Tamowir

INSTRUKCJA dot. stosowania leku leczniczego TAMOWIR (TAMOVIR)

Skład:

substancja czynna: gancyklowir;

1 buteleczka zawiera gancyklowiru (w postaci gancyklowiru sodu) 500 mg;

substancje pomocnicze: roztwór wodorotlenku sodu, kwas chlorowodorowy.

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wlewania.

Główne właściwości fizykochemiczne:

liofilizat: liofilizowany proszek biały;

przygotowany roztwór: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Nukleozydy i nukleotydy, z wyjątkiem inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Gancyklowir. Kod ATC J05A B06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Gancyklowir — syntetyczny analog nukleozydu 2’-deoksyguanozyny, który hamuje replikację wirusów herpesa zarówno in vitro, jak i in vivo. Wobec gancyklowiru wrażliwe są następujące wirusy człowieka: cytomegalowirus (CMV), wirusy herpesa prostego typu 1 i 2 (HSV-1 i HSV-2), wirusy ludzkiego herpesa typu 6, 7 i 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), wirus Epsteina-Barr (EBV), wirus ospy wietrznej (Varicella zoster), wirus zapalenia wątroby typu B. Badania kliniczne ograniczano do oceny skuteczności leku u pacjentów z zakażeniem cytomegalowirusem.

W zainfekowanych komórkach CMV gancyklowir najpierw fosforyluje się pod działaniem wirusowej kinazy białkowej UL97 do gancyklowiru monofosforanu. Kolejne fosforylowanie odbywa się przy udziale kilku kinaz komórkowych, prowadząc do powstania gancyklowiru trifosforanu, który następnie ulega powolnemu metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu. Wykazano, że ten metabolizm zachodzi w komórkach zainfekowanych ludzkim cytomegalowirusem i wirusem herpesa prostego, a okres półtrwania wewnątrzkomórkowego gancyklowiru po zniknięciu go z płynu pozakomórkowego wynosi odpowiednio 18 oraz 6–24 godziny. Ponieważ fosforylowanie gancyklowiru zależy głównie od działania wirusowej kinazy, zachodzi ono przede wszystkim w komórkach zainfekowanych.

Działanie wirusostatyczne gancyklowiru wynika z hamowania syntezy wirusowego DNA poprzez: (1) konkurencyjne hamowanie włączania deoksyguanozyno trifosforanu do DNA pod wpływem DNA polimerazy; (2) włączanie trifosforanu gancyklowiru do wirusowego DNA, co prowadzi do zatrzymania wydłużania się wirusowego DNA lub jego znacznego ograniczenia.

Aktywność przeciwwirusowa. Aktywność przeciwwirusowa (IC50) wobec cytomegalowirusa, określona in vitro, mieści się w zakresie od 0,08 µM (0,02 µg/ml) do 14 µM (3,5 µg/ml).

Odporność wirusów. Możliwość rozwoju odporności wirusów należy brać pod uwagę u pacjentów, którzy ponownie wykazują słabe odpowiedzi kliniczne lub u których podczas terapii utrzymuje się trwałe wydzielanie wirusów. Odporność cytomegalowirusa na gancyklowir może się rozwinąć po długotrwałym leczeniu lub profilaktyce gancyklowirem w wyniku selektywnej mutacji genu wirusowej kinazy (UL97), odpowiedzialnej za monofosforylowanie gancyklowiru, i/lub rzadziej genu wirusowej polimerazy (UL54). Wirusy zawierające mutacje w genie UL97 są oporne wyłącznie na gancyklowir, natomiast wirusy z mutacją w UL54 mogą wykazywać oporność krzyżową na inne leki przeciwwirusowe działające na wirusową polimerazę.

Dzieci. W badaniu prospektywnym 36 pacjentów w wieku dziecięcym (od 6 miesięcy do 16 lat) z ciężkim niedoborem odporności (zakażenie HIV i CMV) otrzymywało gancyklowir dożylnie w dawce 5 mg/kg na dobę przez 2 dni, a następnie gancyklowir doustnie średnio przez 32 tygodnie. Gancyklowir okazał się skuteczny, a profil toksyczności był podobny do obserwowanego u dorosłych. Zmniejszenie wykrywalności CMV metodą posiewu lub reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) było związane z zastosowaniem gancyklowiru. Neutropenia była jedyną ciężką reakcją niepożądaną gancyklowiru obserwowaną podczas badania; choć żadne dziecko nie wymagało przerwania leczenia, u 4 z nich konieczne było leczenie czynnikiem stymulującym kolonie granulocytów (G-CSF), aby utrzymać bezwzględną liczbę neutrofili na poziomie > 400 komórek/mm³.

W badaniu retrospektywnym 122 dzieci (w wieku od 16 dni do 18 lat, średni wiek — 2,5 roku), które przeszły przeszczepienie wątroby, otrzymywało co najmniej 14 dni gancyklowiru w dawce 5 mg/kg dożylnie dwa razy na dobę, po czym prowadzono profilaktyczne monitorowanie CMV metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). U 43 pacjentów ryzyko rozwoju CMV uznano za wysokie, a u 79 — za typowe. Bezobjawowe zakażenie CMV wykryto metodą PCR u 34,4 % pacjentów i obserwowano je częściej u osób z wysokim ryzykiem niż u biorców z typowym ryzykiem (58,1 % w porównaniu do 21,8 %, p = 0,0001). U 12 pacjentów (9,8 %) wystąpiło zakażenie CMV (u 8 z grupy wysokiego ryzyka w porównaniu do 4 z grupy typowego ryzyka, p = 0,03). U 3 pacjentów zaobserwowano ostry odrzut w ciągu 6 miesięcy po wykryciu CMV, natomiast u 13 pacjentów odrzut poprzedzał zakażenie CMV. Nie odnotowano przypadków śmierci spowodowanej zakażeniem CMV. Ogólnie rzecz biorąc, 38,5 % pacjentów nie otrzymywało leków przeciwwirusowych po wstępnej profilaktyce pooperacyjnej.

