Teldipin

INSTRUKCJA dla zastosowania leczniczego leku Teldipin (Teldipin®)

Skład:

substancje czynne: telmisartan, amlodypina;

1 tabletka zawiera 40 mg telmisartanu i 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny biezylanu) lub 40 mg telmisartanu i 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny biezylanu), lub 80 mg telmisartanu i 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny biezylanu), lub 80 mg telmisartanu i 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny biezylanu);

substancje pomocnicze: meglumina, sodu wodorotlenek, povidon K30, laktoza jednowodna, sorbitol (E 420), tlenek żelaza żółty (E 172), stearynian magnezu, sodu stearylofumaran, manitol (E 421), dwutlenek krzemu, bezwodny, kwas stearynowy.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Teldipin, tabletki 40 mg/5 mg: owalne, nieco dwuwypukłe, dwuwarstwowe tabletki, z jednej strony barwy brązowato-żółtej, marmurowe, z drugiej strony – od białej do prawie białej z grawerem K3;

Teldipin, tabletki 40 mg/10 mg: owalne, nieco dwuwypukłe, dwuwarstwowe tabletki, z jednej strony barwy brązowato-żółtej, marmurowe, z drugiej strony – od białej do prawie białej z grawerem K2;

Teldipin, tabletki 80 mg/5 mg: owalne, nieco dwuwypukłe, dwuwarstwowe tabletki, z jednej strony barwy brązowato-żółtej, marmurowe, z drugiej strony – od białej do prawie białej;

Teldipin, tabletki 80 mg/10 mg: owalne, nieco dwuwypukłe, dwuwarstwowe tabletki, z jednej strony barwy brązowato-żółtej, marmurowe, z drugiej strony – od białej do prawie białej z grawerem K1.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki działające na układ renina-angiotensyna. Antagoniści angiotensyny II i blokery kanałów wapniowych. Telmisartan i amlodypina.

Kod ATC C09D B04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Telmisartan

Mechanizm działania

Telmisartan – specyficzny i skuteczny antagonist receptorów angiotensyny II (typu AT1). Telmisartan z bardzo wysokim powinowactwem wypiera angiotensynę II z miejsc jej wiązania na receptorach podtypu AT1, odpowiedzialnych za działanie angiotensyny II. Telmisartan nie wykazuje żadnego częściowego wpływu agonistycznego na receptory AT1. Telmisartan selektywnie wiąże się z receptorami AT1. Wiązanie to jest długotrwałe. Telmisartan nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym AT2 oraz innych, mniej poznanych receptorów AT. Funkcjonalna rola tych receptorów jest nieznana, podobnie jak nieznany jest efekt ich możliwego „nadpobudzenia” przez angiotensynę II, której poziom wzrasta pod wpływem telmisartanu. Telmisartan obniża stężenia aldosteronu w osoczu krwi. Telmisartan nie hamuje reniny w osoczu krwi człowieka, nie blokuje kanałów jonowych. Telmisartan nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (kinaza II), enzymu, który rozkłada również bradykininę. W związku z tym nie należy oczekiwać wzmacniania działań niepożądanych pośrednich przez bradykininę.

U człowieka telmisartan w dawce 80 mg niemal całkowicie hamuje podwyższenie ciśnienia tętniczego spowodowane angiotensyną II. Efekt blokujący utrzymuje się przez 24 godziny i pozostaje zauważalny do 48 godzin.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Leczenie nadciśnienia tętniczego esencjalnego

Po pierwszej dawce telmisartanu działanie przeciwciśnieniowe stopniowo pojawia się w ciągu 3 godzin. Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiąga się po 4–8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii.

Działanie przeciwciśnieniowe utrzymuje się stabilnie przez 24 godziny po przyjęciu leku, w tym w ostatnich 4 godzinach przed kolejnym przyjęciem, co potwierdzono podczas ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia tętniczego. Potwierdzono to stosunkiem wartości obniżenia ciśnienia tętniczego przed przyjęciem następnej dawki do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego, który wynosił więcej niż 80% po przyjęciu 40 i 80 mg telmisartanu w trakcie badania klinicznego kontrolowanego placebo. Istnieje wyraźna zależność dawki i czasu do przywrócenia początkowego ciśnienia skurczowego. Analogiczne dane dotyczące ciśnienia rozkurczowego są sprzeczne.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym telmisartan obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe bez wpływu na częstość pulsacji. Wpływ działania moczopędnego i natriuretycznego leku na jego działanie hipotensyjne nie został do tej pory określony. Skuteczność przeciwciśnieniowa telmisartanu jest porównywalna z efektywnością leków należących do innych klas leków przeciwciśnieniowych (wykazano to w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem).

Po nagłym przerwaniu leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze powoli wraca do wartości obserwowanych przed leczeniem w ciągu kilku dni, bez wystąpienia zespołu odstawienia.

Podczas badań klinicznych, w których porównywano dwa leki przeciwciśnieniowe, częstotliwość występowania suchego kaszlu była istotnie niższa u pacjentów przyjmujących telmisartan niż u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE.

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych

W badaniu ONTARGET (obecne międzynarodowe badanie dotyczące stosowania telmisartanu samodzielnego i w połączeniu z ramiprylem) porównano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz kombinacji telmisartan/ramipryl na wyniki leczenia chorób sercowo-naczyniowych u 25620 pacjentów w wieku powyżej 55 lat z chorobą niedokrwienną serca, udarem mózgu, przejściowym atakiem niedokrwiennym, chorobą tętnic obwodowych w wywiadzie lub cukrzycą typu II z uszkodzeniem narządów docelowych (np. retinopatią, hipertrofią lewej komory, makro- lub mikroalbuminurią). Ci pacjenci należeli do grupy ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych.

