Talliton®

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale TALLITON® (TALLITON®)

Composizione:

Principio attivo: carvedilolo;

1 compressa contiene 6,25 mg o 12,5 mg o 25 mg di carvedilolo;

Eccipienti:

compresse da 6,25 mg: giallo chinolina (E 104), magnesio stearato, povidone, biossido di silicio colloidale anidro, saccarosio, crospovidone, monoidrato di lattosio;

\u<compresse da 12,5 mg: giallo FCF occidentale (E 110), magnesio stearato, povidone, biossido di silicio colloidale anidro, saccarosio, crospovidone, monoidrato di lattosio;

\u<compresse da 25 mg: magnesio stearato, povidone, biossido di silicio colloidale anidro, saccarosio, crospovidone, monoidrato di lattosio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

\u<compresse da 6,25 mg: compresse di colore giallo pallido, piatte, allungate, con un solco, con una linea incisa su un lato e l'incisione di una lettera stilizzata e del numero «E 341» sull'altro lato, inodori o quasi inodori;

\u<compresse da 12,5 mg: compresse di colore arancio pallido (possibili inclusioni di colore più scuro), piatte, rotonde, con un solco, con una linea incisa su un lato e l'incisione di una lettera stilizzata e del numero «E342» sull'altro lato, inodori o quasi inodori;

\u<compresse da 25 mg: compresse di colore bianco o quasi bianco, piatte, rotonde, con un solco, con una linea incisa su un lato e l'incisione di una lettera stilizzata e del numero «E 343» sull'altro lato, inodori o quasi inodori.

Gruppo farmacoterapeutico. Bloccanti combinati dei recettori alfa e beta-adrenergici.

Codice ATC C07A G02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione

Il carvedilolo, una miscela racemica di due enantiomeri (R- e S-carvedilolo), è un bloccante dei recettori adrenergici alfa e beta con azione multipla. Il blocco dei recettori beta-adrenergici è associato all'enantiomero S ed è non selettivo per i recettori beta-1 e beta-2, mentre entrambi gli enantiomeri possiedono proprietà di blocco uguali e specifiche per i recettori alfa-1. A concentrazioni più elevate, il carvedilolo blocca debolmente o moderatamente anche i canali del calcio. Non ha attività simpaticomimetica intrinseca e (come il propranololo) possiede proprietà stabilizzanti della membrana.

Effetti farmacodinamici

Il carvedilolo riduce la resistenza vascolare periferica attraverso un blocco selettivo dei recettori alfa1-adrenergici. Il carvedilolo riduce la pressione arteriosa indotta dalla fenilefrina, un agonista dei recettori alfa-1, ma non quella indotta dall'angiotensina II.

Il blocco dei canali del calcio da parte del carvedilolo può potenziare la circolazione in specifiche aree del circolo vascolare, come la circolazione cutanea. Grazie alla sua azione beta-bloccante, il carvedilolo inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), riducendo il rilascio di renina e raramente causando ritenzione idrica.

Il carvedilolo ha effetti organoprotettivi, probabilmente in parte dovuti a proprietà aggiuntive rispetto al suo effetto di blocco sui recettori adrenergici. Possiede potenti proprietà antiossidanti, associate a entrambi gli enantiomeri, ed è un scavenger di radicali liberi dell'ossigeno. Studi clinici hanno dimostrato una riduzione dello stress ossidativo, misurato mediante diversi marcatori, durante il trattamento prolungato con carvedilolo. Inoltre, il carvedilolo esercita un'azione antiproliferativa sulle cellule muscolari lisce vascolari umane.

Il carvedilolo non influenza il profilo lipidico. Non modifica il rapporto tra lipoproteine ad alta e bassa densità (HDL/LDL).

Efficacia clinica

Ipertensione arteriosa

Il carvedilolo riduce la pressione arteriosa nei pazienti ipertesi grazie alla combinazione di blocco beta e vasodilatazione mediata da alfa-1. Il suo effetto antipertensivo non è associato ad un aumento della resistenza vascolare periferica totale, tipico dei farmaci con azione puramente beta-bloccante.

La frequenza cardiaca diminuisce leggermente con il suo utilizzo. Il flusso ematico renale e la funzionalità renale non cambiano nei pazienti con ipertensione arteriosa. Il carvedilolo non altera il volume sistolico cardiaco e riduce la resistenza vascolare periferica totale. Non influenza l'irrorazione ematica di organi specifici e dei vasi che li portano, in particolare reni, muscoli scheletrici, avambracci, gambe, cute, cervello o arterie carotidi. Si riduce la frequenza di sensazione di freddo agli arti e di affaticamento precoce durante sforzo fisico, effetti spesso osservati con beta-bloccanti privi di effetto vasodilatatore.

L'effetto a lungo termine del carvedilolo sull'ipertensione arteriosa è stato confermato in diversi studi clinici. L'effetto antipertensivo ha un inizio rapido, raggiunge il massimo entro 2–3 ore e dura per 24 ore. Con il trattamento prolungato, l'effetto massimo si può attendere entro 3–4 settimane.

Pazienti con ipertensione arteriosa e insufficienza renale

Diversi studi clinici hanno dimostrato che il carvedilolo può essere efficacemente utilizzato nell'ipertensione renale, nonché nell'insufficienza renale cronica e nei pazienti in emodialisi o sottoposti a trapianto renale. Il carvedilolo riduce gradualmente la pressione arteriosa sia nei giorni di dialisi che in quelli senza dialisi, e la sua efficacia antipertensiva è simile a quella osservata nei pazienti con normale funzionalità renale.

Sulla base dei risultati di studi comparativi, si è concluso che nei pazienti in emodialisi il carvedilolo è più efficace e meglio tollerato rispetto ai bloccanti dei canali del calcio.

Malattia coronarica

Nei pazienti con malattia coronarica, il carvedilolo ha dimostrato proprietà antiischemiche e antianginose, evidenti con il trattamento prolungato. Studi sugli effetti emodinamici acuti hanno mostrato che il carvedilolo riduce significativamente il fabbisogno miocardico di ossigeno e l'eccessiva attività simpatica. Il carvedilolo riduce anche il pre-carico ventricolare (pressione arteriosa polmonare, pressione capillare polmonare) e il post-carico (resistenza vascolare periferica totale).

