Telmista® Trio

INSTRUKCJA stosowania leku Telmista® Trio

Skład:

Substancje czynne: telmisartan, amlodypina, hydrochlorotiazyd;

1 tabletka zawiera 40 mg telmisartanu, 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bazyłianu) oraz 12,5 mg hydrochlorotiazydu lub 80 mg telmisartanu, 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bazyłianu) oraz 12,5 mg hydrochlorotiazydu, lub 80 mg telmisartanu, 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bazyłianu) oraz 12,5 mg hydrochlorotiazydu, lub 80 mg telmisartanu, 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bazyłianu) oraz 25 mg hydrochlorotiazydu;

Substancje pomocnicze: povidon K30, wodorotlenek sodu, laktoza jednowodna, meglumina, crospovidon, celuloza mikrokryształowa, stearyna sodowa, skrobia prażona, skrobi glikolan sodu typ A, stearyna magnewa, dwutlenek krzemu bezwodny, tlenek żelaza żółty (E 172) – wyłącznie w tabletach o mocy 40 mg/5 mg/12,5 mg,

80 mg/10 mg/12,5 mg, 80 mg/10 mg/25 mg, tlenek żelaza czerwony (E 172) – wyłącznie w tabletach o mocy,

80 mg/5 mg/12,5 mg, 80 mg/10 mg/12,5 mg.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Telmista® Trio, tabletki, 40 mg/5 mg/12,5 mg: tabletki okrągłe, dwuwypukłe, dwuwarstwowe, z jednej strony od białego do prawie białego koloru z grawerem L1, z drugiej strony – koloru brązowato-żółtego, plamiste;

Telmista® Trio, tabletki, 80 mg/5 mg/12,5 mg: tabletki owalne, dwuwypukłe, dwuwarstwowe, z jednej strony od białego do prawie białego koloru z grawerem L2, z drugiej strony – różowe, plamiste;

Telmista® Trio, tabletki, 80 mg/10 mg/12,5 mg: tabletki owalne, dwuwypukłe, dwuwarstwowe, z jednej strony od białego do prawie białego koloru z grawerem L3, z drugiej strony – pomarańczowe, plamiste;

Telmista® Trio, tabletki, 80 mg/10 mg/25 mg: tabletki owalne, dwuwypukłe, dwuwarstwowe, z jednej strony od białego do prawie białego koloru z grawerem L4, z drugiej strony – koloru brązowato-żółtego, plamiste.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki działające na układ renina-angiotensyna. Antagoniści angiotensyny II i blokery kanałów wapniowych, inne kombinacje.

Kod ATC C09DX08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Preparat Telmista® Trio to kombinacja antagonisty receptorów angiotensyny II telmisartanu, inhibitorem napływu jonów wapnia amlodypiną oraz diuretykiem tiazydowym hydrochlorotiazydem.

Mechanizm działania

Telmisartan – specyficzny i skuteczny doustny antagonist receptorów angiotensyny I (AT1). Telmisartan z bardzo wysokim powinowactwem wypiera angiotensynę II z miejsc jej wiązania na receptorach podtypu AT1, które odpowiadają za znane działanie angiotensyny II. Telmisartan nie wykazuje żadnego działania częściowego agonisty na receptory AT1. Telmisartan selektywnie wiąże się z receptorami AT1. Wiązanie jest długotrwałe. Telmisartan nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do AT2 oraz innych mniej poznanych receptorów AT. Funkcjonalna rola tych receptorów jest nieznana, tak jak nieznane jest działanie ich możliwego „nadstymulowania” przez angiotensynę II, której poziom wzrasta pod wpływem telmisartanu. Telmisartan obniża poziom aldosteronu w osoczu krwi. Telmisartan nie hamuje reniny w osoczu człowieka, nie blokuje kanałów jonowych. Telmisartan nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (kinazę II), enzymu, który również rozkłada bradykininę. Dlatego nie należy oczekiwać nasilenia działań niepożądanych pośrednich przez bradykininę.

Amlodypina – to inhibitor napływu jonów wapnia z grupy dihydropirydyn (bloker kanałów wapniowych lub antagonist jonów wapnia), który hamuje przenikanie jonów wapnia przez błonę w mięśniach gładkich serca i naczyń. Mechanizm działania przeciwciśnieniowego amlodypiny wynika z rozkurczowego działania na mięśnie gładkie naczyń.

Hydrochlorotiazyd to diuretyk tiazydowy. Mechanizm działania przeciwciśnieniowego diuretyków tiazydowych nie został w pełni poznany. Tiazdy wpływają na mechanizmy resorpcji elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorku w przybliżenie równych ilościach. Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu zmniejsza objętość osocza krwi, zwiększa aktywność reniny w osoczu krwi, zwiększa wydzielanie aldosteronu, co prowadzi do dalszego zwiększenia wydalania potasu z moczem oraz utraty bikarbonianu i obniżenia poziomu potasu w surowicy krwi. Prawdopodobnie dzięki blokowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron jednoczesne stosowanie z telmisartanem zmniejsza utratę potasu związaną z tymi diuretykami.

Działania farmakodynamiczne

U zdrowych ochotników telmisartan w dawce 80 mg niemal całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego spowodowany angiotensyną II. Działanie blokujące utrzymuje się przez 24 godziny i pozostaje widoczne do 48 godzin.

Po pierwszej dawce telmisartanu działanie przeciwciśnieniowe stopniowo pojawia się w ciągu 3 godzin. Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego zazwyczaj osiąga się po 4-8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez długotrwałe leczenie. Działanie przeciwciśnieniowe utrzymuje się stabilnie przez 24 godziny po przyjęciu leku, w tym w ostatnich 4 godzinach przed następnym przyjęciem, co potwierdzono podczas ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia tętniczego. Jest to potwierdzone pomiarami przeprowadzonymi w momencie maksymalnego działania i bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki (stosunek minimalny/maksymalny efekt stabilnie powyżej 80% po podaniu dawek 40 i 80 mg telmisartanu w placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym telmisartan obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe bez wpływu na częstość tętna. Działanie przeciwciśnieniowe telmisartanu jest porównywalne z działaniem leków innych klas leków przeciw nadciśnieniu (wykazano badaniami klinicznymi porównującymi telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem).

Po nagłym przerwaniu leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze stopniowo wraca do wartości obserwowanych przed leczeniem w ciągu kilku dni, bez ryzyka wystąpienia zespołu odstawienia.

W badaniach klinicznych, w których porównywano dwa leki przeciwciśnieniowe, częstość występowania suchego kaszlu była znacznie niższa u pacjentów przyjmujących telmisartan niż u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podawanie amlodypiny raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej przez 24-godzinny okres. Ze względu na powolny początek działania ostre hipotensje tętnicze nie są charakterystyczne dla amlodypiny. Amlodypina nie była związana z żadnymi niepożądanymi działaniami metabolicznymi ani zmianami lipidów w osoczu i nadaje się dla pacjentów z astmą, cukrzycą i dżumą.

Po zastosowaniu hydrochlorotiazydu moczopędzenie rozpoczyna się po 2 godzinach, a maksymalny efekt osiągany jest po ok. 4 godzinach, podczas gdy działanie utrzymuje się przez ok. 6-12 godzin.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo trójnej kombinacji

W badaniu (N = 393) oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo telmisartanu 80 mg/amlodypiny 5 mg/hydrochlorotiazydu 12,5 mg (TAH 80/5/12,5 mg) w leczeniu nadciśnienia tętniczego niekontrolowanego kombinacją telmisartan 80 mg/amlodypina 5 mg (TA 80/5 mg), pacjenci z utrzymującym się podwyższeniem ciśnienia tętniczego przechodzili 8-tygodniowy okres leczenia podwójnie ślepego. Pacjenci, którzy nie osiągnęli docelowej wartości po 6-tygodniowym okresie wstępnym, zostali losowo przydzielani do grupy TAH 80/5/12,5 mg lub TA 80/5 mg. Po 8 tygodniach leczenia w grupie trójnej kombinacji zaobserwowano istotnie większe skorygowane średnie obniżenie ciśnienia rozkurczowego i skurczowego w pozycji siedzącej w porównaniu z grupą podwójnej kombinacji, z różnicą -3,9 mm Hg (95% CI: od -5,3 do -2,4; P < 0,0001) i -5,3 mm Hg (95% CI: od -7,6 do -3,1; P < 0,0001) odpowiednio.

