Talilton®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TALITON® (TALLITON®)

Composición:

Principio activo: carvedilol;

1 tableta contiene 6,25 mg o 12,5 mg o 25 mg de carvedilol;

Sustancias auxiliares:

Tabletas de 6,25 mg: amarillo quinoleína (E 104), estearato de magnesio, povidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, sacarosa, crospovidona, monohidrato de lactosa;

Tabletas de 12,5 mg: amarillo FCF (E 110), estearato de magnesio, povidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, sacarosa, crospovidona, monohidrato de lactosa;

Tabletas de 25 mg: estearato de magnesio, povidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, sacarosa, crospovidona, monohidrato de lactosa.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas de 6,25 mg: tabletas planas, alargadas, de color amarillo pálido, con bisel, con una línea de división en un lado y grabado con una letra estilizada y el número «E 341» en el otro lado, inodoras o casi inodoras;

Tabletas de 12,5 mg: tabletas planas, redondas, de color amarillo anaranjado pálido (pueden presentar inclusiones de color más oscuro), con bisel, con una línea de división en un lado y grabado con una letra estilizada y el número «E 342» en el otro lado, inodoras o casi inodoras;

Tabletas de 25 mg: tabletas planas, redondas, de color blanco o casi blanco, con bisel, con una línea de división en un lado y grabado con una letra estilizada y el número «E 343» en el otro lado, inodoras o casi inodoras.

Grupo farmacoterapéutico. Bloqueadores combinados de receptores alfa y beta-adrenérgicos.

Código ATC C07A G02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El carvedilol, mezcla racémica de dos enantiómeros (R- y S-carvedilol), es un bloqueador de los receptores adrenérgicos alfa y beta con múltiples acciones. La bloqueo de los receptores betaadrenérgicos está asociado al enantiómero S y es no selectivo para los receptores beta-1 y beta-2, mientras que ambos enantiómeros tienen propiedades bloqueantes idénticas y específicas para los receptores alfa-1. En concentraciones más altas, el carvedilol también bloquea débil o moderadamente los canales de calcio. No posee actividad simpaticomimética intrínseca y (como el propranolol) tiene propiedades estabilizadoras de membrana.

Efectos farmacodinámicos

El carvedilol disminuye la resistencia vascular periférica mediante bloqueo selectivo de los receptores alfa1-adrenérgicos. El carvedilol reduce la presión arterial provocada por fenilefrina, agonista de los receptores alfa-1, pero no la provocada por la angiotensina II.

El bloqueo de los canales de calcio por el carvedilol puede mejorar la circulación en ciertas áreas del lecho vascular, como la circulación cutánea. Debido a su acción betabloqueante, el carvedilol suprime el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), reduciendo la liberación de renina y rara vez causa retención de líquidos.

El carvedilol tiene efectos organoprotectores, que probablemente se deben en parte a propiedades adicionales más allá de su acción bloqueante sobre los receptores adrenérgicos. Tiene potentes propiedades antioxidantes, relacionadas con ambos enantiómeros, y actúa como captador de radicales libres de oxígeno. Estudios clínicos han demostrado una reducción del estrés oxidativo, medida mediante diversos marcadores, durante el tratamiento prolongado con carvedilol. Además, el carvedilol ejerce un efecto antiproliferativo sobre las células musculares lisas vasculares humanas.

El carvedilol no afecta el perfil lipídico. No modifica la relación entre lipoproteínas de alta y baja densidad (HDL/LDL).

Eficacia clínica

Hipertensión arterial

El carvedilol reduce la presión arterial en pacientes con hipertensión gracias a la combinación de betabloqueo y vasodilatación mediada por alfa-1. Su efecto antihipertensivo no se asocia con un aumento de la resistencia vascular periférica total, característica típica de los fármacos con acción puramente betabloqueante.

La frecuencia cardíaca disminuye ligeramente con su uso. El flujo sanguíneo renal y la función renal no se alteran en pacientes con hipertensión arterial. El carvedilol no afecta el volumen sistólico del corazón y disminuye la resistencia vascular periférica total. No influye en el suministro sanguíneo a órganos específicos ni a los vasos que los irrigan, incluyendo riñones, músculos esqueléticos, antebrazos, piernas, piel, cerebro o arterias carótidas. Disminuye la frecuencia de sensación de frío en las extremidades y fatiga precoz durante el ejercicio físico, efectos comunes durante el tratamiento con betabloqueadores sin efecto vasodilatador.

El efecto prolongado del carvedilol sobre la hipertensión arterial ha sido confirmado en varios estudios clínicos. El efecto antihipertensivo tiene un inicio rápido, alcanza su máximo en 2–3 horas y dura 24 horas. Con tratamiento prolongado, el efecto máximo se espera alcanzar en 3–4 semanas.

Pacientes con hipertensión arterial e insuficiencia renal

Varios estudios clínicos han demostrado que el carvedilol puede usarse eficazmente en hipertensión renal, así como en insuficiencia renal crónica, en pacientes en hemodiálisis o trasplantados renales. El carvedilol reduce progresivamente la presión arterial tanto en días de diálisis como sin diálisis, y su eficacia antihipertensiva es similar a la observada en pacientes con función renal normal.

Basándose en resultados de estudios comparativos, se concluyó que en pacientes en hemodiálisis, el carvedilol es más eficaz y mejor tolerado que los bloqueadores de los canales de calcio.

Enfermedad coronaria

En pacientes con enfermedad coronaria, el carvedilol ha demostrado propiedades antiisquémicas y antianginosas durante el tratamiento prolongado. Estudios sobre efectos hemodinámicos agudos mostraron que el carvedilol reduce significativamente la demanda miocárdica de oxígeno y la hiperactividad simpática. El carvedilol también disminuye la precarga ventricular (presión en la arteria pulmonar, presión capilar pulmonar) y la poscarga (resistencia vascular periférica total).

Insuficiencia cardíaca crónica

En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, el carvedilol redujo significativamente la mortalidad y la frecuencia de hospitalizaciones en estudios clínicos. Se ha demostrado que el carvedilol es eficaz y bien tolerado incluso en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica grave. El carvedilol aumentó la fracción de eyección y alivió los síntomas de insuficiencia cardíaca de origen isquémico y no isquémico. El efecto del carvedilol fue dependiente de la dosis. En otro estudio, el uso de carvedilol como parte de la terapia estándar redujo significativamente más la mortalidad en comparación con el metoprolol, el fármaco de comparación.