Insufficienza cardiaca cronica

Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica, il carvedilolo ha ridotto significativamente la mortalità e la frequenza di ospedalizzazioni negli studi clinici. È stato dimostrato che il carvedilolo è efficace e ben tollerato anche nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica grave. Il carvedilolo aumenta la frazione di eiezione e attenua i sintomi dell'insufficienza cardiaca cronica di origine ischemica e non ischemica. L'effetto del carvedilolo è risultato dose-dipendente. In un altro studio, l'uso del carvedilolo in aggiunta alla terapia standard riduceva in modo significativo la mortalità rispetto al metoprololo, farmaco di confronto.

Insufficienza cardiaca cronica in pazienti con insufficienza renale

Il carvedilolo riduce la morbilità e la mortalità nei pazienti in dialisi con cardiomiopatia dilatativa.

Inoltre, una meta-analisi dei dati individuali combinati di 4217 pazienti, di cui 2566 con malattia renale cronica, provenienti da due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, ha mostrato che nei pazienti con insufficienza renale di lieve e moderata gravità, associata a disfunzione ventricolare sinistra di lieve e moderata gravità, con o senza insufficienza cardiaca, il carvedilolo riduce il rischio di morte per tutte le cause, di morte cardiovascolare, di morte per insufficienza cardiaca e il rischio di prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. Nei pazienti con alterazione moderata della funzione renale (GFR [velocità di filtrazione glomerulare] < 45 ml/min/1,73 m²) non si è osservata una differenza significativa in questi endpoint tra i gruppi carvedilolo e placebo.

Disfunzione del ventricolo sinistro dopo infarto miocardico acuto

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo che ha coinvolto 1959 pazienti dopo infarto miocardico con frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40% o indice di movimento parietale ≤ 1,3 (con o senza sintomi di insufficienza cardiaca), il carvedilolo non ha mostrato una riduzione statisticamente significativa di uno degli endpoint primari, ovvero morte o ospedalizzazione per sintomi cardiovascolari (riduzione dell'8% rispetto al placebo, p = 0,297), ma ha ridotto significativamente la mortalità globale del 23% (p = 0,031), l'incidenza di infarto miocardico fatale e non fatale del 29% (p = 0,002), la mortalità cardiovascolare del 25% (p = 0,024) e l'incidenza di ospedalizzazione per infarto miocardico non fatale del 41% (p = 0,014). Secondo un'analisi aggiuntiva, il carvedilolo ha ridotto significativamente la mortalità o l'incidenza di ospedalizzazione per gravi complicanze cardiovascolari del 17% (p = 0,019).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia del carvedilolo nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite a causa del numero ridotto e dell'ampiezza limitata degli studi. Gli studi disponibili si sono concentrati sul trattamento dell'insufficienza cardiaca nei bambini, una condizione che differisce per caratteristiche ed eziologia rispetto a quella negli adulti. I risultati di diversi studi preliminari e osservazionali sull'insufficienza cardiaca, in particolare quella dovuta a distrofia muscolare, hanno indicato possibili effetti positivi del carvedilolo, ma le evidenze di efficacia ottenute da studi randomizzati controllati sono contrastanti e non convincenti.

I dati di questi studi sulla sicurezza mostrano che gli eventi avversi sono stati in generale simili nel gruppo trattato con carvedilolo e nel gruppo di controllo. A causa del numero ridotto di partecipanti rispetto agli studi sugli adulti e della mancanza di un dosaggio ottimale per bambini e adolescenti, i dati attuali non sono sufficienti per stabilire il profilo di sicurezza pediatrico del carvedilolo.

Pertanto, l'uso del carvedilolo nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato, poiché mancano dati sulla sicurezza e non è possibile valutare il rapporto rischio/beneficio.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il carvedilolo viene rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta circa 1 ora dopo l'assunzione. La biodisponibilità assoluta è di circa il 25%. Il carvedilolo è un substrato del trasportatore di efflusso P-glicoproteina, che svolge un ruolo chiave nella biodisponibilità di alcuni farmaci.

In volontari sani, dopo somministrazione orale di una capsula da 25 mg di carvedilolo, l'assorbimento è rapido, con una concentrazione massima nel plasma (Cmax) di 21 µg/l raggiunta dopo circa 1,5 ore (tmax). La farmacocinetica del carvedilolo è lineare (la concentrazione nel plasma è proporzionale alla dose assunta). Dopo somministrazione orale, il carvedilolo subisce un ampio metabolismo al primo passaggio, con una biodisponibilità di circa il 25% in volontari sani di sesso maschile. Il carvedilolo è una miscela racemica, e l'enantiomero S risulta metabolizzato più rapidamente rispetto all'enantiomero R, con una biodisponibilità orale assoluta del 15% rispetto al 31% dell'enantiomero R. La concentrazione massima nel plasma di R-carvedilolo è circa il doppio di quella di S-carvedilolo. Il cibo non influenza la biodisponibilità né la concentrazione massima nel plasma, ma può prolungare il tempo per raggiungere la concentrazione massima.

Studi in vitro hanno dimostrato che il carvedilolo è un substrato del trasportatore di efflusso P-glicoproteina. Il ruolo della P-glicoproteina nella distribuzione del carvedilolo è stato confermato in vivo in volontari sani.

Distribuzione

Il carvedilolo è un composto altamente lipofilico, con un legame alle proteine plasmatiche di circa il 95%. Il volume di distribuzione varia da 1,5 a 2 l/kg e aumenta nei pazienti con insufficienza epatica.

Biotrasformazione

Nell'uomo, il carvedilolo è metabolizzato nel fegato con la formazione di diversi metaboliti, che vengono eliminati principalmente con la bile. La circolazione enteropatica del carvedilolo è stata osservata in studi sugli animali.

La demetilazione e l'idrossilazione dell'anello fenolico portano alla formazione di tre metaboliti attivi con attività beta-bloccante. Secondo studi preclinici, il metabolita 4'-idrossifenolo ha un'attività beta-bloccante 13 volte maggiore rispetto al carvedilolo. Tuttavia, i tre metaboliti attivi risultano essere vasodilatatori più deboli rispetto al carvedilolo. Le concentrazioni dei tre metaboliti attivi sono pari a circa un decimo di quella del carvedilolo. Due metaboliti idrossicarbazolici sono potenti antiossidanti, con un'attività da 30 a 80 volte superiore a quella del carvedilolo.

