TelmiSTA® Trio

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE TelmiSTA® Trio (Telmista® Trio)

Composizione:

Principi attivi: telmisartan, amlodipina, idroclorotiazide;

Una compressa contiene 40 mg di telmisartan, 5 mg di amlodipina (sotto forma di amlodipina besilato) e 12,5 mg di idroclorotiazide oppure 80 mg di telmisartan, 5 mg di amlodipina (sotto forma di amlodipina besilato) e 12,5 mg di idroclorotiazide, oppure 80 mg di telmisartan, 10 mg di amlodipina (sotto forma di amlodipina besilato) e 12,5 mg di idroclorotiazide, oppure 80 mg di telmisartan, 10 mg di amlodipina (sotto forma di amlodipina besilato) e 25 mg di idroclorotiazide;

Eccipienti: povidone K30, idrossido di sodio, monoidrato di lattosio, meglumina, crospovidone, cellulosa microcristallina, fumarato di sodio steilico, amido pregelatinizzato, sodio carbossimetilamido di tipo A, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro, ossido di ferro giallo (E 172) – solo per le compresse da 40 mg/5 mg/12,5 mg,

80 mg/10 mg/12,5 mg, 80 mg/10 mg/25 mg, ossido di ferro rosso (E 172) – solo per le compresse,

80 mg/5 mg/12,5 mg, 80 mg/10 mg/12,5 mg.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

TelmiSTA® Trio, compresse, 40 mg/5 mg/12,5 mg: compresse rotonde, biconvesse, a due strati, da un lato di colore bianco o quasi bianco con incisione L1, dall'altro lato di colore giallo-bruno, macchiate;

TelmiSTA® Trio, compresse, 80 mg/5 mg/12,5 mg: compresse ovali, biconvesse, a due strati, da un lato di colore bianco o quasi bianco con incisione L2, dall'altro lato di colore rosa, macchiate;

TelmiSTA® Trio, compresse, 80 mg/10 mg/12,5 mg: compresse ovali, biconvesse, a due strati, da un lato di colore bianco o quasi bianco con incisione L3, dall'altro lato di colore arancione, macchiate;

TelmiSTA® Trio, compresse, 80 mg/10 mg/25 mg: compresse ovali, biconvesse, a due strati, da un lato di colore bianco o quasi bianco con incisione L4, dall'altro lato di colore giallo-bruno, macchiate.

Categoria farmacoterapeutica. Farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Antagonisti dell'angiotensina II e bloccanti dei canali del calcio, altre combinazioni.

Codice ATC C09DX08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il medicinale TelmiSTA® Trio è una combinazione di un antagonista recettoriale dell'angiotensina II, il telmisartan, un inibitore del flusso di ioni calcio, l'amlodipino, e un diuretico tiazidico, l'idroclorotiazide.

Meccanismo d'azione

Telmisartan – è un antagonista orale specifico ed efficace dei recettori dell'angiotensina II (AT1). Il telmisartan si lega con elevata affinità ai siti di legame dell'angiotensina II sui recettori del sottotipo AT1, responsabili degli effetti noti dell'angiotensina II, impedendone l'azione. Il telmisartan non esercita alcun effetto agonista parziale sui recettori AT1. Il telmisartan si lega in modo selettivo ai recettori AT1. Il legame è di lunga durata. Il telmisartan non mostra affinità per altri recettori, inclusi i recettori AT2 e altri recettori AT meno studiati. Il ruolo funzionale di questi recettori non è noto, così come non è noto l'effetto di una loro eventuale sovra-stimolazione da parte dell'angiotensina II, la cui concentrazione aumenta sotto l'effetto del telmisartan. Il telmisartan riduce i livelli plasmatici di aldosterone. Il telmisartan non inibisce la renina plasmatica umana, non blocca i canali ionici. Il telmisartan non inibisce l'enzima convertitore dell'angiotensina (chinasi II), enzima che degrada anche la bradichinina. Pertanto, non si prevedono potenziamenti degli effetti collaterali mediati dalla bradichinina.

Amlodipino – è un inibitore del flusso di ioni calcio del gruppo delle diidropiridine (bloccante dei canali del calcio lenti o antagonista degli ioni calcio), che inibisce il passaggio transmembrana degli ioni calcio nei muscoli lisci cardiaci e vascolari. Il meccanismo dell'effetto antipertensivo dell'amlodipino è determinato dall'effetto rilassante sui muscoli lisci vascolari.

Idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non è completamente chiarito. I tiazidici agiscono sui meccanismi di riassorbimento degli elettroliti nei tubuli renali, aumentando direttamente l'escrezione di sodio e cloruro in quantità approssimativamente simili. L'effetto diuretico dell'idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l'attività della renina nel plasma, aumenta la secrezione di aldosterone con conseguente aumento dell'escrezione urinaria di potassio, perdita di bicarbonato e riduzione dei livelli sierici di potassio. Probabilmente, grazie all'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, l'associazione contemporanea con telmisartan riduce la perdita di potassio associata a questi diuretici.

Effetti farmacodinamici

In volontari sani, il telmisartan alla dose di 80 mg inibisce quasi completamente l'aumento della pressione arteriosa indotto dall'angiotensina II. L'effetto bloccante persiste per 24 ore ed è ancora evidente fino a 48 ore.

Dopo la prima dose di telmisartan, l'attività antipertensiva si manifesta gradualmente entro 3 ore. La massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge generalmente entro 4-8 settimane dall'inizio del trattamento e si mantiene durante un trattamento prolungato. L'effetto antipertensivo rimane costante per 24 ore dopo l'assunzione del medicinale, inclusi gli ultimi 4 ore prima della successiva assunzione, come confermato dal monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa. Ciò è stato confermato da misurazioni effettuate al momento dell'effetto massimo e immediatamente prima della successiva dose (il rapporto tra effetto minimo e massimo è costantemente superiore all'80% dopo somministrazione di dosi di 40 e 80 mg di telmisartan in studi clinici controllati con placebo).

In pazienti con ipertensione arteriosa, il telmisartan riduce sia la pressione sistolica che quella diastolica senza influire sulla frequenza cardiaca. L'efficacia antipertensiva del telmisartan è paragonabile a quella di farmaci appartenenti ad altre classi di antipertensivi (dimostrata da studi clinici di confronto tra telmisartan e amlodipino, atenololo, enalapril, idroclorotiazide e lisinopril).

In caso di interruzione improvvisa del trattamento con telmisartan, la pressione arteriosa ritorna gradualmente ai valori precedenti il trattamento nel giro di alcuni giorni, senza rischio di sindrome da sospensione.

Negli studi clinici di confronto tra due farmaci antipertensivi, la frequenza di tosse secca è risultata significativamente più bassa nei pazienti trattati con telmisartan rispetto a quelli trattati con inibitori dell'ACE.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, la somministrazione di amlodipino una volta al giorno determina una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa in posizione supina e ortostatica, nell'arco di 24 ore. A causa dell'inizio d'azione lento, l'ipotensione arteriosa acuta non è tipica con l'amlodipino. L'amlodipino non è associato a effetti metabolici collaterali né a variazioni dei livelli plasmatici di lipidi ed è adatto per pazienti con asma, diabete e gotta.

Con l'uso di idroclorotiazide, il diuresi inizia dopo 2 ore, l'effetto massimo si raggiunge dopo circa 4 ore, mentre l'effetto persiste per circa 6-12 ore.

Efficacia clinica e sicurezza della combinazione triplice

In uno studio (N = 393) di valutazione dell'efficacia e della sicurezza di telmisartan 80 mg/amlodipino 5 mg/idroclorotiazide 12,5 mg (TAG 80/5/12,5 mg) nel trattamento dell'ipertensione arteriosa non controllata con la combinazione telmisartan 80 mg/amlodipino 5 mg (TA 80/5 mg), i pazienti con pressione arteriosa persistentemente elevata hanno seguito un periodo di 8 settimane di trattamento in doppio cieco. I pazienti che non hanno raggiunto l'obiettivo dopo un periodo iniziale di 6 settimane sono stati randomizzati al gruppo TAG 80/5/12,5 mg o TA 80/5 mg. Dopo 8 settimane di trattamento, nel gruppo della combinazione triplice si è osservata una riduzione media corretggiata significativamente maggiore della PAD e della PAS in posizione seduta rispetto al gruppo della doppia combinazione, con una differenza di -3,9 mmHg (IC 95%: da -5,3 a -2,4; P < 0,0001) e -5,3 mmHg (IC 95%: da -7,6 a -3,1; P < 0,0001), rispettivamente.