Pacjentów losowano do jednej z trzech grup leczenia: telmisartan, 80 mg (n = 8542), ramipryl, 10 mg (n = 8576), kombinacja telmisartanu, 80 mg i ramiprylu, 10 mg (n = 8502). Średnia długość obserwacji wyniosła 4,5 roku.

Efekt telmisartanu był analogiczny do efektu ramiprylu w zakresie obniżenia pierwotnego punktu końcowego złożonego: zgon sercowy, zawał mięśnia sercowy bez śmiertelnych następstw, udar mózgu bez śmiertelnych następstw lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca. Częstotliwość pierwotnego punktu końcowego była podobna w grupie telmisartanu (16,7%) i ramiprylu (16,5%). Stosunek ryzyka dla telmisartanu w porównaniu z ramiprylem wyniósł 1,01 (97,5% CI 0,93–1,10, p (brak przewagi) = 0,0019 przy granicznej wartości 1,13). Wskaźnik śmiertelności z wszelkich przyczyn wyniósł odpowiednio 11,6% i 11,8% dla pacjentów przyjmujących telmisartan i ramipryl.

Telmisartan wykazał taką samą skuteczność co ramipryl w zakresie wcześniej zdefiniowanego wtórnego punktu końcowego (śmiertelne następstwa spowodowane chorobą sercowo-naczyniową, zawał mięśnia sercowy bez śmiertelnych następstw i udar mózgu bez śmiertelnych następstw) [0,99 (97,5% CI 0,90–1,08), p (brak przewagi) = 0,0004], pierwotnego punktu końcowego w badaniu referencyjnym HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), które badało wpływ ramiprylu w porównaniu z placebo.

W trakcie badania TRANSCEND pacjentów z nietolerancją IACE losowano do grupy telmisartanu 80 mg (n = 2954) lub placebo (n = 2972), przy czym inne kryteria włączenia były takie same jak w badaniu ONTARGET. Oba leki stosowano dodatkowo do standardowego leczenia.

Średnia długość obserwacji wyniosła 4 lata i 8 miesięcy. Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego (zgon sercowy, zawał mięśnia sercowy bez śmiertelnych następstw, udar mózgu bez śmiertelnych następstw lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca) [15,7% dla telmisartanu i 17% w grupie placebo, względne ryzyko 0,92 (95% CI 0,81–1,05, p = 0,22)]. Istnieją dowody przewagi telmisartanu w porównaniu z placebo w odniesieniu do wcześniej zdefiniowanego wtórnego złożonego punktu końcowego (zgon sercowy, zawał mięśnia sercowy bez śmiertelnych następstw i udar mózgu bez śmiertelnych następstw [0,87 (95% CI 0,76–1,00, p = 0,048)]. Brak dowodów przewagi w odniesieniu do wskaźnika śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (względne ryzyko 1,03, 95% CI 0,85–1,24).

O kaszlu i obrzęku naczynioruchowym rzadziej informowali pacjenci przyjmujący telmisartan niż pacjenci przyjmujący ramipryl, choć o hipotensji tętniczej częściej informowano podczas przyjmowania telmisartanu.

Połączenie telmisartanu i ramiprylu nie zapewniło lepszego efektu w porównaniu z ramiprylem lub telmisartanem stosowanymi oddzielnie. W połączeniu leków śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelność z dowolnej przyczyny były wyższe ilościowo. Ponadto odnotowano istotnie wyższą częstość występowania hiperkaliemii, niewydolności nerek, hipotensji tętniczej i zawrotów głowy w grupie leczenia kombinowanego. Z tego względu stosowanie kombinacji telmisartanu i ramiprylu nie jest zalecane dla tej populacji.

W trakcie badania „Profilaktyczne leczenie w celu skutecznego zapobiegania nawrotowi udaru mózgu” (PRoFESS) u pacjentów w wieku powyżej 50 lat, którzy niedawno przebyli udar mózgu, częściej odnotowano rozwój sepsy przy stosowaniu telmisartanu w porównaniu z placebo, odpowiednio 0,70% i 0,49% [RR 1,43 (95% przedział ufności 1,00–2,06)]; częstotliwość sepsy ze śmiertelnym następstwem była wyższa u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%), w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (0,16%) [RR 2,07 (95% przedział ufności 1,14–3,76)].

Stwierdzony wzrost częstości występowania sepsy na tle przyjmowania telmisartanu może mieć charakter przypadkowy lub zależeć od dotąd nieustalonego mechanizmu.

W dwóch dużych randomizowanych kontrolowanych badaniach (ONTARGET i VA NEPHRON-D (badanie leczenia cukrzycowej nefropatii u pacjentów w podeszłym wieku)) badano stosowanie kombinacji inhibitorów ACE z blokerami receptorów angiotensyny II.

Badanie ONTARGET przeprowadzono wśród pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi i mózgowo-naczyniowymi lub z cukrzycą typu II z objawami uszkodzenia narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono wśród pacjentów z cukrzycą typu II i cukrzycową nefropatią.

Te badania nie wykazały silnego pozytywnego wpływu na nerki i/lub układ sercowo-naczyniowy oraz zmniejszenia śmiertelności, jednak zaobserwowano zwiększony ryzyko hiperkaliemii, ostrej niewydolności nerek i/lub hipotensji w porównaniu z monoterapią.

Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, te wyniki dotyczą również innych inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II.

W związku z tym inhibitory ACE i blokery receptorów angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z cukrzycową nefropatią.

Badanie ALTITUDE (stosowanie aliskiren u pacjentów z cukrzycą typu II z wykorzystaniem punktów końcowych dotyczących chorób nerek i układu sercowo-naczyniowego) miało na celu ustalenie korzyści wynikającej z dodania aliskiren do standardowej terapii inhibitorami ACE lub blokerami receptorów angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu II i przewlekłymi chorobami nerek lub chorobami sercowo-naczyniowymi lub z obydwoma chorobami. Badanie zostało przerwane przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niepożądanych skutków.

