Телмиста® трио: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Телмиста® Трио (Telmista® Trio)

Состав:

действующие вещества: телмисартан, амлодипин, гидрохлоротиазид;

1 таблетка содержит 40 мг телмисартана, 5 мг амлодипина (в виде амлодипина бецилата) и 12,5 мг гидрохлоротиазида или 80 мг телмисартана, 5 мг амлодипина (в виде амлодипина бецилата) и 12,5 мг гидрохлоротиазида, или 80 мг телмисартана, 10 мг амлодипина (в виде амлодипина бецилата) и 12,5 мг гидрохлоротиазида, или 80 мг телмисартана, 10 мг амлодипина (в виде амлодипина бецилата) и 25 мг гидрохлоротиазида;

вспомогательные вещества: повидон К30, натрия гидроксид, лактозы моногидрат, меглюмин, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат, крахмал прежелатинизированный, натрия крахмалгликолят, тип А, магния стеарат, диоксид кремния коллоидный безводный, оксид железа желтый (Е 172) – только для таблеток, 40 мг/5 мг/12,5 мг,
80 мг/10 мг/12,5 мг, 80 мг/10 мг/25 мг, оксид железа красный (Е 172) – только для таблеток,
80 мг/5 мг/12,5 мг, 80 мг/10 мг/12,5 мг.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Телмиста® Трио, таблетки, 40 мг/5 мг/12,5 мг: круглые, двояковыпуклые, двухслойные таблетки, с одной стороны от белого до почти белого цвета с гравировкой L1, с другой стороны — коричневато-желтого цвета, пятнистые;

Телмиста® Трио, таблетки, 80 мг/5 мг/12,5 мг: овальные, двояковыпуклые, двухслойные таблетки, с одной стороны от белого до почти белого цвета с гравировкой L2, с другой стороны — розового цвета, пятнистые;

Телмиста® Трио, таблетки, 80 мг/10 мг/12,5 мг: овальные, двояковыпуклые, двухслойные таблетки, с одной стороны от белого до почти белого цвета с гравировкой L3, с другой стороны — оранжевого цвета, пятнистые;

Телмиста® Трио, таблетки, 80 мг/10 мг/25 мг: овальные, двояковыпуклые, двухслойные таблетки, с одной стороны от белого до почти белого цвета с гравировкой L4, с другой стороны — коричневато-желтого цвета, пятнистые.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, действующие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II и блокаторы кальциевых каналов, другие комбинации.

Код АТХ C09DX08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Препарат Телмиста® Трио представляет собой комбинацию антагониста рецепторов ангиотензина II телмисартана, ингибитора инфлюкс-ионов кальция амлодипина и тиазидного диуретика гидрохлоротиазида.

Механизм действия

Телмисартан — специфический и эффективный пероральный антагонист рецепторов ангиотензина II (AT1). Телмисартан с очень высокой аффинностью вытесняет ангиотензин II из мест его связывания на рецепторах субтипа АТ1, опосредующих известные эффекты ангиотензина II. Телмисартан не проявляет никакого частичного агонистического действия на АТ1-рецепторы. Телмисартан селективно связывается с АТ1-рецепторами. Связывание является продолжительным. Телмисартан не проявляет аффинности к другим рецепторам, включая АТ2 и менее изученные АТ-рецепторы. Функциональная роль этих рецепторов неизвестна, как и неизвестно влияние их возможного «сверхстимулирования» ангиотензином II, уровень которого повышается под действием телмисартана. Телмисартан снижает уровни альдостерона в плазме крови. Телмисартан не ингибирует ренин в плазме человека, не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует ангиотензин-превращающий фермент (кининазу II), фермент, который также разрушает брадикинин. Поэтому не следует ожидать потенцирования побочных эффектов, опосредованных брадикинином.

Амлодипин — это ингибитор инфлюкс-ионов кальция дигидропиридинового ряда (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция), подавляющий трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов.

Гидрохлоротиазид — это тиазидный диуретик. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков до конца не изучен. Тиазиды влияют на механизмы реабсорбции электролитов в почечных канальцах, непосредственно увеличивая выведение натрия и хлорида приблизительно в аналогичных количествах. Диуретическое действие гидрохлоротиазида уменьшает объем плазмы крови, повышает активность ренина в плазме крови, увеличивает секрецию альдостерона с последующим увеличением содержания калия в моче и потерей бикарбоната и снижением уровня калия в сыворотке крови. Вероятно, благодаря блокировке ренин-ангиотензин-альдостероновой системы одновременное применение с телмисартаном уменьшает потерю калия, связанную с этими диуретиками.

Фармакодинамические эффекты

У здоровых добровольцев телмисартан в дозе 80 мг почти полностью ингибирует повышение артериального давления, вызванное ангиотензином II. Блокирующий эффект сохраняется в течение 24 часов и остается заметным до 48 часов.

После первой дозы телмисартана антигипертензивная активность постепенно проявляется в течение 3 часов. Максимальное снижение артериального давления, как правило, достигается через 4–8 недель после начала лечения и сохраняется при длительной терапии. Антигипертензивный эффект сохраняется стабильно в течение 24 часов после приема препарата, включая последние 4 часа перед следующим приемом, что подтверждено при амбулаторном мониторировании артериального давления. Это подтверждено измерениями, проведенными в момент максимального эффекта и непосредственно перед введением следующей дозы (соотношение минимальный/максимальный эффект стабильно выше 80 % после введения доз 40 и 80 мг телмисартана в плацебо-контролируемых клинических исследованиях).

У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан снижает как систолическое, так и диастолическое давление без влияния на частоту пульса. Антигипертензивная эффективность телмисартана сопоставима с эффективностью веществ-представителей других классов антигипертензивных препаратов (продемонстрировано клиническими исследованиями сравнения телмисартана с амлодипином, атенололом, эналаприлом, гидрохлоротиазидом и лизиноприлом).

При внезапном прекращении лечения телмисартаном артериальное давление постепенно возвращается к параметрам, наблюдавшимся до лечения, в течение нескольких дней, без вероятности развития синдрома отмены.

Во время клинических исследований, в которых сравнивались два антигипертензивных препарата, частота возникновения сухого кашля была значительно ниже у пациентов, принимавших телмисартан, по сравнению с пациентами, получавшими ингибиторы АПФ.

У пациентов с артериальной гипертензией введение амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления в положении лежа и стоя в течение 24-часового интервала. Из-за медленного начала действия острая артериальная гипотензия не характерна при приеме амлодипина. Амлодипин не ассоциировался с какими-либо побочными метаболическими эффектами или изменениями липидов в плазме и подходит для пациентов с астмой, сахарным диабетом и подагрой.

При применении гидрохлоротиазида диурез начинается через 2 часа, а максимальный эффект достигается приблизительно через 4 часа, тогда как действие сохраняется в течение приблизительно 6–12 часов.

Клиническая эффективность и безопасность тройной комбинации

В исследовании (N = 393) по оценке эффективности и безопасности телмисартана 80 мг/амлодипина 5 мг/гидрохлоротиазида 12,5 мг (ТАГ 80/5/12,5 мг) при лечении артериальной гипертензии, не контролируемой комбинацией телмисартан 80 мг/амлодипин 5 мг (ТА 80/5 мг), пациенты со стойким повышением артериального давления проходили 8-недельный период двойного слепого лечения. Пациенты, не достигшие целевого значения после 6-недельного вводного периода, были рандомизированы в группу ТАГ 80/5/12,5 мг или ТА 80/5 мг. Через 8 недель лечения в группе тройной комбинации наблюдалось значительно большее скорректированное среднее снижение ДАД и САД в положении сидя по сравнению с группой двойной комбинации с разницей -3,9 мм рт.ст. (95 % ДИ: от -5,3 до -2,4; P < 0,0001) и -5,3 мм рт.ст. (95 % ДИ: от -7,6 до -3,1; P < 0,0001) соответственно.

