Телдипин

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Телдипин (Teldipin®)

Состав:

Действующие вещества: телмисартан, амлодипин;

1 таблетка содержит 40 мг телмисартана и 5 мг амлодипина (в виде амлодипина бецилата) или 40 мг телмисартана и 10 мг амлодипина (в виде амлодипина бецилата), или 80 мг телмисартана и 5 мг амлодипина (в виде амлодипина бецилата), или 80 мг телмисартана и 10 мг амлодипина (в виде амлодипина бецилата);

Вспомогательные вещества: меглюмин, натрия гидроксид, повидон К30, лактозы моногидрат, сорбит (Е 420), оксид железа желтый (Е 172), магния стеарат, натрия стеарилфумарат, маннит (Е 421), диоксид кремния коллоидный безводный, кислота стеариновая.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Телдипин, таблетки 40 мг/5 мг: овальные, слегка двояковыпуклые, двухслойные таблетки, с одной стороны коричнево-желтого цвета, мраморные, с другой стороны — от белого до почти белого цвета с гравировкой K3;

Телдипин, таблетки 40 мг/10 мг: овальные, слегка двояковыпуклые, двухслойные таблетки, с одной стороны коричнево-желтого цвета, мраморные, с другой стороны — от белого до почти белого цвета с гравировкой K2;

Телдипин, таблетки 80 мг/5 мг: овальные, слегка двояковыпуклые, двухслойные таблетки, с одной стороны коричнево-желтого цвета, мраморные, с другой стороны — от белого до почти белого цвета;

Телдипин, таблетки 80 мг/10 мг: овальные, слегка двояковыпуклые, двухслойные таблетки, с одной стороны коричнево-желтого цвета, мраморные, с другой стороны — от белого до почти белого цвета с гравировкой K1.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, действующие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II и блокаторы кальциевых каналов. Телмисартан и амлодипин.

Код АТХ C09D B04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Телмисартан

Механизм действия

Телмисартан — специфический и эффективный антагонист рецепторов ангиотензина II (типа АТ₁). Телмисартан с очень высоким сродством вытесняет ангиотензин II из мест его связывания на рецепторах субтипа АТ₁, ответственных за биологическую активность ангиотензина II. Телмисартан не проявляет никакого частичного агонистического действия на АТ₁-рецепторы. Телмисартан селективно связывается с АТ₁-рецепторами. Связывание является длительным. Телмисартан не проявляет сродства к другим рецепторам, включая АТ₂ и другие менее изученные АТ-рецепторы. Функциональная роль этих рецепторов неизвестна, как и неизвестно влияние их возможной «сверхстимуляции» ангиотензином II, уровень которого повышается под действием телмисартана. Телмисартан снижает уровни альдостерона в плазме крови. Телмисартан не ингибирует ренин в плазме крови человека, не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (кининазу II), фермент, который также разрушает брадикинин. Поэтому не следует ожидать потенцирования побочных эффектов, опосредованных брадикинином.

У человека телмисартан в дозе 80 мг почти полностью ингибирует повышение артериального давления, вызванное ангиотензином II. Блокирующий эффект сохраняется в течение 24 часов и остаётся ощутимым до 48 часов.

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение эссенциальной гипертензии

После первой дозы телмисартана антигипертензивное действие постепенно проявляется в течение 3 часов. Максимальное снижение артериального давления достигается через 4–8 недель от начала лечения и сохраняется при длительной терапии.

Антигипертензивный эффект сохраняется стабильно в течение 24 часов после приёма препарата, включая последние 4 часа перед следующим приёмом, что подтверждено при амбулаторном мониторинге артериального давления. Это было подтверждено соотношением показателей снижения артериального давления перед приёмом следующей дозы и максимального снижения артериального давления, которое составило более 80 % после приёма 40 и 80 мг телмисартана в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Существует очевидная взаимосвязь дозы и времени до восстановления исходного систолического артериального давления. Аналогичные данные по диастолическому давлению являются противоречивыми.

У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан снижает как систолическое, так и диастолическое давление без влияния на частоту пульса. Влияние диуретического и натрийуретического эффекта препарата на его гипотензивное действие на сегодняшний день не определён. Антигипертензивная эффективность телмисартана сопоставима с эффективностью препаратов, относящихся к другим классам антигипертензивных лекарственных средств (продемонстрировано клиническими исследованиями сравнения телмисартана с амлодипином, атенололом, эналаприлом, гидрохлоротиазидом и лизиноприлом).

При внезапном прекращении лечения телмисартаном артериальное давление постепенно возвращается к параметрам, наблюдавшимся до лечения, в течение нескольких дней без синдрома отмены.