Un altro studio (N = 132) aveva lo scopo di confrontare l'effetto di TAGH 80/5/12,5 con la combinazione telmisartan 80 mg/idroclorotiazide 12,5 mg (TG 80/12,5) sulla riduzione della pressione arteriosa in pazienti con ipertensione essenziale non adeguatamente controllata. I pazienti sono stati randomizzati a un trattamento in doppio cieco con TAG o TA per 8 settimane dopo un periodo iniziale di 6 settimane con TG 80/12,5 mg. Dopo 8 settimane di trattamento, nel gruppo della combinazione triplice si è osservata una riduzione media corretggiata significativamente maggiore della PAD e della PAS in posizione seduta rispetto al gruppo della doppia combinazione, con una differenza di -6,2 mmHg (IC 95%: da -8,6 a -3,8; P < 0,0001) e -8,6 mmHg (IC 95%: da -13,0 a -4,1; P = 0,0002), rispettivamente.

In uno studio di 8 settimane (N = 310), pazienti con ipertensione arteriosa hanno seguito un periodo iniziale di 4 settimane con TA 40/5 mg. Successivamente, i pazienti con ipertensione arteriosa non controllata dopo 4 settimane nonostante il trattamento con TA sono stati randomizzati al gruppo TAG 40/5/12,5 mg o TA 40/5 mg per 2 settimane. Successivamente, i pazienti hanno seguito un periodo di trattamento di 6 settimane con TAG 80/10/12,5 mg e TA 80/10 mg a dosi più elevate. Nel gruppo TAG si è osservata una riduzione significativamente maggiore della PAS media in posizione seduta rispetto al gruppo TA (-18,7 [1,1] e -12,2 [1,1] mmHg, P < 0,001). Risultati simili sono stati osservati per le variazioni della PAD media in posizione seduta (-9,3 [0,6] e -7,0 [0,6] mmHg; P = 0,013).

Efficacia clinica e sicurezza della combinazione triplice

In uno studio clinico controllato in doppio cieco (n = 687 pazienti valutati per efficacia), in pazienti che non avevano risposto alla combinazione telmisartan/idroclorotiazide 80 mg/12,5 mg, si è osservato un effetto aggiuntivo della combinazione 80 mg/25 mg sulla riduzione della pressione arteriosa (2,7/1,6 mmHg (PAS/PAD)) rispetto al proseguimento della terapia con la combinazione 80 mg/12,5 mg (differenza delle variazioni medie corrette rispetto al basale). In uno studio di ulteriore osservazione con la combinazione 80 mg/25 mg, la pressione arteriosa è ulteriormente diminuita (portando a una riduzione complessiva di 11,5/9,9 mmHg (PAS/PAD)).

In un'analisi combinata di due studi clinici in doppio cieco, placebo-controllati, simili della durata di 8 settimane, rispetto alla combinazione valsartan/idroclorotiazide 160 mg/25 mg (n = 2121 pazienti valutati per efficacia), si è osservato un effetto significativamente maggiore della combinazione telmisartan/idroclorotiazide 80 mg/25 mg sulla riduzione della pressione arteriosa (2,2/1,2 mmHg (PAS/PAD)) (differenza delle variazioni medie corrette rispetto al basale).

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Nello studio ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) è stato confrontato l'effetto di telmisartan, ramipril e della combinazione telmisartan/ramipril sugli esiti cardiovascolari in 25.620 pazienti di età ≥ 55 anni con anamnesi di cardiopatia ischemica, ictus, attacco ischemico transitorio, malattia arteriosa periferica o diabete di tipo 2 con segni di danno d'organo (ad es. retinopatia, ipertrofia ventricolare sinistra, macro- o microalbuminuria), appartenenti a un gruppo a rischio di eventi cardiovascolari.

I pazienti sono stati randomizzati in uno dei tre gruppi di trattamento: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) o combinazione telmisartan 80 mg/ramipril 10 mg (n = 8502) e sono stati seguiti per una media di 4,5 anni.

Il telmisartan ha dimostrato un effetto simile al ramipril sulla riduzione del punto finale primario combinato di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per scompenso cardiaco congestizio. La frequenza del punto finale primario è stata simile nei gruppi telmisartan (16,7%) e ramipril (16,5%). Il rapporto dei rischi per telmisartan e ramipril è stato 1,01 (IC 97,5%: 0,93-1,10, p (non inferiorità) = 0,0019 con limite 1,13). Il tasso di mortalità per tutte le cause è stato del 11,6% e 11,8% nei pazienti del gruppo telmisartan e ramipril, rispettivamente.

Il telmisartan si è dimostrato altrettanto efficace del ramipril riguardo al punto finale secondario predefinito di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale [0,99 (IC 97,5%: 0,90-1,08), p (non inferiorità) = 0,0004], punto finale primario nello studio comparativo HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), in cui è stato studiato l'effetto del ramipril rispetto al placebo.

Nello studio TRANSCEND, pazienti con intolleranza agli ACE-inibitori (con criteri di inclusione simili a quelli dello studio ONTARGET) sono stati randomizzati al gruppo telmisartan 80 mg (n = 2954) o placebo (n = 2972), oltre al trattamento standard. La durata media del follow-up è stata di 4 anni e 8 mesi. Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella frequenza del punto finale primario combinato (morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per scompenso cardiaco congestizio) [15,7% nel gruppo telmisartan e 17,0% nel gruppo placebo con rapporto dei rischi 0,92 (IC 95%: 0,81-1,05, p = 0,22)]. Esistono evidenze di beneficio del telmisartan rispetto al placebo riguardo al punto finale secondario combinato predefinito di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale [0,87 (IC 95%: 0,76-1,00, p = 0,048)]. Non esistono evidenze di beneficio riguardo alla mortalità per cause cardiovascolari (rapporto dei rischi 1,03, IC 95%: 0,85-1,24).

Tosse e angioedema si sono verificati meno frequentemente nei pazienti del gruppo telmisartan rispetto a quelli del gruppo ramipril, mentre l'ipotensione arteriosa si è verificata più frequentemente con il telmisartan.

La combinazione di telmisartan e ramipril non ha mostrato vantaggi aggiuntivi rispetto al ramipril o al telmisartan singolarmente. I tassi di mortalità per cause cardiovascolari e di mortalità per tutte le cause sono stati numericamente più elevati con la combinazione. Inoltre, si è osservata una frequenza significativamente maggiore di iperkaliemia, insufficienza renale, ipotensione arteriosa e sincope nel gruppo di trattamento combinato. Pertanto, l'uso della combinazione telmisartan/ramipril non è raccomandato in questo gruppo di pazienti.

Nello studio «Prevenzione del ictus ricorrente» (PRoFESS) in pazienti di età ≥ 50 anni che avevano recentemente avuto un ictus, la frequenza di sviluppo di sepsi con telmisartan rispetto al placebo è stata del 0,70% e 0,49%, rispettivamente [RR (rischio relativo) 1,43 (IC 95%: 1,00-2,06)], e la frequenza di casi di sepsi con esito fatale nei pazienti che assumevano telmisartan rispetto al placebo è stata del 0,33% e 0,16% [RR 2,07 (IC 95%: 1,14-3,76)]. È stato riportato un maggior numero di casi di sepsi nei pazienti che assumevano telmisartan rispetto a quelli che assumevano placebo. Questo può essere una coincidenza o un segnale di un processo il cui meccanismo non è attualmente noto.

L'uso concomitante di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II è stato studiato in due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (Nephropathy in Diabetes, sponsorizzato dal Department of Veterans Affairs)).

ONTARGET è stato uno studio condotto su pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare o di diabete di tipo 2 con segni di danno d'organo.

VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto su pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato un effetto favorevole significativo sugli esiti renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità da essi, mentre rispetto alla monoterapia è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. Considerata la similitudine delle proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II.

