Симода
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Симода
Состав:
действующее вещество: duloxetine;
1 капсула гастрорезистентная твердая содержит дулоксетина гидрохлорид, эквивалентный дулоксетину 30 мг или 60 мг;
вспомогательные вещества: сахарные сферы, гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза, фталат гипромеллозы, триэтилцитрат, тальк.
Лекарственная форма. Капсулы гастрорезистентные твердые.
Основные физико-химические свойства:
30 мг: капсулы с серым непрозрачным корпусом и синей непрозрачной крышкой; маркировка: «DLX 30» на корпусе и крышке капсулы;
60 мг: капсулы с серым непрозрачным корпусом и белой непрозрачной крышкой; маркировка: «DLX 60» на корпусе и крышке капсулы.
Фармакотерапевтическая группа. Средства, действующие на нервную систему. Психоанлептики. Антидепрессанты. Код АТХ N06A X21.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Дулоксетин — это комбинированный ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина. Он в незначительной степени ингибирует захват допамина, не имеет существенного сродства к гистаминовым и допаминовым, холинергическим и адренергическим рецепторам. Дулоксетин также оказывает обезболивающее действие, которое, вероятно, является результатом замедления передачи болевых импульсов в центральной нервной системе. Дулоксетин дозозависимо повышает внеклеточные уровни серотонина и норадреналина в различных участках мозга животных.
Дулоксетин нормализовал болевые пороги в нескольких доклинических моделях нейропатической и воспалительной боли и ослаблял болевое поведение в модели постоянной боли. Считается, что анальгезирующее действие дулоксетина обусловлено потенцированием нисходящих ингибиторных путей боли в центральной нервной системе.
Клиническая эффективность и безопасность
Большое депрессивное расстройство. Дулоксетин изучался в клинической программе, в которой эффективность дулоксетина в рекомендованной дозе 60 мг один раз в сутки была продемонстрирована в трёх из трёх исследований с применением фиксированных доз у взрослых амбулаторных пациентов с большим депрессивным расстройством. В целом эффективность дулоксетина была продемонстрирована при суточных дозах от 60 до 120 мг.
Дулоксетин продемонстрировал статистическое преимущество над плацебо по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D) из 17 пунктов (включающей как эмоциональные, так и соматические симптомы депрессии). Оценка ответа и ремиссии также была статистически значимо выше при применении дулоксетина по сравнению с плацебо. Лишь небольшая часть пациентов, включённых в ключевые клинические исследования, имела тяжёлую депрессию (исходный уровень HAM-D > 25).
В исследовании по предотвращению рецидива депрессии частоту рецидивов наблюдали в течение 6-месячного двойного слепого периода. Дулоксетин в дозе 60 мг один раз в день продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо (p=0,004) по основному результату — предотвращению рецидива депрессии, измеренному по времени до рецидива. Частота рецидивов в течение 6-месячного периода двойного слепого наблюдения при применении дулоксетина оказалась ниже, чем при плацебо.
В течение длительного исследования пациенты с рецидивом биполярного расстройства, получавшие дулоксетин, имели значительно более длительный период безсимптомного лечения по сравнению с пациентами группы плацебо. Все пациенты ранее реагировали на дулоксетин во время открытого лечения в дозе от 60 мг до 120 мг в сутки.
Эффект дулоксетина 60 мг один раз в сутки у пожилых пациентов с депрессией (≥ 65 лет) был специально изучен в исследовании, которое показало статистически значимое различие в снижении показателя HAM-D17 у пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с плацебо. Переносимость дулоксетина в дозе 60 мг один раз в сутки у пожилых пациентов была сопоставима с переносимостью у молодых людей. Однако данные о пожилых пациентах, получавших максимальную дозу (120 мг в сутки), ограничены, поэтому при лечении этой группы населения рекомендуется соблюдать осторожность.
Генерализованное тревожное расстройство: дулоксетин продемонстрировал статистически значимое преимущество над плацебо в пяти из пяти исследований, включая четыре исследования острых эпизодов и исследование профилактики рецидивов у взрослых пациентов с генерализованным тревожным расстройством.
Дулоксетин продемонстрировал статистически значимое преимущество над плацебо, измеренное по улучшению общего балла по шкале тревожности Гамильтона (HAM-A) и общей оценке функциональных нарушений по шкале Шихана (SDS). Показатели ответа и ремиссии также были выше при применении дулоксетина по сравнению с плацебо. Дулоксетин продемонстрировал улучшение общего балла HAM-A, сопоставимое с венлафаксином.
