Tamoxifeno-Zdorovya

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TАМОКСИФЕН-ЗДОРОВ’Я (TAMOXIFEN-ZDOROVYE)

Composición:

principio activo: tamoxifeno;

cada tableta contiene 10 mg o 20 mg de tamoxifeno;

excipientes: almidón de papa; lactosa monohidrato; estearato de calcio; povidona; dióxido de silicio coloidal anhidro.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas de color blanco o blanco con matiz amarillento, forma cilíndrica plana, con ranura.

Grupo farmacoterapéutico. Antagonistas hormonales y preparados afines. Agentes antiestrógenos. Código ATC L02B A01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El tamoxifeno es un potente antagonista no esteroideo de los estrógenos. También puede tener propiedades agonistas parciales o completas, dependiendo del tejido del organismo y del tipo de animal. En el ser humano predomina el efecto antiestrógeno, que se explica por la unión del tamoxifeno al dominio de unión hormonal del receptor de estrógenos y la consiguiente bloqueo de la acción del estradiol.

Farmacocinética.

Tras la administración por vía oral, el tamoxifeno se absorbe rápidamente. La concentración máxima del tamoxifeno en plasma sanguíneo se alcanza entre 4 y 7 horas después de la ingestión, y la concentración en estado de equilibrio se logra tras 4-6 semanas de tratamiento. Tras una dosis única de tamoxifeno en forma de solución, la concentración máxima de tamoxifeno en plasma sanguíneo en hombres fue de 42 µg/l, y la concentración del metabolito N-desmetiltamoxifeno fue de 12 µg/l. Los períodos de semivida del tamoxifeno y su metabolito fueron respectivamente de 4 y 9 días. La relación entre las concentraciones de N-desmetiltamoxifeno y tamoxifeno en sangre aumenta progresivamente, desde aproximadamente el 20 % tras la primera dosis hasta el 200 % en estado de equilibrio, probablemente debido al período de semivida más prolongado del metabolito. Durante el tratamiento con tamoxifeno a una dosis de 20 mg dos veces al día, la concentración media en estado de equilibrio del tamoxifeno en plasma sanguíneo de los pacientes fue de 310 µg/l (rango: 164-494 µg/l) y la de N-desmetiltamoxifeno fue de 481 µg/l (rango: 300-851 µg/l).

Durante el tratamiento con tamoxifeno a una dosis de 40 mg/día, las concentraciones de tamoxifeno y N-desmetiltamoxifeno en los tejidos tumorales fueron respectivamente de 5,4-117 ng/mg (media: 25,1 ng/mg) de proteína y 7,8-210 ng/mg (media: 52 ng/mg) de proteína. Las concentraciones de tamoxifeno y N-desmetiltamoxifeno en plasma sanguíneo fueron respectivamente de 27-520 ng/ml (media: 300 ng/ml) y 210-761 ng/ml (media: 462 ng/ml). Más del 99 % del tamoxifeno se une a las proteínas del plasma sanguíneo.

En el organismo humano, el tamoxifeno se metaboliza en el hígado y se elimina principalmente por vía biliar. La excreción del compuesto original en la orina es muy escasa. La principal vía de transformación metabólica del tamoxifeno en humanos es la desmetilación, que conduce a la formación del metabolito activo N-desmetiltamoxifeno, seguida posteriormente por una nueva desmetilación para formar el metabolito N-desdimetil.

El proceso de eliminación del tamoxifeno tiene un carácter bifásico. En mujeres, el período de semivida en la fase inicial es de 7 a 14 horas, y en la fase terminal es de aproximadamente 7 días. El período de semivida del N-desmetiltamoxifeno es de aproximadamente 14 días.

La respuesta clínica al tratamiento se observa con una concentración de tamoxifeno en plasma sanguíneo superior a 70 µg/l.

No se han estudiado las particularidades de la farmacocinética del tamoxifeno y sus principales metabolitos en pacientes de edad avanzada, en pacientes con alteraciones de la función hepática, ni con la administración en ayunas o después de las comidas.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Cáncer de mama y cáncer de endometrio en mujeres.
• Quimioterapia adyuvante del cáncer de mama con afectación ganglionar en mujeres, tratamiento del cáncer de mama metastásico en mujeres y hombres.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al tamoxifeno o a cualquiera de los componentes del medicamento.
• Trombocitopenia grave, leucopenia.
• Hipercalcemia grave.
• Administración concomitante de anastrozol y tamoxifeno.
• Embarazo y período de lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Cuando se administra tamoxifeno en combinación con otros medicamentos hormonales que contienen estrógenos, puede producirse una disminución de la eficacia de ambos medicamentos (incluyendo un efecto anticonceptivo no fiable de los medicamentos correspondientes).