Insuficiencia cardíaca crónica en pacientes con insuficiencia renal

El carvedilol reduce la morbilidad y mortalidad en pacientes en diálisis con cardiomiopatía dilatada.

Además, un metaanálisis de datos individuales combinados de 4217 pacientes, incluyendo 2566 con enfermedad renal crónica, provenientes de dos estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, mostró que en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, asociada con disfunción ventricular izquierda leve a moderada, con o sin insuficiencia cardíaca, el carvedilol reduce el riesgo de muerte por todas las causas, muerte cardiovascular, muerte por insuficiencia cardíaca, así como el riesgo de primera hospitalización por insuficiencia cardíaca. En pacientes con alteración moderada de la función renal (TFG [tasa de filtración glomerular] < 45 ml/min/1,73 m²), no hubo diferencia significativa en estos puntos finales entre los grupos de carvedilol y placebo.

Disfunción del ventrículo izquierdo tras infarto agudo de miocardio

En un estudio doble ciego controlado con placebo con 1959 pacientes tras infarto de miocardio con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 40 % o índice de movimiento de la pared ≤ 1,3 (con o sin síntomas de insuficiencia cardíaca), el carvedilol no mostró una reducción estadísticamente significativa en uno de los puntos finales primarios, muerte o hospitalización por eventos cardiovasculares (reducción del 8 % frente a placebo, p = 0,297), pero redujo significativamente la mortalidad total en un 23 % (p = 0,031), la incidencia de infarto de miocardio fatal y no fatal en un 29 % (p = 0,002), la mortalidad cardiovascular en un 25 % (p = 0,024) y la incidencia de hospitalización por infarto de miocardio no fatal en un 41 % (p = 0,014). Según un análisis adicional, el carvedilol redujo significativamente la muerte o la incidencia de hospitalización por complicaciones cardiovasculares graves en un 17 % (p = 0,019).

Población pediátrica

La seguridad y eficacia del carvedilol en niños y adolescentes no están establecidas debido al número limitado y al alcance restringido de los estudios. Los estudios disponibles se centran en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en niños, que difiere del adulto en características y etiología. Los resultados de varios estudios preliminares y observacionales sobre insuficiencia cardíaca, especialmente insuficiencia cardíaca secundaria a distrofia muscular, sugirieron posibles efectos positivos del carvedilol, pero las pruebas de eficacia obtenidas en estudios controlados aleatorizados son contradictorias e insuficientes.

Los datos de estos estudios de seguridad muestran que los eventos adversos fueron generalmente similares en el grupo tratado con carvedilol y en el grupo control. Debido al pequeño número de participantes en comparación con estudios en adultos y a la ausencia de un esquema óptimo de dosificación para niños y adolescentes, los datos actuales son insuficientes para establecer el perfil de seguridad pediátrico del carvedilol.

Por tanto, no se recomienda el uso de carvedilol en niños y adolescentes, ya que falta información sobre seguridad y no es posible evaluar la relación beneficio/riesgo.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral, el carvedilol se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal. La concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a la 1 hora después de la ingestión. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 25 %. El carvedilol es sustrato del transportador de eflujo glucoproteína P, que desempeña un papel clave en la biodisponibilidad de ciertos fármacos.

En voluntarios sanos, tras la administración oral de una cápsula de 25 mg de carvedilol, este se absorbe rápidamente, alcanzando una concentración máxima en plasma (Cmax) de 21 µg/l aproximadamente a las 1,5 horas (tmax). La farmacocinética del carvedilol es lineal (la concentración en plasma es proporcional a la dosis administrada). Tras la administración oral, el carvedilol sufre un extenso metabolismo de primer paso, con una biodisponibilidad de aproximadamente el 25 % en voluntarios sanos de sexo masculino. El carvedilol es una mezcla racémica, y el enantiómero S parece metabolizarse más rápidamente que el R, lo que resulta en una biodisponibilidad oral absoluta del 15 % frente al 31 % del enantiómero R. La concentración máxima de R-carvedilol en plasma es aproximadamente el doble que la de S-carvedilol. La comida no afecta la biodisponibilidad ni la concentración máxima en plasma, aunque puede prolongar el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima.

Estudios in vitro mostraron que el carvedilol es sustrato del transportador de eflujo glucoproteína P. El papel de la glucoproteína P en la distribución del carvedilol también fue confirmado in vivo en voluntarios sanos.

Dispersión

El carvedilol es un compuesto altamente lipofílico, con una unión a proteínas plasmáticas de aproximadamente el 95 %. El volumen de distribución oscila entre 1,5 y 2 l/kg y aumenta en pacientes con insuficiencia hepática.

Biotransformación

En humanos, el carvedilol se metaboliza en el hígado, formando varios metabolitos que se excretan principalmente por la bilis. Se ha observado circulación enterohepática del carvedilol en estudios con animales.

La desmetilación e hidroxilación del anillo fenólico conduce a la formación de tres metabolitos activos con actividad betabloqueante. Según estudios preclínicos, el metabolito 4'-hidroxifenol tiene una actividad betabloqueante 13 veces mayor que el carvedilol. Sin embargo, los tres metabolitos activos son agentes vasodilatadores más débiles que el carvedilol. Las concentraciones de los tres metabolitos activos son aproximadamente una décima parte de la concentración de carvedilol. Dos metabolitos hidroxicarbazólicos son antioxidantes muy potentes, con actividad 30–80 veces mayor que la del carvedilol.

Estudios farmacocinéticos en humanos mostraron que el metabolismo oxidativo del carvedilol es estereoselectivo. Resultados de estudios in vitro sugieren que diferentes isoenzimas del citocromo P450, especialmente CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 y CYP1A2, pueden participar en los procesos de oxidación e hidroxilación.

Estudios con voluntarios sanos y pacientes mostraron que el enantiómero R se metaboliza principalmente por CYP2D6. El enantiómero S se metaboliza principalmente por CYP2D6 y CYP2C9.

