ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТАЛЛИТОН® (TALLITON®)

Состав:

действующее вещество: карведилол;

1 таблетка содержит 6,25 мг или 12,5 мг, или 25 мг карведилола;

вспомогательные вещества:

таблетки 6,25 мг: хинолиновый жёлтый (E 104), стеарат магния, повидон, диоксид кремния коллоидный безводный, сахароза, кроссповидон, лактозы моногидрат;

таблетки 12,5 мг: жёлтый «Западный FCF» (E 110), стеарат магния, повидон, диоксид кремния коллоидный безводный, сахароза, кроссповидон, лактозы моногидрат;

таблетки 25 мг: стеарат магния, повидон, диоксид кремния коллоидный безводный, сахароза, кроссповидон, лактозы моногидрат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 6,25 мг: бледно-жёлтого цвета, плоские, удлинённые таблетки с фаской, с риской с одной стороны и гравировкой стилизованной буквы и номера «Е 341» с другой стороны, без запаха или почти без запаха;

таблетки 12,5 мг: бледно-оранжевого цвета (возможны вкрапления более тёмного цвета), плоские, круглые таблетки с фаской, с риской с одной стороны и гравировкой стилизованной буквы и номера «Е342» с другой стороны, без запаха или почти без запаха;

таблетки 25 мг: белого или почти белого цвета, плоские, круглые таблетки с фаской, с риской с одной стороны и гравировкой стилизованной буквы и номера «Е 343» с другой стороны, без запаха или почти без запаха.

Фармакотерапевтическая группа. Комбинированные блокаторы альфа- и бета-адренорецепторов.

Код АТХ C07AG02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Карведилол, рацемическая смесь двух энантиомеров (R- и S-карведилол), является блокатором альфа- и бета-адренорецепторов с множественным действием. Блокада бета-адренергических рецепторов связана с S-энантиомером и неселективна для бета-1- и бета-2-адренорецепторов, тогда как оба энантиомера обладают одинаковыми блокирующими свойствами, специфичными для альфа-1-адренорецепторов. В более высоких концентрациях карведилол также слабо или умеренно блокирует кальциевые каналы. Он не обладает собственной симпатомиметической активностью и (как пропранолол) имеет мембраностабилизирующие свойства.

Фармакодинамические эффекты

Карведилол уменьшает периферическое сосудистое сопротивление за счёт селективной блокады альфа1-адренорецепторов. Карведилол снижает артериальное давление, вызванное фенилэфрином — агонистом альфа-1-адренорецепторов, но не вызванное ангиотензином II.

Блокада карведилолом кальциевых каналов может усиливать кровообращение в определённых участках сосудистого русла, таких как кожный кровоток. Благодаря своей бета-блокирующей активности карведилол подавляет ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), уменьшая высвобождение ренина и редко вызывая задержку жидкости.

Карведилол обладает органопротекторными эффектами, которые, вероятно, частично обусловлены дополнительными свойствами, помимо его блокирующего действия на адренергические рецепторы. Он обладает мощными антиоксидантными свойствами, связанными с обоими энантиомерами, является поглотителем активных форм кислорода. Клинические исследования продемонстрировали снижение оксидативного стресса, измеренного с помощью различных маркеров, при длительном лечении карведилолом. Кроме того, карведилол оказывает антипролиферативное действие на клетки гладкой мускулатуры сосудов человека.

Карведилол не влияет на липидный профиль. Он не изменяет соотношение липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП).

Клиническая эффективность

Артериальная гипертензия

Карведилол снижает артериальное давление у пациентов с гипертензией за счёт сочетания бета-блокады и опосредованной альфа-1-вазодилатации. Его антигипертензивный эффект не связан с повышением общего периферического сосудистого сопротивления, характерного для препаратов с чисто бета-блокирующим действием.

Частота сердечных сокращений при его применении несколько снижается. Почечный кровоток и функция почек не изменяются у пациентов с артериальной гипертензией. Карведилол не влияет на ударный объём сердца и снижает общее периферическое сосудистое сопротивление. Он не влияет на кровоснабжение отдельных органов и ведущих к ним сосудов, включая почки, скелетные мышцы, предплечья, ноги, кожу, головной мозг или сонные артерии. Уменьшается частота возникновения ощущения холода в конечностях и ранней утомляемости при физической нагрузке, которые часто возникают при лечении бета-блокаторами без вазодилатирующего эффекта.

Длительное влияние карведилола на артериальную гипертензию было подтверждено в нескольких клинических исследованиях. Антигипертензивный эффект имеет быстрое начало, достигает максимума в течение 2–3 часов и сохраняется в течение 24 часов. При длительном лечении максимальный эффект можно ожидать в течение 3–4 недель.

Пациенты с артериальной гипертензией и почечной недостаточностью

Несколько клинических исследований показали, что карведилол можно эффективно применять при почечной гипертензии, а также при хронической почечной недостаточности и у пациентов, находящихся на гемодиализе или перенесших трансплантацию почки. Карведилол постепенно снижает артериальное давление как в дни диализа, так и в дни без диализа, а его антигипертензивная эффективность сопоставима с той, что наблюдалась у пациентов с нормальной функцией почек.

На основании результатов сравнительных исследований было сделано заключение, что у пациентов на гемодиализе карведилол более эффективен и лучше переносится, чем блокаторы кальциевых каналов.

Ишемическая болезнь сердца

У пациентов с ишемической болезнью сердца карведилол продемонстрировал антиишемические и антиангинальные свойства, проявляющиеся при длительном лечении. Исследования острых гемодинамических эффектов показали, что карведилол значительно снижает потребность миокарда в кислороде и чрезмерную симпатическую активность. Карведилол также уменьшал преднагрузку желудочков (давление в лёгочной артерии, давление в лёгочных капиллярах) и постнагрузку (общее периферическое сопротивление).