W retrospektywnym analizie porównano bezpieczeństwo i skuteczność gancyklowiru z odpowiednimi parametrami walgancyklowiru u 92 dzieci (w wieku od 7 miesięcy do 18 lat, średni wiek — 9 lat), które przeszły przeszczepienie nerki i/lub wątroby. Wszystkie dzieci otrzymywały gancyklowir w dawce 5 mg/kg dożylnie dwa razy na dobę przez 2 tygodnie po przeszczepieniu. Dzieci leczone do 2004 roku otrzymywały gancyklowir doustnie w dawkach od 30 mg/kg/dozę do 1 g/dozę trzy razy na dobę (n = 41), natomiast dzieci leczone po 2004 roku otrzymywały walgancyklowir w dawce do 900 mg raz na dobę (n = 51). Ogólna częstość występowania CMV wyniosła 16 % (15 z 92 pacjentów). Czas do wystąpienia zakażenia CMV był porównywalny w obu grupach.

W badaniu randomizowanym kontrolowanym 100 noworodków (w wieku ≤ 1 miesiąc) z objawowym wrodzonym zakażeniem CMV z zaangażowaniem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) otrzymywało przez 6 tygodni gancyklowir 6 mg/kg dożylnie co 12 godzin albo nie otrzymywało leczenia. Spośród 100 pacjentów włączonych do badania, 42 spełniało wszystkie kryteria badania i posiadało wyniki badania audiometrycznego zarówno na początku, jak i po 6 miesiącach obserwacji. Spośród nich 25 otrzymywało gancyklowir, a 17 nie otrzymywało leczenia. U 21 z 25 pacjentów, którzy otrzymywali gancyklowir, słuch do 6 miesięcy poprawił się lub pozostał na normalnym poziomie w porównaniu do 10 z 17 pacjentów z grupy kontrolnej (84 % i 59 % odpowiednio, p = 0,06). U żadnego pacjenta, który otrzymywał gancyklowir, słuch do 6 miesięcy nie uległ pogorszeniu w porównaniu do 7 pacjentów w grupie kontrolnej (p < 0,01). Po roku u 5 z 24 pacjentów, którzy otrzymywali gancyklowir, i u 13 z 19 pacjentów z grupy kontrolnej słuch uległ pogorszeniu w porównaniu do stanu początkowego (p < 0,01). Podczas badania u 29 z 46 pacjentów, którzy otrzymywali gancyklowir, zaobserwowano neutropenię w porównaniu do 9 z 43 pacjentów z grupy kontrolnej (p < 0,1). Podczas badania odnotowano 9 przypadków śmierci: 3 w grupie leczonej gancyklowirem i 6 w grupie kontrolnej. Żadna śmierć nie była związana z gancyklowirem.

W randomizowanym kontrolowanym badaniu III fazy 100 noworodków (w wieku od 3 do 33 dni, średni wiek — 12 dni) z ciężkim objawowym wrodzonym zakażeniem CMV z zaangażowaniem OUN otrzymywało gancyklowir w dawce 6 mg/kg dożylnie dwa razy dziennie przez 6 tygodni (n = 48) albo nie otrzymywało leczenia przeciwwirusowego (n = 52). U niemowląt, które otrzymywały gancyklowir, na 6 i 12 miesiącu zaobserwowano poprawę wyników rozwoju układu nerwowego w porównaniu z tymi, którzy nie otrzymywali leczenia przeciwwirusowego. Choć pacjenci, którzy otrzymywali gancyklowir, wykazywali mniejsze opóźnienia i lepsze wyniki neurologiczne, większość z nich nadal odstawała od normy rozwojowej w wieku 6 tygodni, 6 miesięcy lub 12 miesięcy. W tym badaniu bezpieczeństwo nie było oceniane.

W badaniu retrospektywnym oceniano wpływ terapii przeciwwirusowej na późne występowanie niedosłuchu u niemowląt z wrodzonym zakażeniem CMV (w wieku 4–34 miesiące, średni wiek 10,3 ± 7,8 miesiąca, średni wiek — 8 miesięcy). W badaniu z udziałem 21 niemowląt z normalnym słuchem przy urodzeniu u wszystkich uczestników rozwinął się późny niedosłuch. Leczenie przeciwwirusowe obejmowało:

• podanie dożylne gancyklowiru w dawce 5 mg/kg dziennie przez 6 tygodni, po czym podanie doustne walgancyklowiru w dawce 17 mg/kg dwa razy dziennie przez 6 tygodni, a następnie raz dziennie do ukończenia 1 roku życia

lub

• podanie doustne walgancyklowiru w dawce 17 mg/kg dwa razy dziennie przez 12 tygodni, a następnie raz dziennie przez 9 miesięcy.

U żadnego dziecka nie było potrzeby wszczepienia implantu ślimakowego, a słuch poprawił się u 83 % przypadków z niedosłuchem na poziomie wyjściowym. Neutropenia była jedynym zgłoszonym efektem niepożądany, a żaden pacjent nie wymagał przerwania leczenia.

Farmakokinetyka.

Ekspozycja systemowa. Ekspozycja systemowa (AUC0–∞) obserwowana u dorosłych pacjentów po przeszczepieniu wątroby po jednorazowej dożylnej infuzji gancyklowiru w dawce 5 mg/kg przez 1 godzinę wynosiła średnio 50,6 µg×godz/ml (CV% 40). U pacjentów tej populacji średnia maksymalna stężenie w osoczu (Cmax) wynosiło 12,2 µg/ml (CV% 24).

Rozkład. Objętość rozkładu gancyklowiru po podaniu dożylnym koreluje z masą ciała. Objętość rozkładu w stanie równowagi mieści się w zakresie 0,54–0,87 l/kg. Wiązanie z białkami osocza wynosi 1–2 % przy stężeniu gancyklowiru 0,5 i 51 µg/ml. Gancyklowir przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, gdzie może osiągać stężenie 24–67 % stężenia w osoczu.

Biotransformacja. Gancyklowir nie ulega znaczącemu metabolizmowi.

Eliminacja. Gancyklowir wydalany jest głównie przez nerki poprzez filtrację kłębuszkową i aktywną sekrecję kanalikową w niezmienionej formie. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek ponad 90 % dawki podanej dożylnie wydala się z moczem w niezmienionej formie w ciągu 24 godzin.

Średni klirens systemowy mieści się w zakresie od 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (n = 15) do 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (n = 6), a klirens nerkowy — od 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (n = 15) do 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (n = 20), co odpowiada 90–101 % podanego gancyklowiru. Okres półtrwania u osób bez niewydolności nerek wynosi od 2,73 ± 1,29 (n = 6) do 3,98 ± 1,78 (n = 8) godz.