Целью другого исследования (N = 132) было сравнить влияние ТАГН 80/5/12,5 с комбинацией телмисартан 80 мг/гидрохлоротиазид 12,5 мг (ТГ 80/12,5) на снижение артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией с недостаточным контролем. Пациенты были рандомизированы в группу двойного слепого лечения ТАГ или ТА в течение 8 недель после 6-недельного вводного периода ТГ 80/12,5 мг. Через 8 недель лечения в группе тройной комбинации наблюдалось значительно большее скорректированное среднее снижение ДАД и САД в положении сидя по сравнению с группой двойной комбинации с разницей -6,2 мм рт.ст. (95 % ДИ: от -8,6 до -3,8; P < 0,0001) и -8,6 мм рт.ст. (95 % ДИ: от -13,0 до -4,1; P = 0,0002) соответственно.

В 8-недельном исследовании (N = 310) пациенты с артериальной гипертензией проходили 4-недельный вводный период с ТА 40/5 мг. Затем пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией через 4 недели, несмотря на лечение ТА, были рандомизированы в группу ТАГ 40/5/12,5 мг или ТА 40/5 мг на 2 недели. После этого пациенты проходили 6-недельный период лечения ТАГ 80/10/12,5 мг и ТА 80/10 мг с более высокой дозой. В группе ТАГ наблюдалось значительно большее снижение среднего САД в положении сидя по сравнению с группой ТА (-18,7 [1,1] и -12,2 [1,1] мм рт.ст., P < 0,001). Подобные результаты наблюдались в отношении изменений среднего ДАД в положении сидя (9,3 [0,6] и -7,0 [0,6] мм рт.ст.; P = 0,013).

Клиническая эффективность и безопасность тройной комбинации

В двойном слепом контролируемом клиническом исследовании (n = 687 пациентов, оцененных по эффективности) у пациентов, не отвечавших на комбинацию телмисартан/гидрохлоротиазид 80 мг/12,5 мг, наблюдалось дополнительное влияние комбинации 80 мг/25 мг на снижение артериального давления (2,7/1,6 мм рт.ст. (САД/ДАД)) по сравнению с продолжением лечения комбинацией 80 мг/12,5 мг (разница изменений скорректированных средних значений по сравнению с исходным уровнем). В исследовании дальнейшего наблюдения с комбинацией 80 мг/25 мг артериальное давление дополнительно снизилось (что привело к общему снижению на 11,5/9,9 мм рт.ст. (САД/ДАД)).

В совокупном анализе двух аналогичных 8-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований по сравнению с комбинацией валсартан/гидрохлоротиазид 160 мг/25 мг (n = 2121 пациент, оцененный по эффективности) наблюдалось значительно большее влияние комбинации телмисартан/гидрохлоротиазид 80 мг/25 мг на снижение артериального давления (2,2/1,2 мм рт.ст. (САД/ДАД)) (разница изменений скорректированных средних значений по сравнению с исходным уровнем соответственно).

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В исследовании ONTARGET (исследование терапии, продолжающееся до получения окончательного результата, только телмисартаном и телмисартаном совместно с рамиприлом) сравнивалось влияние телмисартана, рамиприла и комбинации телмисартан/рамиприл на сердечно-сосудистые исходы у 25 620 пациентов в возрасте от 55 лет с наличием в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта, микроинсульта, заболевания периферических артерий или сахарного диабета 2-го типа, сопровождающегося признаками поражения органов-мишеней (например, ретинопатия, гипертрофия левого желудочка, макро- или микроальбуминурия), относящихся к группе риска сердечно-сосудистых явлений.

Пациенты были рандомизированы в одну из трех групп лечения: телмисартан 80 мг (n = 8542), рамиприл 10 мг (n = 8576) или комбинация телмисартан 80 мг/рамиприл 10 мг (n = 8502) и наблюдались в среднем в течение 4,5 лет.

Телмисартан продемонстрировал сходное с рамиприлом влияние на снижение первичной комбинированной конечной точки смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности. Частота первичной конечной точки была сходной в группах телмисартана (16,7 %) и рамиприла (16,5 %). Отношение рисков для телмисартана и рамиприла составило 1,01 (97,5 % ДИ 0,93–1,10, р (не меньшая эффективность) = 0,0019 с границей 1,13). Коэффициент смертности от всех причин составил 11,6 % и 11,8 % среди пациентов в группе телмисартана и рамиприла соответственно.

Телмисартан оказался столь же эффективным, как и рамиприл, в отношении заранее определенной вторичной конечной точки смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта [0,99 (97,5 % ДИ 0,90–1,08), p (не меньшая эффективность) = 0,0004], первичной конечной точки в сравнительном исследовании HOPE (исследование по оценке профилактики сердечных последствий), в котором изучалось действие рамиприла по сравнению с плацебо.

В исследовании TRANSCEND пациентов с непереносимостью ингибиторов АПФ (с аналогичными критериями включения, как в исследовании ONTARGET) рандомизировали в группу телмисартана 80 мг (n = 2954) или плацебо (n = 2972), помимо стандартной терапии. Средняя продолжительность дальнейшего наблюдения составила 4 года и 8 месяцев. Не наблюдалось статистически значимой разницы в частоте первичной комбинированной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности) [15,7 % в группе телмисартана и 17,0 % в группе плацебо с отношением рисков 0,92 (95 % ДИ 0,81–1,05, р = 0,22)]. Имеются доказательства пользы телмисартана по сравнению с плацебо в отношении заранее определенной вторичной комбинированной конечной точки смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта [0,87 (95 % ДИ 0,76–1,00, p = 0,048)]. Отсутствуют доказательства пользы в отношении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (отношение рисков 1,03, 95 % ДИ 0,85–1,24).

Кашель и ангионевротический отек наблюдались реже у пациентов в группе телмисартана, чем у пациентов в группе рамиприла, тогда как артериальная гипотензия наблюдалась чаще при применении телмисартана.

Комбинация телмисартана и рамиприла не имела дополнительных преимуществ по сравнению с рамиприлом или телмисартаном по отдельности. Коэффициенты смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин были численно выше при применении комбинации. Кроме того, наблюдалась значительно большая частота гиперкалиемии, почечной недостаточности, артериальной гипотензии и синкопе в группе комбинированного лечения. Поэтому применение комбинации телмисартан/рамиприл не рекомендуется у данной группы пациентов.

В исследовании «Эффективность применения для профилактики повторного инсульта» (PRoFESS) у пациентов в возрасте 50 лет и старше, недавно перенесших инсульт, частота развития сепсиса при применении телмисартана по сравнению с плацебо составила 0,70 % и 0,49 % соответственно [ЧВ (частота ответа) 1,43 (95 % доверительный интервал 1,00–2,06)], а частота случаев сепсиса со смертельным исходом у пациентов, принимавших телмисартан, по сравнению с плацебо составила 0,33 % и 0,16 % [ЧВ 2,07 (95 % доверительный интервал 1,14–3,76)]. Сообщалось, что у пациентов, принимавших телмисартан, наблюдался более высокий уровень случаев сепсиса, чем у тех, кто получал плацебо. Это может быть как случайностью, так и признаком процесса, суть которого в настоящее время неизвестна.

