Тамовир

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТАМОВИР (TAMOVIR)

Состав:

действующее вещество: ганцикловир;

1 флакон содержит ганцикловира (в форме ганцикловира натрия) 500 мг;

вспомогательные вещества: раствор гидроксида натрия, кислота соляная.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:

лиофилизат: лиофилизированный порошок белого цвета;

приготовленный раствор: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозиды и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптазы. Ганцикловир. Код АТХ J05A B06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ганцикловир — синтетический нуклеозидный аналог 2’-дезоксигуанозина, подавляющий репликацию вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. К ганцикловиру чувствительны следующие вирусы человека: цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса типов 1 и 2 (HSV-1 и HSV-2), вирусы герпеса человека типов 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейна — Барр (ВЭБ), вирус ветряной оспы (Varicella zoster), вирус гепатита В. Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности препарата у пациентов с цитомегаловирусной инфекцией.

В инфицированных ЦМВ клетках ганцикловир сначала фосфорилируется вирусной протеинкиназой UL97 до ганцикловира монофосфата. Последующее фосфорилирование осуществляется с помощью нескольких клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных цитомегаловирусом человека и вирусом простого герпеса; после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения ганцикловира составляет соответственно 18 и 6–24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в значительной степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Вирустацидное действие ганцикловира обусловлено подавлением синтеза вирусной ДНК путем: (1) конкурентного ингибирования включения дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы; (2) включения трифосфата ганцикловира в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения вирусной ДНК или значительно ограничивает его.

Противовирусная активность. Противовирусная активность ИС50 в отношении цитомегаловируса, определенная in vitro, находится в диапазоне от 0,08 мкМ (0,02 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл).

Вирусная резистентность. Возможность развития вирусной резистентности следует учитывать у пациентов, которые повторно демонстрируют плохой клинический ответ или у которых сохраняется стойкое выделение вирусов во время терапии. Устойчивость цитомегаловируса к ганцикловиру может развиться после длительного лечения или профилактики ганцикловиром при селективной мутации гена вирусной киназы (UL97), ответственного за монофосфорилирование ганцикловира, и/или, реже, гена вирусной полимеразы (UL54). Вирусы, содержащие мутации в гене UL97, устойчивы только к ганцикловиру, тогда как вирусы с мутацией в UL54 могут демонстрировать перекрестную устойчивость к другим противовирусным средствам, действие которых направлено на вирусную полимеразу.

Дети. В проспективном исследовании 36 пациентов детского возраста (от 6 месяцев до 16 лет) с тяжелым иммунодефицитом (ВИЧ-инфицированные с ЦМВ-инфекцией) получали ганцикловир внутривенно в дозе 5 мг/кг в сутки в течение 2 дней, после чего получали ганцикловир перорально в среднем в течение 32 недель. Ганцикловир был эффективен, при этом профиль токсичности был схожим с таковым у взрослых. Снижение выявления ЦМВ методом посева или полимеразной цепной реакции было связано с применением ганцикловира. Нейтропения была единственной тяжелой побочной реакцией на ганцикловир, наблюдавшейся в ходе исследования; и хотя ни один ребенок не требовал прекращения лечения, 4 из них нуждались в лечении гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) для поддержания абсолютного числа нейтрофилов на уровне > 400 клеток/мм³.

В ретроспективном исследовании 122 детей (в возрасте от 16 дней до 18 лет, средний возраст — 2,5 года), перенесших трансплантацию печени, получали не менее 14 дней ганцикловира в дозе 5 мг/кг внутривенно дважды в сутки, после чего проводился превентивный мониторинг ЦМВ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). У 43 пациентов риск развития ЦМВ считался высоким, а у 79 — обычным. Бессимптомная ЦМВ-инфекция была выявлена с помощью ПЦР у 34,4 % пациентов и чаще наблюдалась у лиц с высоким риском по сравнению с реципиентами с обычным риском (58,1 % против 21,8 %, р = 0,0001). У 12 пациентов (9,8 %) развилась ЦМВ-инфекция (у 8 из группы высокого риска против 4 из группы обычного риска, р = 0,03). У 3 пациентов наблюдалось острое отторжение в течение 6 месяцев после выявления ЦМВ, но у 13 пациентов ЦМВ-инфекции предшествовало отторжение. Случаев смерти, вызванной ЦМВ-инфекцией, не было. В целом 38,5 % пациентов не получали противовирусные препараты после проведения начальной послеоперационной профилактики.

В ретроспективном анализе безопасность и эффективность ганцикловира сравнивали с соответствующими характеристиками валганцикловира у 92 детей (в возрасте от 7 месяцев до 18 лет, средний возраст — 9 лет), перенесших трансплантацию почки и/или печени. Все дети получали ганцикловир по 5 мг/кг внутривенно дважды в сутки в течение 2 недель после трансплантации. Дети, которых лечили до 2004 года, получали ганцикловир перорально от 30 мг/кг/доза до 1 г/доза три раза в сутки (n = 41), тогда как дети, которых лечили после 2004 года, получали валганцикловир в дозе до 900 мг один раз в сутки (n = 51). Общая частота ЦМВ составила 16 % (15 из 92 пациентов). Время до развития ЦМВ-инфекции было сопоставимым в обеих группах.