Хроническая сердечная недостаточность

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью карведилол значительно снижал смертность и частоту госпитализаций в клинических исследованиях. Было доказано, что карведилол эффективен и хорошо переносится даже пациентами с тяжёлой хронической сердечной недостаточностью. Карведилол увеличивал фракцию выброса и ослаблял симптомы хронической сердечной недостаточности ишемического и неишемического происхождения. Эффект карведилола оказался дозозависимым. В другом исследовании применение карведилола в составе стандартной терапии достоверно больше снижало смертность по сравнению с препаратом сравнения — метопрололом.

Хроническая сердечная недостаточность у пациентов с почечной недостаточностью

Карведилол снижает заболеваемость и летальность у пациентов на диализе с дилатационной кардиомиопатией.

Кроме того, метаанализ объединённых индивидуальных данных 4217 пациентов, включая 2566 пациентов с хроническим заболеванием почек, из двух многонациональных двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований показал, что у пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью, ассоциированной с дисфункцией левого желудочка лёгкой и умеренной степени тяжести, с сердечной недостаточностью или без неё, карведилол снижает риск смерти от всех причин, сердечно-сосудистой смерти, смерти от сердечной недостаточности, а также риск первой госпитализации по поводу сердечной недостаточности. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (СКФ [скорость клубочковой фильтрации] < 45 мл/мин/1,73 м²) не было существенной разницы по этим конечным точкам между группами карведилола и плацебо.

Дисфункция левого желудочка после острого инфаркта миокарда

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 1959 пациентов после инфаркта миокарда с фракцией выброса левого желудочка ≤ 40 % или индексом подвижности стенки ≤ 1,3 (с симптомами сердечной недостаточности или без них) карведилол не показал статистически значимого снижения одной из первичных конечных точек — смерти или госпитализации из-за сердечно-сосудистых жалоб (снижение на 8 % по сравнению с плацебо, р = 0,297), но достоверно снижал общую смертность на 23 % (р = 0,031), частоту случаев летального и нелетального инфаркта миокарда на 29 % (p = 0,002), сердечно-сосудистую смертность на 25 % (p = 0,024) и частоту случаев госпитализации в связи с нелетальным инфарктом миокарда на 41 % (p = 0,014). Согласно дополнительному анализу, карведилол достоверно снизил смертность или частоту случаев госпитализации из-за серьёзных сердечно-сосудистых осложнений на 17 % (р = 0,019).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность карведилола у детей и подростков не установлена из-за малого количества и ограниченного объёма исследований. Существующие исследования сосредоточены на лечении сердечной недостаточности у детей, которая отличается от заболевания у взрослых по характеристикам и этиологии. Результаты ряда предварительных и обсервационных исследований сердечной недостаточности, включая сердечную недостаточность вследствие мышечной дистрофии, указывали на возможные положительные эффекты карведилола, но доказательства эффективности, полученные в рандомизированных контролируемых исследованиях, являются противоречивыми и неубедительными.

Данные этих исследований по безопасности показывают, что нежелательные явления в целом были схожими в группе лечения карведилолом и контрольной группе. Из-за малого количества участников по сравнению с исследованиями с участием взрослых и отсутствия оптимальной схемы дозирования для детей и подростков имеющихся данных недостаточно для установления педиатрического профиля безопасности карведилола.

Таким образом, применение карведилола детям и подросткам не рекомендуется, поскольку отсутствуют данные о безопасности и невозможно оценить соотношение польза/риск.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После приёма внутрь карведилол быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1 час после приёма. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 25 %. Карведилол является субстратом транспортера оттока Р-гликопротеина, который играет ключевую роль в биодоступности некоторых лекарственных средств.

У здоровых добровольцев после перорального приёма капсулы 25 мг карведилол быстро абсорбируется, причём максимальная концентрация в плазме крови Cmax составляет 21 мкг/л, достигаемая примерно через 1,5 часа (tmax). Фармакокинетика карведилола является линейной (концентрация в плазме крови пропорциональна принятой дозе). После перорального приёма карведилол подвергается значительному метаболизму при первом прохождении, биодоступность составляет приблизительно 25 % у здоровых добровольцев мужского пола. Карведилол представляет собой рацемическую смесь, и S-энантиомер, как выявлено, метаболизируется быстрее, чем R-энантиомер, что обеспечивает абсолютную пероральную биодоступность 15 % по сравнению с 31 % для R-энантиомера. Максимальная концентрация R-карведилола в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем концентрация S-карведилола. Пища не влияет на биодоступность или максимальную концентрацию в плазме крови, однако может удлинить время достижения максимальной концентрации.

Исследования in vitro показали, что карведилол является субстратом транспортера оттока Р-гликопротеина. Роль Р-гликопротеина в распределении карведилола также была подтверждена in vivo у здоровых добровольцев.

Распределение

Карведилол является высоколипофильным соединением, его связывание с белками плазмы крови составляет около 95 %. Объём распределения колеблется от 1,5 до 2 л/кг и увеличивается у пациентов с печеночной недостаточностью.

Биотрансформация

У человека карведилол метаболизируется в печени с образованием нескольких метаболитов, которые выводятся преимущественно с желчью. Энтерогепатическая циркуляция карведилола наблюдалась в исследованиях на животных.

Деметилирование и гидроксилирование фенольного кольца приводят к образованию трёх активных метаболитов с бета-блокирующей активностью. По результатам доклинических исследований метаболит 4'-гидроксифенол имел в 13 раз более мощную бета-блокирующую активность, чем карведилол. В то же время три активных метаболита оказались более слабыми вазодилататорами, чем карведилол. Концентрации трёх активных метаболитов составляли одну десятую от концентрации карведилола. Два гидроксикарбазольных метаболита являются очень сильными антиоксидантами, активность которых в 30–80 раз мощнее активности карведилола.

Фармакокинетические исследования у людей показали, что окислительный метаболизм карведилола является стереоселективным. Результаты исследования in vitro предполагают, что различные изоферменты цитохрома P450, в частности CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9, а также CYP1A2, могут участвовать в процессах окисления и гидроксилирования.