Linowość/nielinowość. Gancyklowir podany dożylnie wykazuje kinetykę liniową w zakresie dawek 1,6–5,0 mg/kg.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Ogólny klirens gancyklowiru koreluje liniowo z klirensiem kreatyniny. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji nerek zaobserwowano średni klirens systemowy 2,1, 1 i 0,3 ml/min/kg. U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek występuje wydłużony okres półtrwania. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek okres półtrwania wydłuża się nawet 10-krotnie (informacje dotyczące dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci na hemodializie. Czterogodzinna hemodializa obniża stężenie gancyklowiru w osoczu po podaniu dożylnej i doustnej o około 50 %.

Przy stosowaniu przerywanej hemodializy klirens gancyklowiru wynosi od 42 do 92 ml/min, okres półtrwania leku podczas dializy — 3,3–4,5 godziny. Frakcja gancyklowiru usuwana w jednym cyklu hemodializy wynosi od 50 do 63 %. Klirens gancyklowiru podczas ciągłej dializy był niższy (4,0–29,6 ml/min), ale w okresie do następnego podania leku z organizmu wydala się większy procent dawki.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania gancyklowiru nie były badane u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby. Nie oczekuje się, że zaburzenie funkcji wątroby wpłynie na farmakokinetykę gancyklowiru, ponieważ jest on wydalany przez nerki. Dlatego specjalne zalecenia dotyczące zmiany dawkowania są niepotrzebne (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci. Farmakokinetykę gancyklowiru podawanego dożylnie w dawce 200 mg/m² badano w dwóch badaniach z udziałem pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat po przeszczepieniu wątroby (n = 18) i nerki (n = 25) i oceniano przy użyciu modelu populacyjnej farmakokinetyki.

Klirens kreatyniny (KlKr) został zidentyfikowany jako statystycznie istotna zmienna niezależna (kowariata) dla klirensu gancyklowiru, a wzrost pacjenta — jako istotna zmienna niezależna dla klirensu gancyklowiru, objętości rozkładu w stanie równowagi i objętości rozkładu obwodowego. Gdy takie kowariaty jak KlKr i wzrost zostały dodane do modelu, zaobserwowano wyraźne różnice w farmakokinetyce gancyklowiru między różnymi grupami wiekowymi, podczas gdy wiek, płeć i typ przeszczepionego organu nie były istotnymi kowariatami w tych populacjach. W tabeli 1 przedstawiono obliczone parametry farmakokinetyczne według grup wiekowych.

Tabela 1. Parametry farmakokinetyczne gancyklowiru po podaniu dożylnej z dawkowaniem według PPT [powierzchnia ciała] (200 mg/m²) u pacjentów po przeszczepieniu wątroby lub nerki, przedstawione jako mediana (wartość minimalna–maksymalna).

Ponadto farmakokinetykę gancyklowiru po wstrzymaniu dożylnej zgodnie ze schematem dawkowania zatwierdzonym dla dorosłych (5 mg/kg w postaci dożylnej infuzji trwającej 1 godzinę) badano w niewielkiej grupie noworodków i dzieci w wieku od 9 miesięcy do 12 lat z prawidłową funkcją nerek (n = 10, średni wiek 3,1 roku). Eksposycja, wyznaczona jako średnia wartość AUC0–∞ w dniu 1 (n = 10) oraz AUC0–12 w dniu 14 (n = 7), wynosiła odpowiednio 19,4 ± 7,1 oraz 24,1 ± 14,6 μg×h/mL, przy wartościach Cmax wynoszących 7,59 ± 3,21 μg/mL (dzień 1) oraz 8,31 ± 4,9 μg/mL (dzień 14). W przypadku stosowania dawkowania opartego na masie ciała w tym badaniu zaobserwowano tendencję do niższej ekspozycji u najmłodszych dzieci. U dzieci poniżej 5. roku życia średnie wartości AUC0–∞ w dniu 1 (n = 7) oraz AUC0–12h w dniu 14 (n = 4) wynosiły odpowiednio 17,7 ± 5,5 oraz 17,1 ± 7,5 μg×h/mL.

Schemat dawkowania gancyklowiru do wstrzymania dożylnej, obliczany na podstawie GFR i funkcji nerek (3 × GFR × ClCr), pochodzi od schematu dawkowania walgancyklowiru dla dzieci i zapewnia podobne poziomy ekspozycji na gancyklowir u dzieci od urodzenia do 16. roku życia (patrz tabela 2).

Tabela 2. Zamodelowane* wartości AUC0–24h (μg × h/mL) gancyklowiru u dzieci otrzymujących leczenie gancyklowirem w dawce obliczonej według wzoru: 3 × GFR × ClCr, podawanym w formie infuzji trwającej 1 godzinę.

AUC — pole pod krzywą „stężenie w osoczu – czas”.

PPC — powierzchnia powierzchni ciała.

KlKr — klirens kreatyniny.

* Modelowanie przeprowadzono z wykorzystaniem zwalidowanego modelu farmakokinetycznego populacyjnego u dzieci oraz danych demograficznych dzieci otrzymujących leczenie walgancyklowirem lub gancyklowirem w badaniach klinicznych (n = 1473 rekordy danych).

Pacjenci starsi. Badania u osób w wieku 65 lat i więcej nie były prowadzone.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lek wskazany jest dorosłym i młodzieży w wieku od 12 lat do:

• leczenia infekcji wirusem cytomegalii u pacjentów z niedoborem odporności;
• zapobiegania infekcji wirusem cytomegalii poprzez terapię profilaktyczną u pacjentów z lekowo wywołaną immunosupresją (np. po przeszczepie narządu lub chemioterapii nowotworu).

Lek wskazany jest również dzieciom od urodzenia do:

• zapobiegania infekcji wirusem cytomegalii poprzez profilaktykę ogólną u pacjentów z lekowo wywołaną immunosupresją (np. po przeszczepie narządu lub chemioterapii nowotworu).

Należy kierować się oficjalnymi zaleceniami dotyczącymi właściwego stosowania leków przeciwwirusowych.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na gancyklowir, walgancyklowir lub którykolwiek z pozostałych składników leku.
• Okres karmienia piersią.

Środki ostrożności.

Ostrzeżenie dotyczące przygotowania roztworu gancyklowiru

Ponieważ gancyklowir uznawany jest za potencjalnie teratogenny i rakotwórczy dla człowieka, należy obchodzić się z lekiem z ostrożnością.

