Сингуляр

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СИНГУЛЯР® (SINGULAIR®)

Состав:

действующее вещество: монтелукаст;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит монтелукаста натрия 10,4 мг (эквивалент монтелукаста 10 мг);

вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, лактоза моногидрат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;

оболочка таблетки: гидроксипропилцеллюлоза, метилгидроксипропилцеллюлоза, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), воск карнаубский.

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: бежевые квадратные таблетки с закругленными краями, покрытые пленочной оболочкой, с тисненым обозначением «SINGULAIR» на одной стороне и «MSD 117» — на другой.

Фармакотерапевтическая группа. Средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов.

Код АТХ R03D C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цистеиниллейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются мощными медиаторами воспаления из группы эйкозаноидов, выделяемыми различными клетками, включая тучные клетки и эозинофилы. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеиниллейкотриеновыми рецепторами (CysLT). Рецептор CysLT 1-го типа (CysLT1) локализуется в дыхательных путях человека (включая гладкомышечные клетки дыхательных путей и макрофаги в дыхательных путях), а также на других провоспалительных клетках (включая эозинофилы и некоторые миелоидные стволовые клетки). Наличие рецепторов CysLT коррелирует с патофизиологией бронхиальной астмы и аллергического ринита. При бронхиальной астме опосредованные лейкотриенами эффекты включают бронхоконстрикцию, секрецию слизи, повышенную проницаемость сосудов и эозинофилию. При аллергическом рините белок CysLT выделяется из слизистой оболочки носа после воздействия аллергена как при ранней, так и при поздней фазе реакции, что сопровождается симптомами аллергического ринита. Согласно исследованиям, интраназальное введение CysLT приводило к увеличению сопротивления дыхательных путей носовой полости и усилению симптомов заложенности носа.

Монтелукаст при пероральном применении является активным соединением, которое с высокой селективностью и аффинностью связывается с рецепторами CysLT1. Согласно клиническим исследованиям, монтелукаст подавляет бронхоспазм после ингаляции LTD4 в дозе 5 мг. Бронходилатация наблюдается в течение 2 часов после перорального приёма, и этот эффект является аддитивным к бронходилатации, вызванной β-агонистами. Лечение монтелукастом подавляет как раннюю, так и позднюю фазы бронхоконстрикции, вызванной антигенной стимуляцией. Монтелукаст по сравнению с плацебо уменьшает количество эозинофилов в периферической крови у взрослых пациентов и детей. В ходе отдельного исследования приём монтелукаста значительно снижал число эозинофилов в дыхательных путях (по данным анализа мокроты) и в периферической крови, а также улучшал клинический контроль бронхиальной астмы.

В ходе исследований у взрослых монтелукаст в дозе 10 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо продемонстрировал значительное улучшение утреннего показателя ОФВ1 (изменение от исходного уровня 10,4 % и 2,7 % соответственно), утренней пиковой скорости выдоха (ПСВ) (изменение от исходного уровня 24,5 л/мин и 3,3 л/мин соответственно) и достоверное снижение общего применения β-агонистов (изменение от исходного уровня –26,1 % и –4,6 % соответственно). Улучшение сообщаемых пациентами дневных и ночных симптомов бронхиальной астмы было достоверно лучше, чем при применении плацебо.

Исследования у взрослых продемонстрировали способность монтелукаста дополнять клинический эффект ингаляционных кортикостероидов (изменение (%) от исходного показателя для ингаляционного беклометазона плюс монтелукаст по сравнению с беклометазоном соответственно для ОФВ1: 5,43 % и 1,04 %; применение β-агонистов: –8,70 % и 2,64 %). По сравнению с ингаляционным беклометазоном (200 мкг два раза в сутки, спейсер), монтелукаст продемонстрировал более быстрый начальный ответ, хотя в течение 12-недельного исследования беклометазон приводил к более выраженному среднему терапевтическому эффекту (% изменение от исходного показателя для монтелукаста по сравнению с беклометазоном соответственно для ОФВ1: 7,49 % и 13,3 %; применение β-агониста: –28,28 % и –43,89 %). Однако по сравнению с беклометазоном у большего числа пациентов, получавших лечение монтелукастом, была достигнута сопоставимая клиническая эффективность (т.е. у 50 % пациентов, получавших беклометазон, достигнуто улучшение ОФВ1 примерно на 11 % и более по сравнению с исходным уровнем, тогда как у 42 % пациентов, получавших монтелукаст, достигнут такой же эффект).