Одновременное применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II изучалось в двух масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (исследование терапии, продолжающееся до получения окончательного результата, только телмисартаном и телмисартаном совместно с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (исследование нефропатии при сахарном диабете, спонсор — Министерство по делам ветеранов)).

ONTARGET было исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками поражения органа-мишени.

VA NEPHRON-D было исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не выявили значимого благоприятного влияния на исход почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от них, тогда как по сравнению с монотерапией отмечался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Учитывая схожесть фармакодинамических свойств, эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (исследование по установлению конечных точек сердечно-сосудистых заболеваний и болезни почек при применении алискирена у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа) было исследование, предназначенное для испытания пользы добавления алискирена к стандартной терапии с ингибитором АПФ или блокатором рецептора ангиотензина II для пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или и тем, и другим. Это исследование было прекращено ранее из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и случаи возникновения инсульта были чаще в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо, а сообщения о побочных явлениях и серьезных побочных явлениях (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение функции почек) были чаще в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо.

Эпидемиологические исследования показали, что длительное лечение гидрохлоротиазидом снижает риск сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.

Влияние комбинации фиксированных доз телмисартана/ГХТЗ на смертность и сердечно-сосудистую заболеваемость в настоящее время неизвестно.

Клиническое исследование для профилактики инфаркта миокарда (ALLHAT)

Было проведено рандомизированное двойное слепое клиническое исследование по заболеваемости и смертности «Клиническое исследование для профилактики инфаркта миокарда с артериальным давлением и снижением липидов» (ALLHAT) для сравнения новейших методов лечения: амлодипина 2,5–10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприла 10–40 мг/сут (ингибитор АПФ) в качестве терапии первой линии по сравнению с лечением тиазидным диуретиком с хлорталидоном 12,5–25 мг/сут при легкой и умеренной гипертонии.

Всего 33 357 пациентов с гипертонической болезнью в возрасте от 55 лет были рандомизированы и наблюдались в среднем в течение 4,9 лет. Пациенты имели, по крайней мере, один дополнительный фактор риска для ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда или инсульт (> 6 месяцев до включения в исследование) или документированные другие атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (в целом 51,5 %), сахарный диабет 2 типа (36,1 %), холестерин-ЛПВП < 35 мг/дл (11,6 %), гипертрофию левого желудочка, диагностированную с помощью электрокардиограммы или эхокардиографии (20,9 %), текущее курение сигарет (21,9 %).

Первичная конечная точка состояла из смертельной ишемической болезни сердца или нефатального инфаркта миокарда. Первичная конечная точка достоверно не отличалась между терапиями на основе амлодипина и хлорталидона: ЧВ 0,98 95 % ДИ (0,90–1,07) p = 0,65. Среди вторичных конечных точек частота сердечной недостаточности (часть составного комбинированного сердечно-сосудистого показателя) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2 % и 7,7 %, ВР 1,38, 95 % ДИ [1,25–1,52], p < 0,001). Тем не менее, не было существенной разницы между амлодипином и хлорталидоном при лечении любой причины смерти: ЧВ 0,96 95 % ДИ [0,89–1,02] p = 0,20.

Немеланомный рак кожи

На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между ГХТЗ и НМРШ. Одно исследование включало популяцию, состоящую из 71 533 случаев БКК и 8 629 случаев ПКК, соответствовавших 1 430 833 и 172 462 контрольным популяциям соответственно. Высокое использование ГХТЗ (≥ 50 000 мг суммарно) было связано со скорректированным ОШ (отношением шансов) 1,29 (95 % ДИ: 1,23–1,35) для БКК и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для ПКК. Четкая кумулятивная дозозависимая реакция наблюдалась как для БКК, так и для ПКК. Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКК) и воздействием ГХТЗ: 633 случая рака губы были сопоставлены с контрольной популяцией в размере 63 067 с помощью стратегии отбора на основе риска. Кумулятивная связь «доза-реакция» была продемонстрирована с помощью скорректированного ОШ 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), увеличиваясь до ОШ 3,9 (3,0–4,9) при высокой дозе (~25 000 мг) и ОШ 7,7 (5,7–10,5) при наивысшей кумулятивной дозе (~100 000 мг) (см. также раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Совместное применение амлодипина, гидрохлоротиазида и телмисартана не влияет на фармакокинетику обеих субстанций у здоровых добровольцев.

Всасывание

Телмисартан: После перорального введения максимальная концентрация телмисартана достигается через 0,5–1,5 ч. Абсолютная биодоступность телмисартана при дозах 40 мг и 160 мг составляла 42 % и 58 % соответственно. Пища несколько снижает биодоступность телмисартана с уменьшением площади под кривой «концентрация-время» (AUC) приблизительно на 6 % при приеме таблетки 40 мг и приблизительно на 19 % после приема дозы 160 мг. Через 3 часа после приема концентрация в плазме крови одинакова независимо от того, принимают телмисартан натощак или с едой. Считается, что небольшое снижение AUC не приводит к снижению терапевтической эффективности. Телмисартан не накапливается в плазме крови при многократном применении.

Амлодипин: После перорального приема терапевтических доз амлодипин хорошо абсорбируется, максимальная концентрация препарата в плазме крови наблюдается через 6–12 ч. Абсолютная биодоступность составляет 64–80 %. Биодоступность амлодипина не зависит от приема пищи.

Гидрохлоротиазид: После перорального введения препарата Телмиста® Трио максимальная концентрация гидрохлоротиазида достигается приблизительно через 1–3 ч. Исходя из кумулятивного выведения гидрохлоротиазида с мочой, абсолютная биодоступность составляла приблизительно 60 %.

Распределение

Телмисартан активно связывается с белками плазмы (> 99,5 %), преимущественно с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Теоретический объем распределения телмисартана составляет приблизительно 500 л, что свидетельствует о дополнительной тканевой связке.

Амлодипин: Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro продемонстрировали, что приблизительно 97,5 % амлодипина, циркулирующего в системном кровотоке, связывается с белками плазмы.

Гидрохлоротиазид на 68 % связывается с белками плазмы крови, а его теоретический объем распределения составляет 0,83–1,14 л/кг.

Метаболизм

Телмисартан метаболизируется путем конъюгации с образованием фармакологически неактивного ацилглюкуронида. Глюкуронид исходного соединения является единственным метаболитом, обнаруженным у людей. После однократной дозы 14C-меченого телмисартана глюкуронид составляет приблизительно 11 % измеренной радиоактивности в плазме крови. Изоферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме телмисартана.

Амлодипин: Период полувыведения из плазмы в конечной фазе составляет 35–50 часов, что соответствует приему препарата один раз в сутки.

Гидрохлоротиазид не метаболизируется в организме человека.

Выведение

Телмисартан: После внутривенного или перорального введения 14C-меченого телмисартана большая часть введенной дозы (> 97 %) выводилась с калом посредством билиарной экскреции. Только незначительный объем был обнаружен в моче. Общий плазменный клиренс телмисартана после перорального применения составляет > 1500 мл/мин. Конечный период полувыведения составляет более 20 часов.

Амлодипин активно метаболизируется печенью до неактивных метаболитов, при этом 10 % исходного соединения и 60 % метаболитов выводятся с мочой.

Гидрохлоротиазид выводится почти полностью в неизмененной форме с мочой. Приблизительно 60 % пероральной дозы выводится в неизмененном виде в течение 48 часов. Почечный клиренс составляет приблизительно 250–300 мл/мин. Конечный период полувыведения гидрохлоротиазида составляет 10–15 часов.