Śmiertelne następstwa związane z niewydolnością serca i udarem mózgu częściej obserwowano w grupie aliskiren niż w grupie placebo, jak również reakcje niepożądane, w tym poważne, związane z chorobami (hiperkaliemia, hipotensja tętnicza i zaburzenia funkcji nerek).

Amlodypina

Amlodypina jest inhibitorem przepływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyn (bloker wolnych kanałów wapniowych lub antagonist jonów wapniowych) i blokuje transbłonowy przepływ jonów wapniowych do komórek mięśni gładkich mięśnia sercowego i naczyń.

Mechanizm działania przeciwciśnieniowego amlodypiny wynika z bezpośredniego działania rozkurczowego na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm, za pomocą którego amlodypina zmniejsza objawy dławicy piersiowej, nie jest w pełni określony, ale amlodypina zmniejsza całkowite obciążenie niedokrwieniem dzięki następującym działaniom:

• Amlodypina rozszerza arteriole obwodowe i w ten sposób zmniejsza ogólny opór obwodowy (obciążenie następcze). Ponieważ częstość skurczów serca się nie zmienia, zmniejszenie obciążenia serca zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen.
• Amlodypina sprzyja również częściowemu rozszerzeniu głównych tętnic wieńcowych i arterioł wieńcowych zarówno w niezmienionych, jak i w niedokrwionych obszarach mięśnia sercowego. Takie rozszerzenie zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów z dławicą wazospastyczną (dławica Prinzmetala lub dławica wariantna).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmowanie amlodypiny raz dziennie zapewnia klinicznie wyraźne obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Dzięki powolnemu rozpoczęciu działania amlodypina nie powoduje ostrej hipotensji.

U pacjentów z dławicą piersiową przyjmowanie amlodypiny raz dziennie zwiększa całkowity czas obciążenia fizycznego, czas do wystąpienia napadu dławicy piersiowej i czas do wystąpienia depresji odcinka ST o 1 mm, zmniejsza częstość napadów dławicy piersiowej i zmniejsza zapotrzebowanie na stosowanie nitrogliceryny.

Nie stwierdzono żadnych negatywnych objawów metabolicznych ani zmian stężenia lipidów w osoczu krwi po przyjmowaniu amlodypiny, dlatego może być stosowana u pacjentów z astmą, cukrzycą i podagrą.

Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca (CNS)

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CNS) oceniono w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu CAMELOT z udziałem 1997 pacjentów (porównanie amlodypiny i enalaprylu w zakresie ograniczania przypadków zakrzepicy). Przez 2 lata 663 pacjentów przyjmowało amlodypinę w dawce 5–10 mg, 673 pacjentów przyjmowało enalapryl w dawce 10–20 mg, a 655 pacjentów przyjmowało placebo w połączeniu ze standardową terapią statynami, blokerami β, diuretykami i aspiryną. Główne wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 1. Wyniki wskazują, że leczenie amlodypiną wiązało się z mniejszą liczbą przypadków hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej i zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z CNS.

Tabela 1

Wskaźniki skuteczności w badaniu CAMELOT

Zastosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne oraz kliniczne z kontrolą obciążenia u pacjentów z niewydolnością serca w klasie funkcjonalnej II–IV wg NYHA wykazały, że amlodypina nie powodowała pogorszenia tolerancji wysiłku fizycznego, frakcji wyrzutowej lewej komory ani klinicznych objawów niewydolności serca.

Celem randomizowanego, placebo-controlled badania PRAISE było ocenienie wpływu amlodypiny na pacjentów z niewydolnością serca w klasie funkcjonalnej III–IV wg NYHA, którzy przyjmowali doustnie doustynę, diuretyki oraz inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE). Badanie wykazało, że stosowanie amlodypiny nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zgonu ani zgonu/wystąpienia powikłań z powodu niewydolności serca.

PRAISE-2 to długoterminowe, randomizowane, podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo. Celem badania było ocenienie wpływu amlodypiny na pacjentów z niewydolnością serca w klasie funkcjonalnej III–IV wg NYHA, bez klinicznych objawów lub danych obiektywnych potwierdzających chorobę niedokrwienną serca. Pacjenci uczestniczący w badaniu przyjmowali przez dłuższy czas inhibitory ACE, glikozydy nasercowe oraz diuretyki. Badanie wykazało, że amlodypina nie wpływała na całkowitą śmiertelność sercowo-naczyniową. W ramach badania stwierdzono zwiększoną liczbę doniesień o wystąpieniu obrzęku płuc u pacjentów przyjmujących amlodypinę.

Badanie ALLHAT oceniające różne typy leczenia w celu zapobiegania zawałom serca

Randomizowane, podwójnie ślepe badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) miało na celu porównanie współczesnych środków terapeutycznych: amlodypiny w dawce 2,5–10 mg/dobę (bloker kanałów wapniowych) lub lizynoprylu w dawce 10–40 mg/dobę (inhibitor ACE) jako leczenia pierwszego rzutu oraz diuretyku tiazydowego – chlortalidonu w dawce 12,5–25 mg/dobę u pacjentów z łagodną i umiarkowaną nadciśnieniem tętniczym.

W badaniu wzięło udział 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku powyżej 55 lat, obserwowanych średnio przez 4,9 roku. Wszyscy mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka kardiologicznego, w tym: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar > 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub potwierdzone inne miażdżycowe choroby sercowo-naczyniowe (łącznie 51,5%), cukrzycę typu II (36,1%), dyslipidemię z LDL (lipoproteiny o niskiej gęstości) < 35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory potwierdzony w EKG lub echokardiografii (20,9%), palenie tytoniu (21,9%).