Należy unikać wdychania lub bezpośredniego kontaktu z proszkiem zawartym w fiolkach, a także bezpośredniego kontaktu odtworzonego roztworu z skórą lub błonami śluzowymi. Roztwór leku ma odczyn zasadowy (pH ok. 11). Przygotowywanie roztworu zaleca się przeprowadzać w rękawiczkach polietylenowych i z zabezpieczeniem oczu.

W przypadku kontaktu gancyklowiru z skórą lub błonami śluzowymi miejsce to należy dokładnie przemyć wodą z mydłem; oczy należy przemywać wodą sterylną lub przepływową, jeśli nie ma wody sterylnej.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakokinetyczne.

Probencyd. Jednoczesne stosowanie probencydu z doustnym gancyklowirem powodowało statystycznie istotne zmniejszenie klirensu nerkowego gancyklowiru (20%), co z kolei prowadziło do statystycznie istotnego wzrostu ekspozycji (40%). Te zmiany są zgodne z mechanizmem interakcji obejmującym konkurencję o wydzielanie kanalikowe nerek. W związku z tym w przypadku stosowania tej kombinacji należy dokładnie obserwować pacjentów pod kątem objawów toksyczności gancyklowiru.

Didanozyna. Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie didanozyny oraz dożylne lub doustne podawanie gancyklowiru powoduje trwałe zwiększenie stężenia didanozyny w osoczu. Przy dożylnej podawaniu gancyklowiru w dawkach 5–10 mg/kg na dobę AUC didanozyny zwiększa się o 38–67%. Klinicznie istotnych zmian stężenia gancyklowiru nie zaobserwowano. Jednakże ze względu na zwiększenie stężenia didanozyny w osoczu w obecności gancyklowiru, w przypadku stosowania tej kombinacji należy dokładnie obserwować pacjentów pod kątem objawów toksyczności didanozyny (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Inne leki przeciwwirusowe: izoenzymy cytochromu P450 nie biorą udziału w metabolizmie gancyklowiru. W związku z tym nie należy oczekiwać interakcji farmakokinetycznych z inhibitorami proteazy i nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy.

Interakcje farmakodynamiczne.

Imipenem/cyklasatyna. U chorych otrzymujących jednocześnie gancyklowir i imipenem/cyklasatynę obserwowano napady padaczkowe. Te leki należy stosować w połączeniu z gancyklowirem tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa ryzyko (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zydowudyna. Zydowudyna i gancyklowir mogą powodować neutropenię i anemię. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Niektórzy pacjenci mogą źle tolerować terapię łączną pełnymi dawkami tych leków (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Inne możliwe interakcje.

Może dojść do nasilenia toksyczności w przypadku jednoczesnego przepisywania gancyklowiru z innymi lekami, które mogą wywoływać działanie mielosupresyjne lub prowadzić do niewydolności nerek. Należą do nich: leki przeciwbakteryjne (np. dapson, pentamidyna, flucytozyna, amfoterycyna B, trimetoprim/sulfametoksazol); immunosupresanty (cyklosporyna, tarkolimus, mykofenolan mofetylu); leki przeciwnowotworowe (np. winykryszyna, winblastyna, doksorubicyna i hydroksymocznik); nukleozydy (w szczególności zydowudyna, stawudyyna i didanozyna), analogi nukleotydów (w szczególności tenofir, adefovir). Dlatego należy stosować te leki jednoczesnie z gancyklowirem tylko wtedy, gdy możliwa korzyść z leczenia przewyższa to ryzyko (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dzieci.

Badania interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych.

Szczególne środki ostrożności.

Zagrożenie reakcjami krzyżowymi nadwrażliwości.

Ze względu na podobieństwo struktury chemicznej gancyklowiru, akycyklowiru i pencyklowiru możliwe są reakcje krzyżowej nadwrażliwości między tymi lekami. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów znanym nadwrażliwością na akycyklowir lub pencyklowir (lub na ich nieczynne formy (proleki) – walfumkowir lub famcyklowir odpowiednio).

Mutagenność, teratogenność, kancerogenność, płodność i antykoncepcja.

Przed rozpoczęciem stosowania leku pacjentów należy poinformować o możliwym ryzyku dla płodu. W badaniach na zwierzętach gancyklowir wykazywał działanie mutagenne, teratogenne, azoospermatogenne i kancerogenne oraz hamował płodność. Na podstawie wyników badań klinicznych i przedklinicznych uważa się za prawdopodobne, że gancyklowir może powodować tymczasowe lub trwałe hamowanie spermatogenezy (patrz sekcje „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią” oraz „Działania niepożądane”).

Gancyklowir ma potencjalne działanie teratogenne i kancerogenne i może powodować wady wrodzone oraz nowotwory złośliwe.

Podczas stosowania leku i przez 30 dni po zakończeniu leczenia należy zalecać kobietom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznych metod antykoncepcji. Mężczyźni powinni stosować barieryzne metody antykoncepcji podczas leczenia i co najmniej przez 90 dni po jego zakończeniu, chyba że wykluczy się ryzyko zajścia w ciążę partnerki (patrz sekcje „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią” oraz „Działania niepożądane”).

Stosowanie leku u dzieci i młodzieży wymaga wyjątkowej ostrożności ze względu na możliwość długotrwałej kancerogenności i toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą. Należy dokładnie rozważyć korzyści z leczenia w każdym przypadku i dokładnie zważyć ryzyko. Należy kierować się odpowiednimi wytycznymi dotyczącymi leczenia.

Zagrożenie mielosupresji.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z istniejącą cytopenią hematologiczną lub cytopenią hematologiczną w wywiadzie związaną ze stosowaniem leków, a także u pacjentów otrzymujących radioterapię.

U pacjentów stosujących gancyklowir obserwowano przypadki ciężkiej leukopenii, neutropenii, anemii, trombocytopenii, pancytopenii, mielosupresji i anemii aplastycznej. Leku nie należy stosować, jeśli liczba neutrofili jest mniejsza niż 500 komórek na 1 μl, liczba płytek krwi mniejsza niż 25 000 na 1 μl lub poziom hemoglobiny mniejszy niż 8 g/dl (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Podczas stosowania leku zaleca się monitorowanie rozmazu krwi obwodowej, w tym liczby płytek krwi. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek oraz u noworodków i niemowląt może być konieczne intensyfikowane monitorowanie hematologiczne (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W pierwszych 14 dniach stosowania zaleca się badanie liczby leukocytów (najlepiej z różnicowaniem) co drugi dzień; u pacjentów z niskim wyjściowym poziomem neutrofili (< 1000 neutrofili/μl), u pacjentów z leukopenią w trakcie wcześniejszej terapii lekami mielotoksycznymi oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek monitorowanie to należy prowadzić codziennie.