Линейность/нелинейность

Телмисартан: Фармакокинетика телмисартана для перорального применения является нелинейной при увеличении дозы с 20 до 160 мг с более чем пропорциональным повышением концентрации в плазме (Сmax и AUC) с увеличением дозы. Телмисартан не накапливается в плазме в значительной степени при повторных применениях.

Амлодипин и гидрохлоротиазид имеют линейную фармакокинетику.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пожилые люди

Фармакокинетика телмисартана не отличается у пациентов пожилого возраста и пациентов в возрасте до 65 лет.

Время достижения пиковых концентраций амлодипина в плазме одинаково у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста. Клиренс амлодипина у пожилых людей имеет тенденцию к снижению, в результате чего увеличиваются AUC и период полувыведения. Увеличение AUC и удлинение периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью были на уровне, ожидаемом для пациентов возрастной группы, которая исследовалась.

Пол

Концентрация телмисартана в плазме крови у женщин в целом в 2–3 раза выше, чем у мужчин. Однако, по данным клинических исследований, уровень снижения артериального давления у женщин существенно не возрастает, как и количество случаев ортостатической гипотензии. Необходимости в коррекции дозы нет.

У женщин наблюдается тенденция к более высокой, чем у мужчин, концентрации гидрохлоротиазида, но клинического значения это не имеет.

Пациенты с нарушениями функции почек

Более низкие концентрации в плазме наблюдались у пациентов с почечной недостаточностью на диализе. У пациентов с почечной недостаточностью телмисартан в значительной степени связывается с белками плазмы и не выводится с помощью диализа. Период полувыведения остается неизменным у пациентов с нарушением функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью скорость элиминации гидрохлоротиазида снижается. В типичных исследованиях у пациентов со средним клиренсом креатинина 90 мл/мин период полувыведения гидрохлоротиазида увеличивается. У пациентов с удаленной или отсутствующей почкой период полувыведения составляет приблизительно 34 часа.

Пациенты с нарушениями функции печени

Во время фармакокинетических исследований у пациентов с нарушением функции печени было выявлено увеличение абсолютной биодоступности приблизительно до 100 %. Период полувыведения не изменяется у пациентов с нарушением функции почек.

Собрано крайне мало клинических данных о приеме амлодипина пациентами с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается сниженный клиренс амлодипина, что приводит к удлинению периода полувыведения и увеличению AUC приблизительно на 40–60 %.

Дети

Популяционное исследование фармакокинетики было проведено с участием 74 детей с артериальной гипертензией в возрасте 1–17 лет (с 34 пациентами в возрасте 6–12 лет и 28 пациентами в возрасте 13–17 лет), которые получали амлодипин в дозе 1,25–20 мг один или два раза в день. У детей в возрасте 6–12 лет и у подростков в возрасте 13–17 лет типичный клиренс при пероральном введении (CL/F) составлял 22,5 и 27,4 л/ч соответственно у мужчин и 16,4 и 21,3 л/ч соответственно у женщин. Наблюдалась большая вариабельность в экспозиции между отдельными лицами. Данные о детях в возрасте до 6 лет ограничены.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Телміста® Тріо показан для лечения эссенциальной гипертензии как заместительная терапия у взрослых пациентов с адекватным контролем двухкомпонентной формы телмісартана/гидрохлоротиазида и однокомпонентной формы амлодипина, применяемых одновременно в той же дозе, что и в комбинации, но в виде отдельных таблеток.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому из действующих веществ или к любому из компонентов препарата.
Повышенная чувствительность к другим производным сульфонамида (поскольку гидрохлоротиазид является производным сульфонамида).
Беременность или планирование беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»).
Холестаз и обструктивные заболевания желчных путей.
Тяжелая печеночная недостаточность.
Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин), анурия.
Рефрактерная гипокалиемия/гипонатриемия, гиперкальциемия.
Лактация.
Симптоматическая гиперурикемия (подагра).
Детский возраст (до 18 лет).
Тяжелая артериальная гипотензия.
Шок (включая кардиогенный шок).
Обструкция оттока левого желудочка (например, стеноз аорты высокой степени).
Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.
Одновременное применение препарата Телміста® Тріо с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или с почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия, связанные с телмісартаном и гидрохлоротиазидом

Препараты лития

Сообщалось о обратимом увеличении концентрации лития в сыворотке крови и росте его токсичности при одновременном приеме лития и ингибиторов АПФ. Также очень редко сообщалось о подобных проявлениях при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II (в т.ч. Телміста® Тріо). Комбинация лития и лекарственного средства Телміста® Тріо не рекомендуется (см. раздел). Если применение такой комбинации считается необходимым, рекомендуется тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови в течение комбинированного лечения.

Лекарственные средства, связанные с потерей калия и гипокалиемией (например, другие калийуретические диуретики, слабительные, кортикостероиды, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G натриевая соль, салициловая кислота и ее производные)

Если эти вещества назначают в комбинации с гидрохлоротиазидом/телмісартаном, рекомендуется контролировать уровень калия в плазме крови. Эти лекарственные средства могут усиливать эффект гидрохлоротиазида на уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Йодсодержащие контрастные средства

В случае индуцированной диуретиками дегидратации повышается риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных средств. Пациенты нуждаются в регидратации до введения йодсодержащих препаратов.

Лекарственные средства, которые могут повышать уровень калия или вызывать гиперкалиемию (например, ингибиторы АПФ, калийсберегающие диуретики, добавки калия, солевые заменители, содержащие калий, циклоспорин или другие лекарственные средства, такие как гепарин натрия)

Если эти лекарственные средства назначают в комбинации с гидрохлоротиазидом/телмісартаном, рекомендуется контролировать уровень калия в плазме крови. Исходя из опыта применения других лекарственных средств, подавляющих ренин-ангиотензиновую систему, сопутствующее применение вышеуказанных лекарственных средств может вызвать повышение уровня калия в сыворотке крови, поэтому не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, на которые влияет изменение содержания калия в сыворотке крови

Рекомендован периодический контроль содержания калия в сыворотке крови и ЭКГ при одновременном приеме лекарственного средства Телміста® Тріо с лекарственными средствами, на которые влияет изменение содержания калия в сыворотке крови (например, гликозиды наперстянки и антиаритмические препараты), а также с нижеперечисленными средствами (в том числе с антиаритмическими), которые вызывают тахикардию типа «пируэт», при этом гипокалиемия является благоприятным фактором тахикардии типа «пируэт».

антиаритмические препараты класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
другие препараты (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).

Гликозиды наперстянки

Гипокалиемия или гипомагниемия, вызванная применением тиазида, способствует возникновению аритмии, вызванной применением наперстянки (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин

При сопутствующем применении телмісартана с дигоксином наблюдалось повышение средней максимальной (49 %) и минимальной концентрации (20 %) дигоксина в плазме крови. В начале, при коррекции и отмене телмісартана следует поддерживать уровни дигоксина в пределах терапевтического диапазона.

Другие антигипертензивные лекарственные средства

Телмісартан может усиливать гипотензивный эффект других антигипертензивных лекарственных средств.

Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойное блокирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при комбинированном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связано с высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая почечную недостаточность), по сравнению с применением только РАСС-действующего препарата (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Протидиабетические препараты (пероральные гипогликемические средства и инсулин)

Может потребоваться коррекция дозы противодиабетических препаратов (см. раздел «Особенности применения»).

Метформин

Метформин следует применять с осторожностью в связи с риском лактатного ацидоза вследствие возможной функциональной почечной недостаточности, вызванной гидрохлоротиазидом.