В рандомизированном контролируемом исследовании 100 новорождённых (возраст ≤ 1 месяц) с симптоматической врождённой ЦМВ-инфекцией с поражением центральной нервной системы (ЦНС) в течение 6 недель получали ганцикловир 6 мг/кг внутривенно каждые 12 часов или не получали лечения. Из 100 пациентов, включённых в исследование, 42 соответствовали всем критериям исследования и имели результаты аудиометрического обследования как на исходном уровне, так и через 6 месяцев последующего наблюдения. Из них 25 получали ганцикловир и 17 не получали лечения. У 21 из 25 пациентов, получавших ганцикловир, слух по сравнению с исходным уровнем к 6 месяцам улучшился или остался на нормальном уровне по сравнению с 10 из 17 пациентов контрольной группы (84 % и 59 % соответственно, p = 0,06). Ни у одного из пациентов, получавших ганцикловир, слух по сравнению с исходным уровнем к 6 месяцам не ухудшился по сравнению с 7 пациентами в контрольной группе (р < 0,01). Через год у 5 из 24 пациентов, получавших ганцикловир, и у 13 из 19 пациентов контрольной группы слух по сравнению с исходным уровнем ухудшился (p < 0,01). В ходе исследования у 29 из 46 пациентов, получавших ганцикловир, наблюдалась нейтропения по сравнению с 9 из 43 пациентов контрольной группы (р < 0,1). Во время исследования было 9 случаев смерти: 3 — в группе применения ганцикловира и 6 — в контрольной группе. Ни одна смерть не была связана с ганцикловиром.

В рандомизированном контролируемом исследовании III фазы 100 новорождённых (возраст от 3 до 33 дней, средний возраст — 12 дней) с тяжёлой симптоматической врождённой ЦМВ-инфекцией с поражением ЦНС получали ганцикловир по 6 мг/кг внутривенно дважды в день в течение 6 недель (n = 48) или не получали противовирусного лечения (n = 52). У младенцев, получавших ганцикловир, на 6 и 12 месяцах улучшились показатели нейроразвития по сравнению с теми, кто не получал противовирусного лечения. Хотя пациенты, получавшие ганцикловир, имели меньшую задержку и больше нормальных неврологических показателей, большинство из них всё же отставали от показателей нормального развития в возрасте 6 недель, 6 месяцев или 12 месяцев. В этом исследовании безопасность не оценивалась.

В ретроспективном исследовании изучали эффект противовирусной терапии на отсроченную тугоухость у младенцев с врождённой ЦМВ-инфекцией (в возрасте 4–34 месяца, средний возраст 10,3 ± 7,8 месяца, средний возраст — 8 месяцев). В исследовании с участием 21 младенца с нормальным слухом при рождении у всех участников развилась отсроченная тугоухость. Противовирусная терапия включала:

• внутривенное применение ганцикловира в дозе 5 мг/кг ежедневно в течение 6 недель с последующим пероральным применением валганцикловира в дозе 17 мг/кг дважды в день в течение 6 недель, а затем один раз в день до достижения возраста 1 год

или

• пероральное применение валганцикловира в дозе 17 мг/кг дважды в день в течение 12 недель, а затем один раз в день в течение 9 месяцев.

У ни одного ребёнка не было необходимости в установке кохлеарного импланта, а слух улучшился в 83 % случаев поражения тугоухостью на исходном уровне. Нейтропения была единственным побочным эффектом, о котором сообщалось, и ни у одного пациента не было необходимости в прекращении лечения.

Фармакокинетика.

Системная экспозиция. Системная экспозиция (AUC0–∞), наблюдавшаяся у взрослых пациентов с пересаженной печенью после однократной внутривенной инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг в течение 1 часа, в среднем составляла 50,6 мкг×ч/мл (CV% 40). У пациентов этой популяции максимальная концентрация в плазме (Cmax) в среднем составляла 12,2 мкг/мл (CV% 24).

Распределение. Объём распределения ганцикловира после внутривенного введения коррелирует с массой тела. Равновесный объём распределения находится в пределах 0,54–0,87 л/кг. Связывание с белками плазмы крови составляло 1–2 % при концентрации ганцикловира 0,5 и 51 мкг/мл. Ганцикловир проникает в спинномозговую жидкость, где может достигать концентрации 24–67 % от плазменной.

Биотрансформация. Ганцикловир не подвергается значительному метаболизму.

Выведение. Ганцикловир выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в неизменённом виде. У пациентов с нормальной функцией почек более 90 % от внутривенно введённой дозы ганцикловира выводится с мочой в неизменённом виде в течение 24 часов.

Средний системный клиренс находится в диапазоне от 2,64 ± 0,38 мл/мин/кг (n = 15) до 4,52 ± 2,79 мл/мин/кг (n = 6), а почечный клиренс — от 2,57 ± 0,69 мл/мин/кг (n = 15) до 3,48 ± 0,68 мл/мин/кг (n = 20), что соответствует 90–101 % введённого ганцикловира. Период полувыведения у лиц без почечной недостаточности колеблется от 2,73 ± 1,29 (n = 6) до 3,98 ± 1,78 (n = 8) часов.

Линейность/нелинейность. Ганцикловир, введённый внутривенно, демонстрирует линейную фармакокинетику в диапазоне доз 1,6–5,0 мг/кг.

Пациенты с почечной недостаточностью. Общий клиренс ганцикловира линейно коррелирует с клиренсом креатинина. У пациентов с нарушением функции почек лёгкой, средней и тяжёлой степени наблюдался средний системный клиренс 2,1, 1 и 0,3 мл/мин/кг. У пациентов с нарушением функции почек увеличен период полувыведения. У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек период полувыведения увеличивается до 10 раз (информацию о коррекции дозы, необходимой для пациентов с нарушением функции почек, см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Пациенты на гемодиализе. Гемодиализ продолжительностью 4 часа снижает концентрацию ганцикловира в плазме крови после внутривенного и перорального введения примерно на 50 %.

