Тамоксифен-здоровье

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТАМОКСИФЕН-ЗДОРОВЬЕ (TAMOXIFEN-ZDOROVYE)

Состав:

действующее вещество: tamoxifen;

1 таблетка содержит тамоксифена 10 мг или 20 мг;

вспомогательные вещества: крахмал картофельный; лактоза, моногидрат; стеарат кальция; повидон; диоксид кремния коллоидный безводный.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета, плоскоцилиндрической формы, с фаской.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты гормонов и аналогичные препараты. Антиэстрогенные средства. Код АТХ L02B A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тамоксифен является мощным нестероидным антагонистом эстрогенов. Он также может обладать частичными или полными агонистическими свойствами в зависимости от тканей организма и вида животных. У человека преобладает антиэстрогенный эффект, который объясняется связыванием тамоксифена с гормонсвязывающим доменом рецептора эстрогенов и блокированием действия эстрадиола.

Фармакокинетика.

При приеме внутрь тамоксифен быстро абсорбируется. Максимальная концентрация тамоксифена в плазме крови достигается через 4–7 часов после приема, а равновесная концентрация — после 4–6 недель терапии. После однократного приема тамоксифена в виде раствора максимальная концентрация тамоксифена в плазме крови у мужчин составляла 42 мкг/л, а концентрация метаболита N-дезметилтамоксифена — 12 мкг/л. Периоды полувыведения тамоксифена и его метаболита составляли соответственно 4 и 9 суток. Соотношение концентраций N-дезметилтамоксифена и тамоксифена в крови постепенно увеличивается — примерно с 20 % после приема первой дозы до 200 % в равновесном состоянии, вероятно, вследствие более длительного периода полувыведения метаболита. При терапии тамоксифеном в дозе 20 мг дважды в сутки средняя равновесная концентрация тамоксифена в плазме крови пациентов составляла 310 мкг/л (диапазон 164–494 мкг/л), а N-дезметилтамоксифена — 481 мкг/л (диапазон 300–851 мкг/л).

При терапии тамоксифеном в дозе 40 мг/сут концентрации тамоксифена и N-дезметилтамоксифена в тканях опухолей составляли соответственно 5,4–117 нг/мг (в среднем 25,1 нг/мг) белка и 7,8–210 нг/мг (в среднем 52 нг/мг) белка. Концентрации тамоксифена и N-дезметилтамоксифена в плазме крови составляли соответственно 27–520 нг/мл (в среднем 300 нг/мл) и 210–761 нг/мл (в среднем 462 нг/мл). Более 99 % тамоксифена связывается с белками плазмы крови.

В организме человека тамоксифен метаболизируется в печени и преимущественно выводится с желчью. Экскреция исходного соединения с мочой очень незначительна. Основным путем метаболической трансформации тамоксифена у человека является деметилирование с образованием активного метаболита N-дезметилтамоксифена, а затем — N-деметилирование с образованием N-дездиметил-метаболита.

Процесс элиминации тамоксифена имеет двухфазный характер. У женщин период полувыведения в начальной фазе составляет от 7 до 14 часов, а в терминальной фазе — приблизительно 7 суток. Период полувыведения N-дезметилтамоксифена составляет приблизительно 14 суток.

Клинический ответ на терапию наблюдается при концентрации тамоксифена в плазме крови выше 70 мкг/л.

Особенности фармакокинетики тамоксифена и его основных метаболитов у пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции печени, а также при приеме натощак и после еды не изучались.

Клинические характеристики.

Показания.

• Рак молочной железы и рак эндометрия у женщин.
• Адъювантная химиотерапия рака молочной железы с поражением лимфатических узлов у женщин, лечение метастатического рака молочной железы у женщин и мужчин.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к тамоксифену или к другим компонентам лекарственного средства.
• Тяжелая тромбоцитопения, лейкопения.
• Тяжелая гиперкальциемия.
• Одновременное применение анастразола и тамоксифена.
• Беременность и период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При применении тамоксифена в сочетании с другими гормональными препаратами, содержащими эстрогены, возможно снижение эффективности обоих лекарственных средств (в частности, ненадежный контрацептивный эффект соответствующих препаратов).

Одновременное применение тамоксифена и ингибиторов ароматазы (включая анастразол) при адъювантной терапии не показали повышения эффективности по сравнению с применением одного только тамоксифена. При одновременном применении тамоксифена и ингибитора ароматазы летрозола плазменные концентрации летрозола снижались на 37 %.

Тамоксифен может усиливать действие антикоагулянтов кумаринового ряда, например варфарина. Пациентам, которые принимают кумарины с тамоксифеном, рекомендуется тщательно контролировать коагуляционный статус, особенно в начале лечения.