Холестирамин и смолы колестирамин

Анионообменные смолы могут уменьшать всасывание гидрохлоротиазида.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Терапия НПВП (в частности, ацетилсалициловая кислота в дозах, предназначенных для лечения воспалительных процессов, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) может уменьшать диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффект тиазидных диуретиков и антагонистов рецепторов ангиотензина II.

У некоторых пациентов с нарушениями функции почек (например, у пациентов с дегидратацией или у пожилых пациентов с нарушением функции почек) одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и средств, подавляющих циклооксигеназу, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность, которая обычно является обратимой. Поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью, особенно у пожилых пациентов. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости, а также следует учитывать необходимость мониторинга функции почек после начала сопутствующей терапии и периодического мониторинга в дальнейшем.

В одном исследовании сопутствующее применение телмісартана и рамиприла привело к увеличению AUC0-24 и Cmax рамиприла и рамиприлата в 2,5 раза. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Прессорные амины (например, норадреналин)

Реакция на прессорные амины может быть снижена.

Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарин)

Действие недеполяризующих миорелаксантов может усиливаться гидрохлоротиазидом.

Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (например, пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол)

Может потребоваться коррекция дозы урикозурических лекарственных средств, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Сопутствующий прием тиазида может повысить частоту появления реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Соли кальция

Тиазидные диуретики могут повышать уровень кальция в сыворотке крови за счет снижения выведения. Если назначают препараты, содержащие кальций, или кальцийсберегающие лекарственные средства (например, витамин D), следует контролировать уровень кальция в сыворотке крови и соответствующим образом корректировать дозу кальция.

Бета-блокаторы и диазоксид

Гипергликемический эффект бета-блокаторов и диазоксида может усиливаться тиазидами.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден) увеличивают биодоступность тиазидных диуретиков вследствие снижения моторики желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка.

Амантадин

Тиазиды могут увеличивать риск побочных реакций, вызванных амантадином.

Цитотоксические препараты (например, циклофосфамид, метотрексат)

Тиазиды могут снижать выведение цитотоксических лекарственных средств почками и усиливать их миелосупрессивный эффект.

На основании фармакологических свойств баклофена и амифостины можно ожидать, что эти лекарственные средства могут усиливать гипотензивное действие всех антигипертензивных средств, включая телмісартан.

Кроме того, обострение ортостатической гипотензии могут вызвать алкоголь, барбитураты, наркотики или антидепрессанты.

Салицилаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлортиазид может усиливать их токсическое воздействие на центральную нервную систему.

Метилдопа. Сообщалось об отдельных случаях возникновения гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлортиазида и метилдопы.

Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и возрастать риск осложнений, таких как подагра.

Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных анализов. Вследствие влияния на обмен кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функции паращитовидных желез (см. раздел «Особенности применения»).

Карбамазепин. В связи с риском симптоматической гипонатриемии необходимо осуществлять клинический и биологический мониторинг.

Амфотерицин В (для парентерального введения), кортикостероиды, АКТГ и стимулирующие слабительные средства. Гидрохлортиазид усиливает нарушение электролитного баланса, преимущественно гипокалиемию.

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Влияние других лекарственных средств на амлодипин

Ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение амлодипина с высокоактивными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может вызвать значительное повышение концентрации амлодипина, что увеличивает риск гипотензии. Эти фармакокинетические изменения клинически более выражены у пожилых пациентов. Поэтому может потребоваться проведение клинического мониторинга и коррекция дозы.

Индукторы CYP3A4. При одновременном применении с известными индукторами CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому следует контролировать артериальное давление и регулировать дозу как при, так и после одновременного применения препаратов, особенно с мощными индукторами CYP3A4 (такими как рифампицин, препараты, содержащие зверобой обыкновенный).

Одновременное применение амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку биодоступность может повыситься у некоторых пациентов, что приведет к увеличению антигипертензивного эффекта.

Дантролен (инфузии). У животных наблюдались желудочковая фибрилляция с летальным исходом и сердечно-сосудистый коллапс, ассоциированные с гиперкалиемией, после применения верапамила и дантролена внутривенно. В связи с риском развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов, склонных к злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественной гипертермии.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства

Эффекты снижения артериального давления, связанные с амлодипином, дополняются эффектами снижения артериального давления другими лекарственными средствами с антигипертензивными свойствами.

Такролимус. Существует риск повышения уровней такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такой взаимодействия полностью не установлен. Чтобы избежать токсичности такролимуса, при сопутствующем применении амлодипина пациентам, которые принимают такролимус, следует проводить регулярный мониторинг уровней такролимуса в крови и при необходимости корректировать дозировку.

Кларитромицин: Кларитромицин является ингибитором CYP3A4. Существует повышенный риск гипотензии у пациентов, получающих кларитромицин с амлодипином. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами при одновременном применении амлодипина с кларитромицином.

Механическая мишень ингибиторов рапамицина (mTOR): ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A. При одновременном применении ингибиторов mTOR амлодипин может увеличить экспозицию ингибиторов mTOR.

Циклоспорин. Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина при применении здоровым добровольцам или в других группах не проводились, за исключением применения пациентам с трансплантированной почкой, у которых наблюдалось переменное повышение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0–40 %). Для пациентов с трансплантированной почкой, которые применяют амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторинга концентраций циклоспорина и при необходимости уменьшить дозу циклоспорина.

Симвастатин. Одновременное применение многократных доз амлодипина 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с применением только симвастатина. Для пациентов, которые применяют амлодипин, дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг в сутки.

В клинических исследованиях взаимодействия амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Особенности применения.

Беременность. Не следует начинать терапию антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРАII) во время беременности. Пациентки, планирующие беременность, должны перейти на альтернативное антигипертензивное лечение, имеющее установленный профиль безопасности при применении во время беременности. При подтверждении беременности прием АРАII следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или лактации»).

Нарушения функции печени. Препарат Телмиста® Трио не следует назначать пациентам с холестазом, билиарными обструктивными нарушениями или тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»), поскольку телмисартан выводится преимущественно с желчью. У этих пациентов ожидается снижение клиренса телмисартана в печени.

Кроме того, препарат Телмиста® Трио следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку незначительные изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать печеночную кому. Клинический опыт применения препарата Телмиста® Трио у пациентов с нарушением функции печени отсутствует.

У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина удлиняется, а значения AUC повышены. Следует соблюдать осторожность при увеличении дозы амлодипина.

Кишечный ангионевротический отек

Сообщалось о кишечном ангионевротическом отеке у пациентов, получавших антагонисты рецепторов ангиотензина II (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались такие симптомы, как боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после прекращения приема антагонистов рецепторов ангиотензина II. В случае диагностирования кишечного ангионевротического отека применение препарата следует прекратить и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов.

Реноваскулярная гипертензия. Существует повышенный риск тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности при применении препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки.

Почечная недостаточность и трансплантация почки. Препарат Телмиста® Трио не следует применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения препарата Телмиста® Трио у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует. Опыт применения Телмиста® Трио у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек ограничен, поэтому рекомендуется периодический мониторинг уровней калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. У пациентов с нарушением функции почек может развиваться азотемия, связанная с тиазидными диуретиками.

Телмисартан не удаляется из крови при гемофильтрации и не подвергается диализу.

Изменения концентрации амлодипина в плазме не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не подвергается диализу.