Исследования с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что R-энантиомер преимущественно метаболизируется CYP2D6. S-энантиомер в основном метаболизируется CYP2D6 и CYP2C9.

Генетический полиморфизм

Результаты клинических фармакокинетических исследований у людей показали, что CYP2D6 играет важную роль в метаболизме R- и S-карведилола. Таким образом, концентрации R- и S-карведилола в плазме крови выше у лиц, медленно метаболизирующих CYP2D6. Важность генотипа CYP2D6 в фармакокинетике R- и S-карведилола была подтверждена в популяционном исследовании фармакокинетики, тогда как другие исследования не подтвердили этого наблюдения. Было сделано заключение, что генетический полиморфизм CYP2D6 может иметь ограниченное клиническое значение. Это подтверждается наблюдениями, согласно которым различия в фармакокинетических характеристиках, обусловленные полиморфизмом CYP2D6, не оказывали существенного влияния на фармакодинамический ответ здоровых добровольцев, и не было выявлено связи между генотипом или фенотипом CYP2D6 и дозой карведилола или частотой нежелательных явлений у пациентов с сердечной недостаточностью.

Элиминация

После однократного перорального приёма 50 мг карведилола около 60 % экскретируется с желчью и выводится с калом в виде метаболитов в течение 11 дней. После приёма одной пероральной дозы лишь около 16 % выводится с мочой в форме карведилола или его метаболитов. Менее 2 % препарата выводится с мочой в неизменённом виде. После внутривенной инфузии 12,5 мг у здоровых добровольцев плазменный клиренс карведилола составлял около 600 мл/мин, а период полувыведения — около 2,5 часа. Период полувыведения у тех же субъектов после приёма капсулы 50 мг составлял 6,5 часа, что фактически соответствует периоду полувыведения из капсулы. После перорального приёма общий клиренс S-карведилола примерно вдвое превышает клиренс R-карведилола.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи

Связывание карведилола с адренергическими рецепторами изучали с помощью радиорецепторного метода. Кинетика энантиомеров оказалась пропорциональной дозе. Обнаружена линейная связь между терапевтическим ответом, измеренным по эргометрической частоте сердечных сокращений, и логарифмически трансформированной дозой и концентрацией S-энантиомера, а также со связыванием с бета-1-адренергическими рецепторами. Как и в случае с другими бета-блокаторами, существует временной лаг между достижением определённой концентрации препарата в плазме крови и фармакодинамическим эффектом: максимальное влияние на частоту сердечных сокращений и артериальное давление наступает позже, чем достигается максимальная концентрация в плазме крови. Установлено, что метаболические различия, характерные для различных генотипов CYP2D6, обусловливают значительные фармакокинетические различия, но не влияют на частоту сердечных сокращений, артериальное давление или побочные эффекты, что, вероятно, связано с компенсацией активных метаболитов и общей пологой кривой зависимости «концентрация — ответ». В целом зависимость «доза — ответ» и кинетико-динамические связи карведилола определяются сложными взаимодействиями между энантиоспецифической кинетикой и динамикой, связыванием с белками и участием активных метаболитов, как указано выше в этом разделе.

Фармакокинетика в особых популяциях

Нарушение функции почек

При длительном лечении карведилолом почечный кровоток не нарушался, а скорость клубочковой фильтрации оставалась без изменений.

У пациентов с артериальной гипертензией и почечной недостаточностью уровни AUC в плазме крови, период полувыведения и значения Cmax существенно не изменялись. У пациентов с почечной недостаточностью выведение карведилола почками снижается, однако изменения фармакокинетических показателей незначительны.

Карведилол не выводится во время диализа, поскольку он не проходит через диализную мембрану, вероятно, из-за очень высокой степени связывания с белками плазмы.

Печеночная недостаточность

При тяжёлой печеночной недостаточности биодоступность карведилола значительно повышается (до 80 %) за счёт уменьшения эффекта первого прохождения. Поэтому карведилол противопоказан пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью. При фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с циррозом печени было установлено, что экспозиция (AUC) карведилола увеличивается в 6,8 раза у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению с этим показателем у здоровых лиц.

Сердечная недостаточность

В исследовании с участием 24 японских пациентов с сердечной недостаточностью клиренс R- и S-карведилола был значительно ниже, чем ранее оценивался у здоровых добровольцев. Эти результаты свидетельствуют о том, что сердечная недостаточность оказывает существенное влияние на фармакокинетику R- и S-карведилола.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не влиял на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией. Клиническое исследование, проведённое с участием пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией, не показало различий в профиле побочных эффектов по сравнению с молодыми пациентами. Также не было выявлено различий в нежелательных эффектах в другом клиническом исследовании, проведённом с участием пациентов пожилого возраста с ишемической болезнью сердца.

Педиатрическая популяция

Исследования в педиатрии показали, что клиренс, скорректированный в соответствии с массой тела, значительно выше у педиатрической популяции, чем у взрослых.

Доклинические данные по безопасности.

Канцерогенность

В исследованиях канцерогенности на крысах и мышах карведилол не проявил канцерогенного действия при применении в дозах, которые в 38–100 раз превышали рекомендованную максимальную дозу для человека.

Мутагенность

Карведилол не проявил мутагенного действия в исследованиях in vitro и in vivo на млекопитающих и других животных.

Нарушение фертильности и тератогенность

У самок крыс карведилол, вводимый в токсической дозе (в 100 раз превышающей дозу для человека), вызывал нарушение фертильности, тогда как доза, в 30 раз превышающая дозу для человека, приводила к замедлению роста/развития потомства. Эмбриотоксичность наблюдалась у крыс и кроликов при дозе, в 38–100 раз превышающей дозу для человека, но пороков развития не наблюдалось.

Клинические характеристики.

Показания.

