Temodal®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA U LUDZI TEMODAL® (TEMODAL®)

Skład:

substancja czynna: temozolomid;

1 kapsułka zawiera 20 mg lub 100 mg temozolomidu;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, sodowa sól glikolu skrobi (typ A), kwas winny, kwas stearynowy;

osłonka kapsułki 20 mg: żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), sodowy laurylosiarczan, żelazokwas żółty (E 172);

osłonka kapsułki 100 mg: żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), sodowy laurylosiarczan, żelazokwas czerwony (E 172).

Postać farmaceutyczna. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: kapsułki mają białą, nieprzezroczystą obudowę i czapkę. Kapsułki zawierają proszek od białego do jasnoróżowego, jasny beżowo-brązowy. Na kapsułkach czarnym atramentem naniesiono napisy: na czapce – TEMODAL; na korpusie – dwie paski, odpowiednio 20 mg lub 100 mg oraz logo Schering-Plough. Kolor czapek kapsułek odpowiada dawce: dla 20 mg – żółty, dla 100 mg – nieprzezroczysty różowy.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Związki alkilujące. Kod ATC L01A X03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Temozolomid to triazyna, która przy fizjologicznych wartościach pH ulega szybkiej chemicznej transformacji do aktywnego 3-metylo-(triazeno-1-yl)imidazol-4-karboamidu (MTIC). Sądzono, że cytotoksyczność MTIC wynika przede wszystkim z alkilacji guaniny w pozycji O6 oraz dodatkowej alkilacji w pozycji N7. Wydaje się, że cytotoksyczne uszkodzenia wynikające z tego procesu obejmują mechanizm aberracyjnej naprawy grupy metylowej.

Farmakokinetyka.

Temozolomid ulega spontanicznej hydrolizie przy fizjologicznych poziomach pH głównie do aktywnych form – 3-metylo-(triazeno-1-yl)imidazol-4-karboamidu (MTIC). MTIC ulega następnie spontanicznej hydrolizie do 5-aminoimidazol-4-karboamidu (AIC), znanego pośredniego produktu biosyntezy puryn i kwasów nukleinowych, oraz do metylohydrazyny, która najprawdopodobniej stanowi aktywną formę alkilującą. Przyjmuje się, że cytotoksyczność MTIC wynika przede wszystkim z alkilacji DNA, głównie w pozycjach O6 i N7 guaniny. W odniesieniu do AUC ekspozycja na MTIC i AIC wynosi odpowiednio około 2,4 % i 23 %. In vivo okres półtrwania t1/2 MTIC był podobny do temozolomidu – 1,8 godziny.

Absorpcja. Po doustnym podaniu u dorosłych pacjentów temozolomid jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenia w ciągu 20 minut po podaniu dawki (średni czas od 0,5 do 1,5 godziny). Po doustnym przyjęciu znakowanego 14C temozolomidu średnie wydalanie 14C z kałem w ciągu 7 dni po dawce wynosiło 0,8 %, co wskazuje na pełne wchłanianie.

Rozkład. Temozolomid wykazuje słabe wiązanie z białkami osocza (od 10 do 20 %), dlatego nie oczekuje się jego interakcji z substancjami silnie związanymi z białkami.

Badania z wykorzystaniem tomografii emisyjnej pozytonowej (PET) u ludzi, jak również dane przedkliniczne, wskazują, że temozolomid szybko przenika przez barierę krew-mózg i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). U jednego pacjenta potwierdzono obecność leku w PMR; ekspozycja w PMR, w odniesieniu do AUC temozolomidu, wynosiła około 30 % ekspozycji w osoczu krwi, co odpowiada danym uzyskanym w badaniach na zwierzętach.

Eliminacja. Okres półtrwania (t1/2) temozolomidu w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą eliminacji 14C są nerki. Po doustnym przyjęciu około 5–10 % dawki wydala się w niezmienionej formie z moczem w ciągu 24 godzin, a reszta wydala się w postaci kwasu temozolomidowego, 5-aminoimidazol-4-karboamidu lub niezidentyfikowanych metabolitów polarnych.

