Singulair®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO SINGULAIR® (SINGULAIR®)

Composición:

Principio activo: montelukast;

1 comprimido recubierto con película contiene montelukast sódico 10,4 mg (equivalente a 10 mg de montelukast);

Excipientes: hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio;

Recubrimiento del comprimido: hidroxipropilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), cera de carnauba.

Forma farmacéutica.

Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas: comprimidos cuadrados de color beige con bordes redondeados, recubiertos con película, con la inscripción impresa «SINGULAIR» en un lado y «MSD 117» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos para uso sistémico en enfermedades obstructivas de las vías respiratorias. Bloqueadores de los receptores de leucotrienos.

Código ATC R03DC03.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Los cisteinil-leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) son potentes eicosanoides inflamatorios liberados por diversas células, incluyendo mastocitos y eosinófilos. Estos mediadores proasmáticos importantes se unen a receptores de cisteinil-leucotrienos (CysLT). El receptor CysLT tipo 1 (CysLT1) se encuentra en las vías respiratorias humanas (incluyendo células musculares lisas de las vías respiratorias y macrófagos en las vías respiratorias), así como en otras células proinflamatorias (incluyendo eosinófilos y ciertas células madre mieloides). La presencia de receptores CysLT se correlaciona con la fisiopatología del asma y la rinitis alérgica. En el asma, los efectos mediados por leucotrienos incluyen broncoconstricción, secreción de moco, permeabilidad vascular y eosinofilia. En la rinitis alérgica, la proteína CysLT se libera en la mucosa nasal tras la exposición al alérgeno durante las reacciones de fase temprana y tardía, lo que se asocia con los síntomas de rinitis alérgica. Según estudios, la administración intranasal de CysLT provoca un aumento de la resistencia de las vías respiratorias nasales y un agravamiento de los síntomas de congestión nasal.

El montelukast, tras la administración oral, es un compuesto activo que se une de forma altamente selectiva y con alta afinidad a los receptores CysLT1. Según estudios clínicos, el montelukast inhibe el broncoespasmo inducido por inhalación de LTD4 a una dosis de 5 mg. La broncodilatación se observa dentro de las 2 horas posteriores a la administración oral, y este efecto es aditivo al provocado por los agonistas β. El tratamiento con montelukast suprime tanto la fase temprana como la tardía de la broncoconstricción inducida por estimulación antigénica. En comparación con placebo, el montelukast reduce significativamente el número de eosinófilos en sangre periférica en adultos y niños. En un estudio específico, la administración de montelukast redujo significativamente el número de eosinófilos en las vías respiratorias (medido en esputo) y en sangre periférica, mejorando así el control clínico del asma.

En estudios con adultos, el montelukast en dosis de 10 mg una vez al día mostró, en comparación con placebo, una mejora significativa del VEF1 matutino (cambio desde el valor inicial del 10,4 % frente al 2,7 %), del flujo espiratorio máximo matutino (FEM) (cambio desde el valor inicial de 24,5 l/min frente a 3,3 l/min) y una reducción significativa en el uso total de agonistas β (cambio desde el valor inicial de –26,1 % frente a –4,6 %). La mejoría en los síntomas diarios y nocturnos del asma reportados por los pacientes fue significativamente superior a la del placebo.

Los estudios en adultos demostraron la capacidad del montelukast para complementar el efecto clínico de los corticosteroides inhalados (cambio (%) desde el valor inicial para beclometasona inhalada más montelukast frente a beclometasona sola, respectivamente, para el VEF1: 5,43 % frente a 1,04 %; uso de agonistas β: –8,70 % frente a 2,64 %). En comparación con beclometasona inhalada (200 µg dos veces al día, con dispositivo espaciador), el montelukast mostró una respuesta inicial más rápida, aunque durante un estudio de 12 semanas, la beclometasona produjo un efecto terapéutico medio más pronunciado (% de cambio desde el valor inicial para montelukast frente a beclometasona, respectivamente, para el VEF1: 7,49 % frente a 13,3 %; uso de agonista β: –28,28 % frente a –43,89 %). Sin embargo, un mayor número de pacientes tratados con montelukast alcanzó una respuesta clínica similar en comparación con beclometasona (es decir, el 50 % de los pacientes tratados con beclometasona mostraron una mejora del VEF1 de aproximadamente 11 % o más respecto al valor inicial, mientras que el 42 % de los pacientes tratados con montelukast alcanzaron una respuesta similar).