Celem innego badania (N = 132) było porównanie wpływu TAH 80/5/12,5 z kombinacją telmisartan 80 mg/hydrochlorotiazyd 12,5 mg (TH 80/12,5) na obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z niewłaściwym kontrolowaniem. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy leczenia podwójnie ślepego TAH lub TA przez 8 tygodni po 6-tygodniowym okresie wstępnym TH 80/12,5 mg. Po 8 tygodniach leczenia w grupie trójnej kombinacji zaobserwowano istotnie większe skorygowane średnie obniżenie ciśnienia rozkurczowego i skurczowego w pozycji siedzącej w porównaniu z grupą podwójnej kombinacji, z różnicą -6,2 mm Hg (95% CI: od -8,6 do -3,8; P < 0,0001) i -8,6 mm Hg (95% CI: od -13,0 do -4,1; P = 0,0002) odpowiednio.

W 8-tygodniowym badaniu (N = 310) pacjenci z nadciśnieniem tętniczym przechodzili 4-tygodniowy okres wstępny z TA 40/5 mg. Następnie pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym po 4 tygodniach, mimo leczenia TA, zostali losowo przydzieleni do grupy TAH 40/5/12,5 mg lub TA 40/5 mg na 2 tygodnie. Następnie pacjenci przechodzili 6-tygodniowy okres leczenia TAH 80/10/12,5 mg i TA 80/10 mg z wyższą dawką. W grupie TAH zaobserwowano istotnie większe obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w pozycji siedzącej w porównaniu z grupą TA (-18,7 [1,1] i -12,2 [1,1] mm Hg, P < 0,001). Podobne wyniki zaobserwowano w odniesieniu do zmian średniego ciśnienia rozkurczowego w pozycji siedzącej (9,3 [0,6] i -7,0 [0,6] mm Hg; P = 0,013).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo potrójnej kombinacji

W podwójnym ślepym kontrolowanym badaniu klinicznym (n = 687 pacjentów ocenionych pod kątem skuteczności) u pacjentów, którzy nie odpowiadali na kombinację telmisartan/hydrochlorotiazyd 80 mg/12,5 mg, zaobserwowano dodatkowy wpływ kombinacji 80 mg/25 mg na obniżenie ciśnienia tętniczego (2,7/1,6 mm Hg (SKT/RKT)) w porównaniu z kontynuacją leczenia kombinacją 80 mg/12,5 mg (różnica zmian skorygowanych średnich wartości w porównaniu z poziomem wyjściowym). W badaniu dalszego obserwowania z kombinacją 80 mg/25 mg ciśnienie tętnicze dodatkowo obniżyło się (co doprowadziło do całkowitego obniżenia o 11,5/9,9 mm Hg (SKT/RKT).

W analizie skumulowanej dwóch podobnych 8-tygodniowych podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanych badań klinicznych zaobserwowano istotnie większy wpływ kombinacji telmisartan/hydrochlorotiazyd 80 mg/25 mg na obniżenie ciśnienia tętniczego (2,2/1,2 mm Hg (SKT/RKT)) w porównaniu z kombinacją walzartan/hydrochlorotiazyd 160 mg/25 mg (n = 2121 pacjentów ocenionych pod kątem skuteczności) (różnica zmian skorygowanych średnich wartości w porównaniu z poziomem wyjściowym odpowiednio).

Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego

W badaniu ONTARGET (badanie terapii trwającej do uzyskania ostatecznego wyniku, tylko telmisartanem i telmisartanem razem z ramiprylem) porównywano wpływ telmisartanu, ramiprylu i kombinacji telmisartan/ramipryl na skutki sercowo-naczyniowe u 25 620 pacjentów w wieku od 55 lat z wywiadem choroby niedokrwiennej serca, udaru, przejściowego niedokrwienia mózgu, choroby tętnic obwodowych lub cukrzycy typu 2 towarzyszonej objawami uszkodzenia narządów docelowych (np. retinopatia, hipertrofia lewej komory, makro- lub mikroalbuminuria), należących do grupy ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z trzech grup leczenia: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipryl 10 mg (n = 8576) lub kombinacja telmisartan 80 mg/ramipryl 10 mg (n = 8502) i obserwowani średnio przez 4,5 roku.

Telmisartan wykazał podobny do ramiprylu wpływ na zmniejszenie pierwotnego punktu końcowego złożonego: zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych, niezgonnego zawału mięśnia sercowego, niezgonnego udaru lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Częstość pierwotnego punktu końcowego była podobna w grupach telmisartanu (16,7%) i ramiprylu (16,5%). Stosunek ryzyka dla telmisartanu i ramiprylu wyniósł 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p (nie mniejsza skuteczność) = 0,0019 przy granicy 1,13). Współczynnik śmiertelności z powodu wszystkich przyczyn wyniósł 11,6% i 11,8% wśród pacjentów w grupie telmisartanu i ramiprylu odpowiednio.

Telmisartan okazał się równie skuteczny jak ramipryl w odniesieniu do wcześniej zdefiniowanego wtórnego punktu końcowego: zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych, niezgonnego zawału mięśnia sercowego i niezgonnego udaru [0,99 (97,5% CI 0,90-1,08), p (nie mniejsza skuteczność) = 0,0004], pierwotnego punktu końcowego w badaniu porównawczym HOPE (badanie oceniające zapobieganie skutkom sercowym), w którym badano wpływ ramiprylu w porównaniu z placebo.

W badaniu TRANSCEND pacjentów z nietolerancją iACE (z podobnymi kryteriami włączenia jak w badaniu ONTARGET) losowano do grupy telmisartanu 80 mg (n = 2954) lub placebo (n = 2972), oprócz standardowego leczenia. Średni czas dalszego obserwowania wyniósł 4 lata i 8 miesięcy. Nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy w częstości pierwotnego punktu końcowego złożonego (zgon z powodu chorób sercowo-naczyniowych, niezgonny zawał mięśnia sercowego, niezgonny udar lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca) [15,7% w grupie telmisartanu i 17,0% w grupie placebo ze stosunkiem ryzyka 0,92 (95% CI 0,81-1,05, p = 0,22)]. Istnieją dowody korzyści telmisartanu w porównaniu z placebo w odniesieniu do wcześniej zdefiniowanego wtórnego punktu końcowego złożonego: zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych, niezgonnego zawału mięśnia sercowego i niezgonnego udaru [0,87 (95% CI 0,76-1,00, p = 0,048)]. Brak dowodów korzyści w odniesieniu do śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych (stosunek ryzyka 1,03, 95% CI 0,85-1,24).

Kaszel i obrzęk naczynioruchowy obserwowano rzadziej u pacjentów w grupie telmisartanu niż u pacjentów w grupie ramiprylu, podczas gdy hipotensja tętnicza obserwowana była częściej przy stosowaniu telmisartanu.

Kombinacja telmisartanu i ramiprylu nie miała dodatkowej przewagi w porównaniu z ramiprylem lub telmisartanem osobno. Współczynniki śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych i ze wszystkich przyczyn były liczbowo wyższe przy stosowaniu kombinacji. Ponadto zaobserwowano istotnie wyższą częstość hiperkaliemii, niewydolności nerek, hipotensji tętniczej i omdleń w grupie leczenia kombinowanego. Dlatego stosowanie kombinacji telmisartan/ramipryl nie jest zalecane u tej grupy pacjentów.