La administración concomitante de tamoxifeno e inhibidores de la aromatasa (incluyendo anastrozol) en terapia adyuvante no ha demostrado un aumento de eficacia en comparación con el uso exclusivo de tamoxifeno. En caso de administración concomitante de tamoxifeno e inhibidor de la aromatasa letrozol, las concentraciones plasmáticas de letrozol disminuyeron en un 37 %.

El tamoxifeno puede potenciar el efecto de los anticoagulantes cumarínicos, como la warfarina. Se recomienda un control riguroso del estado de coagulación en pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos junto con tamoxifeno, especialmente al inicio del tratamiento.

Cuando se combina el tamoxifeno con inhibidores de la agregación plaquetaria, puede aumentar la tendencia a hemorragias durante la posible fase trombocitopénica.

Se han notificado casos de aumento en la frecuencia de eventos tromboembólicos durante el tratamiento con tamoxifeno en combinación con otros medicamentos citotóxicos.

Se ha informado de un aumento en las concentraciones séricas de tamoxifeno y de su metabolito activo N-desmetiltamoxifeno con la administración concomitante de bromocriptina.

Los medicamentos que inhiben la actividad de CYP2D6 reducen en un 65–75 % el nivel de concentración de endoxifeno, el metabolito activo del tamoxifeno, lo que conduce a una disminución de su eficacia terapéutica. Con la administración concomitante de tamoxifeno y ciertos antidepresivos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (por ejemplo, paroxetina), se ha observado una reducción de la eficacia del tamoxifeno. Por lo tanto, siempre que sea posible, debe evitarse el uso de inhibidores potentes de CYP2D6, como paroxetina, fluoxetina, quinidina, cinacalcet o bupropión.

La principal vía conocida del metabolismo del tamoxifeno en humanos es la desmetilación, mediada por las enzimas CYP3A4. Se conoce una interacción farmacocinética con el inductor de CYP3A4 rifampicina, que provoca una disminución de los niveles plasmáticos de tamoxifeno. La relevancia clínica de esta reducción es desconocida.

Se han notificado interacciones farmacocinéticas con inhibidores de CYP2D6 que afectan la reducción del nivel del metabolito activo del tamoxifeno, 4-hidroxi-N-desmetiltamoxifeno (endoxifeno), en plasma sanguíneo.

Características de aplicación.

Los pacientes con tumores receptores de estrógenos positivos y las pacientes posmenopáusicas responden mejor al tratamiento con tamoxifeno.

El tamoxifeno debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática o renal, diabetes mellitus y trastornos oftalmológicos.

En mujeres premenopáusicas que toman tamoxifeno para el tratamiento del cáncer de mama, puede producirse la interrupción de la menstruación.

Se han notificado casos de mayor frecuencia de alteraciones endometriales, incluyendo hiperplasia, pólipos, cáncer y sarcoma uterino (principalmente tumores mixtos malignos de Müller), en pacientes tratados con tamoxifeno. La frecuencia y el carácter de estas alteraciones indican que podrían deberse al efecto estrogénico del tamoxifeno.

Antes de iniciar el tratamiento y posteriormente cada 6 meses, las pacientes deben someterse a un examen ginecológico. Ante la aparición de cualquier síntoma inusual (especialmente sangrado vaginal anormal, alteraciones del ciclo menstrual, secreción vaginal, dolor o sensación de presión en la región pélvica), se debe realizar inmediatamente un examen exhaustivo.

Debe vigilarse cuidadosamente la aparición de signos de posible desarrollo de hiperplasia endometrial en pacientes que toman tamoxifeno para la prevención del cáncer de mama. En caso de desarrollarse hiperplasia endometrial atípica, se debe suspender el tamoxifeno, iniciar el tratamiento adecuado y evaluar la conveniencia de realizar una histerectomía antes de continuar con la terapia con tamoxifeno.