Stężenia w osoczu rosną zależnie od dawki. Klirens leku w osoczu, objętość rozkładu oraz okres półtrwania nie zależą od dawki.

Osobne grupy pacjentów. Analiza farmakokinetyki temozolomidu wykazała, że klirens temozolomidu nie zależy od wieku, funkcji nerek ani od uzależnienia od nikotyny. W oddzielnym badaniu farmakokinetycznym profile farmakokinetyczne w osoczu u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby były takie same jak u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby.

U dzieci wartość AUC w osoczu jest wyższa niż u dorosłych. Jednak maksymalna dawka tolerowana u dzieci i dorosłych jest taka sama i wynosi 1000 mg/m2 na cykl leczenia.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie:

• dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym, w połączeniu z radioterapią, a następnie jako monoterapia;
• dzieci w wieku od 3 lat oraz dorosłych pacjentów z glejozłemłogiem złośliwym w postaci glejaka wielopostaciowego lub astrocytomy anaplastycznej z nawrotem lub progresją choroby po standardowym leczeniu.

Przeciwwskazania.

Temodal® jest przeciwwskazany u pacjentów z:

podwyższoną wrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych;

podwyższoną wrażliwością na dakarbazynę (DTIC);

ciężką postacią mielosupresji.

Środki ostrożności.

Nie należy otwierać kapsułek. W przypadku uszkodzenia kapsułki należy unikać kontaktu jej zawartości z skórą lub błonami śluzowymi. W przypadku przypadkowego kontaktu leku Temodal® ze skórą lub błonami śluzowymi należy natychmiast dokładnie przemyć to miejsce wodą z mydłem.

Pacjenci powinni przechowywać kapsułki w miejscu niedostępnym dla dzieci, najlepiej w zamkniętej szafce. Przyjęcie przypadkowe może być śmiertelne dla dziecka.

Każdy niewykorzystany lek lub odpady należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

W pojedynczym badaniu fazy I stosowanie leku Temodal® w połączeniu z rytydyną nie prowadziło do zmiany stopnia absorpcji temozolomidu ani do zmiany ekspozycji na jego aktywny metabolit – MTIC.

Stosowanie leku Temodal® podczas posiłku prowadziło do obniżenia Cmax o 33% i zmniejszenia wskaźnika pola pod krzywą (AUC) o 9%. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiana wskaźnika Cmax ma znaczenie kliniczne, nie należy przyjmować leku Temodal® podczas posiłku.

Na podstawie danych farmakokinetycznych z badań fazy II, jednoczesne stosowanie dexametazonu, prochlorperazyny, fenytoiny, karbamazepiny, ondansetronu, antagonistów receptorów H2 histaminy lub fenobarbitalu nie wpływa na klirens leku Temodal®. Jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego powodowało słabo wyrażone, ale statystycznie istotne zmniejszenie klirensu temozolomidu.

Nie przeprowadzono badań wpływu temozolomidu na metabolizm lub wydalanie innych leków. Jednakże, ponieważ temozolomid nie jest metabolizowany w wątrobie i wykazuje słabe wiązanie z białkami, jego wpływ na farmakokinetykę innych leków jest mało prawdopodobny.

Stosowanie leku Temodal® w połączeniu z innymi substancjami hamującymi szpik kostny może zwiększyć ryzyko rozwoju mielosupresji.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Infekcje oportunistyczne i reaktywacja infekcji. Obserwowano infekcje oportunistyczne (takie jak zapalenie płuc spowodowane przez Pneumocystis jirovecii) oraz reaktywację infekcji, takich jak wirusowe zapalenie wątroby typu B i cytomegalowirus, podczas leczenia lekiem Temodal® (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Herpesowe zapalenie mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych. W okresie po wprowadzeniu na rynek zgłaszano przypadki herpetycznego zapalenia mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych (w tym przypadki śmiertelne) u pacjentów otrzymujących Temodal® w połączeniu z radioterapią, w tym przy jednoczesnym stosowaniu ze steroidami.