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II è controindicato nei pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) era uno studio progettato per valutare il beneficio dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell'ACE o bloccante del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di eventi avversi. La mortalità per cause cardiovascolari e l'insorgenza di ictus sono stati più frequenti nel gruppo che assumeva aliskiren rispetto al gruppo placebo, e le segnalazioni di eventi avversi e di eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e alterazione della funzione renale) sono state più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Studi epidemiologici hanno dimostrato che un trattamento prolungato con idroclorotiazide riduce il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare.

L'effetto della combinazione a dosi fisse di telmisartan/idroclorotiazide sulla mortalità e sulla morbilità cardiovascolare non è attualmente noto.

Studi clinici per la prevenzione dell'infarto miocardico (ALLHAT)

È stato condotto uno studio clinico randomizzato in doppio cieco sulla morbilità e mortalità, "Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial" (ALLHAT), per confrontare metodi di trattamento più recenti: amlodipino 2,5-10 mg/giorno (bloccante dei canali del calcio) o lisinopril 10-40 mg/giorno (inibitore dell'ACE) come terapia di prima linea rispetto al trattamento con un diuretico tiazidico, clortalidone 12,5-25 mg/giorno, in ipertensione lieve e moderata.

Complessivamente, 33.357 pazienti ipertesi di età ≥ 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti avevano almeno un ulteriore fattore di rischio per cardiopatia ischemica, inclusi infarto miocardico o ictus (> 6 mesi prima dell'inclusione nello studio) o documentata altra malattia cardiovascolare aterosclerotica (nel complesso 51,5%), diabete di tipo 2 (36,1%), colesterolo HDL < 35 mg/dl (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata con elettrocardiogramma o ecocardiografia (20,9%), attuale fumo di sigaretta (21,9%).

Il punto finale primario comprendeva cardiopatia ischemica fatale o infarto miocardico non fatale. Il punto finale primario non differiva significativamente tra le terapie basate su amlodipino e clortalidone: RR 0,98 IC 95% (0,90-1,07) p = 0,65. Tra i punti finali secondari, la frequenza di scompenso cardiaco (parte di un composto cardiovascolare combinato) è risultata significativamente più alta nel gruppo amlodipino rispetto al gruppo clortalidone (10,2% vs 7,7%, HR 1,38, IC 95% [1,25-1,52], p < 0,001). Tuttavia, non c'è stata differenza significativa tra amlodipino e clortalidone nel trattamento della mortalità per qualsiasi causa: RR 0,96 IC 95% [0,89-1,02] p = 0,20.

Carcinoma non melanoma della pelle

Sulla base dei dati disponibili da studi epidemiologici, è stato osservato un legame cumulativo dose-dipendente tra idroclorotiazide e carcinoma non melanoma della pelle (NMSC). Uno studio ha incluso una popolazione di 71.533 casi di carcinoma basocellulare (BCC) e 8.629 casi di carcinoma spinocellulare (SCC), corrispondenti a 1.430.833 e 172.462 controlli, rispettivamente. Un alto utilizzo di idroclorotiazide (≥ 50.000 mg cumulativi) è stato associato a un OR (odds ratio) corretto di 1,29 (IC 95%: 1,23-1,35) per BCC e 3,98 (IC 95%: 3,68-4,31) per SCC. È stata osservata una chiara risposta dose-dipendente cumulativa sia per BCC che per SCC. Un altro studio ha mostrato un possibile legame tra carcinoma del labbro (SCC) e l'esposizione all'idroclorotiazide: 633 casi di carcinoma del labbro sono stati confrontati con una popolazione di controllo di 63.067 utilizzando una strategia di campionamento basata sul rischio. È stata dimostrata una relazione cumulativa "dose-risposta" corretta con un OR di 2,1 (IC 95%: 1,7-2,6), aumentando a un OR di 3,9 (3,0-4,9) con una dose elevata (~25.000 mg) e un OR di 7,7 (5,7-10,5) con la dose cumulativa più alta (~100.000 mg) (vedere anche la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmacocinetica.

L'uso concomitante di amlodipino, idroclorotiazide e telmisartan non influenza la farmacocinetica delle singole sostanze in volontari sani.

Assorbimento

Telmisartan: Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima di telmisartan viene raggiunta in 0,5-1,5 ore. La biodisponibilità assoluta di telmisartan alle dosi di 40 mg e 160 mg è stata del 42% e 58%, rispettivamente. Il cibo riduce leggermente la biodisponibilità di telmisartan, con una riduzione dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di circa il 6% dopo assunzione della compressa da 40 mg e di circa il 19% dopo assunzione della dose da 160 mg. Dopo 3 ore dall'assunzione, la concentrazione plasmatica è la stessa indipendentemente dall'assunzione a digiuno o con cibo. Si ritiene che la leggera riduzione dell'AUC non comporti una riduzione dell'efficacia terapeutica. Il telmisartan non si accumula nel plasma con l'uso ripetuto.

Amlodipino: Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, l'amlodipino viene ben assorbito, con concentrazione massima plasmatica raggiunta in 6-12 ore. La biodisponibilità assoluta è del 64-80%. La biodisponibilità dell'amlodipino non dipende dall'assunzione di cibo.

Idroclorotiazide: Dopo somministrazione orale del medicinale TelmiSTA® Trio, la concentrazione massima di idroclorotiazide viene raggiunta in circa 1-3 ore. Sulla base dell'escrezione cumulativa di idroclorotiazide nell'urina, la biodisponibilità assoluta è di circa il 60%.

Distribuzione

Telmisartan si lega attivamente alle proteine plasmatiche (> 99,5%), principalmente ad albumina e glicoproteina acida alfa-1. Il volume teorico di distribuzione di telmisartan è di circa 500 l, indicativo di un ulteriore legame tissutale.

Amlodipino: Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% dell'amlodipino circolante nel circolo sistemico è legato alle proteine plasmatiche.

Idroclorotiazide si lega per il 68% alle proteine plasmatiche, e il suo volume teorico di distribuzione è di 0,83-1,14 l/kg.

Metabolismo

Telmisartan viene metabolizzato per coniugazione con formazione di acilglucuronide farmacologicamente inattivo. Il glucuronide del composto originale è l'unico metabolita rilevato nell'uomo. Dopo una dose singola di telmisartan marcato con 14C, il glucuronide rappresenta circa l'11% della radioattività misurata nel plasma. Gli isoenzimi del citocromo P450 non sono coinvolti nel metabolismo di telmisartan.

Amlodipino: Il periodo di emivita plasmatica nella fase terminale è di 35-50 ore, compatibile con un dosaggio una volta al giorno.

Idroclorotiazide non viene metabolizzata nell'organismo umano.

Eliminazione

Telmisartan: Dopo somministrazione endovenosa o orale di telmisartan marcato con 14C, la maggior parte della dose somministrata (> 97%) viene eliminata con le feci attraverso l'escrezione biliare. Solo una quantità trascurabile è stata ritrovata nell'urina. La clearance plasmatica totale di telmisartan dopo somministrazione orale è > 1500 ml/min. Il periodo di emivita terminale è superiore a 20 ore.

Amlodipino viene ampiamente metabolizzato dal fegato a metaboliti inattivi, con il 10% del composto originale e il 60% dei metaboliti eliminati con l'urina.

Idroclorotiazide viene eliminata quasi completamente in forma invariata con l'urina. Circa il 60% della dose orale viene eliminato in forma invariata entro 48 ore. La clearance renale è di circa 250-300 ml/min. Il periodo di emivita terminale di idroclorotiazide è di 10-15 ore.

Linearità/non linearità

Telmisartan: La farmacocinetica del telmisartan per somministrazione orale è non lineare con l'aumento della dose da 20 a 160 mg, con un aumento più che proporzionale della concentrazione plasmatica (Cmax e AUC) con l'aumento della dose. Il telmisartan non si accumula significativamente nel plasma con l'uso ripetuto.

Amlodipino e idroclorotiazide hanno una farmacocinetica lineare.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

Anziani

La farmacocinetica di telmisartan non differisce nei pazienti anziani rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni.