Pacjentom, u których rozwija się ciężka leukopenia, neutropenia, anemia i/lub trombocytopenia, zaleca się leczenie czynnikami wzrostu hematopoezy i/lub przerwanie leczenia gancyklowirem (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności (szczególnie toksyczności hematologicznej).

Podczas stosowania leku tym pacjentom zaleca się dostosowanie dawki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Stosowanie z innymi lekami.

U pacjentów otrzymujących imipenem/cyklasetynę i gancyklowir opisywano wystąpienie drgawek, dlatego leku nie należy stosować jednocześnie z imipenemem/cyklasetyną, chyba że potencjalne korzyści z leczenia przewyższają możliwe ryzyko (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie gancyklowiru jednocześnie z didanowiryną lub lekami o działaniu mielosupresyjnym (np. zydowudyną) lub nefrotoksycznym należy dokładnie monitorować, ponieważ jednoczesne stosowanie może prowadzić do rozwoju toksyczności addytywnej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Składniki pomocnicze.

Jedna fiolka leku 500 mg zawiera 2 mmol (43 mg) sodu. Należy to uwzględnić, jeśli pacjent wymaga kontroli poziomu sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Płodność. W małym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po przeszczepie nerki, którzy otrzymywali walfumkowir w celu zapobiegania infekcji CMV przez okres do 200 dni, wykazano wpływ walfumkowiru/gancyklowiru na spermatogenezę, polegający na zmniejszeniu gęstości nasienia i ruchliwości plemników, stwierdzonych po zakończeniu leczenia. Ten efekt był odwracalny i około sześć miesięcy po zakończeniu stosowania walfumkowiru średnia gęstość nasienia i ruchliwość odzyskały poziom porównywalny z grupami kontrolnymi nieleczonymi.

W badaniach na zwierzętach gancyklowir powodował zaburzenia płodności u samców i samic myszy oraz hamował spermatogenezę i powodował atrofię jąder u myszy, szczurów i psów przy podawaniu w dawkach uznawanych za klinicznie istotne.

Na podstawie wyników badań klinicznych i przedklinicznych uważa się za prawdopodobne, że gancyklowir może powodować tymczasowe lub trwałe hamowanie spermatogenezy u człowieka (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Ciąża.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania gancyklowiru u ciężarnych. Jednak gancyklowir szybko przenika przez barierę łożyskową. W badaniach na zwierzętach stosowanie gancyklowiru wiązano z wystąpieniem toksyczności rozrodczej i teratogenności. Leku nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków klinicznej konieczności, gdy korzyści z leczenia dla kobiety przewyższają możliwe ryzyko teratogenne dla płodu.

Antykoncepcja dla mężczyzn i kobiet.

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecać stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia i co najmniej przez 30 dni po jego zakończeniu, ponieważ możliwe jest wystąpienie toksyczności rozrodczej i teratogenności. Pacjentom – mężczyznom należy zalecać stosowanie barierowych metod antykoncepcji podczas leczenia i co najmniej przez 90 dni po leczeniu gancyklowirem, chyba że wykluczy się ryzyko zajścia w ciążę partnerki.

Okres karmienia piersią.

Nie wiadomo, czy gancyklowir przenika do mleka matki u ludzi, jednak nie można wykluczyć, że może przenikać do mleka i powodować poważne działania niepożądane u dziecka. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wskazują, że gancyklowir wydzielany jest z mlekiem w okresie laktacji u szczurów. Podczas stosowania leku należy przerwać karmienie piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Stosowanie gancyklowiru może istotnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Lek jest przeznaczony wyłącznie do podania dożylnego, najlepiej za pomocą plastikowej kanuli, do żyły o odpowiednim przepływie krwi. Nie należy stosować szybkich lub bolusowych wstrzyknięć dożylnych! Toksyczność gancyklowiru może wzrastać w wyniku nadmiernych stężeń we krwi. Wstrzyknięcia wewnątrzmięśniowe i podskórne leku mogą prowadzić do ciężkiego podrażnienia tkanek z powodu wysokiego pH (9–11) roztworu gancyklowiru.

Dawkowanie.

Leczenie zakażenia CMV.

Dorośli i nastolatkowie od 12. roku życia z prawidłową funkcją nerek:

• Leczenie indukcyjne: lek stosuje się w dawce 5 mg/kg w ciągu 1 godziny dożylnie co 12 godzin (10 mg/kg/dobę) przez 14–21 dni.
• Leczenie podtrzymujące: u pacjentów, u których nie doszło do odbudowy układu odpornościowego i istnieje ryzyko nawrotu, można zastosować leczenie podtrzymujące — 5 mg/kg w ciągu 1 godziny dożylnie raz dziennie przez 7 dni lub 6 mg/kg raz dziennie przez 5 dni w tygodniu. Czas trwania leczenia podtrzymującego ustala się indywidualnie — należy kierować się obowiązującymi wytycznymi leczenia.
• Leczenie choroby postępującej: każdemu pacjentowi z postępującym zakażeniem CMV, zarówno podczas leczenia podtrzymującego, jak i po odstawieniu gancyklowiru, można wznowić leczenie według schematu leczenia indukcyjnego.

Dzieci od urodzenia do 12. roku życia.

Dostępne obecnie informacje dotyczące stosowania leku u dzieci zawarte są w sekcji „Właściwości farmakologiczne”, jednak nie można podać żadnych rekomendacji dotyczących dawkowania.

Profilaktyka zakażenia CMV poprzez terapię profilaktyczną.

Dorośli i nastolatkowie od 12. roku życia z prawidłową funkcją nerek:

• Leczenie indukcyjne: lek stosuje się w dawce 5 mg/kg w ciągu 1 godziny dożylnie co 12 godzin przez 7–14 dni.
• Leczenie podtrzymujące: lek stosuje się w dawce 5 mg/kg w ciągu 1 godziny dożylnie raz dziennie przez 7 dni lub w dawce 6 mg/kg raz dziennie przez 5 dni w tygodniu. Czas trwania profilaktyki ustala się na podstawie ryzyka zakażenia CMV; należy kierować się obowiązującymi wytycznymi leczenia.

Dzieci od urodzenia do 12. roku życia.