Zapalenie płuc spowodowane przez Pneumocystis jirovecii. Pacjenci otrzymujący leczenie lekiem Temodal® w połączeniu z radioterapią według przedłużonego 42-dniowego schematu leczenia mieli zwiększone ryzyko rozwoju zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii. Dlatego należy stosować profilaktykę zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii u wszystkich pacjentów otrzymujących jednocześnie Temodal® i radioterapię według 42-dniowego schematu (maksymalnie 49 dni), niezależnie od liczby limfocytów. W przypadku wystąpienia limfopenii profilaktykę należy kontynuować aż do ustąpienia limfopenii do stopnia ≤ 1.

Częstość występowania zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii może być wyższa, gdy Temodal® stosuje się według dłuższego schematu leczenia. Wszystkich pacjentów otrzymujących Temodal®, a szczególnie pacjentów przyjmujących leki steroidowe, należy regularnie kontrolować pod kątem rozwoju zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii, niezależnie od schematu leczenia. Zgłaszano przypadki śmiertelne z powodu niewydolności oddechowej u pacjentów przyjmujących temozolomid, w szczególności w połączeniu z dexametazonem lub innymi steroidami.

Wirus zapalenia wątroby typu B. Zgłaszano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B, co w niektórych przypadkach prowadziło do skutku śmiertelnego. Pacjenci z dodatnimi oznakami serologicznymi wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym z aktywną chorobą) powinni przed rozpoczęciem leczenia skonsultować się z ekspertem chorób wątroby. Podczas leczenia pacjentów należy przeprowadzać odpowiednie badania i podejmować decyzje dotyczące terapii.

Hepatotoksyczność. Zgłaszano uszkodzenia wątroby, w tym śmiertelną niewydolność wątroby, u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Temodal®. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać podstawowe badania oceniające funkcję wątroby. Lekarz powinien ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem stosowania leku Temodal®, w tym możliwość śmiertelnej niewydolności wątroby. U pacjentów otrzymujących 42-dniowy cykl leczenia należy powtórnie wykonać badania funkcji wątroby w trakcie cyklu. U wszystkich pacjentów należy kontrolować parametry funkcji wątroby po każdym cyklu leczenia. U pacjentów z wyraźnymi zaburzeniami funkcji wątroby lekarz powinien ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuacją leczenia. Toksyczne działanie na wątrobę może wystąpić kilka tygodni (lub później) po ostatnim cyklu leczenia lekiem Temodal®.

Złośliwe nowotwory. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zespołu mielodysplastycznego oraz wtórnych nowotworów złośliwych, w tym białaczki mieloidalnej.

Terapia przeciw wymiotom. Nudności i wymioty występują bardzo często podczas stosowania leku Temodal®, dlatego terapię przeciw wymiotom można stosować przed lub po podaniu leku.

Pacjenci dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym. Zaleca się profilaktykę wymiotów przed podaniem pierwszej dawki w fazie leczenia skojarzonego oraz zdecydowanie zaleca się jej kontynuację w trakcie fazy monoterapii.

Pacjenci z nawracającym lub postępującym złośliwym glejochem. Terapia przeciw wymiotom może być konieczna u pacjentów z ciężkimi wymiotami (stopień III lub IV) w poprzednich cyklach leczenia.