Polimorfismo genético

Los resultados de estudios farmacocinéticos clínicos en humanos mostraron que CYP2D6 desempeña un papel importante en el metabolismo de R- y S-carvedilol. Por tanto, las concentraciones plasmáticas de R- y S-carvedilol son más altas en individuos metabolizadores lentos de CYP2D6. La importancia del genotipo CYP2D6 en la farmacocinética de R- y S-carvedilol fue confirmada en un estudio poblacional de farmacocinética, aunque otros estudios no confirmaron esta observación. Se concluyó que el polimorfismo genético de CYP2D6 puede tener una relevancia clínica limitada. Esto se confirma por observaciones que indican que las diferencias farmacocinéticas debidas al polimorfismo de CYP2D6 no tuvieron un impacto significativo en la respuesta farmacodinámica de voluntarios sanos, y no se encontró relación entre el genotipo o fenotipo de CYP2D6 y la dosis de carvedilol o la frecuencia de eventos adversos en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Eliminación

Tras una dosis oral única de 50 mg de carvedilol, aproximadamente el 60 % se excreta en la bilis y se elimina por heces en forma de metabolitos durante 11 días. Tras una dosis oral única, solo aproximadamente el 16 % se elimina por orina como carvedilol o sus metabolitos. Menos del 2 % del fármaco se excreta sin cambios en la orina. Tras infusión intravenosa de 12,5 mg en voluntarios sanos, el aclaramiento plasmático del carvedilol fue de aproximadamente 600 ml/min, y el periodo de semivida fue de aproximadamente 2,5 horas. El periodo de semivida en los mismos sujetos tras la ingestión de una cápsula de 50 mg fue de 6,5 horas, lo que corresponde esencialmente al periodo de semivida de la cápsula. Tras la administración oral, el aclaramiento total de S-carvedilol es aproximadamente el doble que el de R-carvedilol.

Relaciones farmacocinéticas/farmacodinámicas

La unión del carvedilol a los receptores adrenérgicos se estudió mediante métodos radioreceptores. La cinética de los enantiómeros fue proporcional a la dosis. Se encontró una relación lineal entre la respuesta terapéutica, medida mediante la frecuencia cardíaca ergométrica, y la dosis logarítmicamente transformada y la concentración del enantiómero S, así como con la unión a los receptores beta-1-adrenérgicos. Como con otros betabloqueadores, existe un intervalo entre el momento en que se alcanza una cierta concentración del fármaco en plasma y el efecto farmacodinámico: el efecto máximo sobre la frecuencia cardíaca y la presión arterial ocurre más tarde que el momento de concentración máxima en plasma. Se ha establecido que las diferencias metabólicas características de distintos genotipos CYP2D6 provocan diferencias farmacocinéticas significativas, pero no afectan la frecuencia cardíaca, la presión arterial ni los efectos adversos, probablemente debido a la compensación por metabolitos activos y a la curva general plana de relación «concentración-respuesta». En general, la relación «dosis-respuesta» y las relaciones cinético-dinámicas del carvedilol están determinadas por interacciones complejas entre la cinética y dinámica enantioespecífica, la unión a proteínas y la participación de metabolitos activos, como se indicó anteriormente en esta sección.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Alteración de la función renal

Durante el tratamiento prolongado con carvedilol, la circulación renal no se altera y la tasa de filtración glomerular permanece sin cambios.

En pacientes con hipertensión arterial e insuficiencia renal, los niveles de AUC en plasma, el periodo de semivida y los valores de Cmax no cambian significativamente. En pacientes con insuficiencia renal, la excreción renal de carvedilol se reduce, pero los cambios en los parámetros farmacocinéticos son insignificantes.

El carvedilol no se elimina durante la diálisis, ya que no atraviesa la membrana de diálisis, probablemente debido al alto grado de unión a proteínas plasmáticas.

Insuficiencia hepática

En insuficiencia hepática grave, la biodisponibilidad del carvedilol aumenta significativamente (hasta el 80 %) debido a la reducción del efecto de primer paso. Por tanto, el carvedilol está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. En un estudio farmacocinético con pacientes con cirrosis hepática, se determinó que la exposición (AUC) al carvedilol aumenta 6,8 veces en pacientes con insuficiencia hepática en comparación con sujetos sanos.

Insuficiencia cardíaca

En un estudio con 24 pacientes japoneses con insuficiencia cardíaca, el aclaramiento de R- y S-carvedilol fue significativamente menor que el estimado previamente en voluntarios sanos. Estos resultados indican que la insuficiencia cardíaca tiene un impacto significativo en la farmacocinética de R- y S-carvedilol.

Pacientes de edad avanzada

La edad no influye en la farmacocinética del carvedilol en pacientes con hipertensión arterial. Un estudio clínico realizado con pacientes de edad avanzada con hipertensión arterial no mostró diferencias en el perfil de efectos adversos en comparación con pacientes jóvenes. Tampoco se observaron diferencias en los efectos adversos en otro estudio clínico realizado con pacientes de edad avanzada con enfermedad coronaria.

Población pediátria

Estudios en pediatría mostraron que el aclaramiento, ajustado por peso corporal, es significativamente mayor en la población pediátrica que en adultos.

Datos preclínicos de seguridad.

Cancerogenicidad

En estudios de cancerogenicidad en ratas y ratones, el carvedilol no mostró efecto cancerígeno cuando se administró en dosis que excedían entre 38 y 100 veces la dosis máxima recomendada para humanos.

Mutagenicidad

El carvedilol no mostró efecto mutagénico en estudios in vitro y in vivo en mamíferos y otros animales.