Il tempo per raggiungere le concentrazioni massime plasmatiche di amlodipino è lo stesso nei pazienti giovani e negli anziani. La clearance di amlodipino negli anziani tende a diminuire, con conseguente aumento dell'AUC e del periodo di emivita. L'aumento dell'AUC e il prolungamento del periodo di emivita nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio sono stati nell'ordine atteso per il gruppo di età studiato.

Sesso

La concentrazione plasmatica di telmisartan nelle donne è generalmente 2-3 volte superiore rispetto agli uomini. Tuttavia, secondo i dati degli studi clinici, la riduzione della pressione arteriosa nelle donne non è significativamente maggiore, né aumenta la frequenza di ipotensione ortostatica. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Nelle donne si osserva una tendenza a concentrazioni di idroclorotiazide più elevate rispetto agli uomini, ma senza rilevanza clinica.

Pazienti con compromissione renale

Concentrazioni plasmatiche più basse sono state osservate nei pazienti con insufficienza renale in dialisi. In pazienti con insufficienza renale, telmisartan si lega in larga misura alle proteine plasmatiche e non viene eliminato con la dialisi. Il periodo di emivita rimane invariato nei pazienti con compromissione renale.

Nei pazienti con insufficienza renale, la velocità di eliminazione di idroclorotiazide diminuisce. Negli studi tipici, nei pazienti con clearance della creatinina media di 90 ml/min, il periodo di emivita di idroclorotiazide aumenta. Nei pazienti con rene asportato o assente, il periodo di emivita è di circa 34 ore.

Pazienti con compromissione epatica

Negli studi farmacocinetici in pazienti con compromissione epatica è stato osservato un aumento della biodisponibilità assoluta di circa il 100%. Il periodo di emivita non cambia nei pazienti con compromissione renale.

Sono disponibili dati clinici molto limitati sull'assunzione di amlodipino in pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica si osserva una riduzione della clearance di amlodipino, con conseguente prolungamento del periodo di emivita e aumento dell'AUC di circa il 40-60%.

Popolazione pediatrica

È stato condotto uno studio farmacocinetico di popolazione su 74 bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 1 e 17 anni (34 pazienti di età compresa tra 6 e 12 anni e 28 pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni), che assumevano amlodipino in dosi da 1,25 a 20 mg una o due volte al giorno. Nei bambini di età compresa tra 6 e 12 anni e negli adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni, la clearance orale tipica (CL/F) è stata rispettivamente di 22,5 e 27,4 l/ora negli uomini e di 16,4 e 21,3 l/ora nelle donne. È stata osservata una grande variabilità nell'esposizione tra i singoli individui. I dati sui bambini di età inferiore ai 6 anni sono limitati.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale TelmiSTA® Trio è indicato per il trattamento dell'ipertensione essenziale come terapia sostitutiva in pazienti adulti con adeguato controllo mediante l'assunzione contemporanea delle stesse dosi di telmisartan/idroclorotiazide in forma a due componenti e amlodipina in forma a singolo componente, utilizzati come compresse separate.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità a uno qualsiasi dei principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Ipersensibilità ad altri derivati dei solfamidi (poiché l'idroclorotiazide è un derivato dei solfamidi).
• Gravidanza o progettazione di una gravidanza (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Uso in gravidanza e allattamento»).
• Colestasi e malattie ostruttive delle vie biliari.
• Insufficienza epatica grave.
• Insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), anuria.
• Ipopotassiemia/iponatriemia refrattaria, ipercalcemia.
• Allattamento al seno.
• Iperuricemia sintomatica (gotta).
• Età pediatrica (sotto i 18 anni).
• Ipertensione arteriosa grave.
• Shock (incluso lo shock cardiogeno).
• Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio, stenosi aortica di alto grado).
• Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.
• L'uso concomitante del medicinale TelmiSTA® Trio con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o con insufficienza renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Proprietà farmacologiche»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni legate al telmisartan e all'idroclorotiazide

Litio

È stato riportato un aumento reversibile della concentrazione plasmatica di litio e un aumento della sua tossicità con l'uso concomitante di litio e inibitori dell'ACE. Tali effetti sono stati riportati molto raramente anche con l'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II (incluso TelmiSTA® Trio). La combinazione di litio e del medicinale TelmiSTA® Trio non è raccomandata (vedere la sezione). Se si ritiene necessario utilizzare tale combinazione, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di litio durante il trattamento combinato.

Medicinali associati alla perdita di potassio e all'ipokaliemia (ad esempio, altri diuretici potassio-uretici, lassativi, corticosteroidi, ACTH, anfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica, acido salicilico e derivati)

Se questi medicinali vengono somministrati in combinazione con idroclorotiazide/telmisartan, si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel plasma. Questi medicinali possono potenziare l'effetto dell'idroclorotiazide sui livelli di potassio nel plasma (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Agenti di contrasto iodati

Nel caso di disidratazione indotta da diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, soprattutto con l'uso di alte dosi di agenti di contrasto iodati. I pazienti devono essere idratati prima della somministrazione di agenti iodati.

Medicinali che possono aumentare il livello di potassio o causare iperkaliemia (ad esempio, inibitori dell'ACE, diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, ciclosporina o altri medicinali come l'eparina sodica)

Se questi medicinali vengono somministrati in combinazione con idroclorotiazide/telmisartan, si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel plasma. In base all'esperienza con altri medicinali che inibiscono il sistema renina-angiotensina, l'uso concomitante di questi medicinali può causare un aumento dei livelli di potassio nel plasma e pertanto non è raccomandato (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Medicinali influenzati dalle variazioni dei livelli di potassio nel plasma

Si raccomanda un controllo periodico dei livelli di potassio nel plasma e un elettrocardiogramma (ECG) in caso di assunzione contemporanea del medicinale TelmiSTA® Trio con medicinali influenzati dalle variazioni dei livelli di potassio nel plasma (ad esempio, glicosidi digitalici e farmaci antiaritmici), nonché con i seguenti medicinali (inclusi quelli antiaritmici) che possono causare tachicardia torsione di punta, in cui l'ipokaliemia rappresenta un fattore favorevole.

• antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• alcuni antipsicotici (ad esempio tiotixene, clorpromazina, levomepromazina, trifluperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
• altri medicinali (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina per somministrazione endovenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina per somministrazione endovenosa).

Glicosidi digitalici

L'ipokaliemia o l'ipomagnesiemia indotta dall'uso di tiazidi favoriscono l'insorgenza di aritmie indotte dai glicosidi digitalici (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Digossina

Con l'uso concomitante di telmisartan e digossina, si è osservato un aumento della concentrazione media massima (49%) e minima (20%) di digossina nel plasma. All'inizio, durante l'aggiustamento e la sospensione del telmisartan, si raccomanda di mantenere i livelli di digossina entro il range terapeutico.

Altri medicinali antipertensivi

Il telmisartan può potenziare l'effetto ipotensivo di altri medicinali antipertensivi.

I dati degli studi clinici indicano che il doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), mediante l'uso combinato di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren, è associato a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale), rispetto all'uso di un solo agente che agisce sul RAAS (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Proprietà farmacologiche»).

Farmaci antidiabetici (ipoglicemizzanti orali e insulina)

Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei farmaci antidiabetici (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Metformina

La metformina deve essere utilizzata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica dovuta a una possibile insufficienza renale funzionale indotta dall'idroclorotiazide.

Colestiramina e resine colestipolo

Le resine a scambio anionico possono ridurre l'assorbimento dell'idroclorotiazide.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)

La terapia con FANS (in particolare acido acetilsalicilico alle dosi indicate per il trattamento delle infiammazioni, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi) può ridurre l'effetto diuretico, natriuretico e antipertensivo dei diuretici tiazidici e degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II.

In alcuni pazienti con alterazioni della funzionalità renale (ad esempio, pazienti disidratati o pazienti anziani con alterazioni della funzione renale), l'uso concomitante di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e di agenti che inibiscono la cicloossigenasi può portare a un ulteriore peggioramento della funzionalità renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono assumere una quantità adeguata di liquidi e si deve considerare la necessità di monitorare la funzionalità renale all'inizio della terapia concomitante e periodicamente in seguito.