Pierwotnym punktem końcowym badania była złożona śmiertelność z powodu choroby wieńcowej lub niemortalny zawał mięśnia sercowego. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w wynikach pierwotnego punktu końcowego między terapią opartą na amlodypinie a terapią opartą na chlortalidonie: względne ryzyko 0,98, 95% CI (0,90–1,07), p = 0,65. Jako wtórny punkt końcowy częstotliwość wystąpienia niewydolności serca (składnik złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie wyższa w grupie przyjmującej amlodypinę w porównaniu z grupą przyjmującą chlortalidon (10,2% vs 7,7%, względne ryzyko 1,38, 95% CI [1,25–1,52], p < 0,001). Jednak nie zaobserwowano istotnej różnicy w śmiertelności z dowolnej przyczyny między terapią opartą na amlodypinie a terapią opartą na chlortalidonie (względne ryzyko 0,96, 95% CI [0,89–1,02], p = 0,20).

Farmakokinetyka.

Telmisartan

Wchłanianie

Telmisartan jest szybko wchłaniany, ale ilość wchłoniętego leku jest zmienna. Średnia absolutna biodostępność telmisartanu wynosi około 50%. Podawanie telmisartanu z posiłkiem zmniejsza pole pod krzywą stężenie/czas (AUC) dla telmisartanu o około 6% (dawka 40 mg) do około 19% (dawka 160 mg). Po 3 godzinach stężenie w osoczu krwi jest takie samo jak przy podawaniu na czczo.

Liniowość/nieliniowość

Uważa się, że niewielkie zmniejszenie AUC nie wpływa negatywnie na skuteczność terapeutyczną leku. Nie obserwuje się liniowej zależności między dawką a stężeniem w osoczu krwi. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) oraz w mniejszym stopniu AUC wzrastają w sposób nieproporcjonalny przy dawkach powyżej 40 mg.

Rozkład

Telmisartan w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi (powyżej 99,5%), głównie z albuminą i alfa-1-kwasowym glikoproteiną. Średni wolumen rozkładu (Vss) w stanie równowagi wynosi około 500 l.

Biotransformacja

Telmisartan ulega metabolizmowi poprzez koniugację do glukuronidu pierwotnej substancji, który nie wykazuje aktywności farmakologicznej.

Wydalanie

Telmisartan charakteryzuje się farmakokinetyką dwueksponencjalną z końcowym okresem półtrwania ponad 20 godzin. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) oraz w mniejszym stopniu AUC wzrastają w sposób nieproporcjonalny do dawki. Po zastosowaniu telmisartanu w dawkach zalecanych nie stwierdzono klinicznie istotnej akumulacji. Stężenie w osoczu krwi jest wyższe u kobiet niż u mężczyzn, bez istotnego wpływu na skuteczność.

Po podaniu doustnym i dożylnym telmisartan jest prawie całkowicie wydalany z kałem, głównie w niezmienionej postaci. Wydalanie kumulatywne z moczem stanowi mniej niż 1% dawki. Całkowity klirens z osocza krwi (Cltot) jest wysoki (około 1000 ml/min) w porównaniu z przepływem krwi przez wątrobę (około 1500 ml/min).

Osobliwe kategorie pacjentów

Płeć

Obserwowano różnicę w stężeniach leku w osoczu krwi w zależności od płci pacjenta, przy czym Cmax i AUC były odpowiednio 3 i 2 razy wyższe u kobiet niż u mężczyzn.

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka telmisartanu nie różni się u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów poniżej 65. roku życia.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek stwierdzono podwojenie stężeń telmisartanu w osoczu. Jednak u pacjentów z niewydolnością nerek poddawanych dializie stwierdzono niższe stężenia w osoczu krwi. Telmisartan silnie wiąże się z białkami osocza krwi u pacjentów z niewydolnością nerek i nie jest usuwany podczas dializy. Okres półtrwania nie zmienia się u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby wykazały wzrost absolutnej biodostępności o prawie 100%. Okres półtrwania u tych pacjentów nie ulega zmianie.

Amlodypina

Wchłanianie, rozkład, wiązanie z białkami osocza

Po doustnym podaniu terapeutycznych dawek amlodypina jest dobrze wchłaniana, osiągając maksymalne stężenia we krwi po 6–12 godzinach. Absolutna biodostępność wynosi 64–80%.

Wolumen rozkładu amlodypiny wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% amlodypiny krążącej we krwi wiąże się z białkami osocza krwi.

Podawanie z posiłkiem nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

Biotransformacja/wydalanie

Końcowy okres półtrwania amlodypiny w osoczu krwi wynosi około 30–50 godzin, co odpowiada dawkowaniu raz na dobę. Amlodypina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. 10% pierwotnej amlodypiny oraz 60% jej metabolitów jest wydalanych z moczem.

Osobliwe kategorie pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby są ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się obniżony klirens amlodypiny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania oraz zwiększenia AUC o około 40–60%.

Pacjenci w podeszłym wieku

Czas osiągnięcia maksymalnych stężeń amlodypiny w osoczu krwi jest taki sam u młodych pacjentów i u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny ma tendencję do obniżania się, co prowadzi do zwiększenia AUC i wydłużenia okresu półtrwania. Zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania u pacjentów z niewydolnością serca były na poziomie oczekiwanym dla badanej grupy wiekowej.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lek Teldipin jest wskazany jako terapia zastępcza w leczeniu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, którzy byli wcześniej leczeni telmisartanem i amlodypinem podawanymi jednocześnie w tej samej dawce, co w kombinacji.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z dodatkowych składników preparatu.
• Ciąża lub planowanie ciąży (patrz rozdział „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Zaburzenia obturacyjne dróg żółciowych.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.
• Ciężka hipotensja tętnicza.
• Szok (w tym kardiogenny).
• Obturacyjna niewydolność lewej komory (np. spowodowana ciężkim zwężeniem aortalnym).
• Niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.
• Jednoczesne stosowanie leku Teldipin z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u chorych na cukrzycę lub u pacjentów z niewydolnością nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz rozdziały „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”, „Farmakodynamika”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

W trakcie badań klinicznych nie zaobserwowano żadnych interakcji między dwoma składnikami tej stałej kombinacji.