Alteración de la fertilidad y teratogenicidad

En ratas hembra, el carvedilol administrado en dosis tóxicas (100 veces la dosis humana) provocó alteración de la fertilidad, mientras que una dosis 30 veces superior a la humana causó retraso en el crecimiento/desarrollo de la descendencia. Se observó embriotoxicidad en ratas y conejos con dosis entre 38 y 100 veces superiores a la humana, pero no se observaron malformaciones.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Hipertensión arterial esencial – como monoterapia o en combinación con otros agentes antihipertensivos (especialmente con hidroclorotiazida).
• Angina de pecho crónica estable (el medicamento no es adecuado para el tratamiento del episodio agudo de angina de pecho).
• Insuficiencia cardíaca crónica de grado moderado y grave – como complemento a la terapia estándar con diuréticos, digoxina o inhibidores de la ECA.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• Insuficiencia cardíaca descompensada – insuficiencia cardíaca clase IV según la clasificación de la NYHA (Asociación Americana del Corazón), que requiere administración intravenosa de agentes inotrópicos;
• Bloqueo auriculoventricular de segundo y tercer grado (excepto en casos en los que se haya implantado un marcapasos permanente);
• Administración intravenosa concomitante de verapamilo, diltiazem u otros medicamentos antiarrítmicos (especialmente antiarrítmicos de clase I);
• Bradicardia marcada (frecuencia cardíaca (FC) < 50 latidos/min);
• Hipotensión arterial marcada (presión sistólica inferior a 85 mm Hg);
• Shock cardiogénico;
• Síndrome del seno enfermo (incluyendo bloqueo sinoauricular);
• Insuficiencia cardíaca descompensada que requiere administración intravenosa de agentes inotrópicos positivos y/o diuréticos;
• Cor pulmonale, hipertensión pulmonar;
• Asma bronquial o enfermedades obstructivas respiratorias que cursen con broncoespasmo;
• Feocromocitoma (excepto cuando está adecuadamente controlado con alfa-bloqueantes);
• Trastornos graves de la función hepática / disfunción hepática clínicamente manifiesta;
• Acidosis metabólica.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Interacciones farmacocinéticas

Efecto del carvedilol sobre la farmacocinética de otros medicamentos

El carvedilol es tanto sustrato como inhibidor de la glucoproteína P. Por lo tanto, cuando se administra concomitantemente con carvedilol, la biodisponibilidad de medicamentos transportados por la glucoproteína P puede aumentar. Además, la biodisponibilidad del carvedilol puede verse alterada por inductores o inhibidores de la glucoproteína P.

Digoxina. En algunos estudios con voluntarios sanos y pacientes con insuficiencia cardíaca se observó un aumento del efecto de la digoxina de casi un 20 %. El efecto fue más pronunciado en hombres que en mujeres. Por lo tanto, debe controlarse el nivel de digoxina al inicio del tratamiento, durante el ajuste de la dosis o al suspender el tratamiento con carvedilol. El carvedilol no afectó la acción de la digoxina administrada por vía intravenosa.

Ciclosporina y tacrolimus. Dos estudios con pacientes trasplantados de riñón y corazón que recibían ciclosporina por vía oral mostraron un aumento de la concentración plasmática de ciclosporina tras el inicio del tratamiento con carvedilol. Es probable que el carvedilol aumente la exposición a la ciclosporina oral en aproximadamente un 10–20 %. Aproximadamente en un 30 % de los pacientes fue necesario reducir la dosis de ciclosporina para mantener su concentración dentro del rango terapéutico, mientras que en otros pacientes no fue necesaria la corrección de la dosis. En promedio, la dosis de ciclosporina tuvo que reducirse aproximadamente un 20 %. El mecanismo de la interacción no se conoce, pero es posible que la inhibición por parte del carvedilol de la actividad de la glucoproteína P en el intestino juegue un papel. Debido a la gran variabilidad en los niveles de ciclosporina entre individuos tras el inicio del tratamiento con carvedilol, debe vigilarse cuidadosamente la dosis de ciclosporina y ajustarse si fuera necesario. No se espera interacción entre carvedilol y ciclosporina cuando esta última se administra por vía intravenosa.

Además, existen datos que indican que CYP3A4 participa en el metabolismo del carvedilol. Dado que el tacrolimus es sustrato de la glucoproteína P y de CYP3A4, el carvedilol también podría afectar su farmacocinética mediante estos mecanismos de interacción.

Efecto de otros medicamentos y sustancias sobre la farmacocinética del carvedilol

Los inhibidores y los inductores de CYP2D6 y CYP2C9 pueden modificar estereoselectivamente el metabolismo sistémico y/o presistémico del carvedilol, lo que conduce a un aumento o disminución de la concentración plasmática de R- y S-carvedilol. A continuación se indican algunos ejemplos de estos efectos observados en voluntarios sanos o pacientes.

Amiodarona. Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos mostraron que la amiodarona y su metabolito desetilamiodarona inhiben la oxidación de R- y S-carvedilol. La concentración mínima de R- y S-carvedilol fue significativamente aumentada en 2,2 veces en pacientes con insuficiencia cardíaca que recibían simultáneamente carvedilol y amiodarona, en comparación con pacientes que recibían monoterapia con carvedilol. El efecto sobre el S-carvedilol se atribuye a la desetilamiodarona, metabolito de la amiodarona, que es un potente inhibidor de CYP2C9. Se recomienda el monitoreo de la actividad betabloqueante en pacientes que reciben tratamiento combinado con carvedilol y amiodarona.

Rifampicina. En un estudio con 12 voluntarios sanos, el efecto del carvedilol se redujo aproximadamente en un 60 % al administrarse simultáneamente con rifampicina, y también se observó una disminución del efecto del carvedilol sobre la presión arterial sistólica. El mecanismo de la interacción no se conoce, pero podría deberse a la inducción de la glucoproteína P intestinal por la rifampicina. Es necesario un monitoreo cuidadoso de la actividad betabloqueante en pacientes que toman carvedilol y rifampicina simultáneamente.

Fluoxetina y paroxetina. En un estudio cruzado aleatorizado con 10 pacientes con insuficiencia cardíaca, la administración concomitante de fluoxetina, un potente inhibidor de CYP2D6, provocó una inhibición estereoselectiva del metabolismo del carvedilol, con un aumento promedio del 77 % en el AUC del enantiómero R(+) y un aumento estadísticamente no significativo del 35 % en el AUC del enantiómero S(–) en comparación con el grupo placebo. Sin embargo, no se observaron diferencias en efectos adversos, presión arterial ni frecuencia cardíaca entre los grupos de tratamiento. El efecto de una dosis única de paroxetina, un potente inhibidor de CYP2D6, sobre la farmacocinética del carvedilol fue estudiado en 12 voluntarios sanos tras una dosis oral única. A pesar del aumento significativo en la exposición a R- y S-carvedilol, no se observaron efectos clínicos en estos sujetos sanos.