При применении прерывистой схемы гемодиализа показатели клиренса ганцикловира составляют от 42 до 92 мл/мин, период полувыведения препарата во время диализа — 3,3–4,5 часа. Доля ганцикловира, удаляемая за один сеанс гемодиализа, составляет от 50 до 63 %. Показатели клиренса ганцикловира во время непрерывного диализа были ниже (4,0–29,6 мл/мин), но в период до следующего приёма препарата из организма выводится больший процент принятой дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Безопасность и эффективность применения ганцикловира не изучались у пациентов с нарушением функции печени. Не ожидается, что нарушение функции печени будет влиять на фармакокинетику ганцикловира, поскольку он выводится почками. Поэтому специальные рекомендации по изменению дозировки отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. Фармакокинетику ганцикловира, вводимого внутривенно в дозе 200 мг/м², изучали в двух исследованиях с участием пациентов в возрасте от 3 месяцев до 16 лет после трансплантации печени (n = 18) и почки (n = 25) и оценивали с использованием популяционной фармакокинетической модели.

Клиренс креатинина (КлКр) был идентифицирован как статистически значимая независимая переменная (ковариата) для клиренса ганцикловира, а рост пациента — как статистически значимая независимая переменная для клиренса ганцикловира, объёма распределения в равновесном состоянии и периферического объёма распределения. Когда такие ковариаты, как КлКр и рост, были добавлены в модель, были выявлены очевидные различия в фармакокинетике ганцикловира между разными возрастными группами, а возраст, пол и типы трансплантации органа не были значимыми ковариатами в этих популяциях. В таблице 1 приведены расчётные фармакокинетические показатели по возрастным группам.

Таблица 1. Фармакокинетические показатели ганцикловира после внутривенного введения с расчётом дозы по ППТ [площадь поверхности тела] (200 мг/м²) у пациентов с пересаженной печенью или почкой, представленные как медианы (минимальное–максимальное значение).

Кроме того, фармакокинетические показатели ганцикловира при внутривенном применении по режиму дозирования, одобренному для взрослых (5 мг/кг внутривенной инфузии в течение 1 часа), изучались в небольшой группе новорождённых и детей в возрасте от 9 месяцев до 12 лет с нормальной функцией почек (n = 10, средний возраст 3,1 года). Экспозиция, определяемая как среднее значение AUC_0–∞ в день 1 (n = 10) и AUC_0–12 в день 14 (n = 7), составляла 19,4 ± 7,1 и 24,1 ± 14,6 мкг×ч/мл со значениями C_max 7,59 ± 3,21 мкг/мл (день 1) и 8,31 ± 4,9 мкг/мл (день 14) соответственно. При применении дозирования, рассчитанного по массе тела, в этом исследовании наблюдалась тенденция к более низкой экспозиции у детей младшего возраста. У детей в возрасте до 5 лет средние значения AUC_0–∞ в день 1 (n = 7) и AUC_0–12ч в день 14 (n = 4) составили 17,7 ± 5,5 и 17,1 ± 7,5 мкг×ч/мл соответственно.

Режим дозирования ганцикловира для внутривенного применения, рассчитываемый по показателю ОПТ и функции почек (3 × ОПТ × КлКр), является производным от режима дозирования валганцикловира для детей и обеспечивает сопоставимые уровни экспозиции ганцикловира у детей от рождения до 16 лет (см. таблицу 2).

Таблица 2. Смоделированные* показатели AUC_0–24ч (мкг × ч/мл) ганцикловира у детей, получавших лечение ганцикловиром в дозе, рассчитанной по формуле: 3 × ОПТ × КлКр, применяемой в виде инфузии в течение 1 часа.

AUC — площадь под кривой «плазменная концентрация — время».

ППТ — площадь поверхности тела.

КлКр — клиренс креатинина.

* Моделирование было выполнено с использованием валидированной фармакокинетической модели для популяции детей и демографических данных детей, получавших лечение валганцикловиром или ганцикловиром в клинических исследованиях (n = 1473 записей данных).

Пациенты пожилого возраста. Исследования у лиц в возрасте 65 лет и старше не проводились.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство показано взрослым и подросткам в возрасте от 12 лет для:

• лечения цитомегаловирусной инфекции у пациентов с иммунодефицитом;
• профилактики цитомегаловирусной инфекции путем превентивной терапии у пациентов с медикаментозной иммуносупрессией (например, после трансплантации органа или химиотерапии рака).

Лекарственное средство также показано детям с момента рождения для:

• профилактики цитомегаловирусной инфекции путем универсальной профилактики у пациентов с медикаментозной иммуносупрессией (например, после трансплантации органа или химиотерапии рака).

Следует руководствоваться официальными рекомендациями по надлежащему применению противовирусных средств.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к ганцикловиру, валганцикловиру или к другим компонентам лекарственного средства.
• Период грудного вскармливания.

Особые меры предосторожности.

Предупреждение относительно приготовления раствора ганцикловира

Поскольку ганцикловир считается потенциально тератогенным и канцерогенным для человека, обращаться с лекарственным средством необходимо с осторожностью.

Следует избегать вдыхания или прямого контакта с порошком, содержащимся во флаконах, а также прямого контакта восстановленного раствора с кожей или слизистыми оболочками. Раствор лекарственного средства щелочной (рН около 11). Приготовление раствора рекомендуется проводить в полиэтиленовых перчатках и защитных очках.