Dostępne obecnie dane dotyczące stosowania leku u dzieci zawarte są w sekcji „Właściwości farmakologiczne”, jednak nie można podać żadnych rekomendacji dotyczących dawkowania.

Profilaktyka zakażenia CMV poprzez profilaktykę powszechną.

Dorośli i nastolatkowie od 16. roku życia.

Lek stosuje się w dawce 5 mg/kg w ciągu 1 godziny dożylnie raz dziennie przez 7 dni lub w dawce 6 mg/kg raz dziennie przez 5 dni w tygodniu. Czas trwania profilaktyki ustala się indywidualnie, biorąc pod uwagę ryzyko zakażenia CMV — należy kierować się obowiązującymi wytycznymi leczenia.

Dzieci od urodzenia do ≤ 16. roku życia.

Dostępne obecnie informacje dotyczące stosowania leku u dzieci zawarte są w sekcji „Właściwości farmakologiczne”, jednak nie można podać żadnych rekomendacji dotyczących dawkowania.

Zalecaną pojedynczą dobową dawkę gancyklowiru, podawaną dożylnie w ciągu jednej godziny, oblicza się na podstawie powierzchni ciała (BSA), wyznaczonej według wzoru Mostellera (Mostellar), oraz klirensu kreatyniny (eGFR), wyznaczonego według wzoru Schwartz. Poniżej przedstawiono wzory obliczeniowe. Czas trwania profilaktyki powszechnej należy ustalać indywidualnie, biorąc pod uwagę ryzyko rozwoju zakażenia CMV.

Dawka dla dzieci (mg) = 3 × BSA × eGFR (patrz poniżej wzór BSA Mostellera oraz wzór eGFR Schwartz).

Jeśli obliczony według wzoru Schwartz klirens kreatyniny przekracza 150 ml/min/1,73 m², wówczas do obliczeń należy przyjąć maksymalną wartość 150 ml/min/1,73 m².

gdzie k = 0,33 dla pacjentów w wieku < 1 roku z niską masą ciała po urodzeniu, 0,45 dla pacjentów w wieku < 2 lat, 0,55 dla chłopców w wieku od 2 do < 13 lat i dziewcząt w wieku od 2 do 16 lat oraz 0,7 dla chłopców w wieku od 13 do 16 lat. Dla pacjentów w wieku od 16 lat należy stosować dawkowanie zalecane dla dorosłych.

Podane wartości k oparte są na oznaczaniu kreatyniny surowicy metodą Jaffe’a i mogą wymagać korekty w przypadku stosowania metod enzymatycznych.

Zaleca się regularną kontrolę stężenia kreatyniny surowicy, wzrostu i masy ciała pacjenta oraz w razie potrzeby dostosowanie dawki.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek.

Dzieci (od urodzenia do 16. roku życia) z zaburzeniem funkcji nerek, otrzymujące dawkę profilaktyczną gancyklowiru obliczoną według wzoru: 3 × BSA × eGFR, nie wymagają dodatkowej korekty dawki, ponieważ dawka ta jest już dostosowana do klirensu kreatyniny.

Pacjentom w wieku od 12 lat z zaburzeniem funkcji nerek, otrzymującym terapię profilaktyczną i leczenie zakażenia CMV w dawce obliczonej na podstawie masy ciała, dawkę gancyklowiru należy dostosować zgodnie z klirens kreatyniny, jak pokazano w poniższej tabeli.

Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek

Klirens kreatyniny (ml/min) można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy według następującego wzoru:

(140 – wiek [lata] × masa ciała [kg])

Dla mężczyzn = 72 × 0,011 × kreatynina surowicy [µmol/l]

Dla kobiet = 0,85 × wartość dla mężczyzn.

Ponieważ u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek zaleca się dostosowanie dawki, należy monitorować stężenia kreatyniny w surowicy lub obliczony klirens kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania gancyklowiru nie były badane u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci z ciężką leukopenią, neutropenią, anemią, trombocytopenią i pancytopenią (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” przed rozpoczęciem leczenia).

Jeśli podczas stosowania leku występuje istotne zmniejszenie liczby komórek krwi, należy rozważyć leczenie czynnikami wzrostu hematopoezy i/lub przerwanie leczenia gancyklowirem (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Efekty niepożądane”).

Pacjenci w podeszłym wieku.

Skuteczność i bezpieczeństwo gancyklowiru u osób w podeszłym wieku nie były badane. Ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku funkcja nerek jest często zmniejszona, lek należy stosować z uwzględnieniem funkcji nerek (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dzieci.

Doświadczenie w leczeniu dzieci w wieku do 12 lat jest ograniczone (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”). Zgłaszane efekty niepożądane były podobne do tych obserwowanych u dorosłych. Jednak stosowanie gancyklowiru dzieciom wymaga szczególnej ostrożności ze względu na możliwość długotrwałego działania kancerogennego i toksyczności rozrodczej. Korzyści z leczenia powinny przewyższać ryzyko. Lek nie jest wskazany w leczeniu wrodzonej i noworodkowej infekcji CMV.

Sposób stosowania.

Uwaga!

Lek należy podawać w formie wlewu dożylnego przez 1 godzinę w stężeniu nie przekraczającym 10 mg/ml. Nie wolno podawać szybko ani w formie dozownika dożylnego, ponieważ toksyczność gancyklowiru może wzrosnąć z powodu nadmiernych stężeń w osoczu krwi.

Nie wolno podawać leku w formie wstrzyknięcia do mięśnia lub podskórnie, ponieważ może to prowadzić do ciężkiego podrażnienia tkanek z powodu wysokiego pH (~11) roztworu gancyklowiru (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Nie wolno przekraczać zalecanych dawek leku, częstotliwości ani szybkości wlewu.

Lek jest liofilizatem (proszkiem) do sporządzenia roztworu do wlewu dożylnego. Po odtworzeniu jest przezroczystym, bezbarwnym roztworem.

Wlew należy przeprowadzać do żyły z odpowiednim przepływem krwi, najlepiej przez plastikową kanulę.

Przygotowanie koncentratu należy przeprowadzać w warunkach aseptycznych.