Studi farmacocinetici nell'uomo hanno mostrato che il metabolismo ossidativo del carvedilolo è stereoselettivo. Studi in vitro suggeriscono che diversi isoenzimi del citocromo P450, in particolare CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 e CYP1A2, possono partecipare ai processi di ossidazione e idrossilazione.

Studi su volontari sani e pazienti hanno mostrato che l'enantiomero R è metabolizzato principalmente da CYP2D6. L'enantiomero S è metabolizzato principalmente da CYP2D6 e CYP2C9.

Polimorfismo genetico

I risultati di studi farmacocinetici clinici nell'uomo hanno mostrato che CYP2D6 svolge un ruolo importante nel metabolismo di R- e S-carvedilolo. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di R- e S-carvedilolo sono più elevate negli individui con metabolismo lento di CYP2D6. L'importanza del genotipo CYP2D6 nella farmacocinetica di R- e S-carvedilolo è stata confermata in uno studio di farmacocinetica di popolazione, mentre altri studi non hanno confermato questa osservazione. Si è concluso che il polimorfismo genetico di CYP2D6 può avere un significato clinico limitato. Questo è supportato dall'osservazione che le differenze nelle caratteristiche farmacocinetiche dovute al polimorfismo di CYP2D6 non hanno avuto un impatto significativo sulla risposta farmacodinamica in volontari sani, e non è stato trovato alcun legame tra genotipo o fenotipo di CYP2D6 e dose di carvedilolo o frequenza di eventi avversi nei pazienti con insufficienza cardiaca.

Eliminazione

Dopo una singola dose orale di 50 mg di carvedilolo, circa il 60% viene escreto nella bile ed eliminato con le feci sotto forma di metaboliti entro 11 giorni. Dopo una singola dose orale, solo circa il 16% viene eliminato nelle urine come carvedilolo o suoi metaboliti. Meno del 2% del farmaco viene escreto nelle urine in forma inalterata. Dopo infusione endovenosa di 12,5 mg in volontari sani, il clearance plasmatico del carvedilolo è stato di circa 600 ml/min e l'emivita di eliminazione di circa 2,5 ore. L'emivita negli stessi soggetti dopo somministrazione orale di una capsula da 50 mg è stata di 6,5 ore, sostanzialmente corrispondente all'emivita della capsula. Dopo somministrazione orale, il clearance totale di S-carvedilolo è circa il doppio di quello di R-carvedilolo.

Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche

Il legame del carvedilolo ai recettori adrenergici è stato studiato mediante metodo radio-recettoriale. La cinetica degli enantiomeri è risultata proporzionale alla dose. È stata osservata una relazione lineare tra la risposta terapeutica, misurata tramite la frequenza cardiaca durante ergometria, e la dose e la concentrazione logaritmicamente trasformata dell'enantiomero S, nonché il legame ai recettori beta-1. Come per altri beta-bloccanti, esiste un intervallo di tempo tra il raggiungimento di una certa concentrazione plasmatica e l'effetto farmacodinamico: l'effetto massimo sulla frequenza cardiaca e sulla pressione arteriosa si verifica più tardi rispetto al raggiungimento della concentrazione massima nel plasma. Si è osservato che le differenze metaboliche caratteristiche dei diversi genotipi CYP2D6 determinano significative differenze farmacocinetiche, ma non influenzano la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa o gli effetti collaterali, probabilmente a causa della compensazione da parte dei metaboliti attivi e della curva piatta concentrazione-risposta. In generale, la relazione dose-risposta e i legami cinetico-dinamici del carvedilolo sono determinati da complesse interazioni tra cinetica e dinamica enantiospecifica, legame proteico e partecipazione di metaboliti attivi, come indicato precedentemente in questa sezione.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Alterazione della funzione renale

Durante il trattamento prolungato con carvedilolo, il flusso ematico renale non è alterato e la velocità di filtrazione glomerulare rimane invariata.

In pazienti con ipertensione arteriosa e insufficienza renale, i livelli di AUC nel plasma, l'emivita e i valori di Cmax non sono significativamente modificati. Nei pazienti con insufficienza renale, l'eliminazione renale del carvedilolo è ridotta, ma i cambiamenti nei parametri farmacocinetici sono trascurabili.

Il carvedilolo non viene eliminato durante la dialisi poiché non attraversa la membrana dialitica, probabilmente a causa del suo elevatissimo legame alle proteine plasmatiche.

Insufficienza epatica

Nell'insufficienza epatica grave, la biodisponibilità del carvedilolo aumenta notevolmente (fino all'80%) a causa della riduzione dell'effetto di primo passaggio. Pertanto, il carvedilolo è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave. In uno studio farmacocinetico su pazienti con cirrosi epatica, si è osservato che l'esposizione (AUC) al carvedilolo aumenta di 6,8 volte nei pazienti con insufficienza epatica rispetto ai soggetti sani.

Insufficienza cardiaca

In uno studio su 24 pazienti giapponesi con insufficienza cardiaca, il clearance di R- e S-carvedilolo è risultato significativamente inferiore rispetto alle stime precedenti in volontari sani. Questi risultati indicano che l'insufficienza cardiaca ha un impatto significativo sulla farmacocinetica di R- e S-carvedilolo.

Pazienti anziani

L'età non influenza la farmacocinetica del carvedilolo nei pazienti con ipertensione arteriosa. Uno studio clinico su pazienti anziani con ipertensione arteriosa non ha mostrato differenze nel profilo di effetti collaterali rispetto ai pazienti più giovani. Analogamente, non sono state osservate differenze negli effetti avversi in un altro studio clinico su pazienti anziani con malattia coronarica.

Popolazione pediatrica

Studi in pediatria hanno mostrato che il clearance, corretto per massa corporea, è significativamente più elevato nella popolazione pediatrica rispetto agli adulti.

Dati preclinici di sicurezza.

Cancerogenicità

Negli studi di cancerogenicità su ratti e topi, il carvedilolo non ha mostrato effetti cancerogeni quando somministrato a dosi che superavano da 38 a 100 volte la dose massima raccomandata per l'uomo.

Mutagenicità

Il carvedilolo non ha mostrato effetti mutageni negli studi in vitro e in vivo su mammiferi e altri animali.