При попадании ганцикловира на кожу или слизистые оболочки место контакта необходимо тщательно промыть водой с мылом; глаза следует промывать стерильной или проточной водой, если нет стерильной.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакокинетические взаимодействия.

Пробенецид. При одновременном применении пробенецида с пероральным ганцикловиром наблюдалось статистически значимое снижение клиренса ганцикловира почками (на 20 %), что, в свою очередь, приводило к статистически значимому увеличению экспозиции (на 40 %). Эти изменения согласуются с механизмом взаимодействия, включающим конкуренцию за канальцевую секрецию в почках. Таким образом, при применении такой комбинации за пациентами следует тщательно наблюдать на предмет проявлений токсичности ганцикловира.

Диданозин. Установлено, что при одновременном применении диданозина и внутривенном или пероральном введении ганцикловира концентрация диданозина в плазме крови стабильно повышается. При внутривенном введении ганцикловира в дозах 5–10 мг/кг в сутки AUC диданозина увеличивается на 38–67 %. Клинически значимых изменений концентрации ганцикловира при этом не наблюдалось. Однако с учетом повышения плазменной концентрации диданозина в присутствии ганцикловира, при применении такой комбинации за пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет проявлений токсичности диданозина (см. раздел «Особенности применения»).

Другие антиретровирусные средства: изоферменты цитохрома P450 не участвуют в метаболизме ганцикловира. Вследствие этого фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами протеазы и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы не ожидаются.

Фармакодинамические взаимодействия.

Имипенем/циластатин. У пациентов, одновременно получающих ганцикловир и имипенем/циластатин, наблюдались судороги. Эти средства следует применять в комбинации с ганцикловиром только в случае, если ожидаемая польза превышает риск (см. раздел «Особенности применения»).

Зидовудин. Зидовудин и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию. Фармакодинамическое взаимодействие может возникнуть при одновременном применении этих средств. Некоторые пациенты могут плохо переносить сопутствующую терапию полными дозами этих препаратов (см. раздел «Особенности применения»).

Другие возможные взаимодействия.

Возможно усиление токсичности при назначении ганцикловира одновременно с другими средствами, которые могут оказывать миелосупрессивное действие или приводить к развитию почечной недостаточности. К ним относятся: антибактериальные средства (например, дапсон, пентамидин, флуцитозин, амфотерицин В, триметоприм/сульфаметоксазол); иммуносупрессанты (циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил); противоопухолевые средства (например, винкристин, винбластин, доксорубицин и гидроксимочевина); нуклеозиды (в частности, зидовудин, ставудин и диданозин), аналоги нуклеотидов (в частности, тенофовир, адефовир). Поэтому указанные лекарственные средства следует применять одновременно с ганцикловиром только в случае, если возможная польза от лечения превышает этот риск (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Исследования взаимодействия проводились исключительно у взрослых.

Особенности применения.

Риск перекрестной повышенной чувствительности.

В связи со схожестью химической структуры ганцикловира, ацикловира и пенцикловира между этими препаратами возможны реакции перекрестной повышенной чувствительности. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с известной повышенной чувствительностью к ацикловиру или пенцикловиру (или к их неактивным формам (пролекарствам) валганцикловиру или фамцикловиру соответственно).

Мутагенность, тератогенность, канцерогенность, фертильность и контрацепция.

Перед началом применения препарата пациентов следует предупредить о возможном риске для плода. В исследованиях на животных ганцикловир проявлял мутагенное, тератогенное, асперматогенное и канцерогенное действие, а также угнетал фертильность. С учетом результатов клинических и доклинических исследований считается вероятным, что ганцикловир может вызывать временное или постоянное ингибирование сперматогенеза (см. разделы «Применение в период беременности или лактации» и «Побочные реакции»).

Ганцикловир обладает потенциальной тератогенной и канцерогенной активностью и может вызывать врожденные пороки развития и злокачественные новообразования.

Во время применения препарата и в течение 30 дней после завершения лечения необходимо рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется применять барьерные методы контрацепции во время лечения и не менее чем в течение 90 дней после его окончания, если только не доказано, что женщина-партнер не подвержена риску беременности (см. разделы «Применение в период беременности или лактации» и «Побочные реакции»).

Применение препарата детям и подросткам требует исключительно тщательного рассмотрения из-за возможного отдаленного канцерогенного действия и токсического влияния на репродуктивную функцию. Необходимо тщательно оценивать преимущества лечения в каждом отдельном случае и четко взвешивать риски. Следует руководствоваться соответствующими рекомендациями по лечению.

Риск миелосупрессии.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с существующей гематологической цитопенией или гематологической цитопенией в анамнезе, связанной с применением лекарственных средств, а также у пациентов, получающих лучевую терапию.

У пациентов, получавших ганцикловир, наблюдались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, миелосупрессии и апластической анемии. Препарат не следует применять, если абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл, или число тромбоцитов менее 25 000 в 1 мкл, или уровень гемоглобина менее 8 г/дл (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Во время применения препарата рекомендуется мониторинг развернутой формулы крови, включая количество тромбоцитов. Усиленный гематологический мониторинг может быть необходим у пациентов с нарушением функции почек, а также у новорожденных и младенцев (см. раздел «Побочные реакции»). В течение первых 14 дней применения рекомендуется проводить исследование количества лейкоцитов (желательно с дифференцированным подсчетом) через день; у пациентов с низким исходным уровнем нейтрофилов (< 1000 нейтрофилов/мкл), у пациентов, у которых наблюдалась лейкопения во время предыдущей терапии другими миелотоксичными средствами, а также у пациентов с нарушением функции почек этот мониторинг следует проводить ежедневно.