При комбинированном применении тамоксифена и ингибиторов агрегации тромбоцитов может усиливаться склонность к кровотечениям во время возможной тромбоцитопенической фазы.

Сообщалось о повышении частоты тромбоэмболических явлений при терапии тамоксифеном в сочетании с другими цитотоксическими препаратами.

При сопутствующей терапии бромокриптином повышаются концентрации тамоксифена и его активного метаболита N-дезметилтамоксифена в сыворотке крови.

Препараты, ингибирующие активность CYP2D6, снижают на 65–75 % уровень концентрации эндоксифена — активного метаболита тамоксифена, что приводит к снижению эффективности его терапевтического действия. При одновременном применении тамоксифена с некоторыми антидепрессантами — селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например, пароксетином) — отмечалось снижение эффективности тамоксифена. Поэтому, по возможности, следует избегать применения мощных ингибиторов CYP2D6, таких как пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет или бупропион.

Основным известным путем метаболизма тамоксифена у человека является деметилирование, обусловленное ферментами CYP3A4. Известно о фармакокинетическом взаимодействии с индуктором CYP3A4 рифампицином, в результате которого происходит снижение уровня тамоксифена в плазме крови. Клиническая значимость этого снижения неизвестна.

Сообщалось о фармакокинетических взаимодействиях с ингибиторами CYP2D6, влияющих на снижение уровня активного метаболита тамоксифена 4-гидрокси-N-дезметилтамоксифена (эндоксифена) в плазме крови.

Особенности применения.

Пациенты с эстроген-рецептор-позитивными опухолями и пациентки в постменопаузе лучше отвечают на терапию тамоксифеном.

Тамоксифен следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функций печени или почек, сахарным диабетом, а также офтальмологическими нарушениями.

У женщин пременопаузального возраста, которые применяют тамоксифен для лечения рака молочной железы, возможно прекращение менструаций.

Сообщалось о повышенной частоте развития изменений эндометрия, включая гиперплазию, полипы, рак и саркому матки (преимущественно злокачественные мюллеровы смешанные опухоли) у пациентов, получавших тамоксифен. Частота и характер этих изменений свидетельствуют о том, что они могут быть вызваны эстрогенным действием тамоксифена.

Перед началом лечения, а также каждые 6 месяцев в дальнейшем пациентки должны проходить гинекологическое обследование. При появлении любых необычных симптомов (в частности, аномальных вагинальных кровотечений, нарушений менструального цикла, вагинальных выделений, боли или ощущения давления в области таза) необходимо немедленно провести тщательное обследование.

Необходимо внимательно наблюдать за признаками возможного развития гиперплазии эндометрия у пациентов, принимающих тамоксифен для профилактики рака молочной железы. При развитии атипичной гиперплазии эндометрия тамоксифен следует отменить, назначить соответствующее лечение и оценить целесообразность проведения гистерэктомии до продолжения терапии тамоксифеном.

После лечения тамоксифеном рака молочной железы отмечались случаи развития других первичных опухолей, локализованных не в эндометрии и не в противоположной молочной железе. Причинная связь этих событий не установлена, и клиническая значимость этих наблюдений остается неясной.

Сообщалось о нарушениях зрения, в частности о снижении остроты зрения, помутнении роговицы, развитии катаракты и ретинопатии у пациентов, принимавших тамоксифен. Поэтому до начала терапии и периодически в процессе лечения тамоксифеном рекомендуется проводить офтальмологические обследования с целью раннего выявления поражений роговицы или сетчатки, которые могут быть обратимыми при своевременном прекращении лечения препаратом.

При наличии у пациента заболеваний печени в анамнезе необходимо тщательно контролировать функцию печени. У всех пациентов необходимо периодически определять количество форменных элементов крови (особенно тромбоцитов), показатели функции печени и почек, а также уровни кальция и глюкозы в сыворотке крови. С целью раннего выявления возможных метастазов рекомендуется периодически проводить рентгенологические исследования легких и костей, а также ультразвуковое исследование печени. Рекомендуется периодически контролировать количество форменных элементов крови, в том числе тромбоцитов, показатели функции печени и уровень кальция в сыворотке крови.

Имеются данные, что у пациентов с недостаточной скоростью метаболической биотрансформации с участием CYP2D6 отмечается низкий уровень эндоксифена — одного из наиболее важных активных метаболитов тамоксифена. Одновременное применение препаратов, ингибирующих активность CYP2D6, может привести к снижению концентрации активного метаболита — эндоксифена. Соответственно, если возможно, во время терапии тамоксифеном следует избегать применения сильных ингибиторов CYP2D6, таких как пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет или бупропион.