Для оценки монтелукаста как средства для симптоматического лечения сезонного аллергического ринита у пациентов в возрасте от 15 лет с бронхиальной астмой и сопутствующим сезонным аллергическим ринитом было проведено клиническое исследование. В этом исследовании было показано, что монтелукаст в таблетках при приёме в дозе 10 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо демонстрировал статистически значимое улучшение среднесуточного показателя симптомов ринита. Среднесуточный показатель симптомов ринита представляет собой среднее значение, полученное при оценке назальных симптомов в дневное время (средняя заложенность носа, ринорея, чихание, зуд в носу) и в ночное время (средняя заложенность носа при пробуждении, трудности при засыпании и частота ночных пробуждений). По сравнению с применением плацебо были получены значительно лучшие результаты общей оценки лечения аллергического ринита пациентами и врачами. Оценка эффективности такого лечения при бронхиальной астме не была основной целью данного исследования.

В ходе 8-недельного исследования с участием детей в возрасте от 6 до 14 лет монтелукаст в дозе 5 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо достоверно улучшал респираторную функцию (изменение от исходного показателя ОФВ1: 8,71 % по сравнению с 4,16 %, изменение показателя утренней ПСВ: 27,9 л/мин по сравнению с 17,8 л/мин) и снижал частоту применения β-агонистов по необходимости (изменение от исходного показателя –11,7 % по сравнению с +8,2 %).

Достоверное снижение бронхоспазма, связанного с физической нагрузкой (БФН), было продемонстрировано в ходе 12-недельного исследования у взрослых (максимальное снижение ОФВ1 22,33 % для монтелукаста по сравнению с 32,40 % для плацебо; время до восстановления в пределах 5 % от исходного ОФВ1 — 44,22 мин по сравнению с 60,64 мин). Этот эффект наблюдался в течение всего 12-недельного периода исследования. Снижение БФН также было продемонстрировано в ходе краткосрочного исследования с участием детей в возрасте от 6 до 14 лет (максимальное снижение ОФВ1 18,27 % по сравнению с 26,11 %; время до восстановления в пределах 5 % от исходного ОФВ1 — 17,76 мин по сравнению с 27,98 мин). Эффект в обоих исследованиях был продемонстрирован в конце интервала при приёме один раз в сутки.

У пациентов с чувствительностью к аспирину, получавших текущую терапию ингаляционными и/или пероральными кортикостероидами, лечение монтелукастом по сравнению с плацебо приводило к значительному улучшению контроля бронхиальной астмы (изменение от исходного показателя ОФВ1 составило 8,55 % против –1,74 % и изменение от исходного уровня в снижении общего применения β-агониста –27,78 % против 2,09 %).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Монтелукаст быстро всасывается после перорального приёма. После приёма взрослыми натощак таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг, средняя максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигалась через 3 часа (Tmax). Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 64 %. Приём обычной пищи не влиял на биодоступность и на Cmax при пероральном приёме. Безопасность и эффективность были подтверждены в ходе клинических исследований при применении таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг независимо от времени приёма пищи.

Для жевательных таблеток по 5 мг показатель Cmax у взрослых достигался через 2 часа после приёма натощак. Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 73 % и снижается до 63 % при приёме со стандартной пищей.