Пациенты с пониженным внутрисосудистым объемом жидкости и/или натрия. Симптоматическая гипотензия, особенно после первой дозы, может возникать у пациентов с пониженным объемом жидкости и/или натрия в результате диуретической терапии, ограничения соли в диете, диареи или рвоты. Перед применением препарата Телмиста® Трио такие состояния, особенно снижение внутрисосудистого объема жидкости и/или натрия, необходимо скорректировать.

При применении гидрохлоротиазида отмечались единичные случаи гипонатриемии, сопровождавшейся неврологическими симптомами (тошнота, прогрессирующая дезориентация, апатия).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирина повышает риск гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (вплоть до острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирина не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»).

Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, она должна проводиться только под наблюдением специалиста и при условии постоянного тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и показателей артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует назначать одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Другие состояния, требующие стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. У пациентов, сосудистый тонус и функция почек которых в основном зависят от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или выраженным заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии), лечение другими лекарственными средствами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, например телмисартаном, может быть связано с острым артериальным гипотензионным состоянием, гиперазотемией, олигурией или редко — с острой почечной недостаточностью (см. раздел «Побочные реакции»).

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным альдостеронизмом, как правило, не реагируют на антигипертензивные препараты, действующие путем блокады ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому применение препарата Телмиста® Трио не рекомендуется.

Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и при применении других вазодилататоров, необходима особая осторожность при лечении пациентов со стенозом аорты и митрального клапана или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Метаболические и эндокринные эффекты

Терапия тиазидами может нарушать толерантность к глюкозе, тогда как гипогликемия может возникать у пациентов с диабетом, получающих инсулин или противодиабетическую терапию и лечение телмисартаном. Поэтому у этих пациентов следует рассмотреть возможность мониторинга уровня глюкозы в крови; при необходимости может потребоваться коррекция дозы инсулина или противодиабетических средств. Латентный сахарный диабет может проявиться во время терапии тиазидами.

Повышение уровня холестерина и триглицеридов было связано с терапией тиазидными диуретиками; однако при дозе 12,5 мг, содержащейся в препарате Телмиста® Трио, сообщалось о минимальных эффектах или их отсутствии. У некоторых пациентов, получающих терапию тиазидами, может развиваться гиперурикемия или явная подагра.

Дисбаланс электролитов

Как и у любого пациента, получающего диуретики, через определенные промежутки времени следует контролировать концентрации электролитов в сыворотке крови.

Тиазиды (включая гидрохлоротиазид) могут вызывать дисбаланс жидкости и электролитов (включая гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Опасными признаками нарушения водно-электролитного баланса являются ксеростомия, жажда, слабость, летаргический сон, сонливость, утомляемость, боль в мышцах или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) (см. раздел «Побочные реакции»).

Гипокалиемия

Хотя при применении тиазидных диуретиков может развиваться гипокалиемия, совместная терапия с телмисартаном может облегчить гипокалиемию, вызванную применением диуретика. Риск гипокалиемии может повышаться у пациентов с циррозом печени, у пациентов с повышенным диурезом, с недостаточным пероральным приемом электролитов и у пациентов, одновременно получающих терапию кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном (АКТГ) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гиперкалиемия

Напротив, из-за антагонизма компонентов телмисартана препарата Телмиста® Трио в отношении рецепторов ангиотензина II (AT1) может развиваться гиперкалиемия. Хотя при применении препарата Телмиста Трио клинически значимой гиперкалиемии не наблюдалось, факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную и/или сердечную недостаточность, а также сахарный диабет. Калийсберегающие диуретики, пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли с калием следует применять с осторожностью в комбинации с препаратом Телмиста® Трио (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипохлоремический алкалоз

Дефицит хлоридов, как правило, легкий и обычно не требует лечения.

Гиперкальциемия

Тиазиды могут уменьшать выведение кальция с мочой и вызывать периодическое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Выраженная гиперкальциемия может указывать на скрытый гиперпаратиреоз. Перед проведением анализов на определение функции паращитовидных желез следует отменить прием тиазидных диуретиков.

Гипомагниемия

Показано, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Расовая принадлежность. Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, телмисартан менее эффективен для снижения артериального давления у пациентов с темным цветом кожи, очевидно, из-за распространенного низкого уровня ренина в этой популяции пациентов с артериальной гипертензией.

Ишемическая болезнь сердца. Как и при применении любого другого антигипертензивного препарата, значительное снижение артериального давления у пациентов с ишемической кардиопатией или у пациентов с ишемией миокарда может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Общая информация

Реакции гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду могут возникать у пациентов с наличием или отсутствием в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы, но более вероятны у пациентов с наличием в анамнезе таких состояний. При применении тиазидных диуретиков (гидрохлоротиазида) наблюдалось обострение или активация системной красной волчанки.

Сообщалось о случаях реакций фоточувствительности с тиазидными диуретиками (см. раздел 4.8). Если реакция фоточувствительности возникает во время лечения, рекомендуется прекратить лечение. Если необходимо повторное применение диуретика, рекомендуется защищать пораженные участки от солнечного света или искусственного УФ-излучения.

Хориоидальный выпот, острая миопия (близорукость) и вторичная закрытоугольная глаукома

Лекарственные средства, содержащие сульфонамиды или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают резкое начало снижения остроты зрения или боль в глазах и, как правило, возникают в течение нескольких часов до нескольких недель после начала приема препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Первичным лечением является прекращение приема препаратов как можно скорее. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться быстрое медицинское или хирургическое лечение. Фактором риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Немеланомный рак кожи

Повышенный риск немеланомного рака кожи (НМРК) [базально-клеточная карцинома (БКК) и плоскоклеточная карцинома (ПКК)] при увеличении кумулятивной дозы гидрохлоротиазида (ГХТЗ) наблюдался в двух эпидемиологических исследованиях, основанных на данных Датского национального регистра рака. Фотосенсибилизирующие действия ГХТЗ могут выступать в качестве возможного механизма НМРК.

Пациентов, принимающих ГХТЗ, следует проинформировать о риске НМРК и посоветовать им регулярно проверять кожу на наличие новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных поражениях кожи. Для минимизации риска рака кожи пациентам следует сообщить о возможных профилактических мерах, таких как ограничение воздействия солнечного света и УФ-лучей, а также, в случае воздействия, о надлежащей защите. Подозрительные поражения кожи следует немедленно обследовать, включая гистологическое исследование биопсии. Применение ГХТЗ также может быть пересмотрено у пациентов с наличием в анамнезе НМРК (см. также раздел «Побочные реакции»).

Острая респираторная токсичность

Сообщалось о очень редких тяжелых случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), после приема гидрохлоротиазида. Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. В начале заболевания симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение легочной функции и гипотензию. При подозрении на ОРДС гидрохлоротиазид следует отменить и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, ранее перенесшим ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Пациентам с сердечной недостаточностью следует с осторожностью назначать этот препарат. В длительном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) распространенность отека легких в группе амлодипина была выше, чем в группе плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку эти препараты могут увеличивать риск будущих сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

Лактоза

Препарат Телмиста® Трио содержит лактозу, поэтому пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы/галактозы не должны принимать этот препарат.