Para evaluar el montelukast como tratamiento sintomático de la rinitis alérgica estacional en pacientes de 15 años o más con asma y rinitis alérgica estacional asociada, se realizó un estudio clínico. En este estudio se demostró que el montelukast en tabletas, administrado a una dosis de 10 mg una vez al día, mostró en comparación con placebo una mejora estadísticamente significativa del puntaje diario medio de síntomas nasales. El puntaje diario medio de síntomas nasales es un valor promedio obtenido mediante la evaluación de los síntomas nasales durante el día (congestión nasal media, rinorrea, estornudos, picor nasal) y durante la noche (congestión nasal media al despertar, dificultad para conciliar el sueño y frecuencia de despertares nocturnos). En comparación con el placebo, se obtuvieron resultados significativamente mejores en la evaluación global del tratamiento de la rinitis alérgica por parte de pacientes y médicos. La evaluación de la eficacia de este tratamiento en el asma no fue el objetivo principal de este estudio.

En un estudio de 8 semanas con niños de 6 a 14 años, el montelukast a una dosis de 5 mg una vez al día mostró, en comparación con placebo, una mejora significativa de la función respiratoria (cambio desde el valor inicial del VEF1: 8,71 % frente a 4,16 %; cambio en el flujo pico matutino: 27,9 l/min frente a 17,8 l/min) y una reducción en la frecuencia de uso de agonistas β según necesidad (cambio desde el valor inicial de –11,7 % frente a +8,2 %).

Se demostró una reducción significativa del broncoespasmo inducido por ejercicio (BIE) durante un estudio de 12 semanas en adultos (reducción máxima del VEF1 del 22,33 % con montelukast frente al 32,40 % con placebo; tiempo hasta recuperación dentro del 5 % del VEF1 inicial: 44,22 min frente a 60,64 min). Este efecto se mantuvo durante todo el período de estudio de 12 semanas. La reducción del BIE también se demostró en un estudio corto con niños de 6 a 14 años (reducción máxima del VEF1 del 18,27 % frente al 26,11 %; tiempo hasta recuperación dentro del 5 % del VEF1 inicial: 17,76 min frente a 27,98 min). El efecto en ambos estudios se observó al final del intervalo tras la dosis única diaria.

En pacientes sensibles a la aspirina que recibían terapia actual con corticosteroides inhalados y/o orales, el tratamiento con montelukast, en comparación con placebo, produjo una mejora significativa en el control del asma (cambio desde el valor inicial del VEF1: 8,55 % frente a –1,74 %; cambio desde el valor inicial en la reducción del uso total de agonistas β: –27,78 % frente a 2,09 %).

Farmacocinética.

Absorción

El montelukast se absorbe rápidamente tras la administración oral. Tras la administración en ayunas de tabletas recubiertas con película de 10 mg en adultos, la concentración máxima media (Cmax) en plasma se alcanzó a las 3 horas (Tmax). La biodisponibilidad media tras la administración oral es del 64 %. La ingestión de alimentos habituales no afecta la biodisponibilidad ni la Cmax tras la administración oral. La seguridad y eficacia se han confirmado en estudios clínicos con tabletas recubiertas con película de 10 mg, independientemente del momento de la ingestión de alimentos.

Para las tabletas masticables de 5 mg, el parámetro Cmax en adultos se alcanzó a las 2 horas tras la administración en ayunas. La biodisponibilidad media tras la administración oral es del 73 % y disminuye al 63 % tras la ingestión con una comida estándar.

Distribución

Más del 99 % del montelukast se une a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución en estado estacionario oscila entre 8 y 11 litros. En estudios con ratas utilizando montelukast marcado radiactivamente, el paso a través de la barrera hematoencefálica fue mínimo. Además, en todos los demás tejidos, las concentraciones del material marcado con radioisótopo a las 24 horas tras la dosis también fueron mínimas.