Эссенциальная артериальная гипертензия – как монотерапия или в комбинации с другими антигипертензивными средствами (особенно с гидрохлортиазидом).
Хроническая стабильная стенокардия (препарат не пригоден для лечения острого приступа стенокардии).
Хроническая сердечная недостаточность умеренной и тяжелой степени – как дополнение к стандартной терапии диуретиками, дигоксином или ингибиторами АПФ.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой из вспомогательных веществ препарата;
декомпенсированная сердечная недостаточность – сердечная недостаточность IV класса по классификации NYHA (Ассоциация по изучению сердца Нью-Йорка), требующая внутривенного введения инотропных средств;
атриовентрикулярная блокада II и III степени (кроме случаев, когда установлен постоянный кардиостимулятор);
одновременное внутривенное введение верапамила, дилтиазема или других антиаритмических средств (особенно антиаритмических средств класса I);
выраженная брадикардия (частота сердечных сокращений (ЧСС) < 50 уд/мин);
выраженная артериальная гипотензия (систолическое давление ниже 85 мм рт. ст.);
кардиогенный шок;
синдром слабости синусового узла (включая синоатриальную блокаду);
некомпенсированная сердечная недостаточность, требующая внутривенного введения положительных инотропных средств и/или мочегонных средств;
легочное сердце, легочная гипертензия;
бронхиальная астма или обструктивные заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся бронхоспазмом;
феохромоцитома (за исключением случаев, когда она должным образом контролируется при применении альфа-блокаторов);
тяжелые нарушения функции печени / клинически выраженная дисфункция печени;
метаболический ацидоз.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние карведилола на фармакокинетику других лекарственных средств

Карведилол является как субстратом, так и ингибитором Р-гликопротеина. Таким образом, при одновременном применении карведилола биодоступность лекарственных средств, транспортируемых с помощью Р-гликопротеина, может увеличиваться. Кроме того, биодоступность карведилола может изменяться под влиянием индукторов или ингибиторов Р-гликопротеина.

Дигоксин. В некоторых исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с сердечной недостаточностью было выявлено увеличение воздействия дигоксина почти на 20 %. Более выраженный эффект наблюдался у мужчин по сравнению с женщинами. Поэтому необходимо контролировать уровень дигоксина в начале лечения, при коррекции дозы или при прекращении лечения карведилолом. Карведилол не влиял на действие дигоксина, введенного внутривенно.

Циклоспорин и такролимус. Два исследования с участием пациентов, перенесших трансплантацию почки и сердца и получавших циклоспорин перорально, показали повышение концентрации циклоспорина в плазме крови после начала лечения карведилолом. Карведилол, вероятно, увеличивает экспозицию перорального циклоспорина примерно на 10–20 %. У приблизительно 30 % пациентов дозу циклоспорина пришлось уменьшить, чтобы поддерживать концентрацию циклоспорина в пределах терапевтического диапазона, тогда как у других пациентов коррекция дозы не требовалась. В среднем дозу циклоспорина пришлось уменьшить примерно на 20 %. Механизм взаимодействия неизвестен, но подавление карведилолом активности Р-гликопротеина в кишечнике может играть в нем определенную роль. Из-за значительной вариабельности уровней циклоспорина у разных людей после начала терапии карведилолом следует тщательно контролировать дозу циклоспорина и корректировать её, если потребуется. При внутривенном введении циклоспорина взаимодействия с карведилолом не ожидается.

Кроме того, имеются данные, что CYP3A4 участвует в метаболизме карведилола. Поскольку такролимус является субстратом Р-гликопротеина и CYP3A4, карведилол также может влиять на его фармакокинетику через такие механизмы взаимодействия.

Влияние других лекарственных средств и веществ на фармакокинетику карведилола

Ингибиторы, а также индукторы CYP2D6 и CYP2C9 могут стереоселективно изменять системный и/или пресистемный метаболизм карведилола, что приводит к повышению или снижению концентрации R- и S-карведилола в плазме крови. Ниже приведены некоторые примеры таких влияний, наблюдавшихся у здоровых добровольцев или пациентов.

Амиодарон. Исследование in vitro с микросомами печени человека показало, что амиодарон и дезэтиламиодарон подавляют окисление R- и S-карведилола. Минимальная концентрация R- и S-карведилола была значительно повышена в 2,2 раза у пациентов с сердечной недостаточностью, одновременно получавших карведилол и амиодарон, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию карведилолом. Влияние на S-карведилол приписывается дезэтиламиодарону, метаболиту амиодарона, который является сильным ингибитором CYP2C9. Рекомендуется мониторинг бета-блокирующей активности у пациентов, получающих комбинированное лечение карведилолом и амиодароном.

Рифампицин. В исследовании с участием 12 здоровых добровольцев воздействие карведилола уменьшалось примерно на 60 % при одновременном применении с рифампицином, также наблюдалось снижение влияния карведилола на систолическое артериальное давление. Механизм взаимодействия неизвестен, но он может быть обусловлен индукцией кишечного Р-гликопротеина рифампицином. Необходим тщательный мониторинг бета-блокирующей активности у пациентов, одновременно принимающих карведилол и рифампицин.

Флуоксетин и пароксетин. В рандомизированном перекрестном исследовании у 10 пациентов с сердечной недостаточностью сопутствующее применение флуоксетина, сильного ингибитора CYP2D6, привело к стереоселективному подавлению метаболизма карведилола с повышением среднего значения AUC R(+)-энантиомера на 77 % и статистически незначимым повышением AUC S(–)-энантиомера на 35 % по сравнению с группой плацебо. Однако различий в побочных явлениях, артериальном давлении и частоте сердечных сокращений между группами лечения не отмечено. Влияние однократной дозы пароксетина, сильного ингибитора CYP2D6, на фармакокинетику карведилола изучали у 12 здоровых добровольцев после однократного перорального приема. Несмотря на значительное увеличение экспозиции R- и S-карведилола, клинических эффектов у этих здоровых субъектов не наблюдалось.