Распределение

Более 99 % монтелукаста связывается с белками плазмы крови. Объём распределения монтелукаста в стационарной фазе в среднем составляет от 8 до 11 литров. В ходе исследований на крысах с применением радиоактивно меченого монтелукаста прохождение через гематоэнцефалический барьер было минимальным. Кроме того, во всех других тканях концентрации меченого радиоизотопом вещества через 24 часа после приёма дозы также оказались минимальными.

Метаболизм

Монтелукаст активно метаболизируется. В ходе исследований с применением терапевтических доз концентрации метаболитов монтелукаста в стационарной фазе плазмы крови у взрослых и детей не определялись.

Цитохром Р450 2С8 является основным ферментом в метаболизме монтелукаста. Кроме того, цитохромы CYP 3A4 и 2С9 играют незначительную роль в метаболизме монтелукаста, хотя итраконазол (ингибитор CYP 3А4) не изменял фармакокинетические показатели монтелукаста у здоровых добровольцев, получавших 10 мг монтелукаста в сутки. Согласно результатам исследований in vitro с использованием микросом печени человека, терапевтические плазменные концентрации монтелукаста не подавляют цитохромы Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Участие метаболитов в терапевтическом действии монтелукаста минимально.

Выведение

Клиренс монтелукаста в плазме крови у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 45 мл/мин. После перорального приёма монтелукаста, меченного изотопом, 86 % выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2 % — с мочой. В совокупности с биодоступностью монтелукаста при пероральном применении этот факт указывает на то, что монтелукаст и его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Для пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводились. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек не считается необходимой. Данные о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлда–Пью) отсутствуют.

При приёме высоких доз монтелукаста (в 20 и 60 раз превышающих рекомендованную дозу для взрослых) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. Этот эффект не наблюдается при приёме рекомендованной дозы 10 мг один раз в сутки.

Клинические характеристики.

Показания.

В качестве дополнительного лечения при бронхиальной астме у пациентов с персистирующей астмой легкой и средней степени тяжести, которая недостаточно контролируется ингаляционными кортикостероидами, а также при недостаточном клиническом контроле астмы с помощью агонистов β-адренорецепторов короткого действия, применяемых по необходимости. У пациентов с астмой, принимающих Сингуляр®, этот лекарственный препарат также облегчает симптомы сезонного аллергического ринита.

Профилактика астмы, доминирующим компонентом которой является бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой.

Облегчение симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита. Риски возникновения психоневрологической симптоматики у пациентов с аллергическим ринитом могут превышать пользу от применения Сингуляр®, поэтому Сингуляр® следует применять в качестве препарата резерва у пациентов с неадекватным ответом или непереносимостью альтернативной терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов лекарственного средства. Детский возраст до 15 лет (для дозы 10 мг).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Сингуляр® можно назначать одновременно с другими лекарственными средствами, которые обычно применяются для профилактики или длительного лечения астмы. При исследовании взаимодействия лекарственных средств рекомендованная клиническая доза монтелукаста не оказывала существенного клинического влияния на фармакокинетику следующих лекарственных средств: теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норэтинондрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.

У пациентов, одновременно принимавших фенобарбитал, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для монтелукаста снижалась примерно на 40 %. Поскольку монтелукаст метаболизируется с помощью CYP 3A4, 2C8 и 2C9, необходимо соблюдать осторожность, особенно у детей, при одновременном назначении монтелукаста с индукторами CYP 3A4, 2C8 и 2C9, например фенитоином, фенобарбиталом и рифампицином.

Исследования in vitro показали, что монтелукаст является мощным ингибитором CYP 2C8. Однако данные клинического исследования взаимодействия лекарственных средств, включавшего монтелукаст и розиглитазон (маркерный субстрат; препарат, метаболизирующийся с помощью CYP 2C8), показали, что монтелукаст не является ингибитором CYP 2C8 in vivo. Таким образом, монтелукаст не оказывает существенного влияния на метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью этого фермента (например, паклитаксел, розиглитазон и репаглинид).