Przygotowanie odtworzonego koncentratu:

1. Usunąć pokrywkę, aby uzyskać dostęp do środkowej części gumowego korka.
2. Za pomocą strzykawki nabrać 10 ml wody do wstrzykiwań i powoli przenieść do fiolki przez środek gumowego korka; nie wolno stosować wody bakteriostatycznej do wstrzykiwań zawierającej parabeny (parahydroksybenzany), ponieważ są one niezgodne z lekiem,
3. Delikatnie potrząsnąć fiolką, aby zapewnić pełne zwilżenie liofilizatu.
4. Delikatnie obracać fiolką w ruchach kołowych przez kilka minut, aby uzyskać całkowicie odtworzony roztwór.
5. Odtworzony roztwór dokładnie sprawdzić pod kątem obecności zanieczyszczeń mechanicznych przed rozcieńczeniem zgodnym rozpuszczalnikiem.

Odtworzony koncentrat jest przezroczystym, bezbarwnym roztworem.

Przygotowanie końcowego rozcieńczonego roztworu do wlewu dożylnego.

Z fiolki pobrać wymagany objętość obliczoną według masy ciała chorego, a następnie rozcieńczyć w 100 ml odpowiedniego roztworu do wlewu.

Nie zaleca się stosowania roztworów do wlewu o stężeniu wyższym niż 10 mg/ml.

Z lekiem są zgodne następujące roztwory do wlewu: 0,9 % roztwór chlorku sodu; 5 % roztwór dekstrozy; roztwór Ringera oraz roztwór Ringera mlekowego.

Nie należy mieszać leku z innymi środkami do podania dożylnego.

Rozcieńczony roztwór nie powinien być podawany dożylnie dłużej niż przez 1 godzinę.

Roztwór odtworzony wodą do wstrzykiwań wykazał stabilność chemiczną i fizyczną przez 12 godzin w temperaturze 25 °C. Odtworzonego roztworu nie należy przechowywać w lodówce ani zamrażać.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia odtworzony roztwór należy użyć natychmiast. W przeciwnym razie okres i warunki przechowywania przed zastosowaniem są odpowiedzialnością użytkownika.

Rozcieńczony roztwór do wlewu wykazał stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C. Przygotowanego roztworu do wlewu nie należy zamrażać. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do wlewu leku należy użyć natychmiast. W przeciwnym razie okres i warunki przechowywania przed zastosowaniem są odpowiedzialnością użytkownika. W tym przypadku okres przydatności nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, jeśli odtworzenie i rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych.

Każdy niewykorzystany lek lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Dzieci.

Doświadczenie w leczeniu dzieci w wieku do 12 lat jest ograniczone — patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Wskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób stosowania i dawki”, „Przedawkowanie”, „Efekty niepożądane”.

Przedawkowanie.

Objawy.

O przypadkach przedawkowania gancyklowiru, niektóre z nich zakończone śmiercią, zgłaszano podczas badań klinicznych i stosowania po rejestracji leku. W tych przypadkach nie wystąpiły żadne efekty niepożądane lub wystąpił przynajmniej jeden z poniższych efektów niepożądanych:

• toksyczność hematologiczna: mielosupresja, w szczególności pancytopenia, leukopenia, neutropenia, granulocytopenia, aplazja szpiku kostnego;
• hepatotoksyczność: zapalenie wątroby, zaburzenia funkcji wątroby;
• nefrotoksyczność: nasilenie hematurii u chorych z istniejącymi wcześniej zaburzeniami funkcji nerek, ostra niewydolność nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny;
• toksyczność przewodu pokarmowego: ból brzucha, biegunka, wymioty;
• neurotoksyczność: ogólny drżenie, drgawki.

Leczenie.

Gancyklowir jest usuwany podczas hemodializy; zatem u pacjentów, którym podano nadmierną ilość leku, można stosować hemodializę w celu obniżenia jego stężenia w osoczu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z niewydolnością nerek: oczekuje się, że przedawkowanie gancyklowiru może prowadzić do nasilenia nefrotoksyczności u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci: brak konkretnych informacji.

Efekty uboczne.

Ogólny profil bezpieczeństwa.

Uwaga: walgancyklowir jest formą nieaktywną (prolekami) gancyklowiru, a efekty uboczne związane z zastosowaniem walgancyklowiru mogą występować również po podaniu gancyklowiru. Gancyklowir do doustnego stosowania nie jest już produkowany, jednak efekty uboczne zgłaszane podczas jego stosowania mogą również występować u pacjentów otrzymujących gancyklowir do wstrzykiwań dożylnych. Dlatego lista obejmuje efekty uboczne obserwowane podczas stosowania gancyklowiru dożylnie lub doustnie oraz walgancyklowiru doustnie.

U pacjentów leczonych gancyklowirem/walgancyklowirem najpoważniejszymi i najczęstszymi efektami ubocznymi były neutropenia, anemia i trombocytopenia. Inne efekty uboczne wymieniono poniżej.

Częstość występowania efektów ubocznych określono na podstawie połączonych danych z grupy pacjentów zakażonych HIV (n = 1704), którzy otrzymywali terapię podtrzymującą gancyklowirem lub walgancyklowirem. Wyjątek stanowią agranulocytoza, granulocytopenia i reakcja anafilaktyczna; dane dotyczące częstości ich występowania pochodzą z okresu postmarketingowego. Efekty uboczne są wymienione według układów narządów zgodnie z MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]. Częstość określono według następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000).

Ogólny profil bezpieczeństwa gancyklowiru/walgancyklowiru jest porównywalny w populacjach pacjentów zakażonych HIV i pacjentów po przeszczepie narządów, z wyjątkiem odwarstwienia siatkówki, które obserwowano wyłącznie u pacjentów zakażonych HIV z retinitis CMV. Istnieją jednak pewne różnice w częstości występowania niektórych efektów. Stosowanie gancyklowiru dożylnie wiąże się z mniejszym ryzykiem wystąpienia biegunki w porównaniu ze stosowaniem doustnym walgancyklowiru. Podwyższenie temperatury ciała, infekcje grzybicze, depresja, ciężka neutropenia (ANC [bezwzględna liczba neutrofili] < 500/μl) oraz reakcje skórne występowały częściej u pacjentów zakażonych HIV. Dysfunkcję nerek i wątroby obserwowano częściej u pacjentów po przeszczepie narządów.

Infekcje i inwazje:

bardzo często — infekcje grzybicze, w tym grzybica jamy ustnej, infekcje górnych dróg oddechowych; często — sepsa, grypa, zapalenie tkanki podskórnej (cellulitis), infekcja dróg moczowych.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego:
bardzo często — neutropenia, anemia; często — trombocytopenia, leukopenia, pancytopenia; rzadko — niewydolność szpiku kostnego; bardzo rzadko — agranulocytoza*, anemia aplastyczna, granulocytopenia*.