W badaniu „Skuteczność stosowania w zapobieganiu nawrotowi udaru” (PRoFESS) u pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy niedawno przebyli udar, częstość rozwoju sepsy przy stosowaniu telmisartanu w porównaniu z placebo wyniosła odpowiednio 0,70% i 0,49% [RR (współczynnik ryzyka) 1,43 (95% przedział ufności 1,00-2,06)], a częstość przypadków sepsy zakończonej śmiercią u pacjentów przyjmujących telmisartan w porównaniu z placebo wyniosła odpowiednio 0,33% i 0,16% [RR 2,07 (95% przedział ufności 1,14-3,76)]. Raportowano, że u pacjentów przyjmujących telmisartan zaobserwowano wyższą częstość sepsy niż u tych, którzy otrzymywali placebo. Może to być przypadkowe lub oznaką procesu, którego istota jest obecnie nieznana.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i blokerów receptorów angiotensyny II zostało zbadane w dwóch dużych randomizowanych kontrolowanych badaniach (ONTARGET (badanie terapii trwającej do uzyskania ostatecznego wyniku, tylko telmisartanem i telmisartanem razem z ramiprylem) i VA NEPHRON-D (badanie nefropatii cukrzycowej, sponsorowane przez Departament Spraw Weteranów)).

ONTARGET było badaniem przeprowadzonym wśród pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub mózgowo-naczyniową w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 towarzyszoną objawami uszkodzenia narządu docelowego.

VA NEPHRON-D było badaniem przeprowadzonym wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.

Te badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na wynik chorób nerek i/lub sercowo-naczyniowych i śmiertelność z nich, podczas gdy w porównaniu z monoterapią zaobserwowano zwiększone ryzyko rozwoju hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji. Biorąc pod uwagę podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, te wyniki mają również zastosowanie do innych inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II jest przeciwwskazane u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

ALTITUDE (badanie ustalające punkty końcowe chorób sercowo-naczyniowych i chorób nerek przy stosowaniu aliskirenu u pacjentów z cukrzycą typu 2) było badaniem mającym na celu przetestowanie korzyści dodania aliskirenu do standardowej terapii z inhibitorem ACE lub blokerem receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obydwoma. Badanie to zostało wcześniej przerwane z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych skutków. Śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych i przypadki udaru były częstsze w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie przyjmującej placebo, a doniesienia o działaniach niepożądanych i poważnych działaniach niepożądanych (hiperkaliemia, hipotensja tętnicza i zaburzenia funkcji nerek) były częstsze w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie przyjmującej placebo.

Badania epidemiologiczne wykazały, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko śmiertelności i zachorowania sercowo-naczyniowego.

Wpływ kombinacji ustalonych dawek telmisartanu/hydrochlorotiazydu na śmiertelność i zachorowanie sercowo-naczyniowe jest obecnie nieznany.

Badanie kliniczne w celu zapobiegania zawałowi mięśnia sercowego (ALLHAT)

Przeprowadzono randomizowane podwójnie ślepe badanie kliniczne dotyczące zachorowalności i śmiertelności „Badanie kliniczne w celu zapobiegania zawałowi mięśnia sercowego z ciśnieniem tętniczym i obniżeniem lipidów” (ALLHAT) w celu porównania nowszych metod leczenia: amlodypiny 2,5-10 mg/dobę (bloker kanałów wapniowych) lub lizynoprylu 10-40 mg/dzień (inhibitor ACE) jako terapii pierwszego rzutu w porównaniu z leczeniem diuretykiem tiazydowym z chlortalidonom 12,5-25 mg/dzień przy łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniu.

Ogółem 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 55 lat zostało losowo przydzielonych i obserwowanych średnio przez 4,9 roku. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym zawał mięśnia sercowego lub udar (> 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowane inne miażdżycowe choroby sercowo-naczyniowe (łącznie 51,5%), cukrzycę typu 2 (36,1%), cholesterol-LDL < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofię lewej komory zdiagnozowaną za pomocą EKG lub echokardiografii (20,9%), aktualne palenie papierosów (21,9%).

Pierwotnym punktem końcowym była śmiertelna choroba niedokrwienna serca lub niezgonny zawał mięśnia sercowego. Pierwotny punkt końcowy nie różnił się istotnie między terapiami opartymi na amlodypinie i chlortalidonomie: RR 0,98 95% CI (0,90-1,07) p = 0,65. Wśród wtórnych punktów końcowych częstość niewydolności serca (część złożonego złożonego wskaźnika sercowo-naczyniowego) była istotnie wyższa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidomu (10,2% i 7,7%, HR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p < 0,001). Niemniej jednak nie było istotnej różnicy między amlodypiną a chlortalidonomem w leczeniu przyczyn śmiertelności: RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p = 0,20.

Nieczerniakowy rak skóry

Na podstawie dostępnych danych epidemiologicznych zaobserwowano skumulacyjny zależny od dawki związek między hydrochlorotiazydem a NRSK. Jedno badanie obejmowało populację składającą się z 71 533 przypadków BCC i 8 629 przypadków SCC, które odpowiadały 1 430 833 i 172 462 populacjom kontrolnym odpowiednio. Wysokie wykorzystanie hydrochlorotiazydu (≥ 50 000 mg łącznie) było związane ze skorygowanym OR (stosunek szans) 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) dla BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) dla SCC. Obserwowano wyraźną skumulacyjną zależność dawka-reakcja zarówno dla BCC, jak i dla SCC. Inne badanie wykazało możliwy związek między rakiem wargi (SCC) a wpływem hydrochlorotiazydu: 633 przypadki raka wargi zostały dopasowane do populacji kontrolnej liczącej 63 067 za pomocą strategii próbkowania opartej na ryzyku. Skumulacyjny związek „dawka-reakcja” został zademonstrowany za pomocą skorygowanego OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), zwiększając się do OR 3,9 (3,0-4,9) przy wysokiej dawce (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) przy najwyższej skumulowanej dawce (~100 000 mg) (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Farmakokinetyka.

Jednoczesne stosowanie amlodypiny, hydrochlorotiazydu i telmisartanu nie wpływa na farmakokinetykę obu substancji u zdrowych ochotników.

Wchłanianie

Telmisartan: Po doustnym podaniu maksymalne stężenie telmisartanu osiągane jest w ciągu 0,5-1,5 godz. Biologiczna dostępność telmisartanu przy dawkach 40 mg i 160 mg wynosiła odpowiednio 42% i 58%. Pokarm nieco zmniejsza biologiczną dostępność telmisartanu, zmniejszając pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) o ok. 6% po przyjęciu tabletki 40 mg i o ok. 19% po przyjęciu dawki 160 mg. Po 3 godzinach po przyjęciu stężenie w osoczu krwi jest takie samo niezależnie od tego, czy telmisartan przyjmuje się na czczo, czy z posiłkiem. Uważa się, że niewielkie zmniejszenie AUC nie powoduje obniżenia skuteczności terapeutycznej. Telmisartan nie gromadzi się w osoczu krwi przy wielokrotnym stosowaniu.

Amlodypina: Po doustnym przyjęciu terapeutycznych dawek amlodypina jest dobrze wchłaniana, maksymalne stężenie leku w osoczu krwi obserwowane jest po 6-12 godz. Biologiczna dostępność wynosi 64-80%. Biologiczna dostępność amlodypiny nie zależy od przyjęcia posiłku.

Hydrochlorotiazyd: Po doustnym podaniu leku Telmista® Trio maksymalne stężenie hydrochlorotiazydu osiągane jest ok. po 1-3 godz. Na podstawie skumulowanego wydalania hydrochlorotiazydu z moczem, biologiczna dostępność wynosiła ok. 60%.

Rozkład

Telmisartan silnie wiąże się z białkami osocza (> 99,5%), głównie z albuminą i alfa-1-glikoproteiną kwasową. Teoretyczna objętość rozkładu telmisartanu wynosi ok. 500 l, co wskazuje na dodatkowe wiązanie tkankowe.

Amlodypina: Objętość rozkładu wynosi ok. 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że ok. 97,5% amlodypiny krążącej w krążeniu ogólnym wiąże się z białkami osocza.

Hydrochlorotiazyd wiąże się w 68% z białkami osocza krwi, a jego teoretyczna objętość rozkładu wynosi 0,83-1,14 l/kg.