В ходе исследований in vitro установлено, что монтелукаст является субстратом CYP 2C8 и в меньшей степени — 2C9 и 3A4. В ходе клинического исследования взаимодействия лекарственных средств с применением монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора CYP 2C8 и 2С9) гемфиброзил повышал системную экспозицию монтелукаста в 4,4 раза. При одновременном применении с гемфиброзилом или другими мощными ингибиторами CYP 2C8 коррекция дозы монтелукаста не требуется, однако врач должен учитывать повышенный риск возникновения побочных реакций.

По результатам исследований in vitro не ожидается возникновение клинически значимых взаимодействий со слабыми ингибиторами CYP 2C8 (например, с триметопримом). Одновременное применение монтелукаста с итраконазолом, сильным ингибитором CYP 3A4, не приводило к существенному повышению системной экспозиции монтелукаста.

Особенности применения.

Пациентов необходимо предупредить, что Сингуляр® для перорального применения никогда не используют для лечения острых приступов астмы, а также о том, что они всегда должны иметь при себе соответствующее лекарственное средство для оказания неотложной помощи. При остром приступе следует применять ингаляционные β-агонисты короткого действия. Пациенты должны как можно скорее проконсультироваться с врачом, если им требуется большее количество β-агониста короткого действия, чем обычно.

Не следует резко заменять терапию ингаляционными или пероральными кортикостероидами на терапию монтелукастом.

Отсутствуют данные, подтверждающие возможность уменьшения дозы пероральных кортикостероидов при одновременном применении монтелукаста.

В отдельных случаях у пациентов, получающих противоподышечные средства, включая монтелукаст, может наблюдаться системная эозинофилия, иногда в сочетании с клиническими проявлениями васкулита, так называемый синдром Чарга – Стросса, лечение которого проводится с помощью системной кортикостероидной терапии. Такие случаи, как правило (но не всегда), были связаны со снижением дозы или отменой кортикостероидного препарата. Вероятность того, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут быть связаны с возникновением синдрома Чарга – Стросса, нельзя ни опровергнуть, ни подтвердить. Врачи должны помнить о возможности развития у пациентов эозинофилии, васкулярной сыпи, ухудшения легочной симптоматики, осложнений со стороны сердца и/или нейропатии. Пациентов, у которых появились такие симптомы, следует повторно обследовать и пересмотреть их схему лечения.

Лечение монтелукастом не позволяет пациентам с аспирин-зависимой астмой применять аспирин или другие нестероидные противовоспалительные средства.

Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не должны применять этот лекарственный препарат.

Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность. Исследования на животных не выявили вредного влияния на беременность или эмбриональное/фетальное развитие.

Имеющиеся данные опубликованных проспективных и ретроспективных когортных исследований применения монтелукаста у беременных женщин, оценивающих значимые врождённые пороки у детей, не установили риска, связанного с применением лекарственного средства. Имеющиеся исследования имеют методологические ограничения, включая небольшой размер выборки, в некоторых случаях ретроспективный сбор данных и несопоставимые группы сравнения.

Сингуляр® следует применять в период беременности только при явной необходимости.

Грудное вскармливание. Исследования на крысах показали, что монтелукаст проникает в молоко. Неизвестно, выделяется ли монтелукаст с грудным молоком у женщин.

Сингуляр® можно применять в период грудного вскармливания только в том случае, если это считается абсолютно необходимым.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не ожидается, что монтелукаст будет влиять на способность пациента управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако очень редко сообщалось о сонливости или головокружении.

Способ применения и дозы.

Доза для пациентов (в возрасте от 15 лет) с астмой или с астмой и сопутствующим сезонным аллергическим ринитом составляет 10 мг (1 таблетка) в сутки, вечером. Для облегчения симптомов аллергического ринита время приёма подбирают индивидуально.