Después del tratamiento con tamoxifeno para el cáncer de mama se han observado casos de desarrollo de otros tumores primarios, localizados fuera del endometrio o en la mama contralateral. No se ha establecido una relación causal de estos eventos y su relevancia clínica permanece incierta.

Se han notificado trastornos visuales, incluyendo disminución de la agudeza visual, opacidad de la córnea, desarrollo de cataratas y retinopatía en pacientes que toman tamoxifeno. Por ello, se recomienda realizar exámenes oftalmológicos antes de iniciar la terapia y periódicamente durante el tratamiento con tamoxifeno, con el fin de detectar precozmente lesiones en la córnea o retina, que podrían ser reversibles si se suspende oportunamente el tratamiento.

En pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, debe controlarse cuidadosamente la función hepática. En todos los pacientes se debe realizar periódicamente la determinación del recuento de elementos formes sanguíneos (especialmente plaquetas), pruebas de función hepática y renal, así como niveles séricos de calcio y glucosa. Con el fin de detectar precozmente posibles metástasis, se recomienda realizar periódicamente estudios radiológicos de pulmones y huesos, así como ecografía hepática. Se recomienda también controlar periódicamente el recuento de elementos formes sanguíneos, incluyendo plaquetas, pruebas de función hepática y niveles séricos de calcio.

Existen datos que indican que en pacientes con baja velocidad de biotransformación metabólica mediada por CYP2D6 se observa un nivel bajo de endoxifeno, uno de los metabolitos activos más importantes del tamoxifeno. La administración concomitante de fármacos que inhiben la actividad de CYP2D6 puede provocar una disminución en la concentración del metabolito activo endoxifeno. Por consiguiente, si es posible, durante el tratamiento con tamoxifeno se debe evitar el uso de inhibidores potentes de CYP2D6, tales como paroxetina, fluoxetina, quinidina, cinacalcet o bupropión.

El tratamiento con tamoxifeno aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso. Este riesgo aumenta en pacientes con alto grado de obesidad, con el aumento de la edad, durante quimioterapia concomitante y en presencia de otros factores de riesgo de eventos tromboembólicos. En algunos pacientes con cáncer de mama en los que se identifiquen múltiples factores de riesgo de tromboembolismo venoso, debe considerarse la posibilidad de iniciar un tratamiento prolongado con anticoagulantes. Si un paciente desarrolla tromboembolismo venoso, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con tamoxifeno y comenzar terapia antitrombótica. No debe usarse tamoxifeno para tratar a pacientes con antecedentes de eventos tromboembólicos.

Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (NET), que pueden poner en peligro la vida o provocar un desenlace fatal asociado al tratamiento con tamoxifeno. Al prescribir este medicamento, los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y deben ser vigilados cuidadosamente. Si aparecen signos o síntomas que sugieran estas reacciones, debe suspenderse inmediatamente el fármaco y considerarse un tratamiento alternativo (según sea necesario). Si un paciente desarrolla una reacción grave como el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica durante el tratamiento con tamoxifeno, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente y no debe volver a usarse jamás.

En pacientes con angioedema hereditario, el tamoxifeno puede inducir o agravar los síntomas de angioedema.

En la reconstrucción microquirúrgica diferida del pecho, el tamoxifeno puede aumentar el riesgo de complicaciones microvasculares relacionadas con el colgajo trasplantado.

La administración de tamoxifeno puede provocar resultados positivos en las pruebas de control de dopaje.

No se ha estudiado el efecto de los alimentos sobre la absorción del tamoxifeno. Sin embargo, es poco probable que la ingesta de alimentos influya en los parámetros farmacocinéticos en estado de equilibrio del tamoxifeno.

Si un paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El tamoxifeno está contraindicado durante el embarazo o la lactancia. Se han notificado casos aislados de abortos espontáneos y malformaciones congénitas en hijos de madres que tomaron tamoxifeno durante el embarazo, aunque no se ha establecido una relación causal entre estos eventos.

Antes de iniciar el tratamiento con tamoxifeno, debe confirmarse que la paciente no esté embarazada. Los pacientes en edad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 3 meses después de finalizarlo. Debido a posibles interacciones, no deben usarse métodos anticonceptivos hormonales.

El tamoxifeno en una dosis de 20 mg dos veces al día suprime la lactancia en mujeres, efecto que no se revierte incluso tras la finalización del tratamiento.