Badania laboratoryjne. U pacjentów otrzymujących lek Temodal® może rozwijać się mielosupresja, w tym trwała pancytopenia, która może prowadzić do anemii aplastycznej, czasem zakończonej śmiercią. Ocena niektórych przypadków była utrudniona przez stosowanie leków towarzyszących w leczeniu anemii aplastycznej, takich jak karbamazepina, fenytoina i sulfametoksazol/trimetoprim.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Temodal® poniższe parametry laboratoryjne muszą spełniać określone wymagania: bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹/l, liczba płytek krwi ≥ 100 × 10⁹/l. Rozszerzony ogólny wymaz krwi należy wykonać w 22. dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki) lub w ciągu 48 godzin od tego dnia, a następnie co tydzień, aż bezwzględna liczba neutrofili przekroczy 1,5 × 10⁹/l i liczba płytek krwi przekroczy 100 × 10⁹/l. Jeżeli bezwzględna liczba neutrofili < 1,0 × 10⁹/l lub liczba płytek krwi < 50 × 10⁹/l w trakcie jakiegokolwiek cyklu, dawka w następnym cyklu powinna być obniżona o jeden poziom. Możliwe dawki na dobę to: 100 mg/m², 150 mg/m² oraz 200 mg/m². Najniższa zalecana dawka wynosi 100 mg/m² na dobę.

Dzieci. Brak doświadczenia klinicznego z zastosowaniem leku Temodal® u dzieci poniżej 3. roku życia. Doświadczenie z zastosowaniem leku u starszych dzieci i u młodzieży jest bardzo ograniczone.

Pacjenci w wieku podeszłym. Pacjenci w wieku podeszłym (ponad 70 lat) mają wyższe ryzyko rozwoju neutropenii i trombocytopenii w porównaniu z młodszych pacjentami. Dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku Temodal® pacjentom w wieku podeszłym.

Pacjentki płci żeńskiej. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w celu zapobiegania ciążom podczas leczenia lekiem Temodal® oraz przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Pacjenci płci męskiej. Temodal® może wykazywać działanie genotoksyczne. Mężczyźni otrzymujący terapię temozolomidem powinni unikać planowania poczęcia dziecka przez co najmniej 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki leku. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć kriokonserwację nasienia, ponieważ istnieje możliwość wystąpienia nieodwracalnego bezpłodzia w wyniku leczenia lekiem Temodal®.

Laktoza. Ponieważ Temodal® zawiera laktozę, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi, dziedzicznymi problemami z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktoazy lub malabsorpcją glukozy i galaktozy.

Sód.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, co oznacza, że można uznać go za praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Okres ciąży. Brak danych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży. W badaniach przedklinicznych przeprowadzonych na szczurach i królikach, którym podawano dawkę 150 mg/m², uzyskano dane dotyczące działania teratogennego i/lub toksycznego dla płodu. Dlatego lek Temodal® nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży. W przypadku konieczności zastosowania leku w okresie ciąży należy poinformować kobietę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinstruować o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży podczas leczenia lekiem Temodal®.

Okres karmienia piersią. Nie wiadomo, czy Temodal® przenika do mleka matki; z tego powodu karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia lekiem Temodal®.

Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w celu zapobiegania ciąży podczas leczenia lekiem Temodal® oraz przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Płodność mężczyzn. Temodal® może wykazywać działanie genotoksyczne. Dlatego mężczyźni otrzymujący terapię tym lekiem powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne, a także zaleca się unikanie planowania poczęcia dziecka przez co najmniej 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki oraz skonsultowanie się w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnego bezpłodzia w wyniku terapii lekiem Temodal®.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Zdolność prowadzenia samochodu lub pracy z innymi mechanizmami może być nieznacznie zaburzona podczas stosowania leku Temodal® ze względu na możliwość wystąpienia uczucia zmęczenia i senności.

Sposób stosowania i dawki

Lek Temodal® może przepisać wyłącznie lekarz z doświadczeniem w prowadzeniu terapii onkologicznej nowotworów mózgu.

Jednocześnie można prowadzić terapię przeciw nudnościom i wymiotom.

Kapsułki Temodal® należy przyjmować na czczo.

Kapsułkę należy połknąć całą, wypijając szklankę wody. Nie wolno otwierać ani żuć kapsułek.

Jeśli po przyjęciu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu.

Odruchowi pacjenci z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym

Temodal® stosuje się w połączeniu z napromienianiem ogniskowym (faza połączona), po czym przeprowadza się 6 cykli monoterapii temozolomidem (faza monoterapii).