Alcohol. La ingestión concomitante de alcohol puede afectar el efecto antihipertensivo del carvedilol y provocar diversas reacciones adversas. Se ha demostrado que el consumo de alcohol tiene un efecto hipotensor agudo, que puede potenciar la disminución de la presión arterial inducida por el carvedilol. Dado que el carvedilol no es soluble en agua, pero sí en etanol, la presencia de alcohol puede influir en la velocidad y/o grado de absorción intestinal del carvedilol al aumentar su solubilidad. Además, el carvedilol se metaboliza parcialmente por CYP2E1, una enzima que es inducida e inhibida por el alcohol.

Zumo de pomelo. La ingesta de una dosis única de 300 ml de zumo de pomelo provoca un aumento del AUC del carvedilol en un 1,2 veces en comparación con el agua. Aunque la relevancia clínica de este aumento no está clara, se recomienda que los pacientes eviten la ingesta concomitante de zumo de pomelo, al menos hasta que se establezca una relación estable entre dosis y respuesta.

Interacciones farmacodinámicas

Medicamentos que reducen el nivel de catecolaminas. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que toman medicamentos con propiedades betabloqueantes y medicamentos que pueden reducir el nivel de catecolaminas (por ejemplo, reserpina e inhibidores de la monoaminooxidasa) por posibles signos de hipotensión y/o bradicardia grave.

Insulina y agentes antidiabéticos orales. Los medicamentos con propiedades betabloqueantes pueden potenciar el efecto hipoglucemiante de la insulina y de los agentes antidiabéticos orales. Los síntomas de hipoglucemia pueden estar enmascarados o atenuados (especialmente la taquicardia). Por lo tanto, se recomienda un control regular de la glucemia en pacientes que toman insulina o agentes antidiabéticos orales.

Digoxina. La administración concomitante de betabloqueantes y digoxina puede provocar un efecto aditivo en la prolongación del tiempo de conducción auriculoventricular.

Bloqueadores de canales de calcio no dihidropiridínicos, amiodarona u otros medicamentos antiarrítmicos. La administración concomitante de carvedilol con verapamilo, diltiazem u otros medicamentos antiarrítmicos puede aumentar el riesgo de alteraciones en la conducción auriculoventricular.

Se han descrito casos aislados de alteraciones en la conducción (raramente con alteraciones hemodinámicas) con la administración concomitante de carvedilol y diltiazem. Por lo tanto, al igual que con otros medicamentos con actividad betabloqueante, debe realizarse monitoreo de la presión arterial, frecuencia cardíaca y ECG cuando se administren conjuntamente carvedilol con bloqueadores de canales de calcio no dihidropiridínicos orales del tipo verapamilo o diltiazem, amiodarona u otros medicamentos antiarrítmicos.

La administración intravenosa concomitante de bloqueadores de canales de calcio del tipo verapamilo o diltiazem con carvedilol está contraindicada.

Clonidina. La administración concomitante de clonidina con betabloqueantes puede potenciar los efectos de reducción de la presión arterial y frecuencia cardíaca. Cuando sea necesario suspender el tratamiento concomitante con medicamentos con propiedades betabloqueantes y clonidina, primero debe suspenderse el betabloqueante. El tratamiento con clonidina puede suspenderse unos días después, reduciendo gradualmente la dosis.

Agentes antihipertensivos. Al igual que otros betabloqueantes, el carvedilol puede potenciar el efecto de otros medicamentos concomitantes con acción antihipertensiva (por ejemplo, antagonistas de los receptores α1) o provocar hipotensión como efecto adverso.

Anestésicos. Durante la anestesia se recomienda un monitoreo cuidadoso de los signos vitales debido al efecto sinérgico negativo inotrópico e hipotensor del carvedilol y los anestésicos.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). La administración concomitante de AINE y betabloqueantes puede provocar un aumento de la presión arterial y un empeoramiento del control de la presión arterial.

Agonistas beta de broncodilatadores. Los betabloqueantes no cardioselectivos antagonizan los efectos de los agonistas beta broncodilatadores. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes.

Características de uso.

Insuficiencia cardíaca crónica

En pacientes que reciben carvedilol para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica, los síntomas de insuficiencia cardíaca pueden empeorar o puede aparecer retención de líquidos durante el aumento de la dosis. Si aparecen tales síntomas, la dosis del diurético debe aumentarse y la dosis de carvedilol no debe modificarse hasta que el estado clínico se estabilice. A veces puede ser necesario reducir temporalmente la dosis de Talciton**®** o interrumpir temporalmente el tratamiento. Esto no excluye un posterior ajuste exitoso de la dosis.

El tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica solo puede iniciarse y continuarse en estado adecuadamente compensado.

En pacientes con hipertensión arterial que toman digoxina, diuréticos y/o inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) por insuficiencia cardíaca crónica, el carvedilol debe usarse con precaución, ya que tanto la digoxina como el carvedilol pueden ralentizar la conducción auriculoventricular.

Función renal en la insuficiencia cardíaca con congestión

Se ha observado deterioro reversible de la función renal durante el tratamiento con carvedilol en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica que presentan presión arterial baja (presión sistólica inferior a 100 mm Hg), cardiopatía isquémica, enfermedad vascular difusa y/o insuficiencia renal. En tales pacientes, debe vigilarse la función renal durante la titulación de la dosis de Talciton**®**. Si la función renal disminuye, debe suspenderse o reducirse la dosis de carvedilol.

Disfunción del ventrículo izquierdo tras infarto agudo de miocardio

Antes de iniciar el tratamiento con carvedilol, el paciente debe estar clínicamente estable y haber recibido un inhibidor de la ECA durante al menos 48 horas previas a la administración de carvedilol. Además, la dosis del inhibidor de la ECA debe haber sido estable durante al menos 24 horas.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

El carvedilol debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica con componente broncoespástico que no toman medicamentos orales o inhalados, solo si el beneficio potencial supera el riesgo potencial.

En pacientes con tendencia al broncoespasmo, puede producirse paro respiratorio como resultado del aumento de la resistencia de las vías respiratorias. Debe establecerse una observación cuidadosa durante el inicio del tratamiento y el aumento de la dosis mediante titulación. La dosis de carvedilol debe reducirse si se observa broncoespasmo durante el tratamiento.

Diabetes mellitus

Como otros betabloqueantes, el carvedilol puede ocasionalmente empeorar el control de la glucemia o enmascarar los signos iniciales de hipoglucemia aguda en pacientes con diabetes mellitus, por lo que se requiere especial precaución y monitoreo frecuente de la glucemia durante el tratamiento con carvedilol.