Alterazione della fertilità e teratogenicità

In femmine di ratto, il carvedilolo somministrato a dose tossica (100 volte superiore alla dose umana) ha causato alterazioni della fertilità, mentre una dose 30 volte superiore alla dose umana ha causato ritardo nella crescita/sviluppo della prole. È stata osservata embriotossicità in ratti e conigli a dosi da 38 a 100 volte superiori alla dose umana, ma non sono state osservate malformazioni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Ipertensione arteriosa essenziale – come monoterapia o in associazione con altri agenti antipertensivi (in particolare con idroclorotiazide).
• Angina pectoris cronica stabile (il medicinale non è adatto per il trattamento dell'attacco acuto di angina).
• Insufficienza cardiaca cronica di grado moderato e grave – come terapia aggiuntiva alla terapia standard con diuretici, digossina o inibitori dell'ACE.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente del medicinale;
• insufficienza cardiaca scompensata – insufficienza cardiaca classe IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association), che richiede somministrazione endovenosa di agenti inotropi;
• blocco atrioventricolare di II e III grado (tranne nei casi in cui sia stato impiantato un pacemaker permanente);
• somministrazione endovenosa concomitante di verapamil, diltiazem o altri agenti antiaritmici (in particolare agenti antiaritmici di classe I);
• bradicardia marcata (frequenza cardiaca (FC) < 50 bpm);
• ipotensione arteriosa marcata (pressione sistolica inferiore a 85 mmHg);
• shock cardiogeno;
• sindrome del seno malato (incluso blocco sinoatriale);
• insufficienza cardiaca non compensata che richiede somministrazione endovenosa di agenti inotropi positivi e/o diuretici;
• cuore polmonare, ipertensione polmonare;
• asma bronchiale o malattie ostruttive delle vie respiratorie associate a broncospasmo;
• feocromocitoma (tranne nei casi in cui sia adeguatamente controllato con alfa-bloccanti);
• gravi alterazioni della funzionalità epatica / disfunzione epatica clinicamente evidente;
• acidosi metabolica.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto del carvedilolo sulla farmacocinetica di altri medicinali

Il carvedilolo è sia un substrato che un inibitore della glicoproteina-P. Pertanto, quando il carvedilolo viene somministrato contemporaneamente, la biodisponibilità di medicinali trasportati dalla glicoproteina-P può aumentare. Inoltre, la biodisponibilità del carvedilolo può essere modificata da induttori o inibitori della glicoproteina-P.

Digossina. In alcuni studi condotti su volontari sani e pazienti con insufficienza cardiaca è stato osservato un aumento dell'esposizione alla digossina di circa il 20%. L'effetto è risultato più marcato negli uomini rispetto alle donne. È pertanto necessario monitorare i livelli di digossina all'inizio del trattamento, durante l'aggiustamento della dose o alla sospensione del carvedilolo. Il carvedilolo non ha influenzato l'effetto della digossina somministrata per via endovenosa.

Ciclosporina e tacrolimus. Due studi su pazienti sottoposti a trapianto renale o cardiaco e trattati con ciclosporina per via orale hanno mostrato un aumento della concentrazione plasmatica di ciclosporina dopo l'inizio del trattamento con carvedilolo. Il carvedilolo probabilmente aumenta l'esposizione alla ciclosporina orale di circa il 10-20%. In circa il 30% dei pazienti è stato necessario ridurre la dose di ciclosporina per mantenere i livelli entro il range terapeutico, mentre in altri pazienti non è stata necessaria alcuna correzione. In media, la dose di ciclosporina è dovuta essere ridotta di circa il 20%. Il meccanismo dell'interazione non è noto, ma l'inibizione da parte del carvedilolo dell'attività della glicoproteina-P a livello intestinale potrebbe giocare un ruolo. A causa della notevole variabilità dei livelli di ciclosporina tra i diversi individui dopo l'inizio del trattamento con carvedilolo, è necessario monitorare attentamente la dose di ciclosporina e correggerla se necessario. Non ci si attende interazione tra carvedilolo e ciclosporina somministrata per via endovenosa.

Inoltre, dati indicano che CYP3A4 partecipa al metabolismo del carvedilolo. Poiché il tacrolimus è un substrato della glicoproteina-P e di CYP3A4, il carvedilolo potrebbe influenzarne la farmacocinetica attraverso questi meccanismi di interazione.

Effetto di altri medicinali e sostanze sulla farmacocinetica del carvedilolo

Inibitori e induttori di CYP2D6 e CYP2C9 possono alterare stereoselettivamente il metabolismo sistemico e/o presistemico del carvedilolo, portando a un aumento o riduzione delle concentrazioni plasmatiche di R- e S-carvedilolo. Di seguito sono riportati alcuni esempi di tali effetti osservati in volontari sani o pazienti.

Amiodarone. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che amiodarone e desetilamiodarone inibiscono l'ossidazione di R- e S-carvedilolo. La concentrazione minima di R- e S-carvedilolo è risultata aumentata di 2,2 volte in pazienti con insufficienza cardiaca che assumevano contemporaneamente carvedilolo e amiodarone, rispetto ai pazienti in monoterapia con carvedilolo. L'effetto su S-carvedilolo è attribuito al desetilamiodarone, un metabolita dell'amiodarone che è un potente inibitore di CYP2C9. Si raccomanda il monitoraggio dell'attività beta-bloccante in pazienti in trattamento concomitante con carvedilolo e amiodarone.

Rifampicina. In uno studio su 12 volontari sani, l'effetto del carvedilolo risultava ridotto di circa il 60% quando somministrato concomitantemente alla rifampicina; si è osservata anche una riduzione dell'effetto del carvedilolo sulla pressione arteriosa sistolica. Il meccanismo dell'interazione non è noto, ma potrebbe essere dovuto all'induzione della glicoproteina-P intestinale da parte della rifampicina. È necessario un attento monitoraggio dell'attività beta-bloccante in pazienti che assumono contemporaneamente carvedilolo e rifampicina.

Fluoxetina e paroxetina. In uno studio incrociato randomizzato su 10 pazienti con insufficienza cardiaca, l'assunzione concomitante di fluoxetina, un potente inibitore di CYP2D6, ha determinato un'inibizione stereoselettiva del metabolismo del carvedilolo, con un aumento medio dell'AUC dell'enantiomero R(+) del 77% e un aumento statisticamente non significativo dell'AUC dell'enantiomero S(–) del 35% rispetto al gruppo placebo. Tuttavia, non sono state osservate differenze negli effetti avversi, pressione arteriosa e frequenza cardiaca tra i gruppi di trattamento. L'effetto di una dose singola di paroxetina, un potente inibitore di CYP2D6, sulla farmacocinetica del carvedilolo è stato studiato su 12 volontari sani dopo somministrazione orale singola. Nonostante un aumento significativo dell'esposizione a R- e S-carvedilolo, non sono stati osservati effetti clinici in questi soggetti sani.