Алкоголь. Одновременное употребление алкоголя может повлиять на антигипертензивный эффект карведилола и вызвать различные побочные реакции. Доказано, что прием алкоголя оказывает острый гипотензивный эффект, который может усилить снижение артериального давления, вызванное карведилолом. Поскольку карведилол не растворяется в воде, но растворяется в этаноле, присутствие алкоголя может повлиять на скорость и/или степень абсорбции карведилола в кишечнике за счет повышения его растворимости. Кроме того, карведилол частично метаболизируется CYP2E1, ферментом, который индуцируется и ингибируется алкоголем.

Грейпфрутовый сок. Прием разовой дозы 300 мл грейпфрутового сока приводит к увеличению AUC карведилола в 1,2 раза по сравнению с водой. Хотя клиническое значение этого увеличения не установлено, пациентам следует избегать одновременного употребления грейпфрутового сока, по крайней мере до установления стабильного соотношения «доза – реакция».

Фармакодинамические взаимодействия

Препараты, которые уменьшают уровень катехоламинов. За пациентами, принимающими препараты с бета-блокирующими свойствами, и препараты, которые могут снижать уровень катехоламинов (например, резерпин и ингибиторы моноаминоксидазы), следует тщательно наблюдать на предмет проявлений гипотензии и/или тяжелой брадикардии.

Инсулин и пероральные антидиабетические средства. Препараты, обладающие бета-блокирующими свойствами, могут усиливать гипогликемическое действие инсулина и пероральных антидиабетических средств. Проявления гипогликемии могут быть замаскированы или ослаблены (особенно тахикардия). Поэтому пациентам, принимающим инсулин или пероральные антидиабетические средства, рекомендуется регулярный контроль уровня глюкозы в крови.

Дигоксин. Одновременное применение бета-блокаторов и дигоксина может привести к аддитивному удлинению времени атриовентрикулярной проводимости.

Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, амиодарон или другие антиаритмические средства. Одновременное применение карведилола с верапамилом, дилтиаземом или другими антиаритмическими препаратами может увеличить риск нарушений атриовентрикулярной проводимости.

Отдельные случаи нарушения проводимости (редко с нарушением гемодинамики) наблюдались при одновременном применении карведилола и дилтиазема. Поэтому, как и при применении других лекарственных средств с бета-блокирующей активностью, следует проводить мониторинг артериального давления, частоты сердечных сокращений и ЭКГ при одновременном применении карведилола с пероральными недигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов типа верапамила или дилтиазема, амиодароном или другими антиаритмическими препаратами.

Сопутствующее внутривенное введение блокаторов кальциевых каналов типа верапамила или дилтиазема с карведилолом противопоказано.

Клонидин. Сопутствующее применение клонидина с бета-блокаторами может потенцировать эффекты снижения артериального давления и частоты сердечных сокращений. Когда существует необходимость в прекращении сопутствующего лечения препаратами с бета-блокирующими свойствами и клонидином, сначала следует прекратить прием бета-блокатора. Терапию клонидином можно прекратить через несколько дней, постепенно уменьшая дозу.

Антигипертензивные средства. Как и другие бета-блокаторы, карведилол может усиливать действие других препаратов, применяемых одновременно и обладающих антигипертензивным действием (например, антагонисты α1-рецепторов), или вызывать гипотензию как побочный эффект.

Анестетики. Во время анестезии рекомендуется тщательный мониторинг жизненно важных показателей из-за синергического негативного инотропного и гипотензивного эффекта карведилола и анестетиков.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Одновременное применение НПВС и бета-адреноблокаторов может вызвать повышение артериального давления и ухудшить контроль артериального давления.

Бета-агонисты бронходилататоров. Некардиоселективные бета-блокаторы противодействуют эффектам бета-агонистов бронходилататоров. Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов.

Особенности применения.

Хроническая сердечная недостаточность

У пациентов, получающих карведилол для лечения хронической сердечной недостаточности, симптомы сердечной недостаточности могут ухудшаться или может развиться задержка жидкости во время титрования дозы. Если такие симптомы возникают, дозу диуретика следует увеличить, а дозу карведилола не следует изменять до стабилизации клинического состояния. Иногда может потребоваться временное снижение дозы Таллитона**®** или временное прекращение лечения. Это не исключает последующего успешного титрования дозы.

При хронической сердечной недостаточности лечение можно начинать и продолжать только при адекватно компенсированном состоянии.

Пациентам с артериальной гипертензией, принимающим дигоксин, диуретики и/или ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) из-за хронической сердечной недостаточности, карведилол следует применять с осторожностью, поскольку как дигоксин, так и карведилол могут замедлять атриовентрикулярную проводимость.

Функция почек при сердечной недостаточности с застойными явлениями

Обратимое ухудшение функции почек наблюдалось при терапии карведилолом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с низким артериальным давлением (систолическое давление ниже 100 мм рт. ст.), ишемической болезнью сердца и диффузным поражением сосудов и/или почечной недостаточностью. У таких пациентов следует контролировать функцию почек во время титрования дозы препарата Таллитон**®**. Если функция почек снижается, карведилол следует отменить или уменьшить его дозу.

Дисфункция левого желудочка после острого инфаркта миокарда

Перед началом лечения карведилолом пациент должен быть клинически стабилен и принимать ингибитор АПФ не менее 48 часов до назначения карведилола. При этом доза ингибитора АПФ должна быть стабильной не менее 24 часов.

Хроническая обструктивная болезнь лёгких

Карведилол следует применять с осторожностью у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких с бронхоспастическим компонентом, которые не принимают пероральные или ингаляционные препараты, только если потенциальная польза превышает потенциальный риск.

У пациентов со склонностью к бронхоспазму остановка дыхания может возникнуть вследствие увеличения резистентности дыхательных путей. За пациентами следует вести тщательное наблюдение при начале приёма и титровании дозы карведилола. Дозу карведилола следует уменьшить, если во время лечения наблюдается бронхоспазм.