Пациентам, у которых развивается тяжелая лейкопения, нейтропения, анемия и/или тромбоцитопения, рекомендуется лечение гематопоэтическими факторами роста и/или прерывание лечения ганцикловиром (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Применение у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции почек имеют повышенный риск развития токсичности (особенно гематологической токсичности).

При применении препарата таким пациентам рекомендуется коррекция его дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Применение с другими лекарственными средствами.

У пациентов, получающих имипенем/циластатин и ганцикловир, описано развитие судорог, поэтому препарат не следует применять одновременно с имипенемом/циластатином, если только потенциальные преимущества терапии не превышают возможного риска (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ганцикловира и диданозина или препаратов, оказывающих миелосупрессивное (например, зидовудин) или нефротоксическое действие, следует тщательно контролировать, поскольку одновременное применение может привести к развитию аддитивной токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества.

Один флакон препарата 500 мг содержит 2 ммоль (43 мг) натрия. Это следует учитывать, если пациенту необходимо контролировать уровень натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Фертильность. В небольшом клиническом исследовании с участием пациентов после трансплантации почки, получавших валганцикловир для профилактики ЦМВ-инфекции в течение периода до 200 дней, продемонстрировано влияние валганцикловира/ганцикловира на сперматогенез с уменьшением концентрации спермы и подвижности сперматозоидов, определявшихся после завершения лечения. Этот эффект был обратимым, и примерно через шесть месяцев после прекращения применения валганцикловира средняя концентрация спермы и подвижность восстановились до уровней, сопоставимых с таковыми в контрольных группах, не получавших лечение.

В исследованиях на животных ганцикловир вызывал нарушение фертильности у самцов и самок мышей, а также угнетал сперматогенез и вызывал атрофию яичек у мышей, крыс и собак при применении в дозах, которые считались клинически значимыми.

С учетом результатов клинических и доклинических исследований считается вероятным, что ганцикловир может вызывать временное или постоянное угнетение сперматогенеза у человека (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность.

Нет данных о безопасности применения ганцикловира у беременных. Однако ганцикловир быстро проникает через плацентарный барьер. В исследованиях на животных применение ганцикловира было связано с возникновением репродуктивной токсичности и тератогенности. Препарат не следует применять в период беременности, за исключением случаев клинической необходимости, когда польза от лечения для женщины превышает возможный тератогенный риск для плода.

Контрацепция для мужчин и женщин.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в течение лечения и по крайней мере в течение 30 дней после лечения, поскольку возможно возникновение репродуктивной токсичности и тератогенности. Пациентам-мужчинам необходимо рекомендовать применять барьерные методы контрацепции в течение лечения и по крайней мере 90 дней после лечения ганцикловиром, если только не доказано, что женщина-партнер не подвержена риску беременности.

Период лактации.

Неизвестно, проникает ли ганцикловир в грудное молоко у людей, однако нельзя исключить, что ганцикловир может проникать в грудное молоко и вызывать серьезные нежелательные реакции у ребенка. Данные, полученные в ходе исследований на животных, показывают, что ганцикловир экскретируется с молоком в период лактации у крыс. При применении препарата следует прекратить грудное вскармливание.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Применение ганцикловира может существенно влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство предназначено только для внутривенного введения, предпочтительно с использованием пластиковой канюли, в вену с адекватным кровотоком. Не следует применять быстрые или болюсные внутривенные инъекции! Токсичность ганцикловира может возрастать вследствие чрезмерных концентраций в плазме крови. Внутримышечные и подкожные инъекции лекарственного средства могут привести к тяжелому раздражению тканей из-за высокого рН (9–11) раствора ганцикловира.

Дозировка.

Лечение ЦМВ-инфекции.

Взрослые и подростки в возрасте от 12 лет с нормальной функцией почек:

• Индукционная терапия: лекарственное средство применяют в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 часа каждые 12 часов (10 мг/кг/сутки) в течение 14–21 дня.
• Поддерживающая терапия: пациентам, у которых не восстановилась иммунная система и сохраняется риск рецидива, может быть назначена поддерживающая терапия — 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 часа однократно ежедневно в течение 7 дней или 6 мг/кг однократно ежедневно в течение 5 дней в неделю. Продолжительность поддерживающей терапии определяют индивидуально — следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению.
• Лечение прогрессирующего заболевания: любому пациенту с прогрессированием ЦМВ-инфекции как во время поддерживающей терапии, так и после отмены ганцикловира, лечение может быть возобновлено по схеме индукционной терапии.

Дети от рождения до 12 лет.

Имеющаяся на сегодня информация о применении лекарственного средства детям изложена в разделе «Фармакологические свойства», однако никаких рекомендаций по дозировке предоставить нельзя.

Профилактика ЦМВ-инфекции путем превентивной терапии.

Взрослые и подростки в возрасте ≥ 12 лет с нормальной функцией почек:

• Индукционная терапия: лекарственное средство применяют в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 часа каждые 12 часов в течение 7–14 дней.
• Поддерживающая терапия: лекарственное средство применяют в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 часа однократно ежедневно в течение 7 дней или в дозе 6 мг/кг однократно ежедневно в течение 5 дней в неделю. Продолжительность профилактики определяется на основе риска ЦМВ-инфекции; следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению.