Alcol. L'assunzione concomitante di alcol può influenzare l'effetto antipertensivo del carvedilolo e causare diverse reazioni avverse. È stato dimostrato che l'alcol ha un effetto ipotensivo acuto, che può potenziare la riduzione della pressione arteriosa indotta dal carvedilolo. Poiché il carvedilolo non è solubile in acqua ma solubile nell'etanolo, la presenza di alcol può influenzare la velocità e/o il grado di assorbimento del carvedilolo nell'intestino aumentandone la solubilità. Inoltre, il carvedilolo è parzialmente metabolizzato da CYP2E1, un enzima indotto e inibito dall'alcol.

Succo di pompelmo. L'assunzione di una dose singola di 300 ml di succo di pompelmo determina un aumento dell'AUC del carvedilolo di 1,2 volte rispetto all'acqua. Sebbene il significato clinico di questo aumento non sia chiaro, ai pazienti si consiglia di evitare l'assunzione concomitante di succo di pompelmo, almeno fino a quando non sia stato stabilito un rapporto dose-risposta stabile.

Interazioni farmacodinamiche

Medicinali che riducono i livelli di catecolammine. Nei pazienti che assumono medicinali con proprietà beta-bloccanti e medicinali che possono ridurre i livelli di catecolammine (ad esempio reserpina e inibitori della monoaminoossidasi) è necessario un attento monitoraggio per segni di ipotensione e/o bradicardia grave.

Insulina e agenti antidiabetici orali. I medicinali con proprietà beta-bloccanti possono potenziare l'effetto ipoglicemizzante dell'insulina e degli agenti antidiabetici orali. I sintomi di ipoglicemia possono essere mascherati o attenuati (in particolare la tachicardia). Ai pazienti che assumono insulina o agenti antidiabetici orali si raccomanda un controllo regolare della glicemia.

Digossina. L'assunzione concomitante di beta-bloccanti e digossina può portare a un prolungamento additivo del tempo di conduzione atrioventricolare.

Calcio antagonisti non diidropiridinici, amiodarone o altri agenti antiaritmici. L'assunzione concomitante di carvedilolo con verapamil, diltiazem o altri agenti antiaritmici può aumentare il rischio di alterazioni della conduzione atrioventricolare.

Sono stati riportati singoli casi di alterazioni della conduzione (raramente con alterazioni emodinamiche) con l'assunzione concomitante di carvedilolo e diltiazem. Pertanto, come con altri medicinali con attività beta-bloccante, è necessario monitorare la pressione arteriosa, la frequenza cardiaca e l'ECG quando il carvedilolo viene somministrato contemporaneamente a calcio antagonisti orali non diidropiridinici come verapamil o diltiazem, amiodarone o altri agenti antiaritmici.

La somministrazione endovenosa concomitante di calcio antagonisti come verapamil o diltiazem con carvedilolo è controindicata.

Clonidina. L'assunzione concomitante di clonidina con beta-bloccanti può potenziare gli effetti di riduzione della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Quando è necessario interrompere il trattamento concomitante con medicinali beta-bloccanti e clonidina, si deve interrompere prima il beta-bloccante. Il trattamento con clonidina può essere interrotto alcuni giorni dopo, riducendone gradualmente la dose.

Agenti antipertensivi. Come altri beta-bloccanti, il carvedilolo può potenziare l'effetto di altri farmaci concomitanti con attività antipertensiva (ad esempio antagonisti dei recettori α1) o causare ipotensione come effetto collaterale.

Anestetici. Durante l'anestesia si raccomanda un attento monitoraggio dei parametri vitali a causa dell'effetto sinergico negativo inotropo e ipotensivo del carvedilolo e degli anestetici.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). L'assunzione concomitante di FANS e beta-bloccanti può causare un aumento della pressione arteriosa e un peggioramento del controllo della pressione arteriosa.

Agonisti beta-2 broncodilatatori. I beta-bloccanti non cardioselettivi antagonizzano gli effetti degli agonisti beta-2 broncodilatatori. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti.

Caratteristiche d'uso.

Insufficienza cardiaca cronica

Nei pazienti che ricevono carvedilolo per il trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica, i sintomi di insufficienza cardiaca possono peggiorare o può verificarsi ritenzione idrica durante l'aumento della dose. Se compaiono tali sintomi, la dose del diuretico deve essere aumentata e la dose di carvedilolo non deve essere modificata finché lo stato clinico non si stabilizza. A volte può essere necessaria una riduzione temporanea della dose di Talliton® o l'interruzione temporanea del trattamento. Questo non esclude un ulteriore successo nella titolazione della dose.

Il trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica può essere iniziato e proseguito solo in uno stato adeguatamente compensato.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa che assumono digossina, diuretici e/o inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) per insufficienza cardiaca cronica, il carvedilolo deve essere usato con cautela poiché sia la digossina che il carvedilolo possono rallentare la conduzione atrioventricolare.

Funzione renale nell'insufficienza cardiaca con congestione

Un peggioramento reversibile della funzione renale è stato osservato durante la terapia con carvedilolo in pazienti con insufficienza cardiaca cronica con bassa pressione arteriosa (pressione sistolica inferiore a 100 mmHg), cardiopatia ischemica e malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale. In tali pazienti la funzione renale deve essere monitorata durante la titolazione della dose di Talliton®. Se la funzione renale peggiora, il carvedilolo deve essere sospeso o la sua dose ridotta.

Disfunzione del ventricolo sinistro dopo infarto miocardico acuto

Prima di iniziare il trattamento con carvedilolo, il paziente deve essere clinicamente stabile e deve aver assunto un inibitore dell'ACE per almeno 48 ore prima dell'assunzione di carvedilolo. Inoltre, la dose dell'inibitore dell'ACE deve essere stabile da almeno 24 ore.

Malattia polmonare ostruttiva cronica

Il carvedilolo deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica con componente broncospastico, che non assumono farmaci orali o inalatori, solo se il beneficio potenziale supera il rischio potenziale.

Nei pazienti con tendenza al broncospasmo, può verificarsi arresto respiratorio a causa dell'aumento della resistenza delle vie aeree. Un monitoraggio attento deve essere effettuato all'inizio del trattamento e durante l'aumento della dose di carvedilolo mediante titolazione. La dose di carvedilolo deve essere ridotta se si verifica broncospasmo durante il trattamento.