Metabolizm

Telmisartan metabolizuje się poprzez koniugację z tworzeniem farmakologicznie nieaktywnego acylglukuronidu. Glukuronid pierwotnej substancji jest jedynym metabolitem wykrytym u ludzi. Po pojedynczej dawce znacznikowanego 14C telmisartanu glukuronid stanowi ok. 11% zmierzonej radioaktywności w osoczu krwi. Izoenzymy cytochromu P450 nie biorą udziału w metabolizmie telmisartanu.

Amlodypina: Okres półtrwania w fazie końcowej z osocza wynosi 35-50 godzin, co odpowiada przyjmowaniu leku raz na dobę.

Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany w organizmie człowieka.

Eliminacja

Telmisartan: Po wewnątrzżylnym lub doustnym podaniu znacznikowanego 14C telmisartanu większość podanej dawki (> 97%) była wydalana z kałem drogą żółciową. Tylko niewielka ilość została wykryta w moczu. Ogólny klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym wynosi > 1500 ml/min. Okres półtrwania końcowego wynosi ponad 20 godzin.

Amlodypina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, przy czym 10% pierwotnej substancji i 60% metabolitów jest wydalanych z moczem.

Hydrochlorotiazyd jest wydalany prawie całkowicie w niezmienionej formie z moczem. Ok. 60% dawki doustnej jest wydalane w niezmienionej formie w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy wynosi ok. 250-300 ml/min. Okres półtrwania końcowego hydrochlorotiazydu wynosi 10-15 godzin.

Liniowość/nieliniowość

Telmisartan: Farmakokinetyka telmisartanu do stosowania doustnego jest nieliniowa przy zwiększaniu dawki z 20 do 160 mg z bardziej niż proporcjonalnym wzrostem stężenia w osoczu (Cmax i AUC) ze zwiększaniem dawki. Telmisartan nie gromadzi się w osoczu w znaczący sposób przy powtarzanych dawkach.

Amlodypina i hydrochlorotiazyd mają liniową farmakokinetykę.

Farmakokinetyka u określonych grup pacjentów

Osoby starsze

Farmakokinetyka telmisartanu nie różni się u pacjentów starszych i pacjentów w wieku do 65 lat.

Czas osiągnięcia maksymalnych stężeń amlodypiny w osoczu jest taki sam u młodych pacjentów i pacjentów starszych. Klirens amlodypiny u osób starszych ma tendencję do zmniejszania się, co prowadzi do wzrostu wartości AUC i okresu półtrwania. Wzrost wartości AUC i wydłużenie okresu półtrwania u pacjentów z niewydolnością serca był na poziomie oczekiwanym dla pacjentów z badanej grupy wiekowej.

Płeć

Stężenie telmisartanu w osoczu krwi u kobiet jest ogólnie 2-3 razy wyższe niż u mężczyzn. Jednakże, według danych z badań klinicznych, poziom obniżenia ciśnienia tętniczego u kobiet nie wzrasta istotnie, tak jak liczba przypadków hipotensji ortostatycznej. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

U kobiet obserwuje się tendencję do wyższych stężeń hydrochlorotiazydu niż u mężczyzn, ale nie ma to znaczenia klinicznego.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Niższe stężenia w osoczu obserwowano u pacjentów z niewydolnością nerek na dializie. U pacjentów z niewydolnością nerek telmisartan w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza i nie jest usuwany za pomocą dializy. Okres półtrwania pozostaje niezmieniony u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek.

U pacjentów z niewydolnością nerek szybkość eliminacji hydrochlorotiazydu zmniejsza się. W typowych badaniach u pacjentów ze średnią klirens kreatyniny 90 ml/min okres półtrwania hydrochlorotiazydu wzrasta. U pacjentów z usuniętą lub brakującą nerką okres półtrwania wynosi ok. 34 godz.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

W badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby zaobserwowano wzrost biologicznej dostępności do ok. 100%. Okres półtrwania nie zmienia się u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek.

Zebrano bardzo niewiele danych klinicznych dotyczących przyjmowania amlodypiny przez pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania i wzrostu wartości AUC o ok. 40-60%.

Dzieci

Badanie farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzono wśród 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku 1-17 lat (w tym 34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów w wieku 13-17 lat), które przyjmowały amlodypinę w dawce 1,25-20 mg jeden lub dwa razy dziennie. U dzieci w wieku 6-12 lat i u nastolatków w wieku 13-17 lat typowy klirens doustny (CL/F) wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/godz u mężczyzn oraz 16,4 i 21,3 l/godz u kobiet. Obserwowano dużą zmienność ekspozycji między poszczególnymi osobami. Dane dotyczące dzieci poniżej 6 roku życia są ograniczone.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lek Telmista® Trio stosuje się w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów, którzy są odpowiednio kontrolowani leczeniem dwuskładnikowym telmisartanu/hydrochlorothiazidu oraz jednoskładnikowym amlodypiną, stosowanymi jednocześnie w tych samych dawkach, co w kombinacji, ale jako oddzielne tabletki.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na którykolwiek ze składników aktywnych lub którykolwiek ze składników leku.
• Nadwrażliwość na inne pochodne sulfonamidu (ponieważ hydrochlorothiazid jest pochodną sulfonamidu).
• Ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcje „Ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Cholestaza i obturacyjne choroby dróg żółciowych.
• Ciężka niewydolność wątroby.
• Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), anuria.
• Odporna hipokaliemia/hiponatremia, hiperkalcemia.
• Karmienie piersią.
• Symptomaticzna hiperurykemia (podagra).
• Wiek dziecięcy (do 18 roku życia).
• Ciężkie nadciśnienie tętnicze.
• Szok (w tym szok kardiogenny).
• Obturacja odpływu z lewej komory (np. zaawansowany zwężenie aorty).
• Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po ostrym zespole wieńcowym.
• Jednoczesne stosowanie leku Telmista® Trio z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub z niewydolnością nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Właściwości farmakologiczne”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje związane z telmisartanem i hydrochlorothiazidem

Leki litowe

Opisywano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy krwi oraz nasilenie jego toksyczności przy jednoczesnym stosowaniu leków litowych i inhibitorów ACE. Takie objawy rzadko opisywano również przy stosowaniu antagonistów receptora angiotensyny II (w tym Telmista® Trio). Kombinacja litu i leku Telmista® Trio nie jest zalecana (patrz sekcja). Jeśli stosowanie tej kombinacji uznaje się za konieczne, zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w surowicy krwi podczas leczenia skojarzonego.

Leki powodujące utratę potasu i hipokaliemię (np. inne diuretyki moczopędne, środki przeczyszczające, kortykosteroidy, ACTH, amfoterycyna, karbenoksolon, penicylina G w postaci sodowej, kwas salicylowy i pochodne)

Jeśli te substancje są stosowane razem z kombinacją hydrochlorothiazid/telmisartan, zaleca się kontrolę stężenia potasu w osoczu krwi. Te leki mogą nasilać działanie hydrochlorothiazidu na stężenie potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Środki kontrastowe jodowe

W przypadku odwodnienia wywołanego przez działanie moczopędne zwiększa się ryzyko ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek środków kontrastowych jodowych. Pacjenci wymagają nawodnienia przed podaniem środków jodowych.

Leki, które mogą zwiększać stężenie potasu lub powodować hiperkaliemię (np. inhibitory ACE, diuretyki zatrzymujące potas, suplementy potasu, zamienniki soli zawierające potas, cyklosporyna lub inne leki, takie jak heparyna sodowa)

Jeśli te leki są stosowane razem z kombinacją hydrochlorothiazid/telmisartan, zaleca się kontrolę stężenia potasu w osoczu krwi. Na podstawie doświadczeń z innymi lekami hamującymi układ renina-angiotensyna, stosowanie skojarzone wyżej wymienionych leków może spowodować zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi, dlatego nie jest zalecane (patrz sekcja „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki, na które wpływa zmiana stężenia potasu w surowicy krwi

Zalecane jest okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi i EKG przy jednoczesnym stosowaniu leku Telmista® Trio z lekami, na które wpływa zmiana stężenia potasu w surowicy krwi (np. glikozydy nasierciowe i leki przeciwarytmiczne), a także z poniższymi środkami (w tym z lekami przeciwarytmicznymi), które powodują tachykardię typu „piorun” (torsade de pointes), przy czym hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym wystąpieniu tachykardii typu „piorun”.

• leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid);
• leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid);
• niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyamemazyna, sulpiryd, sulpryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol);
• inne leki (np. beprydyl, cyzapyrydyna, difemanil, erytromycyna do wstrzykiwań dożylnych, halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, terfenadyna, wincamidyna do wstrzykiwań dożylnych).

Glikozydy nasierciowe

Hipokaliemia lub hipomagnezemia spowodowana przez stosowanie tiazydu sprzyja powstawaniu arytmii wywołanych przez nasierciowiec (patrz sekcja „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dygoxyna

Przy jednoczesnym stosowaniu telmisartanu z dygoxydą obserwowano wzrost średniego maksymalnego (49 %) i minimalnego stężenia (20 %) dygoxyny w osoczu krwi. Na początku, przy korekcie i odstawianiu telmisartanu, należy utrzymywać stężenia dygoxyny w zakresie terapeutycznym.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Telmisartan może nasilać działanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych.

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójne blokowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez skojarzone stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższą częstością działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem tylko jednego leku działającego na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Leki przeciwcukrzycowe (leki hipoglikemizujące doustne i insulina)

Może być konieczna korekta dawki leków przeciwcukrzycowych (patrz sekcja „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Metformina

Metforminę należy stosować ostrożnie ze względu na ryzyko kwasicy mlekowej spowodowanej przez możliwą niewydolność nerek wywołaną przez hydrochlorothiazid.

Cholestyramina i żywice cholestepolowe

Żywice wymieniające aniony mogą zmniejszać wchłanianie hydrochlorothiazidu.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NSAID)

Terapia NSAID (w tym kwas acetylosalicylowy w dawkach stosowanych w leczeniu stanów zapalnych, inhibitory COX-2 oraz nieselektywne NSAID) może zmniejszać działanie moczopędne, natriuretyczne i przeciwnadciśnieniowe diuretyków tiazydowych i antagonistów receptorów angiotensyny II.

U niektórych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (np. u pacjentów odwodnionych lub u starszych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek) jednoczesne stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II i leków hamujących cyklooksygenazę może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, w tym do możliwej ostrej niewydolności nerek, która zazwyczaj jest odwracalna. Dlatego taką kombinację należy stosować ostrożnie, szczególnie u starszych pacjentów. Pacjenci powinni przyjmować odpowiednią ilość płynów, a także należy rozważyć konieczność monitorowania funkcji nerek po rozpoczęciu terapii skojarzonej oraz okresowego monitorowania w późniejszym czasie.

W jednym badaniu jednoczesne stosowanie telmisartanu i ramiprilu prowadziło do zwiększenia AUC0-24 i Cmax ramiprilu i ramiprilatu 2,5-krotnie. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane.

Aminy presorowe (np. noradrenalina)

Reakcja na aminy presorowe może być osłabiona.

Niedepolaryzujące leki rozkurczające mięśnie (np. tubokuraryna)

Działanie niedepolaryzujących leków rozkurczających mięśnie może być nasilone przez hydrochlorothiazid.

Leki stosowane w leczeniu podagry (np. probenecyda, sulfinpirazon, allopurinol)

Może być konieczna korekta dawki leków urykosurycznych, ponieważ hydrochlorothiazid może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi. Może być konieczne zwiększenie dawki probenecydyny lub sulfinpirazonu. Jednoczesne stosowanie tiazydu może nasilać częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Sole wapnia

Diuretyki tiazydowe mogą zwiększać stężenie wapnia w surowicy krwi poprzez zmniejszenie jego wydalania. Jeśli stosuje się leki zawierające wapń lub leki zatrzymujące wapń (np. witamina D), należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy krwi i odpowiednio korygować dawkę wapnia.

Blokery beta-adrenergiczne i diazoksyd

Hiperglikemiczne działanie blokerów beta-adrenergicznych i diazoksydu może być nasilone przez tiazydy.

Leki antycholinergiczne (np. atropina, biperidyna) zwiększają biodostępność diuretyków tiazydowych z powodu zmniejszenia motoryki przewodu pokarmowego i spowolnienia opróżniania żołądka.

Amantadyna

Tiazydy mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych wywołanych przez amantadynę.

Leki cytotoksyczne (np. cyklofosfamid, metotreksat)

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie leków cytotoksycznych przez nerki i nasilać ich działanie mielosupresyjne.

Na podstawie właściwości farmakologicznych baklofenu i amifostyny można oczekiwać, że te leki mogą nasilać działanie hipotensyjne wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych, w tym telmisartanu.

Ponadto nasilenie hipotensji ortostatycznej mogą powodować alkohol, barbiturany, narkotyki lub leki przeciwdepresyjne.

Salicylany. Przy stosowaniu wysokich dawek salicylanów hydrochlorothiazid może nasilać ich toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy.

Metildopa. Opisywano pojedyncze przypadki wystąpienia anemii hemolitycznej przy jednoczesnym stosowaniu hydrochlorothiazidu i metyldopy.

Cyklosporyna. Przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny może nasilać się hiperurykemia i zwiększać ryzyko powikłań, takich jak podagra.

Wpływ leków na wyniki badań laboratoryjnych. Ze względu na wpływ na metabolizm wapnia tiazydy mogą wpływać na wyniki oceny funkcji gruczołów przytarczyc (patrz sekcja „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Karbamazepina. Ze względu na ryzyko symptomaticznej hiponatremii należy prowadzić monitorowanie kliniczne i biologiczne.

Amfoterycyna B (do wstrzykiwań dożylne), kortykosteroidy, ACTH i stymulujące środki przeczyszczające. Hydrochlorothiazid nasila zaburzenia równowagi elektrolitowej, głównie hipokaliemię.

Interakcje związane z amlodypiną

Wpływ innych leków na amlodypinę

Inhibitory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub dyltiazem) może spowodować istotne zwiększenie stężenia amlodypiny, co zwiększa ryzyko hipotensji. Te zmiany farmakokinetyczne są klinicznie bardziej wyrażone u starszych pacjentów. Dlatego może być konieczne prowadzenie monitorowania klinicznego i korekty dawki.

Induktory CYP3A4. Przy jednoczesnym stosowaniu z znanymi induktorami CYP3A4 stężenie amlodypiny w osoczu krwi może się zmieniać. Dlatego należy kontrolować ciśnienie tętnicze i regulować dawkę zarówno przed, jak i po jednoczesnym stosowaniu leków, w szczególności z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, leki zawierające ziele świętojańskie).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania amlodypiny z grejpfrutem lub sokiem z grejpfruta, ponieważ biodostępność może wzrosnąć u niektórych pacjentów, co prowadzi do zwiększenia działania przeciwnadciśnieniowego.

Dantrolen (infuzje). U zwierząt obserwowano migotanie komór zakończone śmiertelnie i kolaps sercowo-naczyniowy związane z hiperkaliemią po stosowaniu werapamilu i dantrolenu dożylnie. Ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii zaleca się unikanie stosowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina, u pacjentów narażonych na złośliwą hipertermię oraz w leczeniu złośliwej hipertermii.

Wpływ amlodypiny na inne leki

Efekty obniżania ciśnienia tętniczego związane z amlodypiną uzupełniają efekty obniżania ciśnienia tętniczego innych leków o działaniu przeciwnadciśnieniowym.

Sirolimus. Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia sirolimusu we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną, jednak mechanizm farmakokinetyczny tej interakcji nie jest w pełni poznany. Aby uniknąć toksyczności sirolimusu, u pacjentów stosujących sirolimus i amlodypinę należy regularnie monitorować stężenia sirolimusu we krwi i w razie potrzeby korygować dawkowanie.