В ходе клинических исследований, в которых сравнивали два антигипертензивных препарата, частота возникновения сухого кашля была значительно ниже у пациентов, принимавших телмисартан, по сравнению с пациентами, получавшими ингибиторы АПФ.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В исследовании ONTARGET (текущее международное исследование применения телмисартана в монотерапии и в комбинации с рамиприлом) сравнивали влияние телмисартана, рамиприла и комбинации телмисартан/рамиприл на исходы лечения сердечно-сосудистых заболеваний у 25620 пациентов в возрасте от 55 лет с ишемической болезнью сердца, инсультом, транзиторной ишемической атакой, заболеванием периферических артерий в анамнезе или сахарным диабетом II типа, сопровождающимся поражением органов-мишеней (например, ретинопатией, гипертрофией левого желудочка, макро- или микроальбуминурией). Эти пациенты относились к группе риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Пациенты были рандомизированы в одну из трёх групп лечения: телмисартан 80 мг (n = 8542), рамиприл 10 мг (n = 8576), комбинация телмисартана 80 мг и рамиприла 10 мг (n = 8502). Средняя продолжительность наблюдения составила 4,5 года.

Эффект телмисартана был аналогичен эффекту рамиприла по снижению первичной комбинированной конечной точки — смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности. Частота первичной конечной точки была схожей в группе телмисартана (16,7 %) и рамиприла (16,5 %). Отношение рисков для телмисартана по сравнению с рамиприлом составило 1,01 (97,5 % ДИ 0,93–1,10, p (отсутствие преимущества) = 0,0019 при граничном значении 1,13). Показатель смертности от всех причин составил 11,6 % и 11,8 % соответственно для пациентов, получавших телмисартан и рамиприл.

Телмисартан показал одинаковую с рамиприлом эффективность по предварительно определённой вторичной конечной точке (смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта) [0,99 (97,5 % ДИ 0,90–1,08), p (отсутствие преимущества) = 0,0004], первичной конечной точке в референтном исследовании HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), изучавшем эффект рамиприла по сравнению с плацебо.

В ходе исследования TRANSCEND пациенты с непереносимостью ингибиторов АПФ были рандомизированы в группу телмисартана 80 мг (n = 2954) или плацебо (n = 2972), при этом другие критерии включения были такими же, как и в исследовании ONTARGET. Оба препарата применялись дополнительно к стандартной терапии.

Средняя продолжительность наблюдения составила 4 года и 8 месяцев. Не было выявлено значимых различий в частоте первичной комбинированной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация по поводу хронической сердечной недостаточности) [15,7 % для телмисартана и 17 % в группе плацебо, относительный риск 0,92 (95 % ДИ 0,81–1,05, p = 0,22)]. Имеются доказательства преимущества телмисартана по сравнению с плацебо по предварительно определённой вторичной комбинированной конечной точке (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт [0,87 (95 % ДИ 0,76–1,00, p = 0,048)]). Отсутствуют доказательства преимущества по показателю смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (относительный риск 1,03, 95 % ДИ 0,85–1,24).

О кашле и ангионевротическом отёке сообщали реже пациенты, принимавшие телмисартан, по сравнению с пациентами, принимавшими рамиприл, хотя о гипотензии сообщали чаще при приёме телмисартана.

Комбинация телмисартана и рамиприла не обеспечила лучшего эффекта по сравнению с монотерапией рамиприлом или телмисартаном. При комбинации препаратов летальность от сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от всех причин была выше в количественном выражении. Кроме того, в группе комбинированного лечения была значительно выше частота гиперкалиемии, почечной недостаточности, артериальной гипотензии и головокружений. В связи с этим, для данной популяции применение комбинации телмисартана и рамиприла не рекомендуется.

В ходе исследования «Профилактическое лечение с целью эффективного предотвращения повторного инсульта» (PRoFESS) у пациентов в возрасте от 50 лет, недавно перенесших инсульт, чаще отмечалось развитие сепсиса при применении телмисартана по сравнению с плацебо — 0,70 % и 0,49 % соответственно [RR 1,43 (доверительный интервал 95 % 1,00–2,06)]; частота сепсиса со смертельным исходом была выше у пациентов, принимавших телмисартан (0,33 %), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (0,16 %) [RR 2,07 (95 % доверительный интервал 1,14–3,76)].

Повышенная частота сепсиса на фоне приёма телмисартана может быть случайной или обусловлена ещё не установленным механизмом.

В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET и VA NEPHRON-D (исследование лечения диабетической нефропатии у пациентов пожилого возраста)) изучалось применение комбинации ингибиторов АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или с сахарным диабетом II типа с признаками поражения органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не выявили мощного положительного влияния на почки и/или сердечно-сосудистую систему и снижения летальности, однако наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или гипотензии по сравнению с монотерапией.