In uno studio, l'uso concomitante di telmisartan e ramipril ha determinato un aumento di 2,5 volte dell'AUC0-24 e della Cmax di ramipril e ramiprilato. L'importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Amine pressorie (ad esempio, noradrenalina)

La risposta alle amine pressorie può essere ridotta.

Miorelassanti non depolarizzanti (ad esempio, tubocurarina)

L'azione dei miorelassanti non depolarizzanti può essere potenziata dall'idroclorotiazide.

Farmaci utilizzati per il trattamento della gotta (ad esempio, probenecid, sulfipirazone e allopurinolo)

Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei farmaci uricosurici, poiché l'idroclorotiazide può aumentare i livelli di acido urico nel plasma. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. L'assunzione concomitante di tiazidi può aumentare la frequenza delle reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Sali di calcio

I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli di calcio nel plasma riducendone l'escrezione. Se vengono somministrati farmaci contenenti calcio o medicinali che risparmiano il calcio (ad esempio, vitamina D), si deve monitorare il livello di calcio nel plasma e aggiustare la dose di calcio di conseguenza.

Beta-bloccanti e diazossido

L'effetto iperglicemizzante dei beta-bloccanti e del diazossido può essere potenziato dai tiazidici.

Farmaci anticolinergici (ad esempio, atropina, biperidene) aumentano la biodisponibilità dei diuretici tiazidici riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento gastrico.

Amantadina

I tiazidici possono aumentare il rischio di reazioni avverse indotte dall'amantadina.

Farmaci citotossici (ad esempio, ciclofosfamide, metotrexato)

I tiazidici possono ridurre l'escrezione renale dei farmaci citotossici e potenziarne l'effetto mielosoppressivo.

Sulla base delle proprietà farmacologiche di baclofene e amifostina, si può prevedere che questi medicinali possano potenziare l'effetto ipotensivo di tutti gli antipertensivi, compreso il telmisartan.

Inoltre, l'alcol, i barbiturici, gli stupefacenti o gli antidepressivi possono aggravare l'ipotensione ortostatica.

Salicilati. Con l'uso di alte dosi di salicilati, l'idroclorotiazide può potenziare il loro effetto tossico sul sistema nervoso centrale.

Metildopa. Sono stati riportati singoli casi di anemia emolitica con l'uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Ciclosporina. Con l'uso concomitante di ciclosporina, può aumentare l'iperuricemia e il rischio di complicanze come la gotta.

Influenza dei farmaci sui risultati degli esami di laboratorio. A causa dell'effetto sul metabolismo del calcio, i tiazidici possono influenzare i risultati della valutazione della funzionalità delle paratiroidi (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Carbamazepina. A causa del rischio di iponatriemia sintomatica, è necessario un monitoraggio clinico e biologico.

Anfotericina B (per somministrazione parenterale), corticosteroidi, ACTH e lassativi stimolanti. L'idroclorotiazide potenzia il disturbo dell'equilibrio elettrolitico, soprattutto l'ipokaliemia.

Interazioni legate all'amlodipina

Influenza di altri medicinali sull'amlodipina

Inibitori del CYP3A4. L'uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 forti o moderati (inibitori della proteasi, agenti antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un significativo aumento della concentrazione di amlodipina, aumentando il rischio di ipotensione. Queste modifiche farmacocinetiche sono clinicamente più evidenti nei pazienti anziani. Pertanto, potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.

Induttori del CYP3A4. Con l'uso concomitante di noti induttori del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, si deve monitorare la pressione arteriosa e regolare la dose sia durante che dopo l'uso concomitante di medicinali, in particolare con induttori potenti del CYP3A4 (come la rifampicina, preparati contenenti erba di San Giovanni).

L'uso concomitante di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandato, poiché la biodisponibilità può aumentare in alcuni pazienti, portando a un aumento dell'effetto antipertensivo.

Dantrolene (infusioni). Negli animali sono state osservate fibrillazioni ventricolari letali e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia dopo la somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare l'uso di bloccanti dei canali del calcio, come l'amlodipina, nei pazienti predisposti alla ipertermia maligna e durante il trattamento dell'ipertermia maligna.

Influenza dell'amlodipina su altri medicinali

Gli effetti di riduzione della pressione arteriosa dovuti all'amlodipina si sommano agli effetti ipotensivi di altri medicinali con proprietà antipertensive.

Tacrolimus. Esiste un rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus con l'uso concomitante di amlodipina, anche se il meccanismo farmacocinetico di tale interazione non è completamente chiaro. Per evitare la tossicità del tacrolimus, nei pazienti in trattamento con tacrolimus e amlodipina si raccomanda un monitoraggio regolare dei livelli ematici di tacrolimus e, se necessario, un aggiustamento della dose.

Claritromicina: La claritromicina è un inibitore del CYP3A4. Esiste un rischio aumentato di ipotensione nei pazienti che assumono claritromicina con amlodipina. Si raccomanda un'osservazione attenta dei pazienti durante l'uso concomitante di amlodipina e claritromicina.

Inibitori della mTOR (mechanistic target of rapamycin): gli inibitori della mTOR, come sirolimus, temsirolimus ed everolimus, sono substrati del CYP3A. L'amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. Con l'uso concomitante di inibitori della mTOR, l'amlodipina può aumentare l'esposizione agli inibitori della mTOR.

Ciclosporina. Studi sull'interazione tra ciclosporina e amlodipina non sono stati condotti in volontari sani o in altri gruppi, ad eccezione dei pazienti con trapianto renale, nei quali è stata osservata una variabile aumentata concentrazione residua di ciclosporina (in media da 0 a 40%). Nei pazienti con trapianto renale che assumono amlodipina, si raccomanda di considerare la possibilità di monitorare le concentrazioni di ciclosporina e, se necessario, ridurre la dose di ciclosporina.

Simvastatina. L'assunzione concomitante di dosi multiple di amlodipina 10 mg e simvastatina 80 mg ha determinato un aumento dell'esposizione alla simvastatina del 77% rispetto all'assunzione di simvastatina da sola. Nei pazienti che assumono amlodipina, la dose di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno.

Negli studi clinici, l'amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

Caratteristiche particolari di impiego.

Gravidanza. Non è consigliabile iniziare la terapia con antagonisti recettoriali dell'angiotensina II (ARAII) durante la gravidanza. Le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a un trattamento antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza stabilito per l'uso in gravidanza. In caso di conferma della gravidanza, l'assunzione di ARAII deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Disturbi epatici. Il medicinale TelmiSTA® Trio non deve essere somministrato a pazienti con colestasi, ostruzioni biliari o insufficienza epatica grave (vedi sezione «Controindicazioni»), poiché il telmisartan viene eliminato principalmente attraverso la bile. In questi pazienti si prevede una riduzione della clearance epatica del telmisartan.

Inoltre, il medicinale TelmiSTA® Trio deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o malattia epatica in fase avanzata, poiché lievi alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico possono scatenare un coma epatico. Non esiste esperienza clinica sull'uso di TelmiSTA® Trio in pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica, l'emivita dell'amlodipino è prolungata e i valori dell'AUC sono più elevati. Si raccomanda cautela nell'aumentare la dose di amlodipino.

Angioedema intestinale

Sono stati riportati casi di angioedema intestinale in pazienti trattati con antagonisti recettoriali dell'angiotensina II (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono manifestati sintomi come dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con antagonisti recettoriali dell'angiotensina II. In caso di diagnosi di angioedema intestinale, l'uso del medicinale deve essere interrotto e deve essere avviato un appropriato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Iperensione renovascolare. Esiste un rischio aumentato di ipotensione arteriosa grave e insufficienza renale nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene unico quando vengono trattati con farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Insufficienza renale e trapianto renale. Il medicinale TelmiSTA® Trio non deve essere somministrato a pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). Non esiste esperienza clinica sull'uso di TelmiSTA® Trio in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale. L'esperienza con TelmiSTA® Trio in pazienti con lieve o moderata compromissione della funzionalità renale è limitata; pertanto si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli di potassio, creatinina e acido urico nel siero. Nei pazienti con compromissione renale può verificarsi azotemia associata all'uso di diuretici tiazidici.

Il telmisartan non viene rimosso dal sangue mediante emofiltri e non è dializzabile.