Interakcje charakterystyczne dla kombinacji

Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących interakcji z innymi lekami.

Warto wziąć pod uwagę przy współistniejącym stosowaniu

Inne leki przeciwnadciśnieniowe. Efekt obniżania ciśnienia tętniczego przy stosowaniu leku Teldipin może być wzmocniony przez współistniejące stosowanie innych leków przeciwnadciśnieniowych.

Leki o potencjale obniżania ciśnienia tętniczego. Na podstawie właściwości farmakologicznych można oczekiwać, że niektóre leki mogą wzmocnić działanie hipotensyjne wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych, w tym Teldipin, np. baklofen, amifostyna. Ponadto hipotensja ortostatyczna może być wzmocniona przez spożycie alkoholu, przyjmowanie barbituranów, narkotyków czy leków przeciwdrgawkowych.

Kortykosteroidy (stosowanie systemowe). Obniżenie działania przeciwnadciśnieniowego.

Interakcje związane z telmisartanem

Współistniejące stosowanie nie jest zalecane

Diuretyki zatrzymujące potas lub suplementy potasu. Takie antagoniści receptorów angiotensyny II jak telmisartan osłabiają wywołaną przez diuretyki utratę potasu. Diuretyki zatrzymujące potas, np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amilorid, suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą powodować istotny wzrost stężenia potasu w osoczu. Jeśli współistniejące stosowanie jest wskazane ze względu na potwierdzoną hipokaliemię, należy stosować je ostrożnie, często monitorując poziom potasu w osoczu.

Lit. Znane są przypadki odwracalnego wzrostu stężenia litu w osoczu i nasilenia toksyczności podczas współistniejącego przyjmowania litu z inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i antagonistami receptorów angiotensyny II, w tym z telmisartanem. Jeśli uznano za konieczne przepisanie tej kombinacji, należy dokładnie monitorować stężenie litu w osoczu podczas współistniejącego stosowania.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe oddziałujące na układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Dane kliniczne wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) za pomocą kombinacji inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższym występowaniem działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i obniżenie funkcji nerek (aż do ostrej niewydolności nerek), w porównaniu z leczeniem jednym lekiem działającym na RAAS (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Przeciwwskazania” i „Właściwości farmakodynamiczne”).

Współistniejące stosowanie wymaga ostrożności

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NSAID). NSAID (czyli kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitory COX-2 oraz nieselektywne NSAID) mogą obniżać działanie przeciwnadciśnieniowe antagonistów receptorów angiotensyny II.

U niektórych pacjentów z pogorszeniem funkcji nerek (np. pacjentów odwodnionych lub starszych pacjentów z zaburzoną funkcją nerek) jednoczesne stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II i środków hamujących cyklooksygenazę może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, w tym do możliwej ostrej niewydolności nerek, która zazwyczaj jest odwracalna. Dlatego tę kombinację należy przepisywać ostrożnie, szczególnie osobom starszego wieku. Pacjentom należy zapewnić odpowiednie nawodnienie; ponadto po rozpoczęciu terapii kombinowanej, a następnie okresowo należy kontrolować funkcję nerek.

Ramipryl. W jednym badaniu doniesiono, że jednoczesne stosowanie telmisartanu i ramiprylu prowadziło do 2,5-krotnego wzrostu AUC0-24 i Cmax ramiprylu i ramiprylatu. Kliniczne znaczenie tego obserwowania jest nieznane.

Warto wziąć pod uwagę przy współistniejącym stosowaniu.

Digoksyna. Podczas jednoczesnego stosowania telmisartanu z digoksyną obserwowano wzrost średnich wartości stężenia szczytowego (49%) i minimalnego (20%) digoksyny w osoczu. Na początku stosowania, podczas korekty dawki oraz po odstawieniu terapii telmisartanem należy kontrolować poziomy digoksyny, aby utrzymać je w zakresie terapeutycznym.

Interakcje związane z amlodypinem

Współistniejące stosowanie wymaga ostrożności

Inhibitory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub dyltiazem) może spowodować istotny wzrost stężenia amlodypiny, co zwiększa ryzyko hipotensji. Te zmiany farmakokinetyczne są klinicznie bardziej wyrażone u pacjentów starszych. Dlatego może być konieczne prowadzenie monitoringu klinicznego i dostosowanie dawki.

Induktory CYP3A4. Podczas jednoczesnego stosowania z znanymi induktorami CYP3A4 stężenie amlodypiny w osoczu może się zmieniać. Dlatego należy kontrolować ciśnienie tętnicze i dostosowywać dawkę zarówno przed, jak i po jednoczesnym stosowaniu leków, w szczególności silnych induktorów CYP3A4 (takich jak ryfampicyna, leki zawierające nasionka świętojaśminu).

Dantrolen (infuzje). U zwierząt obserwowano komorowe migotanie zakończone śmiercią oraz kolaps sercowo-naczyniowy związane z hiperkaliemią po podaniu werapamilu i dantrolenu dożylnie. Ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii zaleca się unikanie stosowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina, u pacjentów predysponowanych do złośliwej hipertermii oraz w leczeniu złośliwej hipertermii.

Grapefruit lub sok grejpfrutowy. Współistniejące stosowanie 240 ml soku grejpfrutowego z pojedynczą doustną dawką 10 mg amlodypiny u 20 zdrowych ochotników nie wykazało istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne amlodypiny. Jednak jednoczesne stosowanie amlodypiny z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym nie jest dotąd zalecane, ponieważ biodostępność może wzrosnąć u niektórych pacjentów, co prowadzi do nasilenia działania przeciwnadciśnieniowego.