В связи с аналогичными фармакодинамическими свойствами эти результаты также применимы и к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II.

Таким образом, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Исследование ALTITUDE (применение алискирена пациентам с сахарным диабетом II типа с использованием конечных точек заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы) оценивало пользу добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническими заболеваниями почек или сердечно-сосудистыми заболеваниями, или с наличием обоих заболеваний. Исследование было досрочно прекращено из-за повышенного риска неблагоприятных исходов.

Летальные исходы вследствие сердечно-сосудистой недостаточности и инсульта чаще наблюдались в группе алискирена, чем в группе плацебо, как и побочные реакции, в т. ч. серьёзные, связанные с заболеваниями (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение функции почек).

Амлодипин

Амлодипин является ингибитором тока ионов кальция, относится к группе дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция) и блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры миокарда и сосудов.

Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает проявления стенокардии, полностью не определён, однако амлодипин уменьшает общую ишемию нагрузки благодаря следующим действиям:

• Амлодипин расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузку). Поскольку частота сердечных сокращений не изменяется, снижение нагрузки на сердце уменьшает потребление энергии миокардом и его потребность в кислороде.
• Амлодипин также частично способствует расширению основных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизменённых, так и в ишемизированных зонах миокарда. Такое расширение увеличивает поступление кислорода к миокарду у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией приём амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически выраженное снижение артериального давления в течение 24 часов как в положении лёжа, так и в положении стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острой гипотензии.

У пациентов со стенокардией приём амлодипина один раз в день увеличивает общее время физической нагрузки, время до возникновения приступа стенокардии и время до возникновения депрессии сегмента ST на 1 мм, снижает частоту приступов стенокардии и уменьшает потребность в применении нитроглицерина.

При приёме амлодипина не отмечается никаких негативных метаболических проявлений или изменений уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС)

Эффективность амлодипина в профилактике клинических событий у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) была оценена в независимом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CAMELOT с участием 1997 пациентов (сравнение амлодипина и эналаприла по ограничению случаев тромбоза). В течение 2 лет 663 пациента принимали амлодипин в дозе 5–10 мг, 673 пациента принимали эналаприл в дозе 10–20 мг и 655 пациентов принимали плацебо в дополнение к стандартной терапии статинами, β-блокаторами, диуретиками и аспирином. Основные показатели эффективности приведены в таблице 1. Результаты свидетельствуют о том, что лечение амлодипином ассоциировалось с меньшим количеством случаев госпитализации по поводу стенокардии и операций реваскуляризации у пациентов с ИБС.

Таблица 1

Показатели эффективности в исследовании CAMELOT

Применение пациентам с сердечной недостаточностью

Исследования гемодинамики и клинические исследования по контролю нагрузки с участием пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса II–IV по NYHA показали, что амлодипин не приводил к клиническому ухудшению по показателям толерантности к физическим нагрузкам, фракции выброса левого желудочка и клинической симптоматике.

Целью плацебо-контролируемого исследования PRAISE было оценить влияние амлодипина на пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса III–IV по NYHA, которые принимали дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ. Исследование показало, что применение амлодипина не привело к повышению риска летальности или заболеваемости/летальности, связанных с сердечной недостаточностью.

PRAISE-2 — длительное плацебо-контролируемое исследование. Цель исследования — оценить влияние амлодипина на пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса III–IV по NYHA без клинических симптомов или объективных данных, подтверждающих ишемическую болезнь сердца. Пациенты, участвовавшие в исследовании, длительное время принимали ингибиторы АПФ, препараты наперстянки и диуретики. Исследование показало, что амлодипин не влияет на общую сердечно-сосудистую летальность. В рамках исследования приём амлодипина ассоциировался с увеличением числа сообщений о лёгочных отёках.

Исследование (ALLHAT) по оценке различных типов лечения для профилактики сердечных приступов

Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости/летальности ALLHAT (антигипертензивное и гиполипидемическое лечение для профилактики сердечных приступов) проводилось с целью сравнения современных терапевтических средств: амлодипина в дозе 2,5–10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10–40 мг/сут (ингибитор АПФ) в качестве терапии первой линии и тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5–25 мг/сут у пациентов с лёгкой и умеренной артериальной гипертензией.

В исследовании приняли участие 33 357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет, которые наблюдались в среднем в течение 4,9 лет. Пациенты имели по крайней мере один дополнительный сердечно-сосудистый фактор риска, включая: перенесённый инфаркт миокарда или инсульт > 6 месяцев до включения в исследование или подтверждение другого атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (всего 51,5 %), сахарный диабет II типа (36,1 %), дислипидемию ЛПВП (липопротеины высокой плотности) < 35 мг/дл (11,6 %), гипертрофию левого желудочка, выявленную на электрокардиограмме или при эхокардиографии (20,9 %), курение (21,9 %).