Натрий. Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Препарат может влиять на результаты следующих лабораторных анализов:

препарат может снижать уровень связанного с белком йода в плазме крови;
лечение препаратом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования с целью оценки функции паращитовидных желез;
препарат способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Препарат Телмиста® Трио противопоказан беременным или женщинам, планирующим беременность. Если во время лечения этим препаратом подтверждается беременность, его применение необходимо прекратить и заменить другим препаратом, разрешенным к применению (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Отсутствуют соответствующие данные о применении телмисартана и гидрохлоротиазида у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Эпидемиологические данные о риске тератогенности после применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности неоднозначны; однако нельзя исключить незначительного повышения риска. Отсутствуют какие-либо контролируемые эпидемиологические данные о риске приема антагонистов рецепторов ангиотензина II, однако подобные риски могут существовать для этого класса лекарственных средств. Пока длительная терапия с помощью АРАII считается необходимой, пациенты, планирующие беременность, должны перейти на альтернативное антигипертензивное лечение, имеющее установленный профиль безопасности для применения во время беременности. При подтверждении беременности прием АРАII следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

Лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II во II и III триместрах беременности вызывает фетотоксичность у человека (ослабление функции почек, олигогидрамнион, задержка окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). При применении антагонистов рецепторов ангиотензина II со II триместра беременности рекомендуется проводить ультразвуковое обследование функции почек и состояния черепа плода. За новорожденными, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует установить тщательное наблюдение на наличие артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности ограничен, особенно в течение первого триместра. Исследований на животных недостаточно. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. Исходя из фармакологического механизма действия гидрохлоротиазида, его применение во II и III триместрах может ухудшить фетоплацентарную перфузию и вызвать такие эффекты у плода и новорожденного, как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения.

Гидрохлоротиазид не следует применять при гестационных отеках, гестационной гипертензии или преэклампсии из-за риска уменьшения объема плазмы и гипоперфузии плаценты без благоприятного влияния на течение заболевания.

Гидрохлоротиазид не следует применять для эссенциальной гипертензии у беременных, за исключением редких ситуаций, когда невозможно применить другое лечение.

Безопасность применения амлодипина у беременных женщин не установлена. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность наблюдалась при приеме высоких доз препарата.

Лактация

Препарат Телмиста® Трио не следует применять в период лактации; следует отдать предпочтение альтернативной терапии с применением препаратов с более изученным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденных или недоношенных детей.

Информация о применении телмисартана в период лактации отсутствует.

Гидрохлоротиазид в небольших количествах выделяется в грудное молоко. Тиазиды в высоких дозах, вызывающие интенсивный диурез, могут подавлять образование грудного молока. Применение телмисартана/гидрохлоротиазида в период лактации противопоказано.

Амлодипин способен проникать в грудное молоко. Доля материнской дозы, полученная младенцами, оценивалась с межквартильным диапазоном 3–7 %, максимум 15 %. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно.

Фертильность

Исследований фертильности у людей при применении комбинированных фиксированных доз или отдельных компонентов не проводилось.

Доклинические исследования не выявили влияния телмисартана и гидрохлоротиазида на фертильность мужчин и женщин.

У некоторых пациентов, проходивших лечение блокаторами кальциевых каналов, наблюдались случаи обратимых биохимических изменений в головках сперматозоидов. Клинических данных о влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В одном из исследований на крысах были выявлены нежелательные реакции со стороны фертильности самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Телмиста® Трио может влиять на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. При лечении антигипертензивными препаратами, в частности препаратом Телмиста® Трио, может возникать головокружение, синкопе или головокружение.

Пациентам, у которых возникают эти побочные явления, следует избегать потенциально опасных задач, таких как управление автотранспортом или работа с механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Рекомендуемая суточная доза составляет 1 таблетку указанной концентрации.

Этот лекарственный препарат не подходит для начальной терапии.

Перед переходом на препарат Телмиста® Трио пациенты должны достичь ожидаемого терапевтического эффекта при одновременном приёме стабильных доз отдельных монопрепаратов. Назначение дозы должно основываться на дозах отдельных компонентов на момент перехода.

Если требуется изменение дозировки, его следует проводить путём индивидуального титрования ингредиентов свободной комбинации.

Особые категории пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек. Препарат Телмиста® Трио противопоказан пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Опыт лечения пациентов комбинацией телмисартана/гидрохлоротиазида с лёгкими и умеренными нарушениями функции почек незначителен, однако не указывает на побочные эффекты со стороны почек, поэтому коррекция дозы не считается необходимой. Рекомендуется периодический мониторинг функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек, поэтому рекомендуется обычное дозирование. Амлодипин не подвергается диализу.

Пациенты с нарушениями функции печени. Препарат Телмиста® Трио противопоказан пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Для пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени доза не должна превышать 40/5/12,5 мг 1 раз в сутки.

Тиазиды следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Следует соблюдать осторожность при увеличении дозы амлодипина. Фармакокинетика амлодипина при тяжёлой печеночной недостаточности не изучалась.

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Способ применения

Препарат Телмиста® Трио можно принимать независимо от приёма пищи. Рекомендуется запивать таблетки Телмиста® Трио небольшим количеством жидкости.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Телмиста® Трио у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Применение препарата Телмиста® Трио детям не рекомендуется.

Передозировка.

Имеется ограниченная информация о передозировке телмисартаном. Опыт преднамеренной передозировки амлодипином у людей ограничен.

Симптомы

Наиболее выраженными проявлениями передозировки телмисартаном были гипотензия и тахикардия; также сообщалось о брадикардии, головокружении, рвоте, повышении уровня креатинина в сыворотке крови и острой почечной недостаточности. Передозировка гидрохлоротиазидом связана с дефицитом электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия) и гиповолемией вследствие чрезмерного диуреза. Наиболее частыми признаками и симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может вызвать мышечные спазмы и/или усугубить аритмию, связанную с одновременным применением гликозидов наперстянки или некоторых антиаритмических лекарственных средств. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что значительная передозировка амлодипином может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и, возможно, к рефлекторной тахикардии. При применении амлодипина сообщалось о выраженной и, вероятно, продолжительной системной гипотензии, доходившей до шока, включая летальный исход.

Редко сообщалось о некардиогенном отёке лёгких как осложнении передозировки амлодипином, который может проявляться с задержкой (через 24–48 часов после приёма) и требовать искусственной вентиляции лёгких. Ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.

Лечение

Телмисартан и амлодипин не выводятся при помощи гемодиализа. Степень выведения гидрохлоротиазида при помощи гемодиализа не установлена.

Лечение зависит от времени, прошедшего после приёма, и тяжести симптомов. Необходимо тщательно контролировать сердечную и дыхательную функцию пациента, а лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Рекомендуемые меры включают индукцию рвоты и/или промывание желудка. Активированный уголь может быть полезен для лечения передозировки в течение 2 часов после приёма.

Необходимо часто контролировать уровень электролитов и креатинина в сыворотке крови, а также обращать внимание на объём циркулирующей жидкости и выделение мочи. При возникновении артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину и проводить терапию, направленную на быстрое восполнение соли и объёма жидкости в организме. Сосудосуживающее средство может помочь восстановить тонус сосудов и артериальное давление при отсутствии противопоказаний к его применению. Внутривенное введение глюконата кальция может быть полезным для устранения эффектов блокады кальциевых каналов.

Побочные реакции.

Краткая характеристика профиля безопасности

При лечении чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как: сонливость, головокружение, головная боль, учащенное сердцебиение, приливы, боль в животе, тошнота, отеки голеней, отеки и повышенная утомляемость. Серьезный ангионевротический отек наблюдается редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Сводная таблица побочных реакций

Частоты определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

В каждой категории частот побочные реакции перечислены в порядке уменьшения тяжести.