Общие рекомендации. Терапевтическое действие лекарственного средства Сингуляр® на показатели контроля астмы наступает в течение 1 дня. Лекарственное средство можно применять независимо от приёма пищи. Пациентам следует рекомендовать продолжать приём лекарственного средства Сингуляр®, даже если достигнут контроль астмы, а также в периоды обострения астмы. Сингуляр® не следует применять одновременно с лекарственными средствами, содержащими в составе действующее вещество монтелукаст.

Коррекция дозы не требуется для пациентов пожилого возраста, с нарушением функции почек или с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени тяжести. Отсутствуют данные по пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени тяжести. Дозирование для мужчин и женщин одинаковое.

Применение лекарственного средства Сингуляр® в зависимости от другого лечения астмы.

Лекарственное средство Сингуляр® можно добавлять к уже проводимой терапии астмы.

Ингаляционные кортикостероиды. Лекарственное средство Сингуляр® можно применять в качестве дополнительной терапии пациентам, у которых ингаляционные кортикостероиды в сочетании с β-агонистами короткого действия, применяемыми по необходимости, не обеспечивают удовлетворительного клинического контроля заболевания.

Лекарственное средство Сингуляр® не должно резко заменять ингаляционные кортикостероиды (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Применяют детям в возрасте от 15 лет. Детям в возрасте до 15 лет следует применять лекарственное средство в виде жевательных таблеток.

Передозировка.

Специфической информации о лечении передозировки лекарственного средства Сингуляр® нет. В ходе исследований хронической астмы монтелукаст применяли в дозах до 200 мг/сутки взрослым пациентам в течение 22 недель, а в краткосрочных исследованиях — до 900 мг/сутки в течение примерно одной недели, при этом клинически значимые побочные реакции не возникали.

При постмаркетинговом применении и во время клинических исследований поступали сообщения о случаях острой передозировки лекарственного средства Сингуляр®. Они включали приём препарата взрослыми и детьми в дозах, превышающих 1000 мг (примерно 61 мг/кг у ребёнка в возрасте 42 месяца). Полученные клинические и лабораторные данные соответствовали профилю безопасности у взрослых пациентов и детей. В большинстве случаев о побочных реакциях не сообщалось. Наиболее часто наблюдались побочные реакции, соответствующие профилю безопасности лекарственного средства Сингуляр®, и включали: боль в животе, сонливость, жажду, головную боль, рвоту и психомоторную гиперактивность.

Неизвестно, выводится ли монтелукаст при помощи перитонеального диализа или гемодиализа.

Побочные реакции.

Монтелукаст оценивался в ходе клинических исследований:

• таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг — приблизительно у 4000 пациентов с астмой в возрасте от 15 лет;
• таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг — приблизительно у 400 пациентов с астмой и сезонным аллергическим ринитом в возрасте от 15 лет;
• жевательные таблетки по 5 мг — приблизительно у 1750 пациентов с астмой в возрасте от 6 до 14 лет.

В ходе клинических исследований о нижеперечисленных побочных реакциях сообщалось часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) у пациентов, получавших лечение монтелукастом, а также с более высокой частотой, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 1

Во время клинических исследований при длительном лечении небольшого числа взрослых пациентов в течение 2 лет и детей в возрасте от 6 до 14 лет в течение 12 месяцев профиль безопасности не изменялся.

Постмаркетинговый период

Побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговый период, указаны по классам систем органов и с использованием специальных терминов в таблице 2. Частота установлена по данным соответствующих клинических исследований.

Таблица 2

Срок годности. 3 года.

Не применять лекарственное средство после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере. По 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Мерк Шарп энд Доум Б.В., Нидерланды.

Органон Хейст бв, Бельгия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ваардервег 39, 2031 БН Харлем, Нидерланды.

Индастриепарк 30, 2220, Хейст-оп-ден-Берг, Бельгия.