Первичная конечная точка исследования была комбинированной и включала летальные осложнения ишемической болезни сердца или нелетальный инфаркт миокарда. Статистически значимой разницы по показателям первичной конечной точки между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона выявлено не было: относительный риск 0,98, 95 % ДИ (0,90–1,07), р = 0,65. Как вторичная конечная точка частота возникновения сердечной недостаточности (составляющая комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была достоверно выше в группе, принимавшей амлодипин, по сравнению с группой, принимавшей хлорталидон (10,2 % против 7,7 %, относительный риск 1,38, 95 % ДИ [1,25–1,52], p < 0,001). Однако не было отмечено достоверной разницы в смертности от любых причин между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона (относительный риск 0,96, 95 % ДИ [0,89–1,02], р = 0,20).

Фармакокинетика.

Телмисартан

Всасывание

Телмисартан быстро абсорбируется, но количество препарата, которое абсорбируется, неодинаково. Средняя абсолютная биодоступность телмисартана составляет приблизительно 50 %. При приёме телмисартана с пищей площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) для телмисартана уменьшается приблизительно на 6 % (доза 40 мг) до приблизительно 19 % (доза 160 мг). Через 3 часа после приёма концентрация в плазме крови становится такой же, как и при приёме телмисартана натощак.

Линейность/нелинейность

Считается, что незначительное снижение AUC не уменьшает терапевтическую эффективность препарата. Нет линейной зависимости между дозами и уровнями в плазме крови. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и в меньшей степени AUC увеличиваются непропорционально при дозах выше 40 мг.

Распределение

Телмисартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови (более 99,5 %), главным образом с альбуминами и альфа-1-кислым гликопротеином. Средний объём распределения (Vss) в состоянии равновесия составляет приблизительно 500 л.

Биотрансформация

Телмисартан метаболизируется путём конъюгации в глюкуронид исходного соединения, который не обладает фармакологической активностью.

Выведение

Телмисартан характеризуется биэкспоненциальной фармакокинетической кривой с терминальным периодом полувыведения более 20 часов. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и в меньшей степени AUC растут непропорционально дозе. При применении телмисартана в рекомендуемых дозах клинически значимой кумуляции не выявлено. Концентрация в плазме крови выше у женщин, чем у мужчин, без соответствующего влияния на эффективность.

После перорального и внутривенного введения телмисартан почти полностью выводится с калом, главным образом в неизменённом виде. Кумулятивная экскреция с мочой составляет менее 1 % принятой дозы. Общий клиренс из плазмы крови (Cltot) высок (приблизительно 1000 мл/мин) по сравнению с кровотоком через печень (приблизительно 1500 мл/мин).

Особые категории пациентов

Пол

Наблюдалась разница в концентрациях препарата в плазме в зависимости от пола пациента, причём Cmax и AUC соответственно в 3 и 2 раза выше у женщин по сравнению с мужчинами.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика телмисартана не отличается у пациентов пожилого возраста и пациентов в возрасте до 65 лет.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с лёгкими, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек наблюдалось удвоение концентраций телмисартана в плазме. Однако у пациентов с почечной недостаточностью, подвергавшихся диализу, наблюдались более низкие концентрации в плазме крови. Телмисартан активно связывается с протеинами плазмы крови у пациентов с почечной недостаточностью и не выводится при диализе. Период полувыведения не изменяется у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушениями печени выявили рост абсолютной биодоступности почти на 100 %. Период полувыведения у этих пациентов не изменяется.

Амлодипин

Всасывание, распределение, связывание с белками плазмы

После перорального применения терапевтических доз амлодипин хорошо абсорбируется с максимальными уровнями в крови через 6–12 часов после приёма. Абсолютная биодоступность составляет 64–80 %.

Объём распределения амлодипина составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro продемонстрировали, что приблизительно 97,5 % амлодипина, циркулирующего в системном кровотоке, связывается с белками плазмы крови.

Приём пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Биотрансформация/выведение

Терминальный период полувыведения амлодипина из плазмы крови составляет приблизительно 30–50 часов, что соответствует дозированию 1 раз в сутки. Амлодипин обширно метаболизируется в печени до неактивных метаболитов. 10 % исходного амлодипина и 60 % метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Особые категории пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Клинические данные по приёму амлодипина пациентами с нарушением функции печени ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается снижение клиренса амлодипина, что приводит к удлинению периода полувыведения и увеличению значения AUC приблизительно на 40–60 %.