Дети от рождения до 12 лет.

Имеющиеся в настоящее время данные о применении лекарственного средства у детей приведены в разделе «Фармакологические свойства», однако никакие рекомендации по дозировке не могут быть предоставлены.

Профилактика ЦМВ-инфекции путем универсальной профилактики.

Взрослые и подростки в возрасте от 16 лет.

Лекарственное средство применяют в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 часа однократно ежедневно в течение 7 дней или в дозе 6 мг/кг однократно ежедневно в течение 5 дней в неделю. Продолжительность профилактики определяют на основе риска ЦМВ-инфекции — следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению.

Дети от рождения до ≤ 16 лет.

Имеющаяся на сегодня информация о применении лекарственного средства детям изложена в разделе «Фармакологические свойства», однако никаких рекомендаций по дозировке предоставить нельзя.

Рекомендуемую однократную суточную дозу ганцикловира, вводимую путем внутривенной инфузии в течение одного часа, рассчитывают на основе площади поверхности тела (ППТ), определенной по формуле Мостеллера (Mosteller), и клиренса креатинина (КлКр), определенного по формуле Шварца (Schwartz). Ниже приведены формулы расчета. Продолжительность универсальной профилактики следует определять индивидуально с учетом риска развития ЦМВ-инфекции.

Доза для детей (мг) = 3 × ППТ × КлКр (см. ниже формулу ППТ Мостеллера и формулу КлКр Шварца).

Если рассчитанный по формуле Шварца КлКр превышает 150 мл/мин/1,73 м², то максимальная величина, которую следует использовать в формуле, составляет 150 мл/мин/1,73 м².

где k = 0,33 для пациентов в возрасте < 1 года с низкой массой тела после рождения, 0,45 для пациентов в возрасте < 2 лет, 0,55 для мальчиков в возрасте от 2 до < 13 лет и девочек в возрасте от 2 до 16 лет, и 0,7 для мальчиков в возрасте от 13 до 16 лет. Для пациентов в возрасте от 16 лет следует применять дозировку, рекомендованную для взрослых.

Приведенные значения k основаны на определении креатинина сыворотки по методу Яффе (Jaffe) и могут требовать корректировки при использовании ферментативных методов.

Рекомендуется регулярно пересматривать уровни креатинина сыворотки, рост и массу тела пациента и при необходимости корректировать дозу.

Пациенты с нарушением функции почек.

Дети (от рождения до 16 лет) с нарушением функции почек, получающие профилактическую дозу ганцикловира, рассчитанную по формуле: 3 × ППТ × КлКр, — не нуждаются в дополнительной коррекции дозы, поскольку эта доза уже скорректирована с учетом клиренса креатинина.

Пациентам в возрасте от 12 лет с нарушением функции почек, получающим превентивную терапию и лечение ЦМВ-инфекции в дозе, рассчитанной на основе массы тела, дозу ганцикловира следует корректировать с учетом клиренса креатинина, как указано в таблице ниже.

Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек

Клиренс креатинина (мл/мин) можно рассчитать по креатинину сыворотки крови по следующей формуле:

(140 – возраст [лет] × масса тела [кг])

Для мужчин = 72 × 0,011 × креатинин сыворотки крови [мкмоль/л]

Для женщин = 0,85 × показатель для мужчин.

Поскольку пациентам с нарушением функции почек рекомендуется корректировать дозу, следует контролировать уровни креатинина сыворотки крови или рассчитанный клиренс креатинина.

Пациенты с нарушением функции печени.

Безопасность и эффективность применения ганцикловира не изучались у пациентов с нарушением функции печени (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией и панцитопенией (см. раздел «Особенности применения» до начала терапии).

Если во время применения лекарственного средства наблюдается значительное снижение количества клеток крови, следует рассмотреть возможность лечения гематопоэтическими факторами роста и/или прерывания лечения ганцикловиром (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста.

Эффективность и безопасность ганцикловира у лиц пожилого возраста не изучались. Поскольку у пациентов пожилого возраста функция почек часто снижена, лекарственное средство следует применять с учетом функции почек (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети.

Опыт лечения детей в возрасте до 12 лет ограничен (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Сообщаемые побочные реакции были схожи с теми, что наблюдались у взрослых. Однако применение ганцикловира детям требует особой осторожности в связи с возможностью длительного канцерогенного действия и репродуктивной токсичности. Польза от лечения должна превышать риски. Лекарственное средство не показано для лечения врожденной и неонатальной ЦМВ-инфекции.

Способ применения.

Внимание!

Лекарственное средство следует вводить внутривенной инфузией в течение 1 часа в концентрации, не превышающей 10 мг/мл. Нельзя вводить путем быстрой или болюсной внутривенной инъекции, поскольку токсичность ганцикловира может возрастать из-за его чрезмерных уровней в плазме крови.

Лекарственное средство нельзя вводить путем внутримышечной или подкожной инъекции, поскольку это может привести к тяжелому раздражению тканей из-за высокого рН (~11) раствора ганцикловира (см. раздел «Побочные реакции»).

Нельзя превышать рекомендованные дозы лекарственного средства, частоту или скорость инфузии.

Лекарственное средство — это лиофилизат (порошок) для раствора для инфузий. После восстановления представляет собой прозрачный бесцветный раствор.

Инфузию следует проводить в вену с соответствующим кровотоком, предпочтительно через пластиковую канюлю.

Приготовление концентрата следует проводить в асептических условиях.