Datos limitados indican que el tamoxifeno y sus metabolitos activos se excretan y acumulan con el tiempo en la leche materna; por lo tanto, no se recomienda su uso durante la lactancia. La decisión sobre si suspender la lactancia o interrumpir el tratamiento con tamoxifeno debe considerar la importancia del medicamento para la madre.

Capacidad de afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El efecto del tamoxifeno sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria es poco probable. Sin embargo, durante el tratamiento con tamoxifeno se han notificado fatiga, somnolencia y disminución de la agudeza visual. Los pacientes que presenten estos síntomas deben tener precaución al conducir vehículos o utilizar maquinaria.

|establecidos|

Vía de administración y dosis.

La dosis diaria recomendada de tamoxifeno para adultos es de 20 mg. En caso de cáncer diseminado, la dosis puede aumentarse hasta 30 mg u 40 mg por día.

La dosis diaria máxima de tamoxifeno es de 40 mg. Generalmente, el efecto terapéutico objetivo se observa tras 4–10 semanas de tratamiento; sin embargo, en presencia de metástasis óseas, el efecto positivo puede alcanzarse solo tras varios meses de terapia.

Las tabletas deben tragarse enteras, sin masticar, con una cantidad suficiente de líquido.

Cuando se prescriban dos o más tabletas diarias del medicamento, estas pueden tomarse en una o dos tomas.

La duración del tratamiento depende de la gravedad y evolución de la enfermedad. Habitualmente, el tratamiento es prolongado.

Tratamiento en grupos especiales de pacientes.
No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada, ni en pacientes con alteraciones de la función hepática o renal.

Niños. No existen recomendaciones establecidas sobre el uso de tamoxifeno en niños.

Sobredosis.

Síntomas.
El tamoxifeno en dosis elevadas ha provocado efectos estrogénicos en animales. Teóricamente, se espera que la sobredosis provoque un aumento de los efectos adversos antiestrogénicos.

No se han descrito casos de sobredosis aguda en humanos. La información disponible sobre sobredosis en personas es escasa. A dosis de 160 mg/m² o superiores, se han observado alteraciones en el ECG (prolongación del intervalo QT), y a dosis de 300 mg/m² diarios, neurotoxicidad (temblor, hiperreflexia, inestabilidad al caminar y vértigo).

Tratamiento.
No existe antídoto específico. En caso de sobredosis, se debe realizar tratamiento sintomático.

Reacciones adversas.

La mayoría de los efectos adversos indicados a continuación son reversibles y muchas veces desaparecen tras la reducción de la dosis.

La frecuencia de las reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (≥ 1/100 — < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 — < 1/100), raras (≥ 1/10000 — < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos).

Se han observado casos de empeoramiento de la enfermedad. En un pequeño número de pacientes con metástasis óseas, al comienzo del tratamiento con tamoxifeno, se puede desarrollar hipercalcemia. En este período inicial puede aumentar el dolor en los huesos y en el tumor, así como la eritema alrededor de las lesiones cutáneas, lo cual es indicativo de una reacción al tratamiento. También pueden aumentar las lesiones cutáneas existentes o aparecer nuevas.

El tratamiento con tamoxifeno se asocia con un aumento en la frecuencia de alteraciones proliferativas del endometrio, incluyendo pólipos y cáncer de endometrio. El riesgo de desarrollar cáncer de endometrio aumenta con la duración del tratamiento con tamoxifeno y es aproximadamente 2 a 3 veces mayor que la probabilidad de desarrollar cáncer de endometrio en mujeres que no han tomado el medicamento. Asimismo, se observa un ligero aumento en la frecuencia de casos de sarcoma uterino (principalmente tumores mixtos malignos de Müller). Sin embargo, el beneficio clínico del tratamiento con tamoxifeno en el cáncer de mama supera el riesgo potencial de desarrollar neoplasias del endometrio.

Frecuentes: mioma uterino.

Poco frecuentes: cáncer de endometrio.

Muy raras: sarcoma uterino (principalmente tumores mixtos malignos de Müller).

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias.

Muy frecuentes: secreción vaginal, alteraciones del ciclo menstrual y supresión de la menstruación en mujeres en período premenopáusico, sangrado vaginal.

Frecuentes: picor genital, aumento del tamaño de los fibromas uterinos, alteraciones proliferativas del endometrio (neoplasia del endometrio, hiperplasia y pólipos, endometriosis rara vez).