Como otros bloqueadores beta-adrenérgicos, el carvedilol puede provocar la manifestación de diabetes latente o empeorar la diabetes preexistente.

En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y diabetes mellitus, el uso de carvedilol puede asociarse con un empeoramiento del control de la glucemia.

En general, los betabloqueantes pueden aumentar la resistencia a la insulina y enmascarar los signos de hipoglucemia. Sin embargo, varios estudios han demostrado que los betabloqueantes con efecto vasodilatador, como el carvedilol, tienen un impacto más favorable sobre los niveles de glucosa y el perfil lipídico. Se ha demostrado que el carvedilol aumenta moderadamente la sensibilidad a la insulina y puede mejorar algunos aspectos del síndrome metabólico.

Feocromocitoma

En pacientes con feocromocitoma, cualquier medicamento betabloqueante debe administrarse solo tras un tratamiento previo con bloqueadores alfa.

No existe experiencia con el uso de carvedilol, que posee propiedades bloqueadoras alfa y beta simultáneas, en pacientes con feocromocitoma, por lo que debe usarse con precaución Talciton**®** en pacientes con sospecha de feocromocitoma.

Angina de Prinzmetal

En pacientes con angina de Prinzmetal, los betabloqueantes no selectivos pueden provocar dolor torácico. Aunque el efecto alfa-bloqueante del carvedilol puede prevenir el desarrollo de tales síntomas, no existe experiencia clínica con el uso de carvedilol en angina de Prinzmetal, por lo que solo debe administrarse con precaución.

Enfermedades vasculares periféricas y fenómeno de Raynaud

El carvedilol debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad vascular periférica (por ejemplo, fenómeno de Raynaud), ya que los betabloqueantes pueden acelerar, agravar o empeorar los síntomas de insuficiencia arterial. Dado que el carvedilol también posee propiedades alfa-bloqueantes, este efecto tiende a estar equilibrado.

Tirotoxicosis

Como otros betabloqueantes, el carvedilol puede enmascarar los síntomas de tirotoxicosis.

Bradicardia

El carvedilol puede provocar bradicardia. Si se desarrolla bradicardia (frecuencia cardíaca inferior a 55 latidos/min), debe reducirse la dosis de Talciton**®**.

Reacciones de hipersensibilidad

Debe tenerse precaución al administrar carvedilol a pacientes con antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad, así como a pacientes que reciben terapia de desensibilización, ya que los betabloqueantes pueden aumentar tanto la sensibilidad a alérgenos como la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad.

Riesgo de reacción anafiláctica

Durante el tratamiento con betabloqueantes, los pacientes con antecedentes de reacciones anafilácticas graves a diversos alérgenos pueden ser más susceptibles a un contacto repetido con alérgenos, ya sea accidental, diagnóstico o terapéutico. Tales pacientes pueden no responder a las dosis habituales de adrenalina utilizadas para tratar reacciones alérgicas.

Reacciones adversas cutáneas graves

Durante el tratamiento con carvedilol, se han notificado casos muy raros de reacciones adversas cutáneas graves, tales como necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson.

En pacientes que presenten reacciones adversas cutáneas graves que puedan estar relacionadas con carvedilol, debe suspenderse el medicamento y no debe reiniciarse nunca más.

Psoriasis

El carvedilol debe administrarse solo tras una evaluación cuidadosa del balance riesgo/beneficio en pacientes que padecen psoriasis o tienen antecedentes familiares de psoriasis.

Interacción con otros medicamentos

Debe tenerse en cuenta que pueden producirse interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas significativas entre carvedilol y otros medicamentos (por ejemplo, digoxina, ciclosporina, rifampicina, anestésicos, antiarrítmicos) cuando se administran simultáneamente (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Lentes de contacto

Debe advertirse a los pacientes que usan lentes de contacto que durante el tratamiento con carvedilol puede disminuir la producción de lágrimas.

Interrupción del tratamiento

El tratamiento con carvedilol no debe interrumpirse bruscamente. La interrupción del tratamiento (especialmente en pacientes con cardiopatía isquémica e insuficiencia cardíaca) debe realizarse con precaución durante una o dos semanas para evitar el efecto rebote.

Clonidina

En caso de interrupción del tratamiento combinado con clonidina, primero debe suspenderse el carvedilol y varios días después debe suspenderse la clonidina.

Pacientes de edad avanzada

En un estudio realizado en pacientes de edad avanzada con hipertensión arterial, no se observaron diferencias en el perfil de efectos adversos en comparación con pacientes más jóvenes. Otro estudio en pacientes de edad avanzada con cardiopatía isquémica no mostró diferencias significativas en efectos adversos en comparación con pacientes más jóvenes. Por tanto, los pacientes de edad avanzada no requieren ajuste de la dosis inicial.

Alteraciones de la función renal

Durante el tratamiento prolongado con carvedilol, el flujo sanguíneo renal se mantiene y la filtración glomerular permanece inalterada. No es necesario ajustar la dosis de carvedilol en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

El carvedilol está contraindicado en pacientes con alteraciones hepáticas clínicamente manifiestas.

Población pediátrica

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Talciton**®** en pacientes menores de 18 años, por lo que no se recomienda su uso en estos pacientes.

Alcohol

No se recomienda el consumo de bebidas alcohólicas durante el tratamiento, ya que el alcohol puede potenciar los efectos del carvedilol.

Información importante sobre ciertos excipientes de Talciton®

Talciton® contiene monohidrato de lactosa. Los pacientes con formas raras hereditarias de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Talciton® contiene sacarosa. Los pacientes con formas raras hereditarias de intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.

El contenido de sacarosa en el medicamento debe tenerse en cuenta al prescribirlo a pacientes con diabetes mellitus.

El medicamento Talciton®, comprimidos 12,5 mg, contiene el colorante «Amarillo anaranjado FCF» (E 110), que puede provocar reacciones alérgicas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Los betabloqueantes reducen la perfusión placentaria, lo que puede provocar muerte fetal intrauterina, aborto espontáneo y parto prematuro. Existe un riesgo aumentado de complicaciones cardíacas y pulmonares en recién nacidos durante el período posnatal.

No existe experiencia clínica suficiente sobre el uso de carvedilol en mujeres embarazadas. El carvedilol no debe usarse durante el embarazo a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial.