Faza połączona

Temodal® stosuje się doustnie w dawce 75 mg/m² codziennie przez 42 dni równolegle z napromienianiem ogniskowym (60 Gy w 30 frakcjach). Nie zaleca się zmniejszania dawki; decyzję o przerwaniu lub całkowitym zakończeniu stosowania leku Temodal® należy podejmować co tydzień, w zależności od hematologicznych i niehematologicznych kryteriów toksyczności. Stosowanie leku Temodal® w podanej dawce może być wydłużone z 42 do 49 dni terapii połączonej, jeśli spełnione są wszystkie poniższe warunki:

• bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹/l;
• liczba płytek krwi ≥ 100 × 10⁹/l;
• kryteria ogólnej toksyczności (KOT): toksyczność niehematologiczna ≤ stopień 1 (z wyłączeniem łysienia, nudności i wymiotów).

Podczas leczenia należy co tydzień wykonywać pełny rozwinięty morfologię krwi. Stosowanie leku Temodal® należy przerwać lub całkowicie zakończyć w trakcie fazy połączonej leczenia, w zależności od kryteriów toksyczności hematologicznej i niehematologicznej, zgodnie z tabelą 1.

Tabela 1

Przerwanie lub całkowite zakończenie stosowania leku Temodal® w trakcie terapii połączonej (Temodal® + radioterapia)

a Leczenie skojarzone (Temodal® + radioterapia lokalna) może być kontynuowane, jeśli spełnione są wszystkie poniższe warunki: bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹/l; liczba płytek krwi ≥ 100 × 10⁹/l; ZKNT: toksyczność niehematologiczna ≤ stopień 1 (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

Faza monoterapii.

4 tygodnie po zakończeniu fazy leczenia skojarzonego Temodal® + radioterapia rozpoczyna się 6 cykli monoterapii lekiem Temodal®. Dawkowanie w cyklu 1 (monoterapia) wynosi 150 mg/m² 1 raz dziennie przez 5 dni, po czym następuje 23-dniowy okres bez leczenia. Dawkę leku Temodal® w cyklu 2 zwiększa się do 200 mg/m² na dobę, jeśli toksyczność niehematologiczna w cyklu 1 była ≤ stopnia 2 (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹/l oraz liczba płytek krwi ≥ 100 × 10⁹/l. Jeśli nie doszło do zwiększenia dawki w cyklu 2, dawkę nie zwiększa się również w kolejnych cyklach. Jeśli dawkę zwiększono, lek stosuje się w dawce 200 mg/m² na dobę przez pierwsze 5 dni każdego kolejnego cyklu, chyba że wystąpi toksyczność. Dawkę leku Temodal® należy zmniejszyć lub zakończyć jego stosowanie w terapii adiuwantnej zgodnie z tabelami 2 i 3.

Podczas leczenia należy wykonać rozwinięty ogólny przegląd krwi w dniu 22. (po 21 dniach od przyjęcia pierwszej dawki). Zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania leku Temodal® należy przeprowadzić zgodnie z zaleceniami zawartymi w tabeli 3.

Tabela 2

Poziomy dawek leku Temodal® w monoterapii

Tabela 3

Obniżenie dawki lub przerwanie leczenia lekiem Temodal® w monoterapii

aWskazane dawki leku Temodal® podano w tabeli 2.

bTemodal® należy przerwać, jeśli dawka poziomu –1 (100 mg/m2) nadal wiąże się z nieakceptowalną toksycznością lub jeśli występuje powtarzająca się toksyczność niehematologiczna stopnia 3 (z wyłączeniem alopecji, nudności i wymiotów) po zmniejszeniu dawki.