В исследовании по предотвращению рецидивов пациенты, отреагировавшие на 6-месячную неотложную терапию дулоксетином в открытом режиме, были рандомизированы в группу дулоксетина или плацебо ещё на 6 месяцев. Дулоксетин в дозе от 60 мг до 120 мг один раз в сутки продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо в предотвращении рецидива, измеренное по времени до рецидива. Частота рецидивов при применении дулоксетина была ниже, чем в группе плацебо.
Эффективность дулоксетина в дозе 30–120 мг один раз в сутки у пожилых пациентов (> 65 лет) с генерализованным тревожным расстройством оценивалась в исследовании, которое продемонстрировало статистически значимое улучшение общего балла HAM-A у пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Эффективность и безопасность дулоксетина в дозе 30–120 мг один раз в сутки у пожилых пациентов с генерализованным тревожным расстройством были схожи с теми, что наблюдались в исследованиях с участием молодых взрослых пациентов. Однако данные о пожилых пациентах, получавших максимальную дозу (120 мг в сутки), ограничены, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении этой дозы пожилым пациентам.
Диабетическая периферическая нейропатическая боль: эффективность дулоксетина для лечения диабетической нейропатической боли была установлена в двух исследованиях с фиксированной дозой с участием взрослых, страдавших диабетической нейропатической болью не менее 6 месяцев. Пациенты, соответствовавшие диагностическим критериям большого депрессивного расстройства, были исключены из этих исследований. В обоих исследованиях дулоксетин в дозе 60 мг один раз в сутки и 60 мг два раза в сутки значительно уменьшал боль по сравнению с плацебо. У некоторых пациентов эффект был заметен уже на первой неделе лечения.
Дети
Дулоксетин не изучался у пациентов в возрасте до 7 лет.
Было проведено два рандомизированных двойных слепых параллельных клинических исследования с участием 800 детей в возрасте от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством. Эти два исследования включали группы плацебо, флуоксетина и дулоксетина. Ни дулоксетин (30–120 мг), ни группа активного контроля (флуоксетин 20–40 мг) статистически не отличались от плацебо по изменению от исходного уровня до конечной точки по общей оценке пересмотренной шкалы оценки детской депрессии (CDRS-R). Отмена лечения из-за побочных эффектов была выше у пациентов, принимавших дулоксетин, по сравнению с теми, кто получал флуоксетин, в основном из-за тошноты.
Во время острого лечения сообщалось о суицидальном поведении, и в течение всего курса исследования как в группе дулоксетина, так и в группе флуоксетина отмечалось суицидальное поведение. Кроме того, один пациент, перешедший с плацебо на дулоксетин, продемонстрировал суицидальное поведение во время приёма дулоксетина.
Проведено исследование у пациентов в возрасте 7–17 лет с генерализованным тревожным расстройством, в котором использовался гибкий режим дозирования для обеспечения медленного повышения дозы от 30 мг один раз в день до более высоких доз (максимум 120 мг один раз в день). Лечение дулоксетином продемонстрировало статистически значимое большее улучшение симптомов ГТР. Сохранение эффекта не оценивалось. Не было статистически значимой разницы в отмене из-за побочных эффектов между группами; у двух пациентов, перешедших с плацебо на дулоксетин после острой фазы, наблюдались суицидальные настроения и поведение во время приёма дулоксетина в фазе продолжения. Вывод о соотношении пользы и риска у данной возрастной группы не сделан.
Было проведено одно исследование с участием педиатрических пациентов с синдромом ювенильной первичной фибромиалгии (JPFS), в котором группа, получавшая дулоксетин, не отделялась от группы плацебо. Таким образом, доказательств эффективности у данной популяции детей нет. Параллельное исследование дулоксетина было проведено с участием подростков в возрасте от 13 до 18 лет с JPFS. Исследование включало рандомизацию пациентов на приём дулоксетина 30 мг/60 мг или плацебо ежедневно.
Дулоксетин не продемонстрировал эффективности в уменьшении боли, измеренной по первичному результату — краткому описанию боли (BPI). Результаты по безопасности этого исследования соответствовали известному профилю безопасности дулоксетина.