При лечении тамоксифеном повышается риск развития венозной тромбоэмболии. Такой риск возрастает у пациентов с высокой степенью ожирения, с увеличением возраста, при сопутствующей химиотерапии и при наличии других факторов развития тромбоэмболических явлений. Для некоторых пациентов с раком молочной железы, у которых выявлено несколько факторов риска развития венозной тромбоэмболии, следует рассмотреть возможность назначения длительного лечения антикоагулянтами. Если у пациента выявлена венозная тромбоэмболия, необходимо немедленно прекратить лечение тамоксифеном и начать антитромботическую терапию. Не следует применять тамоксифен для лечения пациентов, у которых в прошлом были зафиксированы случаи тромбоэмболических явлений.

Сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (ТЕН), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу в связи с лечением тамоксифеном. При назначении лекарственного средства пациентам следует информировать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать за ними. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, необходимо немедленно отменить препарат и рассмотреть альтернативное лечение (при необходимости). Если у пациента развилась такая серьезная реакция, как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, во время применения тамоксифена, лечение препаратом необходимо немедленно прекратить и никогда более не применять его в дальнейшем.

У пациентов с наследственным ангионевротическим отеком тамоксифен может индуцировать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

При отсроченной микрохирургической реконструкции груди тамоксифен может увеличить риск микрососудистых осложнений, связанных с пересаженным лоскутом.

Применение тамоксифена может вызывать положительные результаты при проверке на допинг.

Влияние пищи на абсорбцию тамоксифена не изучалось. Однако маловероятно, что прием пищи может влиять на равновесные фармакокинетические показатели тамоксифена.

Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот препарат.

Применение в период беременности или лактации.

Тамоксифен противопоказан для применения в период беременности или лактации. Сообщалось об отдельных случаях спонтанных абортов и врожденных пороков развития у детей, матери которых принимали тамоксифен во время беременности, однако причинная связь этих событий не установлена.

Перед началом терапии тамоксифеном необходимо убедиться, что пациентка не беременна. Пациентам репродуктивного возраста следует использовать эффективные контрацептивные средства во время и не менее чем в течение 3 месяцев после окончания лечения тамоксифеном. С учетом возможного взаимодействия, гормональные контрацептивы применять нельзя.

Тамоксифен в дозе 20 мг 2 раза в сутки подавляет лактацию у женщин, которая не восстанавливается даже после окончания терапии.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что тамоксифен и его активные метаболиты выделяются и со временем накапливаются в женском молоке, поэтому препарат не рекомендуется применять во время лактации. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении лечения тамоксифеном должно учитывать важность приема лекарственного средства для матери.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Влияние тамоксифена на скорость реакции при управлении транспортными средствами и использовании других механизмов является маловероятным. Однако во время лечения тамоксифеном сообщалось об утомлении, сонливости и ухудшении остроты зрения. Пациентам, у которых наблюдаются указанные симптомы, следует быть осторожными при управлении транспортными средствами и использовании других механизмов.

|установлены|

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая суточная доза тамоксифена для взрослых составляет 20 мг. При распространенном раке доза может быть увеличена до 30 мг или 40 мг в сутки.

Максимальная суточная доза тамоксифена составляет 40 мг. Объективный терапевтический эффект, как правило, отмечается через 4–10 недель лечения, однако при наличии метастазов в костях положительный эффект может наступить только спустя несколько месяцев терапии.

Таблетки следует принимать, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости.

При назначении двух или более таблеток препарата в сутки их можно принимать за один или два приема.

Длительность лечения зависит от тяжести и течения заболевания. Обычно лечение является длительным.

Лечение особых групп пациентов. Коррекция дозы не требуется для пациентов пожилого возраста, а также пациентов с нарушением функции печени или почек.

Дети. Рекомендации по применению тамоксифена у детей до настоящего времени не разработаны.

Передозировка.

Симптомы. Тамоксифен в высоких дозах вызывал эстрогенные эффекты у животных. Теоретически ожидается, что передозировка может привести к усилению антиэстрогенных побочных эффектов.

Случаев острой передозировки у человека не отмечалось. Данные о передозировке у людей ограничены. При дозах 160 мг/м² и выше наблюдались изменения на ЭКГ (удлинение интервала QT), а при дозах 300 мг/м² в сутки — нейротоксичность (тремор, гиперрефлексия, неустойчивая походка и вертиго).

Лечение. Специфического антидота не существует. При передозировке проводят симптоматическое лечение.

Побочные реакции.

Большинство указанных ниже побочных эффектов являются обратимыми, часто они исчезают после снижения дозы.

Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы).

Отмечены случаи обострения заболевания. У небольшого числа пациентов с метастазами в костях в начале терапии тамоксифеном может развиваться гиперкальциемия. В этот начальный период может усиливаться боль в костях и опухоли, а также увеличиваться эритема вокруг поражений кожи, что является признаком реакции на терапию. Также могут увеличиваться уже существующие поражения кожи или появляться новые.