Сахарный диабет

Как и другие бета-блокаторы, карведилол может иногда ухудшать контроль гликемии или маскировать ранние признаки острой гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом, поэтому при применении карведилола требуется особая осторожность и частый мониторинг уровня глюкозы в крови.

Как и другие блокаторы бета-адренорецепторов, карведилол может вызывать манифестацию латентного диабета и обострение существующего диабета.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом применение карведилола может ассоциироваться с ухудшением контроля уровня глюкозы в крови.

В целом, бета-блокаторы могут повышать резистентность к инсулину и маскировать признаки гипогликемии. Однако в нескольких исследованиях было показано, что вазодилататорные бета-блокаторы, такие как карведилол, оказывают более благоприятное влияние на уровень глюкозы и липидный профиль. Было показано, что карведилол умеренно повышает чувствительность к инсулину и может облегчать некоторые проявления метаболического синдрома.

Феохромоцитома

Пациентам с феохромоцитомой любой бета-блокирующий лекарственный препарат следует применять только после предварительного лечения альфа-блокаторами.

Опыт применения карведилола, обладающего одновременно альфа- и бета-блокирующими свойствами, при феохромоцитоме отсутствует, поэтому Таллитон**®** следует применять с осторожностью у пациентов, у которых подозревают феохромоцитому.

Стенокардия Принцметала

У пациентов со стенокардией Принцметала неселективные бета-адреноблокаторы могут вызывать боли в груди. Хотя альфа-адреноблокирующий эффект карведилола может предотвратить развитие таких симптомов, клинический опыт применения карведилола при стенокардии Принцметала отсутствует, поэтому его можно назначать таким пациентам только с осторожностью.

Заболевания периферических сосудов и феномен Рейно

Карведилол следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями периферических сосудов (например, феномен Рейно), поскольку бета-блокаторы могут ускорить или усилить артериальную недостаточность или ухудшить её симптомы. Поскольку карведилол также обладает альфа-блокирующими свойствами, этот эффект в основном сбалансирован.

Тиреотоксикоз

Как и другие бета-блокаторы, карведилол может маскировать симптомы тиреотоксикоза.

Брадикардия

Карведилол может вызывать брадикардию. При развитии брадикардии (частота сердечных сокращений менее 55 уд/мин) дозу Таллитона® следует уменьшить.

Реакции гиперчувствительности

Следует осторожно назначать карведилол пациентам с анамнезом тяжёлых реакций гиперчувствительности, а также пациентам, проходящим десенсибилизирующую терапию, поскольку бета-адреноблокаторы могут повышать как чувствительность к аллергенам, так и тяжесть реакций гиперчувствительности.

Риск анафилактической реакции

При приёме бета-блокаторов пациенты с анамнезом тяжёлых анафилактических реакций на различные аллергены могут быть более чувствительны к повторному контакту с аллергеном — случайному, диагностическому или терапевтическому. Такие пациенты могут не реагировать на обычные дозы адреналина, применяемые для лечения аллергической реакции.

Тяжёлые кожные побочные реакции

При лечении карведилолом сообщалось о крайне редких случаях тяжёлых кожных побочных реакций, таких как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса – Джонсона.

Пациентам, у которых наблюдаются тяжёлые кожные побочные реакции, возможно связанные с карведилолом, следует прекратить применение препарата и никогда больше его не возобновлять.

Псориаз

Карведилол следует назначать пациентам, страдающим псориазом или имеющим псориаз в семейном анамнезе, только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Следует учитывать, что возможно возникновение значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий карведилола с другими лекарственными средствами (например, дигоксином, циклоспорином, рифампицином, анестетиками, антиаритмическими средствами) при одновременном применении (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Контактные линзы

Пациентов, носящих контактные линзы, следует предупредить, что при лечении карведилолом уменьшается выработка слёзной жидкости.

Прекращение лечения

Лечение карведилолом не следует прекращать резко. Прекращение лечения (особенно при ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности) следует проводить осторожно в течение недели или двух, чтобы избежать эффекта отмены.

Клонидин

При прекращении комбинированного лечения с клонидином сначала следует прекратить применение карведилола, а через несколько дней — прекратить применение клонидина.

Пациенты пожилого возраста

В исследовании у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией не было выявлено различий в профиле нежелательных эффектов по сравнению с пациентами более молодого возраста. Другое исследование с участием пациентов пожилого возраста с ишемической болезнью сердца не выявило значительных различий в нежелательных эффектах по сравнению с таковыми у пациентов более молодого возраста. Поэтому пациенты пожилого возраста не нуждаются в коррекции начальной дозы.

Нарушение функции почек

При длительном лечении карведилолом почечное кровоснабжение сохраняется, а клубочковая фильтрация остаётся неизменной. Коррекция дозы карведилола у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Печеночная недостаточность

Карведилол противопоказан пациентам с клинически выраженными нарушениями функции печени.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность Таллитона® у пациентов в возрасте до 18 лет не изучались, поэтому Таллитон® не рекомендуется применять таким пациентам.

Алкоголь

Пациентам не рекомендуется употреблять алкогольные напитки во время лечения, поскольку алкоголь может усиливать эффекты карведилола.

Важная информация о некоторых вспомогательных веществах лекарственного средства Таллитон®

Таллитон® содержит моногидрат лактозы. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот лекарственный препарат.

Таллитон® содержит сахарозу. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или недостаточностью сахаразы-изомальтазы не следует принимать этот лекарственный препарат.

Содержание сахарозы в лекарственном средстве следует учитывать при назначении пациентам с сахарным диабетом.

Лекарственное средство Таллитон®, таблетки 12,5 мг, содержит краситель «Жёлтый закат FCF» (E 110), который может вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Бета-блокаторы уменьшают перфузию плаценты, что может привести к внутриутробной гибели плода, выкидышу и преждевременным родам. Существует повышенный риск сердечных и лёгочных осложнений у новорождённых в послеродовом периоде.