Warto wziąć pod uwagę przy współistniejącym stosowaniu

Takrolimus. Istnieje ryzyko wzrostu stężenia takrolimusu we krwi podczas jednoczesnego stosowania z amlodypinem, jednak farmakokinetyczny mechanizm tej interakcji nie został w pełni wyjaśniony. Aby uniknąć toksyczności takrolimusu, u pacjentów przyjmujących takrolimus i amlodypinę należy regularnie monitorować poziom takrolimusu we krwi i w razie potrzeby dostosować dawkowanie.

Cyklosporyna. Nie przeprowadzono badań interakcji cyklosporyny i amlodypiny u zdrowych ochotników lub w innych grupach, z wyjątkiem pacjentów z przeszczepioną nerką, u których zaobserwowano zmienny wzrost stężenia szczątkowego cyklosporyny (średnio o 0–40%). U pacjentów z przeszczepioną nerką stosujących amlodypinę należy rozważyć możliwość monitorowania stężenia cyklosporyny i w razie potrzeby zmniejszenia dawki cyklosporyny.

Symwastatyna. Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek amlodypiny 10 mg i symwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do wzrostu ekspozycji na symwastatynę o 77% w porównaniu z samym stosowaniem symwastatyny. U pacjentów przyjmujących amlodypinę dawkę symwastatyny należy ograniczyć do 20 mg na dobę.

Inne. Amlodypinę można bezpiecznie stosować z digoksyną, warfaryną, atorwastatyną, syldenafilem, lekami obniżającymi kwasowość (wodorotlenkiem glinu, wodorotlenkiem magnezu, simetikonem), cyklosporyną, cymetydyną, antybiotykami i doustnymi lekami hipoglikemizującymi. Podczas stosowania kombinacji amlodypiny i syldenafili każdy lek niezależnie wywierał własny wpływ na obniżenie ciśnienia tętniczego.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Zespół angioedematyczny przewodu pokarmowego

Zgłaszano przypadki angioedemu przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących antagonistów receptorów angiotensyny II (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano takie objawy jak ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka. Objawy ustępowały po zaprzestaniu przyjmowania antagonistów receptorów angiotensyny II. W przypadku rozpoznania zespołu angioedematycznego przewodu pokarmowego należy natychmiast przerwać leczenie lekiem Teldipin i rozpocząć odpowiednie monitorowanie aż do całkowitego ustąpienia objawów.

Ciąża.
Nie należy rozpoczynać terapii antagonistami receptorów angiotensyny II (ARA II) w czasie ciąży. Pacjenci planujący zajście w ciążę, u których terapia ARA II jest w dalszym ciągu wskazana, powinni przejść na alternatywne leczenie przeciwhypertensyjne o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. Potwierdzenie ciąży wymaga natychmiastowego zaprzestania przyjmowania ARA II i w razie potrzeby wdrożenia terapii alternatywnej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Naruszenia funkcji wątroby.
Nie należy przepisywać leku Teldipin pacjentom z obturacją dróg żółciowych, cholestazą lub ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), ponieważ telmisartan jest wydalany głównie z żółcią. U tych pacjentów należy spodziewać się obniżonego klirensu telmisartanu w wątrobie.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby okres półtrwania amlodipinu jest wydłużony, a wartość AUC zwiększona: nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania dla tych pacjentów. Dlatego lek Teldipin należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby.

Hipertensja naczyniowa nerek.
Istnieje zwiększony ryzyko ciężkiej hipotensji tętniczej i niewydolności nerek u pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynego nerki, którzy przyjmują leki działające na układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS).

Niewydolność nerek i przeszczepienie nerki.
U pacjentów z zaburzoną funkcją nerek przyjmujących lek Teldipin zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny w surowicy. Brak doświadczenia w bezpiecznym stosowaniu leku Teldipin u pacjentów po niedawno przeprowadzonym przeszczepieniu nerki. Telmisartan i amlodipin nie są usuwane przez dializę.

Hipowolemia wewnątrznaczyniowa.
Hipotensja objawowa, szczególnie po pierwszej dawce, może wystąpić u pacjentów z obniżoną objętością cieczy i/lub sodu spowodowaną terapią moczopędną, ograniczeniem soli w diecie, biegunką lub wymiotami. Przed zastosowaniem telmisartanu należy skorygować takie stany. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej podczas przyjmowania leku Teldipin, pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej, a w razie potrzeby podany powinien zostać wlew dożylny roztworu fizjologicznego. Po ustabilizowaniu ciśnienia tętniczego leczenie można kontynuować.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (IEK), blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenem zwiększa ryzyko hipotensji, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (aż do ostrej niewydolności nerek). Dlatego nie zaleca się podwójnej blokady RAAS przez jednoczesne stosowanie IEK, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenem (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Jeśli podwójna blokada jest uznawana za absolutnie niezbędną, należy ją prowadzić wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy ciągłym, starannym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Nie należy jednoczesnie przepisywać inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II pacjentom z nefropatią cukrzycową.

Inne stany wymagające aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron.
U pacjentów, u których napięcie naczyń i funkcja nerek zależą głównie od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z niewydolnością serca zastoinową lub znacznym uszkodzeniem nerek, w tym zwężeniem tętnicy nerkowej), leczenie lekami wpływającymi na ten układ, takimi jak telmisartan, może wiązać się z ostrą hipotensją tętniczą, hiperazotemią, oligurią lub rzadziej z ostrą niewydolnością nerek (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Pierwotny hiperaldosteronizm.
Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie reagują na leki przeciwhypertensyjne działające poprzez blokadę układu renina-angiotensyna. Dlatego stosowanie leku Teldipin nie jest zalecane.