Le variazioni della concentrazione plasmatica di amlodipino non sono correlate al grado di compromissione renale. L'amlodipino non è dializzabile.

Pazienti con volume intravascolare ridotto e/o ridotto sodio. L'ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose, può verificarsi in pazienti con volume ridotto e/o ridotto sodio a causa di terapia diuretica, restrizione dietetica del sale, diarrea o vomito. Prima di iniziare il trattamento con TelmiSTA® Trio, tali condizioni, in particolare la riduzione del volume intravascolare e/o del sodio, devono essere corrette.

Sono stati riportati casi isolati di iponatriemia con sintomi neurologici (nausea, crescente disorientamento, apatia) durante il trattamento con idroclorotiazide.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono evidenze che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (fino all'insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del RAAS mediante associazione di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacologiche»).

Se il blocco doppio è considerato assolutamente necessario, deve essere effettuato solo sotto la supervisione di uno specialista e con monitoraggio costante e rigoroso della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere somministrati contemporaneamente a pazienti con nefropatia diabetica.

Altre condizioni che richiedono stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. In pazienti la cui tonicità vascolare e funzionalità renale dipendono principalmente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o grave malattia renale, inclusa stenosi dell'arteria renale), il trattamento con farmaci che agiscono su questo sistema, come il telmisartan, può essere associato a ipotensione arteriosa acuta, iperazotemia, oliguria o raramente insufficienza renale acuta (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Altoaldosteronismo primario. I pazienti con altoaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono bloccando il sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di TelmiSTA® Trio non è raccomandato.

Stenosi aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Come per altri vasodilatatori, è necessaria particolare cautela nel trattare pazienti con stenosi aortica o mitralica o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Effetti metabolici ed endocrini

La terapia con tiazidici può alterare la tolleranza al glucosio, mentre l'ipoglicemia può verificarsi in pazienti diabetici in trattamento con insulina o terapia antidiabetica e contemporaneamente con telmisartan. Pertanto, in questi pazienti si raccomanda di considerare il monitoraggio della glicemia; se necessario, può essere richiesta una modifica della dose di insulina o dei farmaci antidiabetici. Il diabete latente può manifestarsi durante la terapia con tiazidici.

L'aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi è stato associato alla terapia con diuretici tiazidici; tuttavia, alla dose di 12,5 mg contenuta in TelmiSTA® Trio, sono stati riportati effetti minimi o assenti. In alcuni pazienti in trattamento con tiazidici può verificarsi iperuricemia o può manifestarsi gotta evidente.

Squilibrio elettrolitico

Come in qualsiasi paziente in trattamento con diuretici, è necessario controllare periodicamente i livelli sierici degli elettroliti.

I tiazidici (inclusa l'idroclorotiazide) possono causare squilibrio idrico ed elettrolitico (inclusa ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipoclorémica). I segni pericolosi di squilibrio idroelettrolitico includono xerostomia, sete, debolezza, sonnolenza, affaticamento, dolore muscolare o crampi, debolezza muscolare, ipotensione arteriosa, oliguria, tachicardia, disturbi gastrointestinali (nausea, vomito) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

• Ipopotassiemia

Sebbene durante il trattamento con diuretici tiazidici possa verificarsi ipopotassiemia, la terapia concomitante con telmisartan può attenuare l'ipopotassiemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipopotassiemia può aumentare nei pazienti con cirrosi epatica, con diuresi elevata, con insufficiente assunzione orale di elettroliti e nei pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ormone adrenocorticotropo (ACTH) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

• Iperpotassiemia

Al contrario, a causa dell'antagonismo dei componenti del telmisartan del medicinale TelmiSTA® Trio nei confronti dei recettori dell'angiotensina II (AT1), può verificarsi iperpotassiemia. Sebbene non siano stati osservati casi clinicamente significativi di iperpotassiemia con TelmiSTA® Trio, i fattori di rischio per lo sviluppo di iperpotassiemia includono insufficienza renale e/o cardiaca e diabete mellito. I diuretici risparmiatori di potassio, gli integratori alimentari contenenti potassio o i sostituti del sale con potassio devono essere usati con cautela in combinazione con TelmiSTA® Trio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

• Alcalosi ipoclorémica

La carenza di cloruro è generalmente lieve e di solito non richiede trattamento.

• Ipercalcemia

I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un aumento periodico e lieve del livello sierico di calcio in assenza di alterazioni note del metabolismo del calcio. Un'ipercalcemia marcata può indicare un iperparatiroidismo latente. Prima di effettuare esami per valutare la funzionalità delle paratiroidi, è necessario sospendere l'uso di diuretici tiazidici.

• Ipopotassiemia

È stato dimostrato che i tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, che può portare a ipomagnesiemia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Appartenenza razziale. Come con altri antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, il telmisartan è meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti con pelle scura, probabilmente a causa dello stato reninico basso comune in questa popolazione ipertesa.

Malattia coronarica. Come con qualsiasi altro farmaco antipertensivo, una riduzione significativa della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o ischemia miocardica può portare a infarto del miocardio o ictus.

Informazioni generali

Reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide possono verificarsi in pazienti con o senza storia di allergia o asma bronchiale, ma sono più probabili nei pazienti con storia di tali condizioni. Durante il trattamento con diuretici tiazidici (idroclorotiazide) è stata osservata un'aggravazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con diuretici tiazidici (vedi sezione 4.8). Se si verifica una reazione di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda di interrompere il trattamento. Se è necessaria una ripetuta somministrazione del diuretico, si raccomanda di proteggere le aree interessate dall'esposizione alla luce solare o a radiazioni UV artificiali.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

Farmaci contenenti sulfonamidi o derivati delle sulfonamidi possono causare una reazione idiopatica che porta a effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l'insorgenza rapida di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente da poche ore a diverse settimane dopo l'inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione del farmaco il più rapidamente possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, può essere necessario un trattamento medico o chirurgico rapido. Un fattore di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso può essere una storia di allergia alle sulfonamidi o alla penicillina.

Carcinoma non melanoma della pelle

Un rischio aumentato di carcinoma non melanoma della pelle (CNMP) [carcinoma basocellulare (CBC) e carcinoma a cellule squamose (CCS)] con l'aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide (HCTZ) è stato osservato in due studi epidemiologici basati sui dati del Registro Nazionale Danese del Cancro. Le proprietà fotosensibilizzanti dell'HCTZ potrebbero rappresentare un possibile meccanismo del CNMP.

I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di CNMP e consigliati di esaminare regolarmente la pelle per nuove lesioni e di segnalare immediatamente qualsiasi lesione sospetta. Per minimizzare il rischio di cancro della pelle, ai pazienti devono essere fornite informazioni su possibili misure preventive, come limitare l'esposizione alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, adottare adeguate protezioni. Le lesioni sospette devono essere esaminate immediatamente, inclusa l'analisi istologica della biopsia. L'uso di HCTZ può essere anche rivalutato nei pazienti con storia di CNMP (vedi anche sezione «Effetti indesiderati»).

Tossicità respiratoria acuta

Sono stati riportati casi molto rari di gravi episodi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo assunzione di idroclorotiazide. L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. All'inizio della malattia, i sintomi includono dispnea, febbre, peggioramento della funzione polmonare e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, l'idroclorotiazide deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrato a pazienti che in precedenza hanno sviluppato ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

Pazienti con insufficienza cardiaca

Questo medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca. In uno studio a lungo termine controllato con placebo, nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III e IV secondo la classificazione della New York Heart Association), l'incidenza di edema polmonare nel gruppo amlodipino era più alta rispetto al gruppo placebo. I bloccanti dei canali del calcio, incluso l'amlodipino, devono essere somministrati con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché questi farmaci possono aumentare il rischio di complicanze cardiovascolari future e mortalità.

Lattosio

Il medicinale TelmiSTA® Trio contiene lattosio; pertanto, i pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sodio. Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè praticamente privo di sodio.

Il medicinale può influenzare i risultati dei seguenti esami di laboratorio:

• il medicinale può ridurre il livello di iodio legato alle proteine nel plasma;
• il trattamento con il medicinale deve essere interrotto prima di eseguire esami di laboratorio per valutare la funzionalità delle paratiroidi;
• il medicinale può aumentare la concentrazione di bilirubina libera nel siero.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza

TelmiSTA® Trio è controindicato in gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Non esistono dati adeguati sull'uso di telmisartan e idroclorotiazide in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.