Metabolismo

El montelukast se metaboliza intensamente. En estudios con dosis terapéuticas, las concentraciones de metabolitos del montelukast en plasma en estado estacionario en adultos y niños no son detectables.

La enzima principal en el metabolismo del montelukast es el citocromo P450 2C8. Además, los citocromos CYP 3A4 y 2C9 desempeñan un papel menor en su metabolismo, aunque la itraconazol (inhibidor de CYP 3A4) no alteró los parámetros farmacocinéticos del montelukast en voluntarios sanos que recibieron 10 mg de montelukast al día. Según resultados de estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos, las concentraciones plasmáticas terapéuticas de montelukast no inhiben los citocromos P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ni 2D6. La participación de los metabolitos en la acción terapéutica del montelukast es mínima.

Eliminación

El aclaramiento del montelukast en plasma en voluntarios sanos adultos es de aproximadamente 45 ml/min. Tras la administración oral de montelukast marcado con isótopo, el 86 % se elimina por heces en 5 días y menos del 0,2 % por orina. En conjunto con la biodisponibilidad oral del montelukast, este hecho indica que el montelukast y sus metabolitos se eliminan casi completamente por vía biliar.

Farmacocinética en diferentes grupos de pacientes.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática leve o moderada. No se han realizado estudios en pacientes con disfunción renal. Dado que el montelukast y sus metabolitos se eliminan por vía biliar, no se considera necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal. No existen datos sobre las características farmacocinéticas del montelukast en pacientes con disfunción hepática grave (más de 9 puntos según la escala Child-Pugh).

Tras la administración de dosis elevadas de montelukast (20 y 60 veces superiores a la dosis recomendada en adultos), se observó una disminución de la concentración plasmática de teofilina. Este efecto no se observa con la dosis recomendada de 10 mg una vez al día.

Características clínicas.

Indicaciones.

Como tratamiento adyuvante en el asma bronquial en pacientes con asma persistente de leve a moderada, que no está suficientemente controlada con corticosteroides inhalados, así como en el control clínico insuficiente del asma mediante agonistas de los receptores β-adrenérgicos de acción corta utilizados según sea necesario. En pacientes con asma que toman Singulair®, este medicamento también alivia los síntomas de la rinitis alérgica estacional.

Prevención del asma cuyo componente predominante es el broncoespasmo inducido por el ejercicio físico.

Alivio de los síntomas de la rinitis alérgica estacional y perenne. El riesgo de aparición de síntomas psiconeurológicos en pacientes con rinitis alérgica puede superar el beneficio del uso de Singulair®; por lo tanto, Singulair® debe utilizarse como un fármaco de reserva en pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a otras terapias alternativas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento. Edad pediátrica inferior a 15 años (para la dosis de 10 mg).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Singulair® puede administrarse junto con otros medicamentos habitualmente utilizados para la prevención o el tratamiento crónico del asma. En estudios de interacción medicamentosa, la dosis clínica recomendada de montelukast no tuvo un impacto clínicamente importante sobre la farmacocinética de los siguientes medicamentos: teofilina, prednisona, prednisolona, anticonceptivos orales (etinilestradiol/noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina y warfarina.

En pacientes que tomaban fenobarbital simultáneamente, el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del montelukast se redujo aproximadamente en un 40 %. Dado que el montelukast se metaboliza mediante CYP 3A4, 2C8 y 2C9, debe tenerse precaución, especialmente en niños, cuando se administre montelukast junto con inductores de CYP 3A4, 2C8 y 2C9, como fenitoína, fenobarbital y rifampicina.

Estudios in vitro mostraron que el montelukast es un potente inhibidor de CYP 2C8. Sin embargo, los datos de estudios clínicos de interacción medicamentosa que incluyeron montelukast y rosiglitazona (fármaco marcador; sustrato metabolizado por CYP 2C8) demostraron que el montelukast no actúa como inhibidor de CYP 2C8 in vivo. Por lo tanto, el montelukast no afecta significativamente el metabolismo de los medicamentos metabolizados por esta enzima (por ejemplo, paclitaxel, rosiglitazona y repaglinida).