Zwężenie aorty i zastawki mitralnej, obturacyjna kardiomiopatia przerostowa.
Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, należy zachować szczególną ostrożność przy leczeniu pacjentów ze zwężeniem aorty i zastawki mitralnej lub obturacyjną kardiomiopatią przerostową.

Niestabilna dławica piersiowa, ostry zawał mięśnia sercowego.
Brak danych dotyczących stosowania leku Teldipin w niestabilnej dławicy piersiowej oraz w okresie jednego miesiąca przed i po zawałach mięśnia sercowego.

Niewydolność serca.
W długotrwałym, placebo-kontrolowanym badaniu (PRAISE-2) z udziałem pacjentów z niewydolnością serca nieiszemiczną klasy III i IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA), stosowanie amlodipinu wiązało się z większą liczbą doniesień o obrzęku płuc, mimo braku istotnej różnicy w częstości pogorszenia niewydolności serca w porównaniu z placebo.

Pacjenci z cukrzycą leczeni insuliną lub lekami przeciwcukrzycowymi

Podczas leczenia telmisartanem u tych pacjentów może dojść do rozwoju hipoglikemii. Należy rozważyć konieczność odpowiedniego monitorowania stężenia glukozy we krwi u tych pacjentów. Może być konieczna korekta dawki insuliny lub leków przeciwcukrzycowych.

Hiperkaliemia.
Podczas przyjmowania leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron może wystąpić hiperkaliemia.

U osób starszych, pacjentów z niewydolnością nerek, cukrzycą, u chorych leczonych równolegle innymi lekami mogącymi zwiększyć stężenie potasu oraz/lub u chorych z chorobami współistniejącymi, hiperkaliemia może prowadzić do śmiertelnego skutku.

Przed rozważeniem jednoczesnego stosowania leków wpływających na układ renina-angiotensyna, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

Główne czynniki ryzyka rozwoju hiperkaliemii, na które należy zwrócić uwagę:

• cukrzyca, niewydolność nerek, wiek powyżej 70 lat;
• terapia skojarzona z jednym lub kilkoma innymi lekami wpływającymi na układ renina-angiotensyna i/lub suplementami potasu. Do leków lub grup terapeutycznych, które mogą sprowokować hiperkaliemię, należą substytuty soli zawierające potas, moczopędne zatrzymujące potas, inhibitory ACE, antagoniści receptorów angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ, w tym selektywne inhibitory COX-2), heparyna, immunosupresanty (cyklosporyna lub takerolimus) oraz trimetoprim;
• choroby współistniejące, szczególnie odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna, pogorszenie funkcji nerek, gwałtowne pogorszenie stanu nerek (np. infekcje), liza komórkowa (np. ostra ischemia kończyn, rabdomioliza, poważne urazy).

Pacjenci z grupy ryzyka wymagają starannego monitorowania stężenia potasu w surowicy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Różnice etniczne.
Tak jak wszystkie inne antagoniści receptorów angiotensyny II, telmisartan jest mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż u przedstawicieli innych ras. Może to wynikać z większego rozpowszechnienia stanów o niskim stężeniu reniny u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Inne.
Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwhypertensyjnych, znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub z niedokrwieniem mięśnia sercowego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

Laktoza

Lek Teldipin zawiera laktozę, dlatego pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy typu Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy/galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Sorbit.
Lek zawiera sorbit (E 420). Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami z nietolerancją fruktozy nie powinni stosować tego leku.

Sód.
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza, że jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Przyjmowanie leku Teldipin jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży i u kobiet planujących zajście w ciążę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Telmisartan

Brak danych dotyczących stosowania telmisartanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogennego po stosowaniu inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie są jednoznaczne; jednak nie można wykluczyć nieznacznego wzrostu ryzyka. Brak kontrolowanych danych epidemiologicznych dotyczących ryzyka stosowania antagonistów receptorów angiotensyny II, jednak podobne ryzyko może istnieć dla tej klasy leków. Dopóki terapia ARA II jest uznawana za konieczną, pacjenci planujący zajście w ciążę powinni przejść na alternatywne leczenie przeciwhypertensyjne o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. Po potwierdzeniu ciąży należy natychmiast zaprzestać przyjmowania ARA II i w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywną.

Leczenie antagonistami receptorów angiotensyny II w II i III trymestrze ciąży powoduje fetotoksyczność u ludzi (osłabienie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz toksyczność noworodkową (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia). W przypadku stosowania antagonistów receptorów angiotensyny II od II trymestru ciąży zaleca się przeprowadzenie badania USG oceniającego funkcję nerek i stan czaszki płodu. Noworodki matek przyjmujących antagoniści receptorów angiotensyny II powinny być starannie monitorowane pod kątem obecności hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Amlodipin

Bezpieczeństwo stosowania amlodipinu u kobiet w ciąży nie jest ustalone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą przy podawaniu wysokich dawek leku.

Karmienie piersią

Przyjmowanie leku Teldipin w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane; należy wziąć pod uwagę terapię alternatywną z wykorzystaniem leków o lepiej poznanych profilach bezpieczeństwa, szczególnie podczas karmienia noworodków lub wcześniaków.

Amlodipin może przenikać do mleka matki. Frakcja dawki matki otrzymywana przez niemowlęta szacowana jest na zakres międzykwartylowy 3–7 %, maksymalnie 15 %. Wpływ amlodipinu na niemowlęta jest nieznany.

Plodność

Telmisartan

Badania przedkliniczne nie wykazały wpływu telmisartanu na płodność mężczyzn i kobiet.

Amlodipin

U niektórych pacjentów leczonych blokerami kanałów wapniowych obserwowano przypadki odwracalnych zmian biochemicznych w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące wpływu amlodipinu na płodność są niewystarczające. W jednym z badań na szczurach zaobserwowano niepożądane reakcje ze strony płodności samców.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami lub obsługiwania maszyn.