Le evidenze epidemiologiche sul rischio di teratogenicità dopo l'uso di inibitori dell'ACE durante il I trimestre di gravidanza non sono conclusive; tuttavia, non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Non esistono dati epidemiologici controllati sul rischio dell'uso di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, ma rischi simili potrebbero esistere per questa classe di medicinali. Finché la terapia con ARAII è considerata necessaria, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a un trattamento antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza stabilito per l'uso in gravidanza. In caso di conferma della gravidanza, l'assunzione di ARAII deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Il trattamento con antagonisti recettoriali dell'angiotensina II durante il II e III trimestre di gravidanza causa tossicità fetale nell'uomo (compromissione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Se gli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II vengono usati a partire dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e lo stato del cranio fetale. I neonati nati da madri trattate con antagonisti recettoriali dell'angiotensina II devono essere attentamente monitorati per la presenza di ipotensione arteriosa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

L'esperienza con l'uso di idroclorotiazide in gravidanza è limitata, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. L'idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al meccanismo farmacologico di azione dell'idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre può peggiorare la perfusione fetoplacentare e causare effetti nel feto e nel neonato come ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

L'idroclorotiazide non deve essere usata per edema gestazionale, ipertensione gestazionale o pre-eclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e ipoperfusione placentare senza effetti favorevoli sull'andamento della malattia.

L'idroclorotiazide non deve essere usata per ipertensione essenziale in gravidanza, tranne in rare situazioni in cui non sia possibile usare altre terapie.

La sicurezza dell'uso di amlodipino in donne in gravidanza non è stata stabilita. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva con alte dosi del farmaco.

Allattamento

TelmiSTA® Trio non deve essere usato durante l'allattamento; si raccomanda di preferire un trattamento alternativo con farmaci con un profilo di sicurezza meglio conosciuto, specialmente durante l'allattamento di neonati o neonati prematuri.

Non esistono informazioni sull'uso di telmisartan durante l'allattamento.

L'idroclorotiazide è escretta in piccole quantità nel latte materno. I tiazidici in dosi elevate, che causano un'intensa diuresi, possono inibire la produzione di latte materno. L'uso di telmisartan/idroclorotiazide durante l'allattamento è controindicato.

L'amlodipino può attraversare il latte materno. La frazione della dose materna ricevuta dal neonato è stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell'amlodipino sui neonati è sconosciuto.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla fertilità nell'uomo con la combinazione in dose fissa o con i singoli componenti.

Studi preclinici non hanno evidenziato effetti di telmisartan e idroclorotiazide sulla fertilità maschile e femminile.

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono stati osservati casi di alterazioni biochimiche reversibili nelle teste degli spermatozoi. I dati clinici sull'effetto dell'amlodipino sulla fertilità sono insufficienti. In uno studio sui ratti sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità maschile.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

TelmiSTA® Trio può influenzare la capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Durante il trattamento con farmaci antipertensivi, in particolare con TelmiSTA® Trio, possono verificarsi capogiri, sincope o vertigini.

Ai pazienti che manifestano questi effetti indesiderati si deve raccomandare di evitare attività potenzialmente pericolose, come guidare veicoli o lavorare con macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi.

Dosaggio

Il dosaggio raccomandato è di 1 compressa della concentrazione indicata al giorno.

Questo medicinale non è adatto per la terapia iniziale.

Prima di passare al medicinale TelmiSTA® Trio, i pazienti devono aver raggiunto l'effetto terapeutico desiderato con l'assunzione concomitante di dosi stabili dei singoli principi attivi. La prescrizione della dose deve basarsi sulle dosi dei singoli componenti al momento del passaggio.

Qualora fosse necessario modificare il dosaggio, ciò deve avvenire mediante titolazione individuale degli ingredienti in combinazione libera.

Pazienti con particolari categorie

Pazienti con compromissione renale. TelmiSTA® Trio è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»). L'esperienza nel trattamento dei pazienti con combinazione di telmisartan/idroclorotiazide in caso di compromissione renale lieve o moderata è limitata, ma non indica effetti indesiderati renali, pertanto non si ritiene necessaria alcuna correzione del dosaggio. Si raccomanda un monitoraggio periodico della funzionalità renale (vedi sezione «Precauzioni d'impiego»). Le variazioni della concentrazione plasmatica di amlodipina non sono correlate al grado di compromissione renale, pertanto è raccomandato il dosaggio abituale. L'amlodipina non è dializzabile.

Pazienti con compromissione epatica. TelmiSTA® Trio è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedi sezione «Controindicazioni»). Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, la dose non deve superare 40/5/12,5 mg una volta al giorno.

I diuretici tiazidici devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con compromissione epatica (vedi sezione «Precauzioni d'impiego»).

È necessario prestare attenzione nell'aumentare la dose di amlodipina. La farmacocinetica dell'amlodipina in caso di grave insufficienza epatica non è stata studiata.

Pazienti anziani. Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio nei pazienti anziani.

Modalità di somministrazione

TelmiSTA® Trio può essere assunto indipendentemente dai pasti. Si raccomanda di assumere i compressi di TelmiSTA® Trio con una piccola quantità di liquido.

Popolazione pediatrica. Sicurezza ed efficacia di TelmiSTA® Trio nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. L'uso di TelmiSTA® Trio nei bambini non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Le informazioni disponibili riguardo al sovradosaggio con telmisartan sono limitate. L'esperienza di sovradosaggio volontario con amlodipina nell'uomo è limitata.

Sintomi

Le manifestazioni più evidenti del sovradosaggio con telmisartan sono state ipotensione e tachicardia; sono stati inoltre riportati bradicardia, capogiri, vomito, aumento dei livelli sierici di creatinina e insufficienza renale acuta. Il sovradosaggio con idroclorotiazide è associato a deplezione elettrolitica (ipokaliemia, ipocloremia) e ipovolemia dovute a diuresi eccessiva. I segni e sintomi più comuni sono nausea e sonnolenza. L'ipokaliemia può causare crampi muscolari e/o aggravare aritmie legate all'uso concomitante di glicosidi digitalici o di alcuni farmaci antiaritmici. I dati disponibili indicano che un sovradosaggio significativo con amlodipina può causare vasodilatazione periferica eccessiva e, possibilmente, tachicardia riflessa. Con l'uso di amlodipina sono stati riportati episodi di ipotensione sistemica marcata e probabilmente prolungata, fino allo shock, con esito fatale.

Raramente è stato riportato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di sovradosaggio con amlodipina, che può manifestarsi con insorgenza ritardata (24-48 ore dopo l'assunzione) e può richiedere ventilazione artificiale. Le prime manovre di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca potrebbero rappresentare fattori scatenanti.

Trattamento

Telmisartan e amlodipina non sono eliminati mediante emodialisi. Il grado di eliminazione di idroclorotiazide mediante emodialisi non è noto.

Il trattamento dipende dal tempo trascorso dall'assunzione e dalla gravità dei sintomi. È necessario monitorare attentamente la funzione cardiaca e respiratoria del paziente e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le misure raccomandate includono induzione del vomito e/o lavanda gastrica. Il carbone attivo può essere utile nel trattamento del sovradosaggio entro 2 ore dall'assunzione.

È necessario controllare frequentemente i livelli sierici di elettroliti e creatinina e prestare attenzione al volume circolante e all'eliminazione urinaria. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e deve essere intrapresa una terapia diretta a ripristinare rapidamente il volume salino e liquido dell'organismo. Un agente vasocostrittore può aiutare a ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, in assenza di controindicazioni al suo utilizzo. L'amministrazione endovenosa di gluconato di calcio può essere utile per contrastare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

Effetti indesiderati.

Breve descrizione del profilo di sicurezza

Durante il trattamento, gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati: sonnolenza, capogiri, mal di testa, palpitazioni, vampate di calore, dolore addominale, nausea, edema delle gambe, gonfiore ed affaticamento aumentato. Un angioedema grave si verifica raramente (da ≥ 1/10 000 a < 1/1000).