Recidywujący lub postępujący złośliwy glejowiec u dorosłych i dzieci w wieku od 3 lat

Cykl leczenia trwa 28 dni. Pacjentom, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, Temodal® podaje się raz dziennie w dawce 200 mg/m2 przez 5 dni, po czym następuje 23-dniowa przerwa. Pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali chemioterapię, początkową dawką jest 150 mg/m2 raz dziennie przez 5 dni; w cyklu 2 dawkę można zwiększyć do 200 mg/m2 raz dziennie przez 5 dni, pod warunkiem braku toksyczności hematologicznej.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek

Farmakokinetyka temozolomidu jest porównywalna u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby i u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) lub z zaburzeniem funkcji nerek. Ze względu na właściwości farmakokinetyczne temozolomidu mało prawdopodobne jest, aby konieczne było zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby lub z zaburzeniem funkcji nerek dowolnego stopnia. Jednak należy stosować temozolomid z ostrożnością u tych pacjentów.

Pacjenci w starszym wieku

Na podstawie danych z badań farmakokinetycznych z udziałem pacjentów w wieku od 19 do 78 lat, klirens temozolomidu nie zależy od wieku. Pacjenci w starszym wieku (ponad 70 lat) należą jednak do grupy zwiększonych ryzyka wystąpienia neutropenii i trombocytopenii.

Dzieci.

Temodal® stosuje się dzieciom od 3 roku życia wyłącznie w leczeniu recydywującego lub postępującego złośliwego glejowca. Doświadczenie w stosowaniu leku w tej grupie pacjentów jest bardzo ograniczone. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania temozolomidu u dzieci poniżej 3 roku życia nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Dawki 500, 750, 1000 oraz 1250 mg/m2 (łączna dawka w cyklu pięciodniowym) zostały ocenione klinicznie. Toksyczność hematologiczna zależna od dawki występowała przy wszystkich dawkach, ale jak oczekiwano, była bardziej nasilona przy wyższych dawkach. Jeden pacjent przyjął przedawkowanie 10 000 mg (łączna dawka w jednym cyklu pięciodniowym), co doprowadziło do pancytopenii, gorączki, niewydolności wielu narządów i śmierci. Zgłaszano rozwój supresji szpiku kostnego (z infekcją lub bez), w niektórych przypadkach ciężkiej i długotrwałej, zakończonej zgonem, u pacjentów stosujących zalecane dawki (150–200 mg/m2) przez więcej niż 5 dni (do 64 dni).

W przypadku przedawkowania zaleca się wykonanie badania hematologicznego oraz, w razie potrzeby, leczenie wspierające.

Niepożądane działania

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Doświadczenie z badań klinicznych

U pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Temodal® w trakcie badań klinicznych najczęstsze niepożądane działania to nudności, wymioty, zaparcia, anoreksja, ból głowy, osłabienie, drgawki i wysypka. Większość działań niepożądanych ze strony układu krwiotwórczego była notowana z częstością „często”; częstość zmian laboratoryjnych stopnia 3–4 przedstawiono po tabeli 4.

U pacjentów z nawracającym lub postępującym glejakiem nudności (43%) i wymioty (36%) występowały zazwyczaj w stopniu 1 lub 2 (0–5 przypadków wymiotów w ciągu 24 godzin) i ustępowały samoistnie lub łatwo poddawały się kontroli za pomocą standardowej terapii przeciwko wymiotom. Częstość ciężkiej formy nudności i wymiotów wynosiła 4%.

Wykaz niepożądanych działań przedstawiono w tabeli 4.

Niepożądane działania zgłaszane podczas badań klinicznych oraz stosowania leku Temodal® po wycofaniu z rynku przedstawiono w tabeli 4. Działania te sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); niezbyt często (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy według częstości działania niepożądane są wymienione według malejącej ważności klinicznej.

Tabela 4

Niepożądane działania u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Temodal®

1W tym w tym zapalenie gardła, zapalenie nosowo-gardzieli, zapalenie gardła wywołane streptokokiem.

2W tym w tym zapalenie żołądka i jelit, wirusowe zapalenie żołądka i jelit.

3W tym w tym zespół typu Cushinga, zespół Cushinga.