Durante estudios in vitro, se determinó que el montelukast es un sustrato de CYP 2C8 y, en menor medida, de CYP 2C9 y 3A4. En un estudio clínico de interacción medicamentosa que utilizó montelukast y gemfibrozilo (inhibidor de CYP 2C8 y 2C9), el gemfibrozilo aumentó la exposición sistémica al montelukast en 4,4 veces. Cuando se administra simultáneamente con gemfibrozilo u otros inhibidores potentes de CYP 2C8, no se requiere ajuste de la dosis de montelukast, pero el médico debe considerar el mayor riesgo de reacciones adversas.

Según los resultados de estudios in vitro, no se esperan interacciones clínicamente relevantes con inhibidores menos potentes de CYP 2C8 (por ejemplo, trimetoprim). La administración simultánea de montelukast con itraconazol, un inhibidor potente de CYP 3A4, no provocó un aumento significativo de la exposición sistémica al montelukast.

Características de uso.

Debe advertirse a los pacientes que Singulair® para administración oral nunca debe utilizarse para el tratamiento de ataques agudos de asma, y que siempre deben tener a mano un medicamento adecuado para uso de emergencia. En caso de un ataque agudo, deben emplearse betainhaladores de acción rápida. Los pacientes deben consultar inmediatamente a su médico si necesitan utilizar una cantidad mayor de betainhalador de acción rápida de la habitual.

No se debe sustituir bruscamente la terapia con corticosteroides inhalados o sistémicos por montelukast.

No existen datos que confirmen que la dosis de corticosteroides sistémicos orales pueda reducirse cuando se administre conjuntamente con montelukast.

En casos aislados, en pacientes que reciben medicamentos para el asma, incluyendo montelukast, se ha observado eosinofilia sistémica, a veces junto con manifestaciones clínicas de vasculitis, el llamado síndrome de Churg-Strauss, cuyo tratamiento se realiza mediante terapia sistémica con corticosteroides. Estos casos generalmente (aunque no siempre) han estado asociados con la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento con corticosteroides. No se puede descartar ni confirmar la posibilidad de que los antagonistas de los receptores de leucotrienos puedan estar relacionados con la aparición del síndrome de Churg-Strauss. Los médicos deben tener en cuenta la posibilidad de que los pacientes desarrollen eosinofilia, erupción cutánea por vasculitis, empeoramiento de la sintomatología pulmonar, complicaciones cardíacas y/o neuropatía. Los pacientes que presenten tales síntomas deben ser evaluados nuevamente y se debe revisar su régimen de tratamiento.

El tratamiento con montelukast no permite que los pacientes con asma inducida por aspirina tomen aspirina u otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos.

Los pacientes con enfermedades hereditarias raras, tales como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento.

El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por tableta, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Los estudios en animales no han demostrado efectos perjudiciales sobre el embarazo o el desarrollo embrionario/fetal.
Los datos disponibles de estudios prospectivos y retrospectivos publicados sobre el uso de montelukast en mujeres embarazadas, que evalúan malformaciones congénitas significativas en los niños, no han identificado riesgos asociados con el uso del medicamento. Sin embargo, los estudios disponibles tienen limitaciones metodológicas, incluyendo un tamaño de muestra pequeño, en algunos casos recolección retrospectiva de datos y grupos de comparación no homogéneos.

Singular® debe usarse durante el embarazo únicamente si es claramente necesario.

Lactancia. Los estudios en ratas han demostrado que montelukast pasa a la leche materna. No se sabe si montelukast se excreta en la leche materna humana.

Singular® puede usarse durante la lactancia solo si se considera absolutamente necesario.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se espera que montelukast afecte la capacidad del paciente para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, muy raramente se han notificado casos de somnolencia o mareo.

Vía de administración y dosis.