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10 000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

In ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Classe di sistema MedDRA	Reazioni avverse	Frequenza
		Telmisartan + Idroclorotiazide	Telmisartan	Idroclorotiazide	Amlodipina
Infezioni e infestazioni	Setticemia, inclusi esiti letali		raro2
	Bronchite	raro
	Faringite	raro
	Sinusite	raro
	Infezioni delle vie respiratorie superiori		non comune
	Infezioni del tratto urinario		non comune
	Cistite		non comune
Neoplasie benigne, maligne e di natura incerta (inclusi cisti e polipi)	Carcinoma della pelle non melanoma (carcinoma a cellule basali e carcinoma a cellule squamose)			non noto2
Patologie del sangue e del sistema linfatico	Anemia		non comune
	Eosinofilia		raro
	Trombocitopenia		raro	raro	molto raro
	Trombocitopenia con porpora			raro
	Anemia aplastica			non noto
	Anemia emolitica			molto raro
	Depressione del midollo osseo			molto raro
	Leucopenia			molto raro	molto raro
	Agranulocitosi			molto raro
Patologie del sistema immunitario	Reazioni anafilattiche		raro
	Ipersensibilità		raro	molto raro
	Reazioni allergiche				molto raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipopotassiemia	non comune		molto comune
	Iperuricemia	raro		comune
	Iponatriemia	raro	raro	comune
	Iperkaliemia		non comune
	Ipoinsulinemia (nei pazienti con diabete)		raro
	Ipermagnesiemia			comune
	Ipercalcemia			raro
	Alcalosi ipocloremica			molto raro
	Diminuzione dell'appetito			comune
	Iperlipidemia			molto comune
	Iperglicemia			raro	molto raro
	Peggioramento del controllo del diabete			raro
Disturbi psichiatrici	Ansia	non comune	raro		non comune
	Depressione	raro	non comune	raro	non comune
	Insonnia	raro	non comune		non comune
	Disturbi del sonno	raro		raro
	Confusione				raro
Patologie del sistema nervoso	Vertigini	comune		raro	comune
	Sincope	non comune	non comune		non comune
	Parastesia	non comune		raro	non comune
	Sonnolenza		raro		comune
	Cefalea			raro	comune
	Tremore, disgeusia, ipoestesia				non comune
	Iperestensione, neuropatia periferica				molto raro
	Disturbo extrapiramidale				non noto
Patologie dell'occhio	Disturbi visivi	raro	raro	raro	comune
	Offuscamento della vista	raro	raro
	Glaucoma acuto ad angolo chiuso			non noto
	Effusione coroideale			non noto
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Vertigini	non comune	non comune
	Acufene				non comune
Patologie cardiache	Tachicardia	non comune	raro		non comune
	Aritmia	non comune		raro	non comune
	Bradicardia		non comune		non comune
	Battito cardiaco accelerato				comune
	Fibrillazione atriale				non comune
	Infarto del miocardio				molto raro
Patologie vascolari	Ipotensione arteriosa	non comune	non comune		non comune
	Ipotensione ortostatica	non comune	non comune	comune
	Vasculite necrotizzante			molto raro
	Pallore				comune
	Vasculite				molto raro
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Dispnea	non comune	non comune		comune
	Sindrome da distress respiratorio	raro		molto raro
	Polmonite	raro		molto raro
	Edema polmonare	raro		molto raro
	Tosse		non comune		non comune
	Malattia polmonare interstiziale		molto raro1,2
	Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)			molto raro
	Rinite				non comune
Patologie gastrointestinali	Diarrea	non comune	non comune	comune	comune
	Secchezza orale	non comune	raro		non comune
	Flatulenza	non comune	non comune
	Dolore addominale	raro	non comune		comune
	Stitichezza	raro		raro	comune
	Dispepsia	raro	non comune		comune
	Vomito	raro	non comune	comune	non comune
	Gastrite	raro			molto raro
	Disagio gastrico		raro	raro
	Nausea			comune	comune
	Pancreatite			molto raro	molto raro
	Alterazione del ritmo di defecazione				comune
	Gingivite ipertrifica				molto raro
Patologie epatiche e della colecisti	Alterazione della funzionalità epatica/disturbi della funzione epatica	raro2	raro2
	Ittero			raro	molto raro
	Colostasi			raro
	Epatite				molto raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Edema angioneurotico	raro	raro		molto raro
	Eritema	raro	raro
	Prurito	raro	non comune		non comune
	Eruzione cutanea	raro	non comune	comune	non comune
	Iperidrosi	raro	non comune		non comune
	Orticaria	raro	raro	comune	non comune
	Eczema		raro
	Dermatite da farmaci		raro
	Dermatite tossica		raro
	Sindrome lupus-simile			molto raro
	Reazione di fotosensibilità			raro	molto raro
	Necrolisi epidermica tossica			molto raro	non noto
	Eritema multiforme			non noto	molto raro
	Alopecia, porpora, decolorazione della pelle, esantema				non comune
	Sindrome di Stevens-Johnson, edema di Quincke				molto raro
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore alla schiena	non comune	non comune		non comune
	Crampi muscolari (crampi alle gambe)	non comune	non comune	non noto	comune
	Mialgia	non comune	non comune		non comune
	Artralgia	raro	raro		non comune
	Dolore agli arti (dolore alle gambe)	raro	raro
	Dolore ai tendini (sintomi di tendinite)		raro
	Lupus eritematoso sistemico	raro1		molto raro
	Edema alle caviglie				comune
Patologie renali e urinarie	Alterazione della funzionalità renale		non comune	non noto
	Insufficienza renale acuta		non comune	non comune
	Glucosuria			raro
	Alterazione della minzione, nicturia, aumento della frequenza urinaria				non comune
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella	Disfunzione erettile	non comune		comune	non comune
	Ginecomastia				non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Dolore al torace	non comune	non comune		non comune
	Sintomi simil-influenzali	raro	raro
	Dolore	raro			non comune
	Astenia (debolezza)		non comune	non noto	comune
	Brividi			non noto
	Edemi				molto comune
	Stanchezza				comune
	Malessere				non comune
Alterazioni dei risultati di esami diagnostici e strumentali	Aumento dell'acido urico nel plasma	non comune	raro
	Aumento della creatinina nel plasma	raro	non comune
	Aumento della creatinfosfochinasi nel plasma	raro	raro
	Aumento degli enzimi epatici	raro	raro		molto raro3
	Diminuzione dell'emoglobina		raro
	Aumento o diminuzione del peso corporeo				non comune

1Vedere descrizione aggiuntiva nella sezione «Descrizione di alcune reazioni avverse selezionate»

2Sulla base dell'esperienza post-registrazione

3Principalmente corrisponde a colestasi

Descrizione di alcune reazioni avverse selezionate

Alterazioni della funzione epatica/disturbi epatici

Sulla base dell'esperienza post-registrazione, la maggior parte dei casi di alterazioni della funzione epatica/disturbi epatici è stata osservata in pazienti di nazionalità giapponese. I pazienti di nazionalità giapponese sono più suscettibili a queste reazioni avverse.

Setticemia

Nello studio PRoFESS, nei pazienti che assumevano telmisartan è stato osservato un tasso più elevato di casi di sepsi rispetto a quelli che ricevevano placebo. Ciò potrebbe essere dovuto a una coincidenza oppure a un segnale di un processo il cui meccanismo è attualmente sconosciuto (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Malattia polmonare interstiziale

Dopo l'immissione in commercio del medicinale sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale temporaneamente associati all'assunzione di telmisartan. Tuttavia, non è stato stabilito un rapporto di causa-effetto.

Carcinoma non melanoma della pelle

Sulla base dei dati disponibili degli studi epidemiologici, è stato osservato un rapporto cumulativo dose-dipendente tra terapia antipertensiva (GHT) e carcinoma non melanoma della pelle (vedere anche le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Proprietà farmacologiche»).

Angioedema intestinale

Sono stati riportati casi di angioedema intestinale dopo l'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Segnalazione di reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Per questo medicinale non sono necessarie condizioni particolari di temperatura per la conservazione. Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dall’umidità e dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

7 compresse in un blister; 4 o 12 blister in una confezione.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.