Терапия тамоксифеном ассоциируется с увеличением частоты случаев развития пролиферативных изменений эндометрия, в частности полипов и рака эндометрия. Риск развития рака эндометрия возрастает с увеличением продолжительности терапии тамоксифеном и примерно в 2–3 раза превышает вероятность развития рака эндометрия у женщин, не принимавших препарат. Также несколько возрастает частота случаев развития саркомы матки (преимущественно злокачественных смешанных мюллеровых опухолей). Однако клиническая польза от лечения тамоксифеном рака молочной железы превышает потенциальный риск развития новообразований эндометрия.

Часто: миома матки.

Нечасто: рак эндометрия.

Редко: саркома матки (в основном смешанные злокачественные мюллеровы опухоли).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Очень часто: вагинальные выделения, нарушения менструального цикла и подавление менструаций в пременопаузе, вагинальные кровотечения.

Часто: зуд в области гениталий, увеличение размеров маточных фиброидов, пролиферативные изменения эндометрия (неоплазия эндометрия, гиперплазия и полипы, редко эндометриоз).

Редко: импотенция у мужчин, кистозный отек яичников, вагинальные полипы.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: транзиторная анемия.

Нечасто: лейкопения, транзиторная тромбоцитопения.

Редко: агранулоцитоз, нейтропения.

Единичные случаи: панцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Часто: реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы.

Очень часто: приливы.

Нечасто: гиперкальциемия.

Нарушения метаболизма.

Очень часто: задержка жидкости в организме.

Часто: повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови, анорексия.

Единичные случаи: тяжелая гипертриглицеридемия, иногда сопровождающаяся панкреатитом.

Психические расстройства.

Редко: депрессия.

Со стороны нервной системы.

Часто: головокружение, головная боль, сонливость, нарушения чувствительности (парестезия, дисгевзия).

Со стороны органов зрения.

Часто: снижение остроты зрения, помутнение роговицы, развитие катаракты и ретинопатии. Вероятно, эти эффекты зависят от доз тамоксифена и продолжительности терапии. Они могут быть частично обратимыми после прекращения лечения тамоксифеном.

Редко: оптическая нейропатия, неврит зрительного нерва (в единичных случаях наблюдалась потеря зрения).

Со стороны сосудистой системы.

Часто: приливы крови к лицу, ишемические цереброваскулярные явления, судороги нижних конечностей, тромбоз. При терапии тамоксифеном в сочетании с другими цитотоксическими препаратами может возрастать риск тромбоэмболических явлений, включая венозную тромбоэмболию (тромбоз глубоких вен, микрососудистый тромбоз) и тромбоэмболию легочной артерии.

Нечасто: инсульт.

Частота неизвестна: тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Нечасто: интерстициальный пневмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, запор, диарея.

Нечасто: панкреатит.

Редко: потеря вкусовой чувствительности, нарушения аппетита.

Со стороны печеночной и билиарной системы.

Часто: изменение уровня печеночных ферментов, жировая инфильтрация печени.

Нечасто: цирроз, жировой гепатоз.

Единичные случаи: холестаз, гепатит, желтуха, некротический гепатит, гепатоцеллюлярные поражения, печеночная недостаточность.

Иногда более тяжелые печеночные расстройства приводили к летальным исходам.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто: кожные высыпания.

Часто: алопеция, увеличение уже существующих или появление новых поражений кожи.

Редко: гипертрихоз, кожный васкулит, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз.

Единичные случаи: сообщали об отдельных случаях развития мультиформной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона или буллезного пемфигоида, также зарегистрированы случаи кожного красного волчанки.

Частота неизвестна: обострение наследственного ангионевротического отека.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: судороги ног, миалгия.

Врожденные, наследственные и генетические расстройства.

Единичные случаи: хроническая гематопорфирия.

Общие нарушения и местные реакции.

Очень часто: приливы жара, частично обусловленные антиэстрогенным эффектом тамоксифена, утомляемость.

Редко: в начале терапии — боль в костях и в области пораженной ткани в ответ на лечение тамоксифеном.

Изменения лабораторных показателей.

Изменения липидного профиля сыворотки крови, повышение активности печеночных ферментов.

Травмы, отравления и осложнения процедур.

Единичные случаи: реакции на облучение.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Таблетки по 10 мг № 10×6 в блистерах в коробке; № 60 в контейнере в коробке. Таблетки по 20 мг № 10×3, № 10×6 в блистерах в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «КОРПОРАЦИЯ «ЗДОРОВЬЕ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 61013, Харьковская обл., город Харьков, улица Шевченко, дом 22.