Lek Teldipin ma umiarkowany wpływ na szybkość reakcji podczas kierowania pojazdami lub pracy z innymi mechanizmami. Pacjentów należy poinformować, że w czasie leczenia mogą wystąpić takie efekty niepożądane jak omdlenia, senność, zawroty głowy lub uczucie wiru (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Dlatego należy zachować ostrożność podczas kierowania samochodem lub pracy z innymi mechanizmami. Jeśli pacjenci doświadczają takich efektów niepożądanych, powinni unikać potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak kierowanie pojazdem lub praca z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Zalecana dawka leku Teldipin to 1 tabletka na dobę.

Stałe połączenie nie nadaje się do leczenia wstępnego.

Zanim przejdzie się na lek Teldipin, pacjenci powinni osiągnąć oczekiwany efekt terapeutyczny podczas jednoczesnego przyjmowania stabilnych dawek oddzielnych leków monoskładnikowych. Dawkowanie leku Teldipin dobiera się na podstawie dawek obu składników tej kombinacji, które zostały osiągnięte w momencie przejścia na lek kombinowany.

Maksymalna zalecana dawka amlodypiny to 10 mg na dobę, a maksymalna zalecana dawka telmisartanu to 80 mg na dobę. Lek przeznaczony jest do długotrwałego leczenia.

Nie zaleca się stosowania amlodypiny z grejpfrutem ani sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów może wzrosnąć dostępność biologiczna, co prowadzi do zwiększenia efektu przeciwciśnieniowego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Osobliwe kategorie pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby korygowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Nie trzeba korygować dawki u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie jest ograniczone. Takim pacjentom należy podawać lek Teldipin z ostrożnością, ponieważ amlodypina i telmisartan nie są usuwane za pomocą dializy.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. Lek Teldipin jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Należy ostrożnie przepisywać lek pacjentom z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. Dawka telmisartanu u tych pacjentów nie powinna przekraczać 40 mg na dobę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sposób stosowania

Lek Teldipin można przyjmować niezależnie od posiłku. Zaleca się popijanie tabletek Teldipin niewielką ilością płynu.

Dzieci. Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Teldipin u dzieci (do 18. roku życia). Brak danych.

Przedawkowanie.

Objawy. Oczekuje się, że objawy przedawkowania będą odpowiadały nasilonym efektom farmakologicznym. Najbardziej charakterystycznymi objawami przedawkowania telmisartanem są hipotensja tętnicza i tachykardia; donoszono również o bradykardii, zawrotach głowy, podwyższeniu stężenia kreatyniny w surowicy oraz o ostrej niewydolności nerek.

Przedawkowanie amlodypiny może prowadzić do nadmiernej dilatacji naczyń obwodowych i, być może, odruchowej tachykardii. Donoszono o wyraźnej i potencjalnie przedłużonej hipotensji ogólnoustrojowej, w tym o wstrząsie z letalnym skutkiem.

Rzadko donoszono o obrzęku płuc niekardiogennym jako następstwie przedawkowania amlodypiny, który może objawiać się z opóźnieniem (po 24–48 godzinach od podania) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Czynnikami sprzyjającymi rozwojowi obrzęku płuc niekardiogennego mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynem) w celu utrzymania perfuzji i wyrzutu serca.

Leczenie. Należy dokładnie obserwować pacjenta, leczenie powinno być objawowe i wspierające. Działania terapeutyczne zależą od czasu przyjęcia tabletki i nasilenia objawów.

Zaproponowane działania obejmują wywołanie wymiotów i/lub przepłukanie żołądka. Węgiel aktywny może być pomocny przy przedawkowaniu zarówno telmisartanu, jak i amlodypiny.

Należy regularnie kontrolować poziom elektrolitów i kreatyniny w surowicy. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej, kończyny dolne należy unieść, należy szybko skorygować objętość krwi i równowagę elektrolitową. Należy prowadzić leczenie wspierające. Wprowadzenie dożylnie glukonianu wapnia może być stosowne w celu wyeliminowania efektów blokady kanałów wapniowych. Telmisartan i amlodypina nie są usuwane za pomocą hemodializy.

Efekty uboczne.

Charakterystyka profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze efekty uboczne – zawroty głowy i obrzęk obwodowy. Rzadko możliwa jest pełna utrata przytomności (mniej niż 1 przypadek na 1000 pacjentów).

Efekty uboczne wcześniej obserwowane dla jednego ze składników leku (telmisartanu lub amlodypiny) mogą stanowić potencjalne działania niepożądane również leku Teldipin, nawet jeśli nie były one obserwowane podczas badań klinicznych ani w okresie pogwarancyjnym.

Charakterystyka działań niepożądanych

Działania niepożądane wymieniono według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – <1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 – < 1/100), rzadko (≥1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie według częstości działania uboczne są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 2

1 Ta reakcja uboczna może być przypadkowa lub objawem procesu, którego istota jest obecnie nieznana.

2 Większość przypadków zaburzeń funkcji wątroby/zaburzeń wątrobowych obserwowano u pacjentów narodowości japońskiej. Pacjenci narodowości japońskiej są bardziej narażeni na te działania niepożądane.

3 Choroba płucna międzybłoniowa (głównie zapalenie międzybłoniowe i eozynofilowe zapalenie płuc) była przemijająca podczas stosowania telmiszartanu w okresie obserwacji pozarejestrowych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Przewodowe naciekanie naczyniorozszerzalne

Zgłaszano przypadki przewodowego naciekania naczyniorozszerzalnego po zastosowaniu antagonistów receptora angiotensyny II (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po dopuszczeniu do obrotu leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to prowadzenie monitoringu stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny do nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30°C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed działaniem światła.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletów w blistrze; po 3 lub po 9 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Ново место, Słowenia / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.