Klaritromycyna: Klaritromycyna jest inhibitorem CYP3A4. Istnieje zwiększone ryzyko hipotensji u pacjentów przyjmujących klaritromycynę z amlodypiną. Zaleca się staranne obserwowanie pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu amlodypiny z klaritromycyną.

Inhibitory szlaku mTOR (mechanistic target of rapamycin): inhibitory mTOR, takie jak sirolimus, temsirolimus i everolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów mTOR amlodypina może zwiększyć ekspozycję na inhibitory mTOR.

Cyklosporyna. Badania interakcji cyklosporyny i amlodypiny nie były prowadzone u zdrowych ochotników ani u innych grup, z wyjątkiem pacjentów z przeszczepioną nerką, u których obserwowano zmienne zwiększenie stężenia resztkowego cyklosporyny (średnio o 0–40 %). U pacjentów z przeszczepioną nerką stosujących amlodypinę należy rozważyć możliwość monitorowania stężenia cyklosporyny i w razie potrzeby zmniejszenia jej dawki.

Symwastatyna. Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek amlodypiny 10 mg i symwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zwiększenia ekspozycji na symwastatynę o 77 % w porównaniu z samym symwastatyną. U pacjentów stosujących amlodypinę dawkę symwastatyny należy ograniczyć do 20 mg dziennie.

W badaniach klinicznych interakcji amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, dygoxyny ani warfaryny.

Szczególne środki ostrożności stosowania.

Ciąża. Nie należy rozpoczynać terapii antagonistami receptorów angiotensyny II (ARA II) w czasie ciąży. Pacjentki planujące zajście w ciążę powinny przejść na alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. W przypadku potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać przyjmowanie ARA II i w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywną (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Zaburzenia funkcji wątroby. Nie należy przepisywać leku Telmista® Trio pacjentom z obturacyjnymi zaburzeniami dróg żółciowych, cholestazą lub ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), ponieważ telmisartan jest wydalany głównie z żółcią. U tych pacjentów należy oczekiwać obniżenia klirensu telmisartanu w wątrobie.

Ponadto lek Telmista® Trio należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub postępującą chorobą wątroby, ponieważ niewielkie zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą wywołać śpiączkę wątrobaczą. Brak doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania leku Telmista® Trio u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartość AUC wyższa. Należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki amlodypiny.

Angioneurotyczny obrzęk jelit

Zgłaszano przypadki angioneurotycznego obrzęku jelit u pacjentów przyjmujących antagoniści receptorów angiotensyny II (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano takie objawy jak ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka. Objawy ustępowały po przerwaniu przyjmowania antagonistów receptorów angiotensyny II. W przypadku rozpoznania angioneurotycznego obrzęku jelit należy przerwać stosowanie leku i rozpocząć odpowiednie monitorowanie aż do całkowitego ustąpienia objawów.

Hipertensja naczyniowo-nerek. Istnieje zwiększony ryzyko ciężkiej hipotensji tętniczej i niewydolności nerek u pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynego nerki, którzy przyjmują leki wpływające na układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS).

Niewydolność nerek i przeszczepienie nerki. Leku Telmista® Trio nie należy stosować pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”). Brak doświadczeń dotycząjących stosowania leku Telmista® Trio u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczepienie nerki. Doświadczenie w stosowaniu Telmista® Trio u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek jest ograniczone, dlatego zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy krwi. U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek może wystąpić azotemia związana z działaniem diuretyków tiazydowych.

Telmisartan nie jest usuwany z krwi przez hemofiltrację ani dializę.

Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem zaburzenia funkcji nerek. Amlodypina nie podlega dializie.

Pacjenci z obniżoną objętością płynów i/lub sodu wewnątrznaczyniowych. Objawowa hipotensja, szczególnie po pierwszej dawce, może wystąpić u pacjentów z obniżoną objętością płynów i/lub sodu w wyniku terapii moczopędną, ograniczenia soli w diecie, biegunki lub wymiotów. Przed zastosowaniem leku Telmista® Trio należy skorygować takie stany, szczególnie obniżoną objętość płynów i/lub sodu wewnątrznaczyniowych.

Podczas stosowania hydrochlorothiazidu zaobserwowano pojedyncze przypadki hiponatremii towarzyszącej objawom neurologicznym (nudności, nasilająca się dezorientacja, apatia).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskireny zwiększa ryzyko hipotensji, hiperkaliemii i obniżenia funkcji nerek (aż do ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskireny nie jest zalecana (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Jeśli podwójna blokada jest uznawana za absolutnie niezbędną, należy ją prowadzić wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy ciągłym, starannym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Nie należy jednoczesnie przepisywać inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II pacjentom z cukrzycową chorobą nerek.

Inne stany wymagające aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron. U pacjentów, u których napięcie naczyń i funkcja nerek zależą głównie od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z niewydolnością serca lub zaawansowaną chorobą nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej), leczenie lekami wpływającymi na układ RAAS, takimi jak telmisartan, może wiązać się z ostrą hipotensją tętniczą, hiperazotemią, oligurią lub rzadko z ostrą niewydolnością nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pierwotny aldosteronizm. Pacjenci z pierwotnym aldosteronizmem zazwyczaj nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe działające poprzez blokadę układu renina-angiotensyna. Dlatego stosowanie leku Telmista® Trio nie jest zalecane.

Zwężenie aorty i zastawki mitralnej, obturacyjna kardiomiopatia przerostowa. Jak w przypadku innych leków rozkurczujących naczynia, należy zachować szczególną ostrożność przy leczeniu pacjentów ze zwężeniem aorty i zastawki mitralnej lub obturacyjną kardiomiopatią przerostową.

Efekty metaboliczne i endokrynologiczne

Terapia tiazydami może zaburzać tolerancję glukozy, podczas gdy hipoglikemia może wystąpić u chorych na cukrzycę przyjmujących insulinę lub leki przeciwcukrzycowe oraz leczenie telmisartanem. Dlatego u tych pacjentów należy rozważyć możliwość monitorowania stężenia glukozy we krwi; w razie potrzeby może być konieczna korekta dawki insuliny lub leków przeciwcukrzycowych. Latentna cukrzyca może się ujawnić podczas terapii tiazydami.

Zwiększenie stężenia cholesterolu i trójglicerydów było związane z terapią diuretykami tiazydowymi; jednak przy dawce 12,5 mg zawartej w leku Telmista® Trio zgłaszano minimalne lub brak efektów. U niektórych pacjentów przyjmujących terapię tiazydami może wystąpić hiperurikemia lub wyraźna dnia.

Zaburzenia elektrolitowe

Jak u każdego pacjenta przyjmującego leki moczopędne, należy okresowo kontrolować stężenia elektrolitów w surowicy krwi.

Tiazydy (w tym hydrochlorothiazid) mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (w tym hipokaliemię, hiponatremię i alkaloza hipochlorymijną). Niebezpieczne objawy zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej to suchość jamy ustnej, pragnienie, osłabienie, letargiczny sen, senność, zmęczenie, ból mięśni lub skurcze, osłabienie mięśni, hipotensja tętnicza, oliguria, tachykardia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Hipokaliemia

Chociaż podczas stosowania diuretyków tiazydowych może wystąpić hipokaliemia, terapia łączna z telmisartanem może złagodzić hipokaliemię spowodowaną przez diuretyk. Ryzyko hipokaliemii może wzrosnąć u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów z nasilonym moczem, z niedostatecznym doustnym przyjmowaniem elektrolitów oraz u pacjentów jednoczesnie leczonych kortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Hiperkaliemia

Z drugiej strony, z powodu antagonizmu telmisartanu w leku Telmista® Trio wobec receptorów angiotensyny II (AT1) może wystąpić hiperkaliemia. Chociaż podczas stosowania leku Telmista® Trio nie obserwowano klinicznie istotnej hiperkaliemii, czynniki ryzyka rozwoju hiperkaliemii obejmują niewydolność nerek i/lub serca oraz cukrzycę. Diuretyki oszczędzające potas, suplementy diety zawierające potas lub zastępcy soli z potasem należy stosować z ostrożnością w połączeniu z lekiem Telmista® Trio (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Alkaloza hipochlorymijna

Deficyt chlorków jest zazwyczaj łagodny i zazwyczaj nie wymaga leczenia.