La dosis para pacientes (de 15 años en adelante) con asma o con asma y rinitis alérgica estacional asociada es de 10 mg (1 tableta) una vez al día por la noche. Para aliviar los síntomas de la rinitis alérgica, el horario de administración se ajustará individualmente.

Recomendaciones generales. El efecto terapéutico del medicamento Singulair® sobre los parámetros de control del asma se alcanza en un plazo de 1 día. El medicamento puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. Se debe recomendar a los pacientes continuar tomando el medicamento Singulair®, incluso cuando se haya logrado el control del asma, así como durante los períodos de empeoramiento del asma. Singulair® no debe administrarse simultáneamente con medicamentos que contengan en su composición la sustancia activa montelukast.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada, con alteración de la función renal o con alteraciones de la función hepática de leve a moderada. No existen datos disponibles respecto a pacientes con alteración grave de la función hepática. La dosificación es la misma para hombres y mujeres.

Uso del medicamento Singulair® en función de otro tratamiento para el asma.

El medicamento Singulair® puede añadirse al tratamiento actual para el asma.

Corticosteroides inhalados. El medicamento Singulair® puede utilizarse como tratamiento adicional en pacientes en quienes los corticosteroides inhalados junto con agonistas β de acción breve, utilizados según sea necesario, no proporcionan un control clínico adecuado de la enfermedad.

El medicamento Singulair® no debe sustituir bruscamente a los corticosteroides inhalados (ver sección «Precauciones de uso»).

Niños. Se administra a niños a partir de 15 años. A los niños menores de 15 años se les debe administrar el medicamento en forma de comprimidos masticables.

Sobredosis.

No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con el medicamento Singulair®. En estudios sobre asma crónica, se administró montelukast en dosis de hasta 200 mg/día a pacientes adultos durante 22 semanas, y en estudios de corta duración hasta 900 mg/día durante aproximadamente una semana, sin que se produjeran reacciones adversas clínicamente significativas.

Durante la experiencia poscomercialización y en ensayos clínicos se han recibido informes sobre sobredosis aguda del medicamento Singulair®. Estos incluyen la ingestión del medicamento por adultos y niños en dosis superiores a 1000 mg (aproximadamente 61 mg/kg en un niño de 42 meses). Los datos clínicos y de laboratorio obtenidos fueron compatibles con el perfil de seguridad en adultos y niños. En la mayoría de los casos, no se notificaron reacciones adversas tras la sobredosis. Las reacciones adversas más frecuentes observadas fueron coherentes con el perfil de seguridad del medicamento Singulair® e incluyeron: dolor abdominal, somnolencia, sed, cefalea, vómitos e hiperactividad psicomotora.

No se sabe si el montelukast se elimina mediante diálisis peritoneal o hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Montelucast se evaluó durante estudios clínicos:

• comprimidos recubiertos con película de 10 mg: en aproximadamente 4000 pacientes con asma de 15 años en adelante;
• comprimidos recubiertos con película de 10 mg: en aproximadamente 400 pacientes con asma y rinitis alérgica estacional de 15 años en adelante;
• comprimidos masticables de 5 mg: en aproximadamente 1750 pacientes con asma de 6 a 14 años de edad.

Durante los estudios clínicos, se informó que las siguientes reacciones adversas ocurren con frecuencia (de ≥ 1/100 a < 1/10) en pacientes que recibieron tratamiento con montelucast, y con mayor frecuencia que en pacientes que recibieron placebo.

Tabla 1

Durante los estudios clínicos con tratamiento prolongado de un número reducido de pacientes adultos durante 2 años y de niños de 6 a 14 años durante 12 meses, el perfil de seguridad no cambió.

Periodo poscomercialización

Las reacciones adversas notificadas durante el periodo poscomercialización se indican según las clases de sistemas orgánicos y utilizando términos especializados en la Tabla 2. La frecuencia se estableció según los datos de los estudios clínicos correspondientes.

Tabla 2

Plazo de caducidad. 3 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

14 comprimidos en blíster. 2 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

Merck Sharp & Dohme B.V., Países Bajos.

Organon Heist bv, Bélgica.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Vaarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Países Bajos.

Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Bélgica.