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства подавать результаты исследований. Дулоксетин во всех подгруппах педиатрической популяции при лечении большого депрессивного расстройства, диабетической нейропатической боли и генерализованного тревожного расстройства. См. раздел «Способ применения и дозы» для информации о применении в педиатрии.
Фармакокинетика
Дулоксетин применяется как энантиомер. Дулоксетин интенсивно метаболизируется окислительными ферментами (CYP1A2 и полиморфным CYP2D6) с последующей конъюгацией. Фармакокинетика дулоксетина демонстрирует большую вариабельность между субъектами (обычно 50–60 %), частично из-за пола, возраста, статуса курения и статуса метаболизма CYP2D6.
Абсорбция. При пероральном приёме дулоксетин хорошо всасывается. Максимальная концентрация (Сmax) достигается через 6 часов после приёма дозы препарата. Абсолютная биодоступность дулоксетина при пероральном приёме колебалась от 32 % до 80 % (в среднем 50 %). Приём пищи замедляет абсорбцию, период достижения Сmax увеличивается с 6 до 10 часов, при этом всасывание уменьшается (примерно на 11 %). Клинического значения эти изменения не имеют.
Распределение. Дулоксетин эффективно связывается с белками сыворотки крови человека (примерно на 96 %), как с альбумином, так и с альфа-1-кислым гликопротеином. Печеночная или почечная недостаточность не влияют на связывание с белками.
Биотрансформация. Дулоксетин интенсивно метаболизируется, и метаболиты выводятся в основном с мочой. Оба цитохрома P450-2D6 и 1A2 катализируют образование двух основных метаболитов — глюкуронидного конъюгата 4-гидроксидулоксетина и сульфатного конъюгата 5-гидрокси-6-метоксидулоксетина. На основании исследований in vitro циркулирующие метаболиты дулоксетина считаются фармакологически неактивными. Фармакокинетика дулоксетина у пациентов, которые плохо метаболизируют CYP2D6, специально не изучалась. Некоторые данные свидетельствуют о том, что уровни дулоксетина в плазме у этих пациентов выше.
Выведение. Период полувыведения дулоксетина составляет от 8 до 17 часов (в среднем 12 часов). После внутривенного введения плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 22 л/ч до 46 л/ч (в среднем 36 л/ч). После перорального приёма кажущийся плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 33 до 261 л/ч (в среднем 101 л/ч).
Особые группы
Пол. У мужчин и женщин были выявлены фармакокинетические различия: плазменный клиренс примерно на 50 % ниже у женщин. Ввиду схожести диапазона клиренса фармакокинетические различия по полу не оправдывают рекомендации по применению более низкой дозы для пациентов женского пола.
Возраст. Между молодыми женщинами и пожилыми женщинами (≥ 65 лет) были выявлены фармакокинетические различия: AUC увеличивается примерно на 25 %, а период полувыведения примерно на 25 % дольше у пожилых женщин, хотя величина этих изменений недостаточна для обоснования коррекции дозы. Согласно общим рекомендациям, следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов.
Нарушение функции почек. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном диализе, наблюдалось двукратное увеличение концентрации дулоксетина и экспозиции (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами. Фармакокинетические данные о дулоксетине ограничены у пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек.
Печеночная недостаточность. Умеренное заболевание печени (класс В по классификации Чайлда–Пью) влияло на фармакокинетику дулоксетина. По сравнению со здоровыми добровольцами видимый клиренс плазмы дулоксетина был на 79 % ниже, период полувыведения — в 2,3 раза дольше, а AUC — в 3,7 раза выше у пациентов с умеренным заболеванием печени. Фармакокинетику дулоксетина и его метаболитов не изучали у пациентов с лёгкой или тяжёлой печеночной недостаточностью.
Грудное вскармливание. Действие дулоксетина изучалось у женщин во время лактации не менее чем через 12 недель после родов. Дулоксетин обнаруживается в грудном молоке, и его равновесные концентрации в грудном молоке составляют примерно одну четверть от концентрации в плазме крови. Количество дулоксетина в грудном молоке составляет примерно 7 мкг/сут при дозировке 40 мг дважды в сутки. Лактация не влияла на фармакокинетику дулоксетина.
Дети. Фармакокинетику дулоксетина у педиатрических пациентов в возрасте от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством после перорального приёма в дозе от 20 до 120 мг один раз в сутки характеризовали с помощью анализа популяционного моделирования на основе данных трёх исследований. Прогнозируемая моделью равновесная концентрация дулоксетина в плазме у детей в основном находилась в пределах диапазона концентраций, наблюдаемых у взрослых пациентов.