Muy raras: impotencia en hombres, quiste ovárico, pólipos vaginales.

Del sistema sanguíneo y sistema linfático.

Frecuentes: anemia transitoria.

Poco frecuentes: leucopenia, trombocitopenia transitoria.

Muy raras: agranulocitosis, neutropenia.

Puntuales: pancitopenia.

Del sistema inmunitario.

Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad.

Del sistema endocrino.

Muy frecuentes: sofocos.

Poco frecuentes: hipercalcemia.

Alteraciones del metabolismo.

Muy frecuentes: retención de líquidos en el organismo.

Frecuentes: aumento de los niveles de triglicéridos en suero, anorexia.

Puntuales: hipetrigliceridemia grave, que a veces se asocia con pancreatitis.

Trastornos psiquiátricos.

Muy raras: depresión.

Del sistema nervioso.

Frecuentes: mareo, cefalea, somnolencia, alteraciones de la sensibilidad (parestesia, disgeusia).

De los órganos de la visión.

Frecuentes: disminución de la agudeza visual, opacidad de la córnea, desarrollo de cataratas y retinopatía. Probablemente, estos efectos dependen de la dosis de tamoxifeno y de la duración del tratamiento. Pueden ser parcialmente reversibles tras la interrupción del tratamiento con tamoxifeno.

Muy raras: neuropatía óptica, neuritis del nervio óptico (en casos puntuales se ha observado pérdida de la visión).

Del sistema vascular.

Frecuentes: sofocos, fenómenos isquémicos cerebrovasculares, calambres en las extremidades inferiores, trombosis. Durante el tratamiento con tamoxifeno en combinación con otros medicamentos citotóxicos, puede aumentar el riesgo de fenómenos tromboembólicos, incluyendo tromboembolismo venoso (trombosis de venas profundas, trombosis microvascular) y tromboembolismo de la arteria pulmonar.

Poco frecuentes: ictus.

Frecuencia desconocida: tromboflebitis.

Del sistema respiratorio, órganos del tórax y mediastino.

Poco frecuentes: neumonitis intersticial.

Del tubo digestivo.

Muy frecuentes: náuseas.

Frecuentes: vómitos, estreñimiento, diarrea.

Poco frecuentes: pancreatitis.

Muy raras: pérdida del gusto, alteraciones del apetito.

Del sistema hepatobiliar.

Frecuentes: alteración en los niveles de enzimas hepáticas, infiltración grasa del hígado.

Poco frecuentes: cirrosis, esteatosis hepática.

Puntuales: colestasis, hepatitis, ictericia, hepatitis necrótica, lesiones hepatocelulares, insuficiencia hepática.

A veces, alteraciones hepáticas más graves han conducido a consecuencias fatales.

De la piel y tejidos subcutáneos.

Muy frecuentes: erupciones cutáneas.

Frecuentes: alopecia, aumento de lesiones cutáneas existentes o aparición de nuevas lesiones.

Muy raras: hipertricosis, vasculitis cutánea, angioedema, síndrome de Lyell (necrólisis epidérmica tóxica).

Puntuales: se han notificado casos aislados de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson o pénfigoide ampolloso; también se han registrado casos de lupus eritematoso cutáneo.

Frecuencia desconocida: empeoramiento de angioedema hereditario.

Del sistema osteomuscular y tejidos conectivos.

Frecuentes: calambres en las piernas, mialgia.

Trastornos congénitos, hereditarios y genéticos.

Puntuales: porfiria crónica.

Efectos generales y reacciones locales.

Muy frecuentes: sofocos, parcialmente debidos al efecto antiestrógeno del tamoxifeno, fatiga.

Muy raras: al inicio del tratamiento, dolor en los huesos y en la zona del tejido afectado como respuesta al tratamiento con tamoxifeno.

Alteraciones en pruebas de laboratorio.

Alteraciones en el perfil lipídico del suero sanguíneo, aumento de la actividad de las enzimas hepáticas.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales.

Puntuales: reacciones a la radioterapia.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. Tabletas de 10 mg, número 10×6 en blísteres en caja; número 60 en recipiente en caja. Tabletas de 20 mg, número 10×3, número 10×6 en blísteres en caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «CORPORACIÓN «SALUD».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 61013, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Shevchenko, número 22.