4W tym w tym neuropatia, neuropatia obwodowa, polineuropatia, obwodowa neuropatia czuciowa, obwodowa neuropatia ruchowa.

5W tym w tym pogorszenie wzroku, zaburzenia oczu.

6W tym w tym głuchota, głuchota obustronna, głuchota czuciowo-słuchowa, głuchota jednostronna.

7W tym w tym ból uszu, dyskomfort w uszach.

8W tym w tym ból brzucha, ból w dolnej części brzucha, ból w górnej części brzucha, dyskomfort w brzuchu.

9W tym w tym obrzęk obwodowy, obrzęk obwodowy.

10W tym w tym podwyższenie wyników badań czynności wątroby: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy, zwiększenie aspартaminotransferazy, zwiększenie enzymów wątrobowych.

11W tym w tym uszkodzenie promieniowe, uszkodzenie promieniowe skóry.

§W tym przypadki ze skutkiem śmiertelnym.

Nowo zdiagnozowana glejaka wielopostaciowa

Badania laboratoryjne

Obserwowano mielosupresję (neutropenię i trombocytopenię), która jest objawem toksyczności zależnej od dawki większości leków cytotoksycznych, w tym temozolomidu. W trakcie leczenia w fazie kombinowanej oraz monoterapii temozolomidem neutropenia stopnia III lub IV występowała u 8% pacjentów, a trombocytopenia stopnia III lub IV – u 14% pacjentów.

Recidywyjna lub postępująca złośliwa glejaka

Badania laboratoryjne.

Trombocytopenia i neutropenia stopnia III lub IV występowały odpowiednio u 19% i 17% pacjentów leczonych z powodu złośliwej glejaki. Skutkowało to hospitalizacją i/lub przerwaniem przyjmowania temozolomidu u 8% i 4% pacjentów odpowiednio. Mielosupresja była przewidywalna (zazwyczaj w pierwszych kilku cyklach z najniższym poziomem między 21. a 28. dniem) i stan szybko się poprawiał, zazwyczaj w ciągu 1–2 tygodni. Nie zaobserwowano żadnych objawów kumulatywnej mielosupresji. Obecność trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawienia, a obecność neutropenii lub leukopenii może zwiększać ryzyko rozwoju infekcji.

Płeć.

Zgodnie z analizą farmakokinetyki populacyjnej, w pierwszym cyklu terapii najwyższy wskaźnik wystąpienia neutropenii stopnia IV (bezwzględna liczba neutrofili < 0,5 × 109/l) odnotowano u 12% kobiet i 5% mężczyzn; trombocytopenii stopnia IV (< 20 × 109/l) u 9% kobiet i 3% mężczyzn. Dane dotyczące 400 pacjentów z nawracającą glejaką wskazują, że w pierwszym cyklu terapii neutropenia stopnia IV występowała u 8% kobiet i 4% mężczyzn, a trombocytopenia stopnia IV – u 8% kobiet i 3% mężczyzn. W badaniu z udziałem 288 pacjentów z nowo zdiagnozowaną glejaką wielopostaciową, w pierwszym cyklu terapii neutropenia stopnia IV występowała u 3% kobiet i 0% mężczyzn, a trombocytopenia stopnia IV – u 1% kobiet i 0% mężczyzn.

Dzieci.

Oceniano doustne stosowanie temozolomidu u dzieci (w wieku 3–18 lat) z nawracającą glejaką pnia mózgu lub nawracającą wysokozróżnicowaną astrocjtomą według schematu: codziennie przez 5 dni co 28 dni. Choć dane są ograniczone, oczekuje się, że tolerancja leku u dzieci będzie taka sama jak u dorosłych. Bezpieczeństwo stosowania temozolomidu u dzieci poniżej 3. roku życia nie zostało ustalone.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 1 kapsułce w saszetce; po 5 (1 × 5) lub 20 (1 × 20) saszetek w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Organon Heist bv, Belgia.

Merck Sharp & Dohme B.V., Holandia.

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres siedziby.

Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgia.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Holandia.