Клинические характеристики.
Показания.
Лечение большого депрессивного расстройства.
Лечение периферической нейропатической боли при диабете.
Лечение генерализованного тревожного расстройства.
Лекарственное средство Симода предназначено для взрослых.
Для дополнительной информации см. раздел «Фармакологические свойства».
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.
Противопоказано применение дулоксетина одновременно с неселективными, необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Симоду не следует применять в комбинации с флувоксамином, ципрофлоксацином или эноксацином (сильные ингибиторы CYP1A2), поскольку комбинация приводит к повышению концентрации дулоксетина в плазме крови.
Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Особенности применения»).
Начинать лечение дулоксетином противопоказано пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, поскольку это может привести к потенциальному риску гипертонического криза.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Ингибиторы МАО. Из-за риска развития серотонинового синдрома дулоксетин не следует назначать одновременно с неселективными необратимыми ингибиторами МАО или в течение как минимум 14 дней после прекращения лечения ингибиторами МАО из-за риска возникновения серотонинового синдрома. С учетом периода полувыведения дулоксетина ингибиторы МАО нельзя назначать не менее чем через 5 дней после прекращения лечения дулоксетином. Одновременное применение препарата Симода с селективными обратимыми ингибиторами МАО, такими как моклобемид, не рекомендуется. Антибиотик линезолид — это обратимый неселективный ингибитор МАО, его не следует назначать пациентам, получающим препарат Симода (см. раздел «Особенности применения»).
Ингибиторы CYP1A2. Поскольку CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с сильнодействующими ингибиторами CYP1A2, вероятно, приведет к повышению концентрации дулоксетина. Флувоксамин (100 мг 1 раз в сутки), являющийся сильнодействующим ингибитором CYP1A2, снижает клиренс дулоксетина в плазме крови примерно на 77 % и увеличивает AUC0-t в 6 раз. В связи с этим дулоксетин нельзя назначать одновременно с ингибиторами CYP1A2, в частности с флувоксамином.
Препараты, действующие на ЦНС. Риск применения дулоксетина в комбинации с другими лекарственными средствами, влияющими на ЦНС, систематически не оценивался, кроме случаев, упомянутых в этом разделе. Следовательно, следует соблюдать осторожность при приеме дулоксетина в комбинации с другими лекарственными средствами или веществами, оказывающими центральное действие, включая алкоголь и седативные лекарственные средства (например, бензодиазепины, морфиномиметики, антипсихотические препараты, фенобарбитал и седативные антигистаминные препараты).
Серотонинергические агенты. Редко сообщали о серотониновом синдроме у пациентов, которые применяли селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН) вместе с серотонинергическими агентами. Необходимо с осторожностью назначать препарат Симода в комбинации с серотонинергическими средствами, такими как СИОЗС, ИОЗСН, трициклическими антидепрессантами, такими как кломипрамин или амитриптилин, вместе с моклобемидом или линезолидом, препаратами зверобоя (Hypericum perforatum) или триптанами, трамадолом, петидином и триптофаном.
Влияние дулоксетина на другие лекарственные средства
Препараты, метаболизирующиеся с помощью CYP1A2. При клиническом исследовании одновременного применения теофиллина, субстрата CYP1A2, с дулоксетином (60 мг 2 раза в сутки) не выявлено значительного взаимного влияния на фармакокинетику.
Препараты, метаболизирующиеся с помощью CYP2D6. Дулоксетин — умеренный ингибитор CYP2D6. При назначении дулоксетина в дозе 60 мг 2 раза в сутки с однократной дозой дезипрамина, являющегося субстратом CYP2D6, AUC дезипрамина увеличивается в 3 раза. Одновременное применение дулоксетина (40 мг 2 раза в сутки) увеличивает стационарный AUC толтеродина (2 мг 2 раза в сутки) на 71 %, но не влияет на фармакокинетику 5-гидроксильного метаболита, и никаких коррекций дозировки не рекомендуется. С осторожностью рекомендуется применять лекарственное средство Симода вместе с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6 (рисперидон, трициклические антидепрессанты, такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), особенно если они имеют узкий терапевтический индекс (например, флекаинид, пропафенон и метопролол).
Пероральные контрацептивы и другие стероидные агенты. Результаты исследований in vitro показывают, что дулоксетин не стимулирует каталитическую активность CYP3A. Специфические исследования взаимодействия препарата in vivo не проводились.