Пациенты пожилого возраста

Время достижения максимальных концентраций амлодипина в плазме крови одинаково у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что в результате приводит к увеличению AUC и периода полувыведения. Увеличение значения AUC и удлинение периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью были на уровне, ожидаемом для пациентов исследуемой возрастной группы.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Телдипин показан в качестве заместительной терапии для лечения пациентов с артериальной гипертензией, которые ранее лечились телмисартаном и амлодипином, назначавшимися одновременно в тех же дозах, что и в комбинации.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата.
• Беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
• Билиарные обструктивные нарушения.
• Тяжелые нарушения функции печени.
• Тяжелая артериальная гипотензия.
• Шок (включая кардиогенный).
• Обструкция оттока из левого желудочка (например, при тяжелом аортальном стенозе).
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.
• Одновременное применение препарата Телдипин с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакодинамика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В ходе клинических исследований не наблюдалось никаких взаимодействий двух компонентов данной фиксированной комбинации.

Взаимодействия, присущие комбинации

Не проводилось исследований взаимодействия с другими препаратами.

Следует учитывать при одновременном применении

Другие антигипертензивные лекарственные средства. Гипотензивный эффект препарата Телдипин может усиливаться при одновременном применении других антигипертензивных лекарственных средств.

Лекарственные средства с потенциалом снижения артериального давления. На основании фармакологических свойств можно ожидать, что некоторые лекарственные препараты могут усиливать гипотензивные эффекты всех антигипертензивных средств, включая Телдипин, например баклофен, амифостин. Кроме того, ортостатическая гипотензия может усиливаться при употреблении алкоголя, приеме барбитуратов, наркотиков или антидепрессантов.

Кортикостероиды (системное применение). Снижение антигипертензивного эффекта.

Взаимодействия, связанные с телмисартаном

Одновременное применение не рекомендуется

Калийсберегающие диуретики или калиевые добавки. Как и другие антагонисты рецепторов ангиотензина II, телмисартан ослабляет вызванную диуретиками потерю калия. Калийсберегающие диуретики, такие как спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид, калиевые добавки или заменители соли, содержащие калий, могут вызвать значительное повышение концентрации калия в сыворотке крови. Если одновременное применение показано из-за документально подтвержденной гипокалиемии, их следует применять с осторожностью, часто контролируя уровень калия в сыворотке крови.

Литий. Известны случаи обратимого повышения концентрации лития в сыворотке и усиления токсичности при одновременном применении лития с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая телмисартан. Если назначение этой комбинации считается необходимым, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови при одновременном применении.

Другие антигипертензивные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Клинические данные показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с помощью комбинации ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или аллискирина связана с более высокой частотой таких побочных эффектов, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (вплоть до острой почечной недостаточности), по сравнению с применением одного средства, действующего на РААС (см. разделы «Особенности применения», «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

Одновременное применение требует осторожности

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). НПВП (т.е. ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) могут снижать антигипертензивное действие антагонистов рецепторов ангиотензина II.

У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пациентов с дегидратацией или у пожилых пациентов с нарушением функции почек) одновременный прием антагонистов рецепторов ангиотензина II и средств, ингибирующих циклооксигеназу, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность, которая обычно является обратимой. Поэтому данную комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Пациентам следует обеспечить адекватную гидратацию; кроме того, после начала комбинированной терапии и периодически в дальнейшем необходимо проверять функцию почек.

Рамиприл. В одном исследовании сообщалось, что одновременный прием телмисартана и рамиприла привел к увеличению AUC_0-24 и C_max рамиприла и рамиприлата в 2,5 раза. Клиническая значимость этого наблюдения неизвестна.

Следует учитывать при одновременном применении.

Дигоксин. При одновременном применении телмисартана с дигоксином отмечалось повышение средних значений пиковой (на 49 %) и минимальной (на 20 %) концентрации дигоксина в плазме крови. В начале применения, при коррекции дозы и при отмене терапии телмисартаном необходимо контролировать уровни дигоксина, чтобы поддерживать их в пределах терапевтических значений.

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Одновременное применение требует осторожности

Ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному повышению концентрации амлодипина, что увеличивает риск гипотензии. Эти фармакокинетические изменения клинически более выражены у пожилых пациентов. Поэтому может потребоваться клинический мониторинг и коррекция дозы.

Индукторы CYP3A4. При одновременном применении с известными индукторами CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому следует контролировать артериальное давление и регулировать дозу как при, так и после одновременного применения препаратов, особенно с мощными индукторами CYP3A4 (такими как рифампицин, препараты, содержащие зверобой продырявленный).