Estudios en animales han demostrado que carvedilol y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna. La excreción de carvedilol en la leche materna humana no ha sido establecida. Sin embargo, la mayoría de los betabloqueantes, especialmente los compuestos lipofílicos, atraviesan la leche materna humana en distintas cantidades. Por tanto, no se recomienda el uso de carvedilol durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de carvedilol sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Debido a posibles reacciones individuales (por ejemplo, mareo, fatiga), la capacidad para conducir o manejar maquinaria puede verse disminuida.

Debido al efecto antihipertensivo de carvedilol, los pacientes que toman Talciton**®** no deben conducir ni manejar maquinaria si experimentan mareo o síntomas relacionados. Estos síntomas ocurren con mayor frecuencia al inicio del tratamiento, tras ajuste de la dosis o cambio en el régimen terapéutico, así como con el consumo concomitante de alcohol.

Vía de administración y dosis.

Las tabletas deben tomarse con una cantidad suficiente de agua, sin masticar. A los pacientes que padecen insuficiencia cardíaca crónica, se recomienda tomar las tabletas durante las comidas.

Hipertensión esencial.

Adultos

La dosis inicial recomendada es de 12,5 mg una vez al día durante los primeros dos días de tratamiento. Si se tolera bien, esta dosis puede aumentarse.

La dosis de mantenimiento recomendada es de 25 mg una vez al día. Esta dosis es suficiente para la mayoría de los pacientes. Si el efecto no es satisfactorio, pero no antes de 14 días de tratamiento, la dosis puede aumentarse hasta la dosis máxima de 50 mg una vez al día o 25 mg dos veces al día.

Pacientes de edad avanzada

La dosis recomendada al inicio del tratamiento es de 12,5 mg una vez al día. Para algunos pacientes, esta dosis es suficiente para controlar adecuadamente la presión arterial. Si el efecto alcanzado no es satisfactorio, la dosis puede aumentarse progresivamente con intervalos de al menos dos semanas hasta alcanzar la dosis máxima de 50 mg, que debe tomarse en una o dos tomas diarias.

Angina estable crónica.

Adultos

La dosis inicial recomendada es de 12,5 mg dos veces al día durante los dos primeros días de tratamiento. La dosis de mantenimiento recomendada es de 25 mg dos veces al día. Si el efecto no es satisfactorio, pero no antes de 14 días, la dosis puede aumentarse hasta la dosis diaria máxima de 100 mg, dividida en dos tomas.

Pacientes de edad avanzada

La dosis diaria máxima recomendada es de 50 mg, dividida en dos tomas.

Insuficiencia cardíaca crónica.

La dosis del medicamento debe individualizarse, y su aumento progresivo debe realizarse bajo estricta supervisión médica.

Para ajustar la dosificación, el estado del paciente debe ser clínicamente estable. La dosis del medicamento debe individualizarse.

Los pacientes que toman digoxina, diuréticos o inhibidores de la ECA deben continuar con estas medicaciones en dosis previamente establecidas antes de iniciar el tratamiento con carvedilol.

La dosis inicial recomendada es de 3,125 mg dos veces al día durante dos semanas de tratamiento. La dosis de 3,125 mg puede obtenerse dividiendo por la mitad una tableta de 6,25 mg. Si esta dosis es bien tolerada, puede aumentarse progresivamente con intervalos de al menos dos semanas, primero a 6,25 mg dos veces al día, luego a 12,5 mg dos veces al día y finalmente hasta 25 mg dos veces al día. La dosis debe aumentarse hasta el nivel máximo que el paciente tolere bien.

La dosis máxima recomendada es de 25 mg dos veces al día para todos los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave y para pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva leve a moderada cuyo peso corporal no exceda los 85 kg. Para pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva leve a moderada y peso corporal superior a 85 kg, la dosis máxima recomendada es de 50 mg dos veces al día.

Antes de cada aumento de dosis, el paciente debe evaluarse para detectar posibles signos de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o síntomas de vasodilatación excesiva (hipotensión, mareo). Los síntomas de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o retención de líquidos pueden tratarse aumentando la dosis del diurético. En algunos casos, puede ser necesario reducir la dosis de carvedilol o suspender temporalmente su administración.

Si el tratamiento con carvedilol se interrumpe durante más de una semana, debe reiniciarse con una dosis menor dos veces al día, y luego titulada hasta la dosis adecuada según el esquema habitual de titulación.

Si el tratamiento con carvedilol se interrumpe durante más de dos semanas, debe reiniciarse comenzando con 3,125 mg dos veces al día y aumentándose progresivamente según las recomendaciones anteriores.

Los síntomas de posible vasodilatación (hipotensión arterial, extremidades cálidas) deben tratarse inicialmente reduciendo la dosis del diurético. Si los síntomas persisten, debe reducirse la dosis del inhibidor de la ECA, seguida de una reducción de la dosis de Taliiton®. En tales casos, no debe aumentarse la dosis de carvedilol hasta que desaparezcan los síntomas de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o de vasodilatación.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis.

Niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de carvedilol en niños y adolescentes menores de 18 años; por lo tanto, el medicamento no debe utilizarse en este grupo de edad.

Pacientes con insuficiencia hepática

El carvedilol está contraindicado en pacientes con alteraciones graves de la función hepática (ver sección «Contraindicaciones»). En casos de insuficiencia hepática moderada, puede ser necesaria una adaptación de la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal

La dosis debe individualizarse para cada paciente, aunque en estudios farmacocinéticos no se han obtenido datos que indiquen la necesidad de ajustar la dosis de carvedilol en pacientes con insuficiencia renal.

Interrupción del tratamiento.

El tratamiento con carvedilol suele ser de larga duración.

Como con otros betabloqueantes, no debe interrumpirse bruscamente. El medicamento debe suspenderse gradualmente, reduciendo la dosis semanalmente. Esto es especialmente importante en pacientes con angina de pecho.

Niños.

No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de Taliiton® en niños y adolescentes menores de 18 años; por lo tanto, el medicamento no debe utilizarse en este grupo de edad.

Sobredosis.

Síntomas

En caso de sobredosis, pueden desarrollarse hipotensión arterial grave, bradicardia, insuficiencia cardíaca, shock cardiogénico, paro del nódulo sinusal y paro cardíaco. También se han observado dificultad respiratoria, broncoespasmo, vómitos, alteración de la conciencia y convulsiones generalizadas.