Антикоагулянты и антитромботические средства. Дулоксетин необходимо с осторожностью назначать одновременно с пероральными антикоагулянтами и антитромботическими средствами в связи с потенциальным повышением риска кровотечения вследствие фармакодинамического взаимодействия. Кроме того, было зафиксировано увеличение показателей МНО, когда пациентам, получавшим варфарин, вводили дулоксетин. Однако одновременное применение дулоксетина и варфарина в стационарных условиях у здоровых добровольцев в рамках исследования клинической фармакологии не привело к клинически значимому изменению МНО от исходного уровня или в фармакокинетике R- или S-варфарина.
Влияние других лекарственных средств на дулоксетин
Антациды и антагонисты Н2. Одновременное применение дулоксетина с антацидами, содержащими алюминий и магний, или дулоксетина с фамотидином не влияло на скорость или степень всасывания дулоксетина после приема 40 мг пероральной дозы.
Индукторы CYP1A2. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что у курильщиков концентрация дулоксетина в плазме крови почти на 50 % ниже по сравнению с некурящими лицами.
Особенности применения.
Мания и эпилептические припадки. Дулоксетин следует с осторожностью применять у пациентов с анамнезом мании или диагнозом биполярного расстройства и/или эпилептических припадков.
Мидриаз. Сообщалось о случаях развития мидриаза при приеме дулоксетина, поэтому применять дулоксетин пациентам с повышенным внутриглазным давлением или при риске развития острой закрытоугольной глаукомы следует с осторожностью.
Артериальное давление и сердцебиение. Дулоксетин ассоциируется с повышением артериального давления и клинически значимой артериальной гипертензией у некоторых пациентов. Это может быть связано с норадренергическим эффектом дулоксетина. Сообщалось о случаях гипертонического криза при применении дулоксетина, особенно у пациентов с гипертонической болезнью. Поэтому у пациентов с известной артериальной гипертензией и/или другими заболеваниями сердца рекомендуется проводить мониторинг артериального давления, особенно в течение первого месяца лечения. Препарат Симода следует с осторожностью применять пациентам, состояние которых может ухудшиться вследствие увеличения пульса или повышения артериального давления. Также необходимо с осторожностью применять дулоксетин совместно с лекарственными средствами, которые могут ухудшить его метаболизм (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов, у которых наблюдается стойкое повышение артериального давления во время приема препарата, необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы или постепенном прекращении его применения (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией не следует применять препарат Симода (см. раздел «Противопоказания»).
Почечная недостаточность. Повышенная концентрация дулоксетина в плазме крови наблюдается у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек при гемодиализе (клиренс креатинина <30 мл/мин). У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек см. раздел «Противопоказания». Информацию о пациентах с легкой или умеренной дисфункцией почек см. в разделе «Способ применения и дозы».
Серотониновый синдром / злокачественный нейролептический синдром. Как и при применении других серотонинергических агентов, при лечении дулоксетином серотониновый синдром или злокачественный нейролептический синдром могут быть потенциально опасными для жизни, особенно при одновременном применении других серотонинергических средств (включая СИОЗС, ИОЗСН, трициклические антидепрессанты или триптаны), агентов, ухудшающих метаболизм серотонина, таких как ингибиторы МАО, или с антипсихотическими средствами, или другими антагонистами дофамина, которые могут влиять на серотонинергические системы нейромедиаторов (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния (например, возбуждение, галлюцинации, кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, лабильное артериальное давление, гипертермия), невро-мышечные нарушения (например, гиперрефлексия, некоординированность) и/или симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (например, тошнота, рвота, диарея). Серотониновый синдром в наиболее тяжелой форме может напоминать злокачественный нейролептический синдром, включающий гипертермию, мышечную ригидность, повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, вегетативную нестабильность с возможными быстрыми колебаниями жизненно важных показателей и изменениями психического состояния.
Если одновременное лечение дулоксетином и другими серотонинергическими средствами, которые могут влиять на серотонинергические и/или дофаминергические нейромедиаторные системы, клинически обосновано, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно при начале лечения и увеличении дозы.
Препараты, содержащие траву зверобоя
Побочные реакции могут быть более распространенными при одновременном применении препарата Симода и препаратов, содержащих траву зверобоя (Hypericum perforatum).