Дантролен (инфузии). У животных наблюдались желудочковая фибрилляция с летальным исходом и сердечно-сосудистый коллапс, ассоциированные с гиперкалиемией, после внутривенного введения верапамила и дантролена. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов, склонных к злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок. Одновременное применение 240 мл грейпфрутового сока с однократной пероральной дозой 10 мг амлодипина у 20 здоровых добровольцев не показало значительного влияния на фармакокинетические свойства амлодипина. Тем не менее, одновременное применение амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком в настоящее время не рекомендуется, поскольку биодоступность может повыситься у некоторых пациентов, что приведет к усилению антигипертензивного эффекта.

Следует учитывать при одновременном применении

Такролимус. Существует риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такой взаимодействия полностью не установлен. Чтобы избежать токсичности такролимуса, при одновременном применении амлодипина пациентам, принимающим такролимус, следует проводить регулярный мониторинг уровня такролимуса в крови и при необходимости корректировать дозировку.

Циклоспорин. Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина у здоровых добровольцев или в других группах не проводились, за исключением применения у пациентов с трансплантированной почкой, у которых наблюдалось изменчивое повышение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0–40 %). У пациентов с трансплантированной почкой, получающих амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторинга концентрации циклоспорина и при необходимости уменьшить дозу циклоспорина.

Симвастатин. Одновременное применение многократных доз амлодипина 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с применением только симвастатина. У пациентов, получающих амлодипин, дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг в сутки.

Другие. Амлодипин безопасно применяли с дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, препаратами для снижения кислотности (гидроксидом алюминия, гидроксидом магния, симетиконом), циметидином, циклоспорином, антибиотиками и пероральными гипогликемическими препаратами. При применении комбинации амлодипина и силденафила каждый препарат независимо оказывал собственное влияние на снижение артериального давления.

Особенности применения.

Кишечный ангионевротический отек

Сообщалось о случаях кишечного ангионевротического отека у пациентов, получавших антагонисты рецепторов ангиотензина II (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались такие симптомы, как боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после прекращения приема антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если у пациента диагностирован кишечный ангионевротический отек, применение препарата следует прекратить и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов.

Беременность. Не следует начинать терапию антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) во время беременности. Пациентам, планирующим беременность, пока терапия с помощью АРА II считается необходимой, следует перейти на альтернативное антигипертензивное лечение, имеющее установленный профиль безопасности при применении во время беременности. При подтверждении беременности прием АРА II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Нарушения функции печени. Препарат Телдипин не следует назначать пациентам с холестазом, билиарными обструктивными нарушениями или тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»), поскольку телмисартан выводится преимущественно с желчью. У этих пациентов ожидается снижение клиренса телмисартана в печени.

У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина удлиняется, а значение AUC увеличивается: рекомендации по дозировке для таких пациентов не установлены. Поэтому пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени препарат Телдипин следует применять с осторожностью.

Ренальная гипертензия. Существует повышенный риск тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности, если пациентам с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки применяют препараты, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.

Почечная недостаточность и трансплантация почки. При приеме препарата Телдипин пациентам с нарушением функции почек рекомендуется периодический мониторинг уровней калия и креатинина в сыворотке крови. Опыт безопасного применения препарата Телдипин у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует. Телмисартан и амлодипин не выводятся при помощи диализа.

Внутрисосудистая гиповолемия. Симптоматическая гипотензия, особенно после первой дозы, может возникать у пациентов со сниженным объемом жидкости и/или натрия в результате диуретической терапии, ограничения соли в диете, диареи или рвоты. Перед применением телмисартана такие состояния необходимо скорректировать. При возникновении артериальной гипотензии во время приема препарата Телдипин пациенту следует придать горизонтальное положение и, при необходимости, провести внутривенную инфузию физиологического раствора. После стабилизации артериального давления лечение можно продолжить.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются данные, что одновременное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном повышает риск гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (вплоть до острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»).

Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, ее следует проводить только под наблюдением специалиста и при условии постоянного тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и показателей артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует назначать одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Другие состояния, требующие стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. У пациентов, сосудистый тонус и функция почек которых зависят преимущественно от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или выраженным поражением почек, включая стеноз почечной артерии), лечение другими лекарственными средствами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, например телмисартаном, может быть связано с острым артериальным гипотонусом, гиперазотемией, олигурией или редко — с острой почечной недостаточностью (см. раздел «Побочные реакции»).

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным альдостеронизмом, как правило, не реагируют на антигипертензивные препараты, действующие путем блокады ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому применение препарата Телдипин не рекомендуется.

Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и при применении других вазодилататоров, требуется особая осторожность при лечении пациентов со стенозом аорты и митрального клапана или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда. Отсутствуют данные о применении препарата Телдипин при нестабильной стенокардии и в течение одного месяца после инфаркта миокарда.