Diabete mellito

Come altri beta-bloccanti, il carvedilolo può occasionalmente peggiorare il controllo della glicemia o mascherare i primi segni di ipoglicemia acuta nei pazienti con diabete mellito; pertanto, durante l'uso di carvedilolo è necessaria particolare cautela e un frequente monitoraggio della glicemia.

Come altri beta-bloccanti, il carvedilolo può causare la manifestazione di diabete latente e l'aggravamento del diabete esistente.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica e diabete mellito, l'uso di carvedilolo può essere associato a un peggioramento del controllo della glicemia.

In generale, i beta-bloccanti possono aumentare la resistenza all'insulina e mascherare i segni di ipoglicemia. Tuttavia, in diversi studi è stato osservato che i beta-bloccanti vasodilatatori, come il carvedilolo, hanno un effetto più favorevole sui livelli di glucosio e sul profilo lipidico. È stato dimostrato che il carvedilolo aumenta moderatamente la sensibilità all'insulina e può alleviare alcuni aspetti del sindromo metabolico.

Feocromocitoma

Nei pazienti con feocromocitoma, qualsiasi medicinale beta-bloccante deve essere somministrato solo dopo un precedente trattamento con alfa-bloccanti.

Non esiste esperienza clinica sull'uso di carvedilolo, che possiede proprietà sia alfa- che beta-bloccanti, nel trattamento del feocromocitoma; pertanto, Talliton® deve essere usato con cautela nei pazienti nei quali si sospetta feocromocitoma.

Angina di Prinzmetal

Nei pazienti con angina di Prinzmetal, i beta-bloccanti non selettivi possono causare dolore toracico. Sebbene l'effetto alfa-bloccante del carvedilolo possa prevenire lo sviluppo di tali sintomi, non esiste esperienza clinica sull'uso di carvedilolo nell'angina di Prinzmetal; pertanto, può essere prescritto a tali pazienti solo con cautela.

Malattie vascolari periferiche e fenomeno di Raynaud

Il carvedilolo deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie vascolari periferiche (ad esempio fenomeno di Raynaud), poiché i beta-bloccanti possono accelerare o aggravare l'insufficienza arteriosa o peggiorarne i sintomi. Poiché il carvedilolo possiede anche proprietà alfa-bloccanti, tale effetto è generalmente bilanciato.

Tireotossicosi

Come altri beta-bloccanti, il carvedilolo può mascherare i sintomi della tireotossicosi.

Bradicardia

Il carvedilolo può causare bradicardia. In caso di sviluppo di bradicardia (frequenza cardiaca inferiore a 55 bpm), la dose di Talliton® deve essere ridotta.

Reazioni di ipersensibilità

Il carvedilolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità e ai pazienti sottoposti a terapia di desensibilizzazione, poiché i beta-bloccanti possono aumentare sia la sensibilità agli allergeni che la gravità delle reazioni di ipersensibilità.

Rischio di reazione anafilattica

Durante l'assunzione di beta-bloccanti, i pazienti con anamnesi di gravi reazioni anafilattiche a diversi allergeni possono essere più suscettibili a un contatto ripetuto con l'allergene, sia accidentale che diagnostico o terapeutico. Tali pazienti potrebbero non rispondere alle dosi normali di adrenalina utilizzate per il trattamento delle reazioni allergiche.

Reazioni avverse cutanee gravi

Durante il trattamento con carvedilolo sono stati riportati casi molto rari di gravi reazioni avverse cutanee, come la necrolisi epidermica tossica e la sindrome di Stevens-Johnson.

Nei pazienti che sviluppano gravi reazioni avverse cutanee potenzialmente correlate al carvedilolo, il farmaco deve essere interrotto e non deve mai essere ripreso.

Psoriasi

Il carvedilolo deve essere prescritto ai pazienti con psoriasi o con anamnesi familiare di psoriasi solo dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Interazioni con altri medicinali

Si deve considerare la possibilità di interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche significative tra carvedilolo e altri medicinali (ad esempio digossina, ciclosporina, rifampicina, anestetici, antiaritmici) in caso di somministrazione concomitante (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni»).

Lenti a contatto

I pazienti che portano lenti a contatto devono essere avvertiti che durante il trattamento con carvedilolo la produzione di lacrime può diminuire.

Interruzione del trattamento

Il trattamento con carvedilolo non deve essere interrotto bruscamente. L'interruzione del trattamento (soprattutto in caso di cardiopatia ischemica e insufficienza cardiaca) deve essere effettuata gradualmente, nell'arco di una o due settimane, per evitare effetti da sospensione.

Clonidina

In caso di interruzione del trattamento combinato con clonidina, si deve prima interrompere il carvedilolo e solo dopo alcuni giorni la clonidina.

Pazienti anziani

Uno studio su pazienti anziani con ipertensione arteriosa non ha evidenziato differenze nel profilo degli effetti indesiderati rispetto ai pazienti più giovani. Un altro studio su pazienti anziani con cardiopatia ischemica non ha rilevato differenze significative negli effetti indesiderati rispetto ai pazienti più giovani. Pertanto, nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale.

Alterazioni della funzione renale

Durante il trattamento prolungato con carvedilolo, l'apporto ematico renale si mantiene e la filtrazione glomerulare rimane invariata. Non è necessario correggere la dose di carvedilolo nei pazienti con insufficienza renale.

Insufficienza epatica

Il carvedilolo è controindicato nei pazienti con alterazioni cliniche significative della funzione epatica.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Talliton® nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite; pertanto, Talliton® non è raccomandato per questi pazienti.

Alcol

Ai pazienti non è raccomandato l'uso di bevande alcoliche durante il trattamento, poiché l'alcol può potenziare gli effetti del carvedilolo.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti del medicinale Talliton®

Talliton® contiene monoidrato di lattosio. I pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Talliton® contiene saccarosio. I pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al fruttosio, malassorbimento da glucosio-galattosio o carenza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

Il contenuto di saccarosio nel medicinale deve essere considerato quando si prescrive il farmaco a pazienti con diabete mellito.

Il medicinale Talliton®, compresse 12,5 mg, contiene il colorante «Giallo tramonto FCF» (E 110), che può causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto. I beta-bloccanti riducono la perfusione placentare, il che può portare alla morte fetale intrauterina, aborto spontaneo o parto prematuro. Esiste un rischio aumentato di complicanze cardiache e polmonari nei neonati nel periodo postnatale.