Класс систем органов MedDRA	Побочные реакции	Частота
Класс систем органов MedDRA	Побочные реакции	Телмисартан + ГХТЗ	Телмисартанa	ГХТЗ	Амлодипин
Инфекции и инвазии	Сепсис, включая летальный исход		редко2
	Бронхит	редко
	Фарингит	редко
	Синусит	редко
	Инфекции верхних дыхательных путей		нечасто
	Инфекции мочевыводящих путей		нечасто
	Цистит		нечасто
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)	Немеланомный рак кожи (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак)			неизвестно2
Со стороны крови и лимфатической системы	Анемия		нечасто
	Эозинофилия		редко
	Тромбоцитопения		редко	редко	очень редко
	Тромбоцитопения с пурпурой			редко
	Апластическая анемия			неизвестно
	Гемолитическая анемия			очень редко
	Подавление функции костного мозга			очень редко
	Лейкопения			очень редко	очень редко
	Агранулоцитоз			очень редко
Со стороны иммунной системы	Анафилактические реакции		редко
	Повышенная чувствительность		редко	очень редко
	Аллергические реакции				очень редко
Со стороны обмена веществ и питания	Гипокалиемия	нечасто		очень часто
	Гиперурикемия	редко		часто
	Гипонатриемия	редко	редко	часто
	Гиперкалиемия		нечасто
	Гипогликемия (у пациентов с диабетом)		редко
	Гипомагниемия			часто
	Гиперкальциемия			редко
	Гипохлоремический алкалоз			очень редко
	Снижение аппетита			часто
	Гиперлипидемия			очень часто
	Гипергликемия			редко	очень редко
	Потеря контроля над диабетом			редко
Психические расстройства	Тревожность	нечасто	редко		нечасто
	Депрессия	редко	нечасто	редко	нечасто
	Бессонница	редко	нечасто		нечасто
	Нарушения сна	редко		редко
	Спутанность сознания				редко
Со стороны нервной системы	Головокружение	часто		редко	часто
	Обморок	нечасто	нечасто		нечасто
	Парестезия	нечасто		редко	нечасто
	Сонливость		редко		часто
	Головная боль			редко	часто
	Тремор, дисгевзия, гипестезия				нечасто
	Гипертонус, периферическая нейропатия				очень редко
	Экстрапирамидное расстройство				неизвестно
Со стороны органов зрения	Нарушение зрения	редко	редко	редко	часто
	Нечёткость зрения	редко	редко
	Острая закрытоугольная глаукома			неизвестно
	Хориоидальный выпот			неизвестно
Со стороны органов слуха и лабиринта	Головокружение	нечасто	нечасто
Со стороны органов слуха и лабиринта	Шум в ушах				нечасто
Со стороны сердца	Тахикардия	нечасто	редко		нечасто
	Аритмия	нечасто		редко	нечасто
	Брадикардия		нечасто		нечасто
	Усиленное сердцебиение				часто
	Фибрилляция предсердий				нечасто
	Инфаркт миокарда				очень редко
Со стороны сосудов	Артериальная гипотензия	нечасто	нечасто		нечасто
	Ортостатическая гипотензия	нечасто	нечасто	часто
	Некротический васкулит			очень редко
	Приливы				часто
	Васкулит				очень редко
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Одышка	нечасто	нечасто		часто
	Респираторный дистресс-синдром	редко		очень редко
	Пневмонит	редко		очень редко
	Отёк лёгких	редко		очень редко
	Кашель		нечасто		нечасто
	Интерстициальное заболевание лёгких		очень редко1,2
	Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особенности применения»)			очень редко
	Ринит				нечасто
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея	нечасто	нечасто	часто	часто
	Сухость во рту	нечасто	редко		нечасто
	Метеоризм	нечасто	нечасто
	Боль в животе	редко	нечасто		часто
	Запор	редко		редко	часто
	Диспепсия	редко	нечасто		часто
	Рвота	редко	нечасто	часто	нечасто
	Гастрит	редко			очень редко
	Дискомфорт в желудке		редко	редко
	Тошнота			часто	часто
	Панкреатит			очень редко	очень редко
	Изменение ритма дефекации				часто
	Гипертрофический гингивит				очень редко
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Нарушение функции печени/ расстройства функции печени	редко2	редко2
	Желтуха			редко	очень редко
	Холестаз			редко
	Гепатит				очень редко
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Ангионевротический отёк	редко	редко		очень редко
	Эритема	редко	редко
	Зуд	редко	нечасто		нечасто
	Высыпания	редко	нечасто	часто	нечасто
	Гипергидроз	редко	нечасто		нечасто
	Крапивница	редко	редко	часто	нечасто
	Экзема		редко
	Лекарственный дерматит		редко
	Токсический дерматит		редко
	Волчаночный синдром			очень редко
	Реакция фоточувствительности			редко	очень редко
	Токсический эпидермальный некролиз			очень редко	неизвестно
	Многоформная эритема			неизвестно	очень редко
	Алопеция, пурпура, обесцвечивание кожи, экзантема				нечасто
	Синдром Стивенса-Джонсона, отёк Квинке				очень редко
Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей	Боль в спине	нечасто	нечасто		нечасто
	Судороги мышц (судороги в ногах)	нечасто	нечасто	неизвестно	часто
	Миалгия	нечасто	нечасто		нечасто
	Артралгия	редко	редко		нечасто
	Боль в конечностях (боль в ногах)	редко	редко
	Боль в сухожилиях (симптомы тендинита)		редко
	Системная красная волчанка	редко1		очень редко
	Отёк лодыжек				часто
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Нарушение функций почек		нечасто	неизвестно
	Острая почечная недостаточность		нечасто	нечасто
	Глюкозурия			редко
	Нарушение мочеиспускания, никтурия, повышение частоты мочеиспускания				нечасто
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Эректильная дисфункция	нечасто		часто	нечасто
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Гинекомастия				нечасто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Боль в грудной клетке	нечасто	нечасто		нечасто
	Симптомы, схожие с гриппом	редко	редко
	Боль	редко			нечасто
	Астения (слабость)		нечасто	неизвестно	часто
	Озноб			неизвестно
	Отёки				очень часто
	Утомляемость				часто
	Недомогание				нечасто
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований	Повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови	нечасто	редко
	Повышение уровня креатинина в плазме крови	редко	нечасто
	Повышение уровня креатинфосфокиназы в плазме крови	редко	редко
	Повышение уровней ферментов печени	редко	редко		очень редко3
	Снижение уровня гемоглобина		редко
	Увеличение или уменьшение массы тела				нечасто

1См. дополнительное описание в подразделе «Описание отдельных нежелательных реакций»

2На основании опыта применения после регистрации

3Преимущественно соответствует холестазу

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения функции печени/печеночные расстройства

На основании опыта применения после регистрации большинство случаев нарушений функции печени/печеночных расстройств наблюдалось у пациентов японской национальности. Пациенты японской национальности более склонны к этим побочным реакциям.

Сепсис

В исследовании PRoFESS у пациентов, принимавших телмисартан, отмечался более высокий уровень случаев сепсиса по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Это может быть как случайностью, так и признаком процесса, механизм которого в настоящее время неизвестен (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Интерстициальное заболевание легких

После выхода препарата на рынок сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, временно связанных с приемом телмисартана. Однако причинно-следственная связь не установлена.

Немеланомный рак кожи

На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между АРА-II (антагонистами рецепторов ангиотензина II) и НМРК (см. также разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Кишечный ангионевротический отек

Сообщалось о случаях кишечного ангионевротического отека после применения антагонистов рецепторов ангиотензина II (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях.

Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны сообщать обо всех случаях подозреваемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Для лекарственного средства не требуются особые температурные условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги и света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблеток в блистере; по 4 или 12 блистеров в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар’ешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.