Сердечная недостаточность. В ходе длительного плацебо-контролируемого исследования (PRAISE-2) с участием пациентов с сердечной недостаточностью неишемической этиологии II и IV степени по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) применение амлодипина ассоциировалось с увеличением числа сообщений о легочном отеке, несмотря на отсутствие существенной разницы в частоте ухудшения сердечной недостаточности по сравнению с плацебо.

Пациенты с диабетом, получающие инсулин или антидиабетические лекарственные средства

При лечении телмисартаном у таких пациентов может развиться гипогликемия. Следует рассмотреть необходимость соответствующего контроля уровня глюкозы в крови у таких пациентов. Может потребоваться коррекция дозировки инсулина или антидиабетических лекарственных средств.

Гиперкалиемия. При приеме лекарственных средств, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, может возникнуть гиперкалиемия.

У пожилых лиц, пациентов с почечной недостаточностью, диабетом, у больных, одновременно получающих другие лекарственные средства, которые могут вызвать повышение уровня калия, и/или у пациентов с сопутствующими заболеваниями, гиперкалиемия может привести к летальному исходу.

Перед рассмотрением вопроса о совместном применении лекарственных средств, подавляющих ренин-ангиотензиновую систему, необходимо взвесить соотношение пользы и риска.

Основные факторы риска развития гиперкалиемии, на которые необходимо обратить внимание:

• сахарный диабет, почечная недостаточность, возраст старше 70 лет;
• комбинированная терапия одним или несколькими другими препаратами, влияющими на ренин-ангиотензиновую систему, и/или добавками калия. К препаратам или терапевтическим группам лекарственных средств, которые могут спровоцировать гиперкалиемию, относятся заменители соли, содержащие калий, калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, иммунодепрессанты (циклоspорин или такролимус) и триметоприм;
• сопутствующие заболевания, особенно дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз, ухудшение функции почек, резкое ухудшение состояния почек (например, инфекционные заболевания), клеточный лизис (например, острая ишемия конечностей, рабдомиолиз, обширная травма).

Пациентам из группы риска необходим тщательный контроль концентрации калия в сыворотке (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Этнические различия. Как и все другие антагонисты рецепторов ангиотензина II, телмисартан менее эффективен в снижении артериального давления у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это, возможно, объясняется более высокой распространенностью состояний с низким уровнем ренина у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Другие. Как и при применении любого другого антигипертензивного препарата, значительное снижение артериального давления у пациентов с ишемической кардиопатией или у пациентов с ишемией миокарда может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Лактоза

Препарат Телдипин содержит лактозу, поэтому пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы/галактозы не должны принимать этот препарат.

Сорбит. Лекарственное средство содержит в своем составе сорбит (Е 420). Пациентам с редкими наследственными нарушениями непереносимости фруктозы не следует применять этот препарат.

Натрий. Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Прием препарата Телдипин противопоказан беременным и женщинам, планирующим беременность (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Телмисартан

Отсутствуют данные о применении телмисартана у беременных. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Эпидемиологические данные о риске тератогенности после применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности неоднозначны; однако нельзя исключить незначительного повышения риска. Отсутствуют контролируемые эпидемиологические данные о риске приема антагонистов рецепторов ангиотензина II, однако подобные риски могут существовать для этого класса лекарственных средств. Пока терапия с помощью АРА II считается необходимой, пациентам, планирующим беременность, следует перейти на альтернативное антигипертензивное лечение, имеющее установленный профиль безопасности при применении во время беременности. При подтверждении беременности прием АРА II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

Лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II во II и III триместрах беременности вызывает фетотоксичность у человека (ослабление функции почек, олигогидрамнион, задержка окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). При применении антагонистов рецепторов ангиотензина II со II триместра беременности рекомендуется проводить ультразвуковое исследование функции почек и состояния черепа плода. За новорожденными, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует установить тщательное наблюдение на наличие артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина у беременных женщин не установлена. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность наблюдалась при приеме высоких доз препарата.

Кормление грудью

Принимать препарат Телдипин в период кормления грудью противопоказано; следует отдать предпочтение альтернативной терапии с применением препаратов с более изученным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденных или недоношенных детей.

Амлодипин способен проникать в грудное молоко. Часть материнской дозы, получаемая младенцами, оценивалась с межквартильным диапазоном 3–7 %, максимум 15 %. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно.

Фертильность

Телмисартан

Доклинические исследования не выявили влияния телмисартана на фертильность мужчин и женщин.