Недостаточно клинического опыта применения карведилола у беременных. Карведилол не следует применять во время беременности, если только потенциальная польза не превышает потенциальный риск.

Исследования на животных показали, что карведилол и/или его метаболиты выделяются в грудное молоко. Выделение карведилола в грудное молоко человека не установлено. Однако большинство бета-блокаторов, включая липофильные соединения, проникают в грудное молоко человека в различной степени. Поэтому во время применения карведилола кормление грудью не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по влиянию карведилола на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводилось. Из-за индивидуальных реакций (например, головокружение, утомляемость) способность управлять автомобилем и работать с механизмами может быть снижена.

В связи с антигипертензивным действием карведилола пациентам, принимающим Таллитон®, не следует управлять автомобилем или работать с механизмами, если они испытывают головокружение или связанные с ним симптомы. Эти симптомы чаще возникают в начале лечения, после коррекции дозы или изменения схемы лечения, а также при одновременном употреблении алкоголя.

Способ применения и дозы.

Таблетки следует принимать, запивая достаточным количеством воды, не разжёвывая. Пациентам, страдающим хронической сердечной недостаточностью, таблетки следует принимать во время еды.

Эссенциальная гипертензия.

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза составляет 12,5 мг в сутки в течение первых двух дней лечения. При хорошей переносимости эту дозу можно увеличить.

Рекомендуемая поддерживающая доза — 25 мг в сутки. Эта доза достаточна для большинства пациентов. В случае недостаточного эффекта, но не ранее чем через 14 дней лечения, дозу можно увеличить до максимальной — 50 мг один раз в сутки или по 25 мг дважды в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая начальная доза составляет 12,5 мг один раз в сутки. Для некоторых пациентов этой дозы достаточно для надлежащего контроля артериального давления. Если достигнутый эффект является недостаточным, дозу можно постепенно повышать не менее чем с двухнедельным интервалом до достижения максимальной дозы 50 мг, которую следует принимать в один или два приёма в сутки.

Хроническая стабильная стенокардия.

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза составляет 12,5 мг дважды в сутки в первые два дня лечения. Рекомендуемая поддерживающая доза — 25 мг дважды в сутки. В случае недостаточного эффекта, не ранее чем через 14 дней, дозу можно увеличить до максимальной суточной дозы 100 мг, разделённой на два приёма.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 50 мг, разделённая на 2 приёма.

Хроническая сердечная недостаточность.

Дозу лекарственного средства необходимо устанавливать индивидуально, а её постепенное повышение следует проводить под тщательным наблюдением врача.

Для коррекции дозирования препарата состояние пациентов должно быть клинически стабильным. Дозу препарата необходимо устанавливать индивидуально.

Пациенты, принимающие дигоксин, диуретики или ингибиторы АПФ, должны получать эти препараты в ранее установленных дозах ещё до начала лечения карведилолом.

Рекомендуемая начальная доза составляет 3,125 мг 2 раза в сутки в течение двух недель лечения. Дозу 3,125 мг можно получить, разделив таблетку 6,25 мг пополам. Если эта доза хорошо переносится пациентом, её можно постепенно повышать не менее чем с двухнедельным интервалом сначала до 6,25 мг 2 раза в сутки, затем — до 12,5 мг 2 раза в сутки и, наконец, — до 25 мг 2 раза в сутки. Дозу необходимо увеличивать до максимального уровня, который хорошо переносится пациентом.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 25 мг 2 раза в сутки для всех пациентов с тяжёлой застойной сердечной недостаточностью и для пациентов с лёгкой и умеренно тяжёлой застойной сердечной недостаточностью, масса тела которых не превышает 85 кг. Для пациентов с лёгкой и умеренно тяжёлой застойной сердечной недостаточностью и массой тела более 85 кг максимальная рекомендуемая доза составляет 50 мг 2 раза в сутки.

Перед каждым повышением дозы препарата пациента необходимо обследовать на наличие возможных симптомов усугубления сердечной недостаточности или симптомов чрезмерной вазодилатации (гипотензия, головокружение). Симптомы усугубления сердечной недостаточности или задержки жидкости в организме устраняют путём повышения дозы диуретиков. В некоторых случаях может возникнуть необходимость уменьшить дозу карведилола или вообще временно прекратить его приём.

Если лечение карведилолом прекращается более чем на одну неделю, терапию следует возобновить с меньшей дозы дважды в сутки, а затем титровать до соответствующей дозы по обычной схеме титрования.

Если лечение карведилолом прерывалось более чем на две недели, его следует возобновлять, начиная с дозы 3,125 мг 2 раза в сутки и постепенно повышая её в соответствии с приведёнными выше рекомендациями.

Симптомы потенциальной вазодилатации (артериальная гипотензия, тёплые конечности) сначала следует лечить снижением дозы диуретиков. Если симптомы сохраняются, необходимо снизить дозу ингибиторов АПФ с последующим снижением дозы Таллитона®. В таких случаях дозу карведилола не следует увеличивать, пока не исчезнут симптомы обострения сердечной недостаточности или вазодилатации.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность применения карведилола детям и подросткам в возрасте до 18 лет не установлена, поэтому лекарственное средство нельзя применять пациентам этой возрастной группы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Карведилол противопоказан к применению у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»). При умеренно тяжёлой печеночной недостаточности может возникнуть необходимость в коррекции дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью

Дозу необходимо устанавливать для каждого пациента индивидуально, однако при исследовании фармакокинетических параметров не было получено данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы карведилола для пациентов с почечной недостаточностью.

Прекращение лечения.

Лечение карведилолом, как правило, является длительным.

Как и в случае с другими бета-блокаторами, лечение не следует прекращать внезапно. Применение лекарственного средства необходимо прекращать постепенно с еженедельным снижением дозы. Это особенно важно для пациентов со стенокардией.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Таллитона® детям и подросткам в возрасте до 18 лет не установлена, поэтому лекарственное средство нельзя применять пациентам этой возрастной группы.