Non esiste un'esperienza clinica sufficiente sull'uso di carvedilolo in donne in gravidanza. Il carvedilolo non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che il beneficio potenziale non superi il rischio potenziale.

Gli studi sugli animali hanno mostrato che il carvedilolo e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. L'escrezione di carvedilolo nel latte materno umano non è stata stabilita. Tuttavia, la maggior parte dei beta-bloccanti, in particolare composti lipofili, passano nel latte materno umano in quantità variabili. Pertanto, durante l'uso di carvedilolo non è raccomandato l'allattamento al seno.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto del carvedilolo sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. A causa di reazioni individuali (ad esempio vertigini, affaticamento), la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari può essere ridotta.

A causa dell'effetto antipertensivo del carvedilolo, ai pazienti che assumono Talliton® non è raccomandato guidare veicoli a motore o usare macchinari se avvertono vertigini o sintomi correlati. Tali sintomi si verificano più frequentemente all'inizio del trattamento, dopo l'aggiustamento della dose o il cambiamento della terapia, nonché in caso di assunzione concomitante di alcol.

Modalità e posologia di somministrazione.

Le compresse devono essere assunte con una quantità sufficiente di acqua, senza masticarle. Ai pazienti affetti da insufficienza cardiaca cronica, le compresse devono essere assunte durante i pasti.

Ipertensione essenziale.

Adulti

La dose raccomandata iniziale è di 12,5 mg al giorno per i primi due giorni di trattamento. In caso di buona tollerabilità, questa dose può essere aumentata.

La dose di mantenimento raccomandata è di 25 mg al giorno. Tale dose è sufficiente per la maggior parte dei pazienti. Se l'effetto ottenuto non è soddisfacente, ma non prima di 14 giorni di trattamento, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 50 mg una volta al giorno oppure 25 mg due volte al giorno.

Pazienti anziani

La dose raccomandata iniziale è di 12,5 mg una volta al giorno. Per alcuni pazienti questa dose è sufficiente per un adeguato controllo della pressione arteriosa. Se l'effetto ottenuto non è soddisfacente, la dose può essere aumentata gradualmente con intervalli non inferiori a due settimane, fino alla dose massima di 50 mg, da assumere in una o due somministrazioni giornaliere.

Angina pectoris cronica stabile.

Adulti

La dose raccomandata iniziale è di 12,5 mg due volte al giorno nei primi due giorni di trattamento. La dose di mantenimento raccomandata è di 25 mg due volte al giorno. Se l'effetto ottenuto non è soddisfacente, non prima di 14 giorni, la dose può essere aumentata fino alla dose giornaliera massima di 100 mg, suddivisa in due somministrazioni.

Pazienti anziani

La dose giornaliera massima raccomandata è di 50 mg, suddivisa in due somministrazioni.

Insufficienza cardiaca cronica.

La dose del medicinale deve essere stabilita individualmente e il suo aumento graduale deve essere effettuato sotto stretta supervisione medica.

Per la regolazione della dose, lo stato del paziente deve essere clinicamente stabile. La dose del farmaco deve essere stabilita individualmente.

I pazienti che assumono digossina, diuretici o inibitori dell'ACE devono continuare a ricevere tali farmaci alle dosi precedentemente stabilite anche durante l'inizio del trattamento con carvedilolo.

La dose raccomandata iniziale è di 3,125 mg due volte al giorno per due settimane di trattamento. La dose di 3,125 mg può essere ottenuta dividendo a metà una compressa da 6,25 mg. Se questa dose è ben tollerata dal paziente, può essere aumentata gradualmente con intervalli non inferiori a due settimane, inizialmente a 6,25 mg due volte al giorno, poi a 12,5 mg due volte al giorno e infine a 25 mg due volte al giorno. La dose deve essere aumentata fino al livello massimo tollerato dal paziente.

La dose massima raccomandata è di 25 mg due volte al giorno per tutti i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave e per i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia lieve o moderatamente grave il cui peso corporeo non supera 85 kg. Per i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia lieve o moderatamente grave e peso corporeo superiore a 85 kg, la dose massima raccomandata è di 50 mg due volte al giorno.

Prima di ogni aumento della dose del farmaco, il paziente deve essere sottoposto a controllo per verificare la presenza di eventuali sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca o sintomi di vasodilatazione eccessiva (ipotensione, capogiri). I sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca o ritenzione idrica possono essere trattati aumentando la dose dei diuretici. In alcuni casi può rendersi necessario ridurre la dose di carvedilolo o interromperne temporaneamente l'assunzione.

Se il trattamento con carvedilolo viene interrotto per più di una settimana, la terapia deve essere ripresa con una dose più bassa due volte al giorno, quindi titolata alla dose appropriata secondo la consueta procedura di titolazione.

Se il trattamento con carvedilolo è stato interrotto per più di due settimane, deve essere ripreso con una dose iniziale di 3,125 mg due volte al giorno, aumentando gradualmente secondo le raccomandazioni sopra indicate.

I sintomi di potenziale vasodilatazione (ipotensione arteriosa, estremità calde) devono inizialmente essere trattati riducendo la dose dei diuretici. Se i sintomi persistono, la dose degli inibitori dell'ACE deve essere ridotta, seguita da una riduzione della dose di Talliton®. In tali casi, la dose di carvedilolo non deve essere aumentata finché non scompaiono i sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca o di vasodilatazione.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Bambini

La sicurezza ed efficacia dell'uso di carvedilolo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite; pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato in questa fascia di età.

Pazienti con compromissione epatica

Il carvedilolo è controindicato nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (vedi sezione «Controindicazioni»). In caso di compromissione epatica moderata può rendersi necessaria una correzione della dose.

Pazienti con compromissione renale

La dose deve essere stabilita individualmente per ogni paziente; tuttavia, negli studi di farmacocinetica non sono stati ottenuti dati che suggeriscano la necessità di aggiustamento della dose di carvedilolo nei pazienti con compromissione renale.

Interruzione del trattamento.

Il trattamento con carvedilolo è generalmente prolungato.

Come per altri beta-bloccanti, il trattamento non deve essere interrotto bruscamente. L'assunzione del medicinale deve essere sospesa gradualmente, riducendo la dose settimanalmente. Ciò è particolarmente importante per i pazienti con angina pectoris.