Амлодипин

У некоторых пациентов, проходивших лечение блокаторами кальциевых каналов, наблюдались случаи обратимых биохимических изменений в головках сперматозоидов. Клинические данные о влиянии амлодипина на фертильность недостаточны. В одном из исследований на крысах были выявлены нежелательные реакции со стороны фертильности самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Телдипин оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автомобилем или работе с другими механизмами. Пациентов следует проинформировать, что во время лечения возможны такие побочные реакции, как синкопе, сонливость, головокружение или вертиго (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому следует быть осторожным при управлении автомобилем или работе с другими механизмами. Если у пациентов возникают такие побочные реакции, им следует избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем или работа с другими механическими средствами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Рекомендуемая доза препарата Телдипин составляет 1 таблетку в сутки.

Фиксированная комбинация не подходит для начальной терапии.

Перед переходом на препарат Телдипин пациенты должны достичь ожидаемого терапевтического эффекта при одновременном приеме стабильных доз отдельных монопрепаратов. Дозировку препарата Телдипин подбирают на основе доз обоих компонентов данной комбинации, достигнутых на момент перехода на комбинированный препарат.

Максимальная рекомендуемая доза амлодипина — 10 мг в сутки, а максимальная рекомендуемая доза телмисартана — 80 мг в сутки. Препарат предназначен для длительного лечения.

Не рекомендуется применение амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку биодоступность может повыситься у некоторых пациентов, что приведет к усилению антигипертензивного эффекта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется. Следует соблюдать осторожность при повышении дозы препарата у пациентов пожилого возраста (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушениями функции почек. Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек. Опыт применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и у пациентов, проходящих сеансы гемодиализа, ограничен. Данным пациентам препарат Телдипин следует применять с осторожностью, поскольку амлодипин и телмисартан не выводятся при помощи диализа.

Пациенты с нарушениями функции печени. Препарат Телдипин противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени. Доза телмисартана для таких пациентов не должна превышать 40 мг в сутки (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Препарат Телдипин можно принимать независимо от приема пищи. Рекомендуется запивать таблетки Телдипин небольшим количеством жидкости.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Телдипин у детей (в возрасте до 18 лет) не изучались. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Симптомы. Ожидается, что симптомы передозировки будут соответствовать усиленным фармакологическим эффектам. Наиболее выраженными проявлениями передозировки телмисартаном считаются артериальная гипотензия и тахикардия; также сообщалось о брадикардии, головокружении, повышении уровня креатинина в сыворотке крови и острой почечной недостаточности.

Передозировка амлодипином может привести к чрезмерному расширению периферических сосудов и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной и, возможно, продолжительной системной гипотензии, включая шок с летальным исходом.

Редко сообщалось о некардиогенном отеке легких как о последствии передозировки амлодипином, который может проявляться с задержкой (через 24–48 часов после применения) и требовать искусственной вентиляции легких. Факторами, способствующими развитию некардиогенного отека легких, могут быть ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса.

Лечение. За пациентом следует тщательно наблюдать, лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Терапевтические мероприятия зависят от времени приема таблетки и тяжести симптомов.

Рекомендуемые мероприятия включают стимуляцию рвоты и/или промывание желудка. Активированный уголь может быть полезен при передозировке как телмисартаном, так и амлодипином.

Следует постоянно контролировать уровень электролитов и креатинина в сыворотке крови. При появлении артериальной гипотензии пациенту следует придать горизонтальное положение, нижние конечности необходимо приподнять, быстро провести коррекцию объема крови и солевого баланса. Следует проводить поддерживающую терапию. Внутривенное введение глюконата кальция может быть целесообразным для устранения эффектов блокады кальциевых каналов. Телмисартан и амлодипин не выводятся при помощи гемодиализа.

Побочные реакции.

Характеристика профиля безопасности

Наиболее частые побочные реакции — головокружение и периферические отеки. Редко возможна полная потеря сознания (менее 1 случая на 1000 пациентов).

Побочные реакции, ранее отмеченные для одного из компонентов препарата (телмисартана или амлодипина), могут потенциально возникать также и при применении препарата Телдипин, даже если они не наблюдались во время клинических исследований или в постмаркетинговый период.

Характеристика побочных реакций

Побочные реакции указаны по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

В каждой группе по частоте побочные эффекты перечислены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 2

1 Данная побочная реакция может быть как случайностью, так и признаком процесса, суть которого в настоящее время неизвестна.

2 Большинство случаев нарушений функции печени/печеночных расстройств наблюдались у пациентов японской национальности. Пациенты японской национальности более склонны к этим побочным реакциям.

3 Интерстициальное заболевание легких (преимущественно интерстициальная пневмония и эозинофильная пневмония) отмечалось при применении телмисартана в период постмаркетинговых наблюдений.

Описание выбранных побочных реакций

Кишечный ангионевротический отек

Сообщалось о случаях кишечного ангионевротического отека после применения антагонистов рецепторов ангиотензина II (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.