Hiperkalcemia

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować okresowe i nieznaczne podwyższenie stężenia wapnia w surowicy krwi przy braku znanych zaburzeń metabolizmu wapnia. Nasilona hiperkalcemia może wskazywać na ukrytą nadczynność przytarczyc. Przed przeprowadzeniem badań oceniających funkcję przytarczyc należy odstawić diuretyki tiazydowe.

Hipomagnezemia

Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przynależność rasowa. Jak w przypadku innych antagonistów receptorów angiotensyny II, telmisartan jest mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów o ciemnej skórze, prawdopodobnie z powodu powszechnego stanu o niskim poziomie reniny w tej populacji chorych z nadciśnieniem tętniczym.

Choroba niedokrwienna serca. Jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego u chorych z chorobą niedokrwienną serca lub z niedokrwieniem mięśnia sercowego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

Informacje ogólne

Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorothiazid mogą wystąpić u pacjentów z alergią lub astmą oskrzelową w wywiadzie lub bez niej, ale są bardziej prawdopodobne u pacjentów z takimi stanami w wywiadzie. Podczas stosowania diuretyków tiazydowych (hydrochlorothiazidu) obserwowano zaostrzenie lub aktywację układowego tocznia rumieniowatego.

Zgłaszano przypadki reakcji fotouczulenia z diuretykami tiazydowymi (patrz sekcja 4.8). Jeśli podczas leczenia wystąpi reakcja fotouczulenia, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli konieczne jest ponowne zastosowanie diuretyku, zaleca się ochronę dotkniętych obszarów przed światłem słonecznym lub sztucznym promieniowaniem UV.

Wypot choroidalny, ostroga krótkowzroczność i wtórna glaukoma kąta zamkniętego

Leki zawierające sulfonamidy lub pochodne sulfonamidów mogą wywoływać reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do wypotu z błony naczyniowej z defektem pola widzenia, przejściowej krótkowzroczności i ostrej glaukomie kąta zamkniętego. Objawy obejmują nagłe pogorszenie ostrości wzroku lub ból oczu i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin do kilku tygodni od rozpoczęcia przyjmowania leku. Nieleczona ostra glaukoma kąta zamkniętego może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Pierwszym leczeniem jest jak najszybsze odstawienie leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne szybkie leczenie medyczne lub chirurgiczne. Czynnikiem ryzyka rozwoju ostrej glaukomie kąta zamkniętego może być alergia na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Nieczarnakowy rak skóry

Zwiększony ryzyko nieczarnakowego raka skóry (NRS) [gruźlicy komórkowej (BCC) i gruźlicy płaskokomórkowej (SCC)] wraz ze wzrostem skumulowanej dawki hydrochlorothiazidu (HCTZ) obserwowano w dwóch badaniach epidemiologicznych opartych na danych Duńskiego Narodowego Rejestru Raka. Fotouczulające działanie HCTZ może stanowić możliwy mechanizm NRS.

Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NRS i zalecić im regularne sprawdzanie skóry pod kątem nowych zmian i natychmiastowe zgłaszanie wszelkich podejrzanych uszkodzeń skóry. Aby zminimalizować ryzyko raka skóry, pacjentom należy poinformować o możliwych środkach zapobiegawczych, takich jak ograniczenie oddziaływania światła słonecznego i promieni UV oraz, w przypadku ekspozycji, odpowiednią ochronę. Podejrzane zmiany skóry należy natychmiast zbadać, w tym badanie histologiczne biopsji. Stosowanie HCTZ może również zostać ponownie ocenione u pacjentów z wywiadem NRS (patrz również sekcja „Działania niepożądane”).

Ostra toksyczność oddechowa

Zgłaszano bardzo rzadkie, ciężkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Obturacja płuc rozwija się zazwyczaj w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Na początku choroby objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie funkcji płuc i hipotensję. W przypadku podejrzenia ARDS należy odstawić hydrochlorothiazid i rozpocząć odpowiednie leczenie. Nie należy przepisywać hydrochlorothiazidu pacjentom, którzy wcześniej doświadczyli ARDS po przyjęciu hydrochlorothiazidu.

Pacjenci z niewydolnością serca

Pacjentom z niewydolnością serca należy przepisywać ten lek z ostrożnością. W długotrwałym badaniu z randomizacją i kontrolą placebo u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III i IV według klasyfikacji New York Heart Association) częstość obturacji płuc w grupie amlodypiny była wyższa niż w grupie placebo. Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z niewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko przyszłych powikłań sercowo-naczyniowych i śmiertelności.

Laktoza

Lek Telmista® Trio zawiera laktozę, dlatego pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy/galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Wydatek sodu. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Lek może wpływać na wyniki następujących badań laboratoryjnych:

• lek może obniżać stężenie jodu związanego z białkami w osoczu krwi;
• leczenie lekiem należy przerwać przed przeprowadzeniem badań laboratoryjnych mających na celu ocenę funkcji przytarczyc;
• lek może zwiększać stężenie wolnego bilirubiny w surowicy krwi.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Lek Telmista® Trio jest przeciwwskazany w ciąży lub u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli podczas leczenia tym lekiem potwierdzona zostanie ciąża, należy przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym do stosowania (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania telmisartanu i hydrochlorothiazidu u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po stosowaniu inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie są jednoznaczne; jednak nie można wykluczyć nieznacznego zwiększenia ryzyka. Brak kontrolowanych danych epidemiologicznych dotyczących ryzyka stosowania antagonistów receptorów angiotensyny II, jednak podobne ryzyko może istnieć dla tej klasy leków. Dopóki długotrwała terapia za pomocą ARA II jest uważana za konieczną, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny przejść na alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. W przypadku potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać przyjmowanie ARA II i w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywną.

Leczenie antagonistami receptorów angiotensyny II w II i III trymestrze ciąży powoduje fetotoksyczność u ludzi (osłabienie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczność noworodkową (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia). W przypadku stosowania antagonistów receptorów angiotensyny II od II trymestru ciąży zaleca się przeprowadzenie badania USG oceniającego funkcję nerek i stan czaszki płodu. Noworodki matek przyjmujących antagoniści receptorów angiotensyny II powinny być dokładnie monitorowane pod kątem hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Doświadczenie stosowania hydrochlorothiazidu w ciąży jest ograniczone, szczególnie w I trymestrze. Badania na zwierzętach są niewystarczające. Hydrochlorothiazid przenika przez łożysko. Z uwagi na farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorothiazidu jego stosowanie w II i III trymestrze może pogorszyć perfuzję łożyskową i spowodować takie skutki u płodu i noworodka, jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenia.

Nie należy stosować hydrochlorothiazidu w obrzęku ciążowym, nadciśnieniu ciążowym lub eklampsji z powodu ryzyka zmniejszenia objętości osocza i hipoperfuzji łożyska bez korzystnego wpływu na przebieg choroby.

Nie należy stosować hydrochlorothiazidu w nadciśnieniu pierwotnym u ciężarnych, z wyjątkiem rzadkich sytuacji, gdy nie można zastosować innego leczenia.

Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny u ciężarnych kobiet nie jest ustalone. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano toksyczność rozrodczą przy stosowaniu wysokich dawek leku.

Karmienie piersią

Nie należy stosować leku Telmista® Trio w czasie karmienia piersią; należy preferować terapię alternatywną z użyciem leków o lepiej poznanych profilach bezpieczeństwa, szczególnie przy karmieniu noworodków lub wcześniaków.

Brak informacji dotyczących stosowania telmisartanu w czasie karmienia piersią.

Hydrochlorothiazid w niewielkich ilościach wydzielany jest do mleka matki. Tiazydy w wysokich dawkach, powodujące intensywny diurezę, mogą hamować produkcję mleka. Stosowanie telmisartanu/hydrochlorothiazidu w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Amlodypina może przenikać do mleka matki. Część dawki matki otrzymywana przez niemowlę szacowana jest na zakres międzykwartylowy 3–7%, maksymalnie 15%. Wpływ amlodypiny na niemowlęta jest nieznany.

Plodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność u ludzi przy stosowaniu kombinacji dawek stałych lub pojedynczych składników.

Badania przedkliniczne nie wykazały wpływu telmisartanu i hydrochlorothiazidu na płodność mężczyzn i kobiet.

U niektórych pacjentów leczonych blokerami kanałów wapniowych obserwowano przypadki odwracalnych zmian biochemicznych w głowicach plemników. Dane kliniczne dotyczące wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym z badań na szczurach zaobserwowano niepożądane reakcje ze strony płodności samców.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn.

Lek Telmista® Trio może wpływać na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn. Podczas leczenia lekami przeciwnadciśnieniowymi, w szczególności lekiem Telmista® Trio, może wystąpić zawroty głowy, omdlenia lub zawroty.

Pacjentom, u których występują te działania niepożądane, należy unikać potencjalnie niebezpiecznych zadań, takich jak kierowanie pojazdami lub praca z maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Zalecana dawka dzienna to 1 tabletka wskazanej koncentracji.

Lek ten nie nadaje się do wstępnego leczenia.

Zanim przejdzie się na lek Telmista® Trio, pacjenci powinni osiągnąć oczekiwany efekt terapeutyczny przy jednoczesnym przyjmowaniu stabilnych dawek poszczególnych leków pojedynczych. Dawkowanie powinno opierać się na dawkach poszczególnych składników w momencie przejścia.

Jeśli konieczna jest zmiana dawkowania, należy ją przeprowadzić poprzez indywidualne dozowanie składników w formie wolnej kombinacji.

Osoby szczególne

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Lek Telmista® Trio jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz dział „Przeciwwskazania”). Doświadczenie w leczeniu pacjentów kombinacją telmisartanu/hydrochlorothiazidu z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek jest niewielkie, ale nie wskazuje na działania niepożądane ze strony nerek, dlatego dostosowanie dawki nie jest uważane za konieczne. Zaleca się okresowe monitorowanie funkcji nerek (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Zmiany stężenia amlodypiny we krwi nie korelują ze stopniem zaburzenia funkcji nerek, dlatego zaleca się zwykłe dawkowanie. Amlodypina nie podlega dializie.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. Lek Telmista® Trio jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz dział „Przeciwwskazania”). U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby dawka nie powinna przekraczać 40/5/12,5 mg 1 raz dziennie.

Tiazydy należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki amlodypiny. Farmakokinetyka amlodypiny przy ciężkiej niewydolności wątroby nie była badana.

Pacjenci w wieku podeszłym. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku podeszłym.

Sposób stosowania

Lek Telmista® Trio można przyjmować niezależnie od posiłku. Zaleca się popijanie tabletek Telmista® Trio niewielką ilością płynu.

Dzieci. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Telmista® Trio u dzieci (do 18 roku życia). Stosowanie leku Telmista® Trio u dzieci nie jest zalecane.

Przedawkowanie.

Istnieje ograniczona informacja dotycząca przedawkowania telmisartanem. Doświadczenie celowego przedawkowania amlodypiną u ludzi jest ograniczone.

Objawy

Najbardziej wyrazistymi objawami przedawkowania telmisartanem były hipotensja i tachykardia; donoszono również o bradykardii, zawrotach głowy, wymiotach, podwyższeniu stężenia kreatyniny w surowicy i ostrej niewydolności nerek. Przedawkowanie hydrochlorothiazidem wiąże się ze spadkiem stężenia elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia) i hipowolemia w wyniku nadmiernego działania moczopędnego. Najczęstsze objawy i objawy przedawkowania to nudności i senność. Hipokaliemia może powodować skurcze mięśni i/lub nasilać zaburzenia rytmu serca związane z jednoczesnym stosowaniem glikozydów naparstnika lub niektórych leków przeciwarytmicznych. Dane wskazują, że znaczne przedawkowanie amlodypiny może prowadzić do nadmiernej wazodylatacji obwodowej i, być może, odruchowej tachykardii. W przypadku stosowania amlodypiny donoszono o wyraźnej i potencjalnie długotrwałej hipotensji ogólnoustrojowej, aż po szok włącznie z letalnym skutkiem.

Rzadko donoszono o niekardiogennym obrzęku płuc jako następstwie przedawkowania amlodypiny, który może występować z opóźnionym początkiem (po 24–48 godzinach od przyjęcia) i może wymagać wentylacji mechanicznej. Wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynem) w celu utrzymania perfuzji i wyrzutu serca mogą być czynnikami wyzwalającymi.

Leczenie

Telmisartan i amlodypina nie są usuwane za pomocą hemodializy. Stopień usuwania hydrochlorothiazidu za pomocą hemodializy nie jest znany.

Leczenie zależy od czasu, który upłynął od przyjęcia, oraz nasilenia objawów. Należy dokładnie monitorować czynność serca i oddychania, a leczenie powinno być objawowe i wspierające. Zalecane działania obejmują wywołanie wymiotów i/lub przepłukanie żołądka. Węgiel aktywowany może być pomocny w leczeniu przedawkowania w ciągu 2 godzin od przyjęcia.

Należy często kontrolować stężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy oraz zwracać uwagę na objętość krwi krążącej i wydalanie moczu. Jeśli wystąpi hipotensja tętnicza, pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej na plecach i rozpocząć terapię mającą na celu szybkie uzupełnienie soli i objętości płynu w organizmie. Środek zwężający naczynia może pomóc w przywróceniu napięcia naczyń i ciśnienia tętniczego, o ile nie ma przeciwwskazań do jego stosowania. Wstrzyknięcie wapnia glukonianu dożylnie może być pomocne w wyeliminowaniu skutków blokady kanałów wapniowych.

Niepożądane działania.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane niepożądane działania podczas leczenia to: senność, zawroty głowy, ból głowy, kołatanie serca, napływy gorąca, ból brzucha, nudności, obrzęki łydek, obrzęki i zwiększona zmęczalność. Ciężki obrzęk naczynioruchowy występuje rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000).

Zestawiona tabela niepożądanych działań

Częstotliwość określa się jako: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); niezbyt często (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W każdej kategorii częstotliwości niepożądane działania są wymienione według stopnia nasilenia, w kolejności malejącej.

1Patrz dodatkowy opis w podsekcji „Opis wybranych działań niepożądanych”

2Na podstawie doświadczeń z okresu po rejestracji

3Odpowiada głównie cholestazie

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia funkcji wątroby/zaburzenia wątrobowe

Na podstawie doświadczeń z okresu po rejestracji większość przypadków zaburzeń funkcji wątroby/zaburzeń wątrobowych obserwowano u pacjentów narodowości japońskiej. Pacjenci narodowości japońskiej są bardziej narażeni na te działania niepożądane.

Sepsy

W badaniu PRoFESS u pacjentów przyjmujących telmisartan zaobserwowano wyższy poziom przypadków sepsy niż u tych, którzy otrzymywali placebo. Może to być zbieg okoliczności lub objaw procesu, którego mechanizm jest obecnie nieznany (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Choroba płucna międzywątrobowa

Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano przypadki choroby płucnej międzywątrobowej, które czasowo korelowały z przyjmowaniem telmisartanu. Jednakże związek przyczynowo-skutkowy nie został potwierdzony.

Nieczerniakowy rak skóry

Na podstawie dostępnych danych z badań epidemiologicznych zaobserwowano skumulowaną zależność dawkowo-skutkową między lekami z grupy ARA II a nieczerniakowym rakiem skóry (patrz również sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Obrzęk angioneurotyczny przewodu pokarmowego

Zgłoszono przypadki obrzęku angioneurotycznego przewodu pokarmowego po stosowaniu antagonistów receptorów angiotensyny II (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Lekarze, pracownicy farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowo uprawnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Nie są wymagane szczególne warunki temperaturowe przechowywania leku. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 7 tabletek w blisterze; po 4 lub 12 blisterów w pudełku.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Ново место, Słowenia / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres siedziby działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.