Приготовление восстановленного концентрата:

1. Снять колпачок, чтобы получить доступ к центральной части резиновой пробки.
2. Набрать в шприц 10 мл воды для инъекций и медленно перенести в флакон через центр резиновой пробки; нельзя использовать бактериостатическую воду для инъекций, содержащую парабены (парагидроксибензоаты), поскольку они несовместимы с лекарственным средством,
3. Мягко встряхнуть флакон, чтобы обеспечить полное смачивание лиофилизата.
4. Мягко вращать флакон круговыми движениями в течение нескольких минут, чтобы получить полностью восстановленный раствор.
5. Тщательно осмотреть восстановленный раствор на наличие механических примесей перед разведением совместимым растворителем.

Восстановленный концентрат представляет собой прозрачный бесцветный раствор.

Приготовление конечного разведенного раствора для инфузий.

Из флакона отобрать необходимый объем, рассчитанный по массе тела больного, и далее развести в 100 мл соответствующего инфузионного растворителя.

Не рекомендуется применять инфузионные растворы с концентрацией выше 10 мг/мл.

С лекарственным средством совместимы следующие инфузионные растворы: 0,9 % раствор натрия хлорида; 5 % раствор декстрозы; раствор Рингера и лактатный раствор Рингера.

Не следует смешивать лекарственное средство с другими средствами для внутривенного применения.

Разведенный раствор не следует вводить внутривенно дольше 1 часа.

Раствор, восстановленный водой для инъекций, продемонстрировал химическую и физическую стабильность в течение 12 часов при хранении при температуре 25 °C. Восстановленный раствор нельзя хранить в холодильнике или замораживать.

С микробиологической точки зрения восстановленный раствор следует использовать немедленно. В противном случае срок и условия хранения перед применением являются ответственностью пользователя.

Разведенный раствор для инфузий продемонстрировал химическую и физическую стабильность в течение 24 часов при температуре 2–8 °C. Готовый раствор для инфузий нельзя замораживать. С микробиологической точки зрения готовый раствор для инфузий лекарственного средства следует использовать немедленно. В противном случае срок и условия хранения перед применением являются ответственностью пользователя. При этом срок годности не должен превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если восстановление и разведение проводились в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Опыт лечения детей в возрасте до 12 лет ограничен — см. разделы «Фармакологические свойства», «Показания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения», «Способ применения и дозы», «Передозировка», «Побочные реакции».

Передозировка.

Симптомы.

О случаях передозировки ганцикловира, некоторые из которых имели летальный исход, сообщалось во время проведения клинических исследований и во время пострегистрационного применения лекарственного средства. В указанных случаях либо не возникало никаких побочных реакций, либо возникала по крайней мере одна побочная реакция из перечисленных ниже:

• гематологическая токсичность: миелосупрессия, в частности панцитопения, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, аплазия костного мозга;
• гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени;
• нефротоксичность: усиление гематурии у больных с уже существовавшими нарушениями функции почек, острая почечная недостаточность, повышение уровня креатинина;
• желудочно-кишечная токсичность: абдоминальная боль, диарея, рвота;
• нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.

Лечение.

Ганцикловир выводится при гемодиализе; таким образом, для снижения его уровня в плазме крови пациентов, которым введено избыточное количество лекарственного средства, можно применять гемодиализ (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с почечной недостаточностью: ожидается, что передозировка ганцикловира может привести к повышению нефротоксичности у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»).

Дети: конкретная информация отсутствует.

Побочные реакции.

Общий профиль безопасности.

Примечание: валганцикловир является неактивной формой (пролекарством) ганцикловира, и побочные реакции, связанные с применением валганцикловира, можно ожидать при применении ганцикловира. Ганцикловир для перорального применения больше не производится, однако побочные реакции, о которых сообщали при его применении, также можно ожидать у пациентов, получающих ганцикловир внутривенно. Поэтому перечень включает побочные реакции, наблюдавшиеся при внутривенном или пероральном применении ганцикловира или валганцикловира.

У пациентов, которым проводили лечение ганцикловиром/валганцикловиром, наиболее серьезными и частыми побочными реакциями были нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Другие побочные реакции приведены ниже.

Частота побочных реакций определялась на основе объединенных данных группы ВИЧ-инфицированных пациентов (n = 1704), получавших поддерживающую терапию ганцикловиром или валганцикловиром. Исключение составляют агранулоцитоз, гранулоцитопения и анафилактическая реакция; данные о их частоте получены в постмаркетинговый период. Побочные реакции приведены по органно-системным классам в соответствии с MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]. Частота определена по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000).

Общий профиль безопасности ганцикловира/валганцикловира сопоставим в популяциях ВИЧ-инфицированных пациентов и пациентов, перенесших трансплантацию органов, за исключением того, что отслойка сетчатки наблюдалась только у ВИЧ-инфицированных пациентов с ЦМВ-ретинитом. Однако имеются некоторые различия в частоте некоторых реакций. Внутривенное применение ганцикловира связано с меньшим риском возникновения диареи по сравнению с пероральным применением валганцикловира. Повышение температуры тела, кандидозные инфекции, депрессия, тяжелая нейтропения (АКН [абсолютное количество нейтрофилов] < 500/мкл) и кожные реакции чаще возникали у ВИЧ-инфицированных пациентов. Почки и печеночную дисфункцию чаще наблюдали у пациентов, перенесших трансплантацию органов.