Zaburzenia układu odpornościowego:

często — podwyższona wrażliwość; rzadko — reakcje anafilaktyczne*.

Zaburzenia przemiany materii i zaburzenia odżywiania:

bardzo często — zmniejszenie apetytu; często — utrata masy ciała.

Zaburzenia psychiczne:

często — depresja, dezorientacja, niepokój; rzadko — pobudzenie, zaburzenia psychiczne, zaburzenia myślenia, halucynacje.

Zaburzenia układu nerwowego:

bardzo często — ból głowy; często — bezsenność, dysgezja (zaburzenia wrażliwości smakowej), hipestezja, parestezje, neuropatia obwodowa, drgawki, zawroty głowy; rzadko — drżenie.

Zaburzenia oka:

często — obrzęk rogówki, odwarstwienie siatkówki, pływające zacieki w ciele szklistym, ból oka, zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek.

Zaburzenia narządu słuchu i przedsionkowego:

często — ból ucha; rzadko — głuchota.

Zaburzenia serca:

rzadko — arytmię.

Zaburzenia układu naczyniowego:

często — hipotensja.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia:

bardzo często — duszność, kaszel.

Zaburzenia przewodu pokarmowego:

bardzo często — biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha; często — ból brzucha w górnej części brzucha, zaparcia, wzdęcia, dysfagia, wzdęcia, owrzodzenia w jamie ustnej, zapalenie trzustki.

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzowego:

często — podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej i ASAT [asparaginianaminotransferaza] we krwi, zaburzenia funkcji wątroby, podwyższenie stężenia ALAT [alaninianaminotransferaza].

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

bardzo często — zapalenie skóry; często — poty nocne, swędzenie, wysypka, łysienie; rzadko — suchość skóry, pokrzywka.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

często — ból mięśni, ból stawów, ból pleców, skurcze mięśni.

Zaburzenia nerek i układu moczowego:

często — zmniejszenie klirensu kreatyniny nerkowej, zaburzenia funkcji nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi; rzadko — krwiomocz, niewydolność nerek.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych:

rzadko — bezpłodność u mężczyzn.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania:

bardzo często — dreszcze, osłabienie; często — ból, dreszcze, niedowaga, osłabienie, reakcje w miejscu wstrzyknięcia; rzadko — ból w klatce piersiowej.

* Informacje o częstości występowania efektów ubocznych pochodzą z okresu postmarketingowego; częstość wszystkich innych efektów ubocznych określono na podstawie danych z badań klinicznych.

Opis poszczególnych efektów ubocznych.

Neutropenia.

Ryzyko wystąpienia neutropenii nie można przewidzieć na podstawie liczby neutrofili przed leczeniem. Neutropenia pojawia się zazwyczaj w pierwszym lub drugim tygodniu leczenia indukcyjnego i po podaniu dawki kumulacyjnej ≤ 200 mg/kg. Liczba komórek zazwyczaj normalizuje się w ciągu 2–5 dni po przerwaniu leczenia gancyklowirem lub zmniejszeniu jego dawki (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ciężka neutropenia.

Ciężka neutropenia występowała częściej u pacjentów zakażonych HIV (14%), którzy otrzymywali terapię podtrzymującą walgancyklowirem, gancyklowirem doustnie lub dożylne (n = 1704), niż u pacjentów po przeszczepie narządów, którzy otrzymywali walgancyklowir lub gancyklowir doustnie. U pacjentów, którzy otrzymywali walgancyklowir lub gancyklowir doustnie do dnia 100 po przeszczepie, częstość ciężkiej neutropenii wynosiła odpowiednio 5% i 3%, natomiast u pacjentów, którzy otrzymywali walgancyklowir do dnia 200 po przeszczepie, częstość ciężkiej neutropenii wynosiła 10%.

Trombocytopenia.

Pacjenci z niską początkową liczbą płytek krwi (< 100 000/μl) mają zwiększone ryzyko rozwoju trombocytopenii. Pacjenci z iatrogenną immunosupresją spowodowaną leczeniem lekami immunosupresyjnymi mają większe ryzyko wystąpienia trombocytopenii niż pacjenci z AIDS (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Ciężka trombocytopenia może być związana z krwawieniem zagrożonym dla życia.

Drgawki.

U pacjentów, którzy jednocześnie przyjmowali imipenem-cyklasatyne i gancyklowir, obserwowano drgawki (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Odwarstwienie siatkówki.

O tym efekcie ubocznym zgłaszano wyłącznie podczas badań z udziałem pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymywali gancyklowir w leczeniu retinitis CMV.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia.

U pacjentów, którym podaje się gancyklowir, często występują reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Lek należy stosować zgodnie z zaleceniami zawartymi w sekcji „Sposób stosowania i dawki”, w celu zmniejszenia ryzyka miejscowego podrażnienia tkanek.

Dzieci.

Oficjalnych badań bezpieczeństwa stosowania gancyklowiru u dzieci w wieku ≤ 12 lat nie przeprowadzono, jednak biorąc pod uwagę doświadczenie z zastosowania walgancyklowiru, nieaktywnej formy (proleków) gancyklowiru, ogólny profil bezpieczeństwa aktywnej formy u dzieci i dorosłych pacjentów jest podobny. Neutropenia występuje częściej u dzieci, jednak nie stwierdzono korelacji między wystąpieniem neutropenii a infekcjami u dzieci. Wyższe ryzyko rozwoju cytopenii u noworodków i niemowląt wymaga starannego monitorowania liczby komórek krwi u tych grup wiekowych.

Dane dotyczące stosowania walgancyklowiru lub gancyklowiru u noworodków i niemowląt z HIV/AIDS lub z objawową wrodzoną infekcją CMV są ograniczone, jednak profil bezpieczeństwa odpowiada znanemu profilowi bezpieczeństwa walgancyklowiru/gancyklowiru.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Gancyklowiru nie wolno mieszać z innymi lekami podawanymi dożylne. Gancyklowir wytrąca się z roztworów zawierających parabeny.

Opakowanie.

500 mg w fiolce; 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Mefar Ilac San. A.S., Turcja /
Mefar Ilac San. A.S., Turkey.

Miejsce produkcji i adres siedziby zakładu.

Ramazanoglu Mh. Ensar Cd. Nr 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turcja /
Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No: 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turkey.

Wnioskodawca.

WORLD MEDICINE, Sp. z o.o., Ukraina /
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.