Передозировка.

Симптомы

В случае передозировки может развиться тяжёлая артериальная гипотензия, брадикардия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка синусового узла и остановка сердца. Также наблюдались затруднение дыхания, бронхоспазм, рвота, нарушение сознания и генерализованные судороги.

Лечение

Промывание желудка или вызывание рвоты может быть полезным в первые несколько часов после приёма препарата.

Следует наблюдать за развитием у пациента вышеуказанных симптомов. Лечение назначать в соответствии со стандартами лечения пациентов с передозировкой бета-блокаторов (например, атропин, трансвенозная стимуляция, глюкагон, ингибитор фосфодиэстеразы, такой как амринон или милринон, бета-симпатомиметики), при необходимости — в условиях интенсивной терапии.

Внимание: в случае тяжёлой передозировки, сопровождающейся симптомами шока, поддерживающую терапию необходимо продолжать достаточно длительное время, поскольку возможно увеличение периода полувыведения карведилола и его перераспределение. Длительность лечения зависит от степени передозировки; поддерживающую терапию следует продолжать до стабилизации состояния пациента.

Побочные реакции.

Побочные реакции приведены в соответствии с терминологией MedDRA (Медицинский словарь для регуляторной деятельности) с указанием частоты возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000).

Ниже обобщены нежелательные эффекты, о которых сообщалось при применении карведилола в ходе клинических исследований.

Со стороны центральной нервной системы:

очень часто: головная боль, умеренное головокружение;
часто: потеря сознания, состояние перед потерей сознания;
нечасто: парестезия.

Психические нарушения:

часто: депрессия, депрессивное настроение;
нечасто: нарушения сна.

Со стороны сердца:

очень часто: сердечная недостаточность;
часто: брадикардия, гиперволемия (перегрузка жидкостью);
нечасто: атриовентрикулярная блокада, стенокардия.

Со стороны сосудов:

часто: гипотензия, ортостатическая гипотензия, нарушения периферического кровообращения (холодные конечности, заболевание периферических сосудов, обострение перемежающейся хромоты и феномен Рейно), гипертензия.

Респираторные, торакальные и средостенные нарушения:

часто: одышка, отек легких, бронхиальная астма;
редко: заложенность носа.

Инфекции и инвазии:

часто: бронхит, пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны системы крови и лимфатической системы:

часто: анемия;
редко: тромбоцитопения;
очень редко: лейкопения.

Со стороны обмена веществ и питания:

часто: увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипогликемия и ухудшение контроля уровня глюкозы у пациентов с сахарным диабетом.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

очень редко: повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто: реакции со стороны кожи (например, аллергическая экзантема, дерматит, крапивница, зуд, поражения кожи, сходные с псориазом и красным плоским лишаем, некролиз).

Со стороны органов зрения:

часто: снижение слезоотделения (сухость глаз), нарушение зрения, раздражение глаз.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто: тошнота, диарея, рвота, диспепсия, абдоминальная боль;
нечасто: запор;
редко: сухость во рту.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

часто: боль в конечностях.

Со стороны половой системы и молочных желез:

нечасто: нарушение эректильной функции.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

часто: острая почечная недостаточность, нарушение функции почек у пациентов с диффузным заболеванием сосудов и/или почечной недостаточностью;
редко: нарушения мочеиспускания.

Со стороны иммунной системы:

очень редко: повышенная чувствительность (аллергические реакции).

Общие нарушения:

очень часто: астения (включая утомление);
часто: боль, отек.

Описание отдельных побочных реакций

Головокружение, потеря сознания, головная боль и астения обычно являются легкими и чаще всего возникают в начале лечения.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью ухудшение сердечной недостаточности и задержка жидкости могут возникать при повышении дозы карведилола посредством титрования.

О сердечной недостаточности часто сообщалось как о побочном явлении как у пациентов, принимавших плацебо, так и у пациентов, принимавших карведилол (14,5 % и 15,4 % соответственно у пациентов с дисфункцией левого желудочка после острого инфаркта миокарда).

Обратимое ухудшение функции почек наблюдалось при лечении карведилолом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, низким артериальным давлением, ишемической болезнью сердца и диффузным заболеванием сосудов и/или почечной недостаточностью.

За исключением головокружения, нарушений зрения и брадикардии, ни один из вышеуказанных побочных эффектов не является дозозависимым.

Опыт после регистрации

В период после регистрации применения карведилола были зарегистрированы следующие побочные явления. Поскольку сообщения о побочных явлениях поступали добровольно и касались групп пациентов с неизвестной численностью, не всегда возможно достоверно оценить их частоту и/или установить причинно-следственную связь с лекарственным средством.

Нарушения обмена веществ и питания

Как и при применении других блокаторов бета-адренорецепторов, карведилол может вызывать манифестацию скрытого диабета или привести к ухудшению течения уже существующего диабета.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Карведилол может вызывать алопецию, тяжелые кожные побочные реакции (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона), гипергидроз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Карведилол может вызывать недержание мочи у женщин, которое исчезает после прекращения применения препарата.

Психические нарушения

Карведилол может вызывать галлюцинации.

Сердечные расстройства

Остановка синусового узла может возникнуть у предрасположенных пациентов (например, у пожилых пациентов или пациентов с брадикардией, дисфункцией синусового узла или атриовентрикулярной блокадой).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывное наблюдение за соотношением пользы и рисков, связанных с применением лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в защищенном от света и влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Для дозировки 6,25 мг.

По 7 таблеток в блистере; по 2 или 4 блистера в картонной коробке.

Для дозировки 12,5 мг и 25 мг.

По 14 таблеток в блистере; по 1 или 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ООО Фармацевтический завод ЭГИС, Венгрия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфельди, 118–120, Венгрия.

9900, г. Керменд, ул. Матяш кирая, 65, Венгрия.