Bambini.

La sicurezza ed efficacia dell'uso di Talliton® nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite; pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato in questa fascia di età.

Sovradosaggio.

Sintomi

In caso di sovradosaggio può svilupparsi grave ipotensione arteriosa, bradicardia, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno, arresto del nodo del seno e arresto cardiaco. Sono stati inoltre osservati difficoltà respiratorie, broncospasmo, vomito, alterazioni della coscienza e crisi convulsive generalizzate.

Trattamento

Il lavaggio gastrico o l'induzione del vomito possono essere utili nelle prime ore dopo l'assunzione del farmaco.

È necessario monitorare attentamente il paziente per i sintomi sopra descritti. Il trattamento deve essere istituito secondo le linee guida standard per il trattamento del sovradosaggio da beta-bloccanti (ad esempio atropina, stimolazione transvenosa, glucagone, inibitori della fosfodiesterasi come amrinone o milrinone, beta-simpaticomimetici), se necessario in condizioni di terapia intensiva.

Attenzione: in caso di grave sovradosaggio accompagnato da sintomi di shock, la terapia di supporto deve essere protratta per un periodo sufficientemente lungo, poiché è possibile un aumento del tempo di emivita del carvedilolo e un suo ri-distribuzione. La durata del trattamento dipende dal grado di sovradosaggio; la terapia di supporto deve essere continuata fino alla stabilizzazione delle condizioni del paziente.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono riportati secondo la terminologia MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities), con indicazione della frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000).

Di seguito sono riassunti gli effetti avversi riportati durante l’uso di carvedilolo negli studi clinici.

Dal sistema nervoso centrale:

• molto comune: cefalea, lievi capogiri;
• comune: perdita di coscienza, stato pre-comatoso;
• non comune: parestesia.

Disturbi psichici:

• comune: depressione, umore depressivo;
• non comune: disturbi del sonno.

Dal cuore:

• molto comune: insufficienza cardiaca;
• comune: bradicardia, ipervolemia (sovraccarico di liquidi);
• non comune: blocco atrioventricolare, angina pectoris.

Dal sistema vascolare:

• comune: ipotensione, ipotensione ortostatica, disturbi della circolazione periferica (arti freddi, malattia vascolare periferica, peggioramento della claudicatio intermittens e fenomeno di Raynaud), ipertensione.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici:

• comune: dispnea, edema polmonare, asma bronchiale;
• raro: congestione nasale.

Infezioni e infestazioni:

• comune: bronchite, polmonite, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione del tratto urinario.

Dal sistema ematico e linfatico:

• comune: anemia;
• raro: trombocitopenia;
• molto raro: leucopenia.

Dal metabolismo e dalla nutrizione:

• comune: aumento di peso, ipercolesterolemia, iperglicemia, ipoglicemia e peggioramento del controllo glicemico nei pazienti con diabete mellito.

Dal fegato e dalle vie biliari:

• molto raro: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi e gamma-glutamiltransferasi.

Dal sistema cutaneo e sottocutaneo:

• non comune: reazioni cutanee (ad esempio esantema allergico, dermatite, orticaria, prurito, lesioni cutanee simili a psoriasi o lupus eritematoso, necrolisi).

Da organi della vista:

• comune: riduzione della lacrimazione (occhi secchi), disturbi visivi, irritazione oculare.

Dal tratto gastrointestinale:

• comune: nausea, diarrea, vomito, dispepsia, dolore addominale;
• non comune: stitichezza;
• raro: secchezza orale.

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo:

• comune: dolore agli arti.

Da sistema riproduttivo e ghiandole mammarie:

• non comune: disfunzione erettile.

Da reni e vie urinarie:

• comune: insufficienza renale acuta, alterazione della funzionalità renale in pazienti con malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale;
• raro: disturbi della minzione.

Dal sistema immunitario:

• molto raro: ipersensibilità (reazioni allergiche).

Disturbi generali:

• molto comune: astenia (inclusa affaticamento);
• comune: dolore, edema.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Capogiri, perdita di coscienza, cefalea e astenia sono generalmente lievi e tendono a manifestarsi all’inizio del trattamento.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca con segni di ristagno, un peggioramento dell’insufficienza cardiaca e ritenzione idrica possono verificarsi durante l’aumento della dose di carvedilolo mediante titolazione.

L’insufficienza cardiaca è stata spesso riportata come effetto indesiderato sia nei pazienti trattati con placebo che in quelli trattati con carvedilolo (14,5% e 15,4% rispettivamente, nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro dopo infarto miocardico acuto).

Un peggioramento reversibile della funzionalità renale è stato osservato durante il trattamento con carvedilolo in pazienti con insufficienza cardiaca cronica, pressione arteriosa bassa, cardiopatia ischemica, malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale.

Ad eccezione di capogiri, disturbi visivi e bradicardia, nessuno degli effetti indesiderati sopra descritti è risultato dipendente dalla dose.

Esperienza post-marketing

Durante il periodo successivo all’immissione in commercio del carvedilolo, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati. Poiché le segnalazioni sono state effettuate spontaneamente e riguardano popolazioni di dimensioni sconosciute, non sempre è possibile stimare con precisione la frequenza e/o stabilire un rapporto causale con il medicinale.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Come con altri beta-bloccanti, il carvedilolo può causare la manifestazione di diabete latente o peggiorare il decorso di un diabete già esistente.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Il carvedilolo può causare alopecia, gravi reazioni cutanee (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson), iperidrosi.

Disturbi renali e delle vie urinarie

Il carvedilolo può causare incontinenza urinaria nelle donne, che scompare alla sospensione del farmaco.

Disturbi psichici

Il carvedilolo può causare allucinazioni.

Disturbi cardiaci

L’arresto del nodo seno può verificarsi in pazienti predisposti (ad esempio, pazienti anziani o con bradicardia, disfunzione del nodo seno o blocco atrioventricolare).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette una sorveglianza continua del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo protetto dalla luce e dall’umidità. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Per la dose da 6,25 mg.

7 compresse in un blister; 2 o 4 blister in una confezione di cartone.

Per le dosi da 12,5 mg e 25 mg.

14 compresse in un blister; 1 o 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Egis Pharmaceuticals Ltd., Ungheria.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

1165 Budapest, Bekényföldi út 118-120, Ungheria.

9900 Kermend, Mátyás király út 65, Ungheria.