Tratamiento

El lavado gástrico o la inducción del vómito pueden ser útiles durante las primeras horas tras la ingestión del medicamento.

Debe vigilarse al paciente para detectar los síntomas mencionados anteriormente. El tratamiento debe administrarse según los estándares establecidos para pacientes con sobredosis de betabloqueantes (por ejemplo, atropina, estimulación transvenosa, glucagón, inhibidores de la fosfodiesterasa como amrinona o milrinona, betasimpatomiméticos), si es necesario, en condiciones de terapia intensiva.

Advertencia: en caso de sobredosis grave acompañada de síntomas de shock, la terapia de soporte debe mantenerse durante un período prolongado, ya que puede producirse un aumento del período de semivida del carvedilol y su redistribución. La duración del tratamiento dependerá del grado de sobredosis; la terapia de soporte debe continuar hasta la estabilización del paciente.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas se presentan según la terminología MedDRA (Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria), indicando la frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000).

A continuación se resumen los efectos adversos notificados durante el uso de carvedilol en estudios clínicos.

Del sistema nervioso central:

• muy frecuentes: cefalea, mareo leve;
• frecuentes: pérdida de conciencia, sensación de desmayo;
• poco frecuentes: parestesia.

Alteraciones psiquiátricas:

• frecuentes: depresión, estado depresivo;
• poco frecuentes: trastornos del sueño.

Del corazón:

• muy frecuentes: insuficiencia cardíaca;
• frecuentes: bradicardia, hipervolemia (sobrecarga de líquidos);
• poco frecuentes: bloqueo auriculoventricular, angina de pecho.

De los vasos sanguíneos:

• frecuentes: hipotensión, hipotensión ortostática, alteraciones de la circulación periférica (extremidades frías, enfermedad vascular periférica, empeoramiento de la claudicación intermitente y fenómeno de Raynaud), hipertensión.

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas:

• frecuentes: disnea, edema pulmonar, asma bronquial;
• raras: congestión nasal.

Infecciones e infestaciones:

• frecuentes: bronquitis, neumonía, infección de las vías respiratorias superiores, infección del tracto urinario.

Del sistema sanguíneo y linfático:

• frecuentes: anemia;
• raras: trombocitopenia;
• muy raras: leucopenia.

Del metabolismo y nutrición:

• frecuentes: aumento de peso, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hipoglucemia y empeoramiento del control glucémico en pacientes con diabetes mellitus.

Del hígado y vías biliares:

• muy raras: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y gamma-glutamil transferasa.

De la piel y tejidos subcutáneos:

• poco frecuentes: reacciones cutáneas (por ejemplo, exantema alérgico, dermatitis, urticaria, prurito, lesiones cutáneas similares a psoriasis o lupus eritematoso, necrólisis).

De los órganos de la visión:

• frecuentes: disminución de la secreción lagrimal (sequedad ocular), alteraciones visuales, irritación ocular.

Del aparato gastrointestinal:

• frecuentes: náuseas, diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal;
• poco frecuentes: estreñimiento;
• raras: sequedad de boca.

Del sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo:

• frecuentes: dolor en las extremidades.

Del sistema reproductor y glándulas mamarias:

• poco frecuentes: alteraciones de la función eréctil.

De los riñones y vías urinarias:

• frecuentes: insuficiencia renal aguda, alteración de la función renal en pacientes con enfermedad vascular difusa y/o insuficiencia renal;
• raras: alteraciones de la micción.

Del sistema inmunitario:

• muy raras: hipersensibilidad (reacciones alérgicas).

Alteraciones generales:

• muy frecuentes: astenia (incluyendo fatiga);
• frecuentes: dolor, edema.

Descripción de reacciones adversas individuales

Los mareos, pérdida de conciencia, cefalea y astenia suelen ser leves y aparecen principalmente al inicio del tratamiento.

En pacientes con insuficiencia cardíaca con signos de congestión, puede producirse empeoramiento de la insuficiencia cardíaca y retención de líquidos durante el aumento de la dosis de carvedilol mediante titulación.

La insuficiencia cardíaca se notificó frecuentemente como un efecto adverso tanto en pacientes que recibieron placebo como en aquellos que recibieron carvedilol (14,5 % y 15,4 %, respectivamente, en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo tras un infarto agudo de miocardio).

Se observó un deterioro reversible de la función renal durante el tratamiento con carvedilol en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, presión arterial baja, cardiopatía isquémica y enfermedad vascular difusa y/o insuficiencia renal.

Excepto por mareo, alteraciones visuales y bradicardia, ninguno de los efectos adversos descritos anteriormente es dependiente de la dosis.

Experiencia poscomercialización

Durante el período posterior a la comercialización de carvedilol, se han notificado los siguientes efectos adversos. Dado que los informes de reacciones adversas se enviaron de forma voluntaria y se referían a grupos de pacientes de tamaño desconocido, no siempre es posible evaluar con precisión su frecuencia y/o establecer una relación causal con el medicamento.

Alteraciones del metabolismo y nutrición

Como con otros betabloqueantes, carvedilol puede provocar la manifestación de diabetes latente o empeorar el curso de una diabetes ya existente.

Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo

Carvedilol puede provocar alopecia, reacciones cutáneas graves (necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson), hiperhidrosis.

Alteraciones de los riñones y vías urinarias

Carvedilol puede provocar incontinencia urinaria en mujeres, que desaparece tras la interrupción del tratamiento.

Alteraciones psiquiátricas

Carvedilol puede provocar alucinaciones.

Alteraciones cardíacas

La parada del nódulo sinusal puede ocurrir en pacientes predispuestos (por ejemplo, pacientes de edad avanzada o con bradicardia, disfunción del nódulo sinusal o bloqueo auriculoventricular).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar protegido de la luz y la humedad. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Para la dosis de 6,25 mg.

7 comprimidos por blíster; 2 o 4 blísteres por caja de cartón.

Para las dosis de 12,5 mg y 25 mg.

14 comprimidos por blíster; 1 o 2 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. EGIS Pharmaceuticals Ltd., Hungría.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1165, Budapest, Bekényföldi utca, 118-120, Hungría.

9900, Kermend, Mátyás király út 65, Hungría.