Инфекции и инвазии:

очень часто — кандидозные инфекции, в частности кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей; часто — сепсис, грипп, флегмона (целлюлит), инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, анемия; часто — тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения; нечасто — недостаточность костного мозга; редко — агранулоцитоз*, апластическая анемия, гранулоцитопения*.

Со стороны иммунной системы:

часто — повышенная чувствительность; нечасто — анафилактические реакции*.

Со стороны обмена веществ и метаболизма:

очень часто — снижение аппетита; часто — снижение массы тела.

Со стороны психики:

часто — депрессия, спутанность сознания, тревога; нечасто — возбуждение, психические расстройства, нарушение мышления, галлюцинации.

Со стороны нервной системы:

очень часто — головная боль; часто — бессонница, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений), гипестезия, парестезия, периферическая нейропатия, судороги, головокружение; нечасто — тремор.

Со стороны органов зрения:

часто — отек роговицы, отслойка сетчатки, плавающие помутнения стекловидного тела, боль в глазах, нарушение зрения, конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата:

часто — боль в ухе; нечасто — глухота.

Со стороны сердца:

нечасто — аритмия.

Со стороны сосудов:

часто — гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень часто — одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто — диарея, тошнота, рвота, боли в животе; часто — боли в верхней части живота, запор, метеоризм, дисфагия, диспепсия, ощущение вздутия живота, язвы полости рта, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы:

часто — повышение уровня щелочной фосфатазы и АСТ [аспартатаминотрансфераза] плазмы крови, нарушение функции печени, повышение уровня АЛТ [аланинаминотрансфераза].

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

очень часто — дерматит; часто — ночное потоотделение, зуд, сыпь, алопеция; нечасто — сухость кожи, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

часто — боль в мышцах, боль в суставах, боль в спине, судороги в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы:

часто — снижение почечного клиренса креатинина, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина плазмы крови; нечасто — гематурия, почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

нечасто — мужское бесплодие.

Общие расстройства и реакции в месте введения:

очень часто — озноб, слабость; часто — боль, озноб, недомогание, астения, реакции в месте инъекции; нечасто — боль в груди.

* Информация о частоте возникновения побочных реакций получена в постмаркетинговый период, частота всех остальных побочных реакций определялась по данным клинических исследований.

Описание отдельных побочных реакций.

Нейтропения.

Риск возникновения нейтропении невозможно предсказать на основе количества нейтрофилов до начала лечения. Нейтропения обычно возникает в течение первой или второй недели индукционной терапии и после применения кумулятивной дозы ≤ 200 мг/кг. Количество клеток обычно нормализуется в течение 2–5 дней после прекращения применения ганцикловира или снижения его дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Тяжелая нейтропения.

Тяжелая нейтропения возникала чаще у ВИЧ-инфицированных пациентов (14 %), получавших поддерживающую терапию валганцикловиром, ганцикловиром перорально или внутривенно (n = 1704), чем у пациентов после трансплантации органов, получавших валганцикловир или ганцикловир для перорального применения. У пациентов, получавших валганцикловир или ганцикловир для перорального применения до 100-го дня после трансплантации, частота тяжелой нейтропении составляла 5 % и 3 % соответственно, тогда как у пациентов, получавших валганцикловир до 200-го дня после трансплантации, частота тяжелой нейтропении составляла 10 %.

Тромбоцитопения.

Пациенты с низким исходным количеством тромбоцитов (< 100 000/мкл) имеют повышенный риск развития тромбоцитопении. Пациенты с ятрогенной иммуносупрессией в результате лечения иммуносупрессивными лекарственными средствами имеют больший риск возникновения тромбоцитопении, чем пациенты со СПИДом (см. раздел «Особенности применения»). Тяжелая тромбоцитопения может быть связана с угрожающим жизни кровотечением.

Судороги.

У пациентов, одновременно принимавших имипенем-циластатин и ганцикловир, наблюдались судороги (см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Отслойка сетчатки.

О данной побочной реакции сообщалось только в исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ганцикловир для лечения ЦМВ-ретинита.

Реакции в месте инъекции.

У пациентов, которым применяют ганцикловир, часто возникают реакции в месте инъекции. Лекарственное средство следует применять в соответствии с рекомендациями, изложенными в разделе «Способ применения и дозы», с целью снижения риска местного раздражения тканей.

Дети.

Официальные исследования безопасности применения ганцикловира детям в возрасте ≤ 12 лет не проводились, однако с учетом опыта применения валганцикловира, неактивной формы (пролекарства) ганцикловира, общий профиль безопасности активной формы у детей и взрослых пациентов схож. Нейтропения возникает чаще у детей, однако корреляции между возникновением нейтропении и инфекциями у детей нет. Более высокий риск развития цитопений у новорожденных и младенцев требует тщательного контроля количества клеток крови в этих возрастных группах.

Существуют лишь ограниченные данные о применении валганцикловира или ганцикловира новорожденным или младенцам с ВИЧ/СПИДом или симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией, однако профиль безопасности соответствует известному профилю безопасности валганцикловира/ганцикловира.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Ганцикловир нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, вводимыми внутривенно. Ганцикловир выпадает в осадок в растворах, содержащих парабены.

Упаковка.

По 500 мг во флаконе; 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Мефар Илач Сан. А.Ш., Турция /

Mefar Ilac San. A.S., Turkey.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Рамазаноглу Мах. Энсар Джад. № 20, 34906 Курткой – Пендики/Стамбул, Турция /

Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No: 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turkey.

Заявитель.

ООО «УОРЛД МЕДИЦИН», Украина /

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.