Суицид
Большое депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство
Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (явления, связанные с суицидом). Риск сохраняется до достижения значительной ремиссии.
Пациентов необходимо тщательно контролировать до достижения значительного улучшения, поскольку ремиссия может не наступить в течение нескольких первых недель лечения или более. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида повышается на ранних этапах лечения.
Другие психические состояния, при которых назначается Симода, также могут быть ассоциированы с повышенным риском возникновения суицидальных явлений. Кроме того, эти психические состояния могут быть коморбидными при большом депрессивном расстройстве. Таким образом, необходимо соблюдать одинаковые меры предосторожности при лечении пациентов как с большим депрессивным расстройством, так и с другими психическими состояниями. У пациентов, имеющих в анамнезе суицидальные явления или высокий уровень суицидальных мыслей, риск возникновения суицидального поведения выше, поэтому требуется более тщательный контроль во время лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов при психических расстройствах показал повышенный риск суицидального поведения при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет. Сообщалось о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после ее прекращения. Необходим тщательный контроль за пациентами, особенно за теми, кто находится в группе риска, во время терапии, особенно на ранних этапах, а также следует соответствующим образом корректировать дозировку. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о необходимости выявления ухудшения клинического состояния, возникновения суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении, а также о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при появлении этих симптомов.
Диабетическая периферическая нейропатическая боль
Сообщалось об отдельных случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после ее окончания, как и при применении других лекарственных средств с подобным фармакологическим действием (антидепрессанты). Что касается факторов риска суицидальности при депрессии, см. вышеуказанный раздел. Врачи должны информировать пациентов о необходимости сообщать о любых ощущениях тревоги.
Применение детям и подросткам в возрасте до 18 лет. Симоду не следует применять для лечения детей и подростков в возрасте до 18 лет. Поведение, связанное с суицидом (суицидальные попытки и суицидальные мысли), и враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдались в клинических исследованиях среди детей и подростков, получавших антидепрессанты, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Если на основании клинической необходимости все же принято решение о лечении, необходимо тщательно наблюдать за пациентом на предмет появления суицидальных симптомов. Кроме того, отсутствуют долгосрочные данные о безопасности у детей и подростков в отношении роста, созревания и когнитивного и поведенческого развития (см. раздел «Побочные реакции»).
Кровотечения. Сообщалось о кровотечениях, таких как синяки, пурпура и желудочно-кишечные кровотечения, при применении СИОЗС и ИОЗСН, включая дулоксетин. Дулоксетин может увеличить риск послеродовых кровотечений (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Пациентам, принимающим антикоагулянты и/или лекарственные средства, которые могут влиять на функцию тромбоцитов (например, НПВС или ацетилсалициловую кислоту), и пациентам с известной склонностью к кровотечениям рекомендуется соблюдать осторожность.
Гипонатриемия. При применении дулоксетина отмечены случаи гипонатриемии, включая случаи с уровнем натрия в сыворотке крови ниже 110 ммоль/л. Гипонатриемия может быть вызвана синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ). Большинство случаев гипонатриемии было зарегистрировано у пожилых людей, особенно в сочетании с состояниями, приводящими к нарушению водно-солевого баланса. Необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с повышенным риском развития гипонатриемии (например, пожилым пациентам), пациентам с циррозом печени, дегидратированным пациентам и пациентам, получающим диуретики.
Прекращение лечения. После прекращения лечения (особенно при резкой отмене) часто возникают симптомы отмены (см. раздел «Побочные реакции»). В клинических исследованиях нежелательные события, наблюдавшиеся при резкой отмене лечения, возникали примерно у 45 % пациентов, принимавших дулоксетин, и у 23 % пациентов, принимавших плацебо. Риск возникновения симптомов отмены, наблюдаемый при СИОЗС и ИОЗСН, может зависеть от нескольких факторов, включая продолжительность лечения и дозу препарата, а также скорость снижения дозы. Наиболее часто возникающие нежелательные реакции приведены в разделе «Побочные реакции». Обычно эти симптомы имеют легкую и умеренную степень тяжести, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми по интенсивности. Обычно симптомы отмены возникают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения, хотя поступали отдельные сообщения о возникновении таких симптомов у пациентов, которые по невнимательности пропускали прием дозы препарата. В целом эти симптомы проходят самостоятельно в течение двух недель, хотя у некоторых пациентов они могут длиться дольше (2–3 месяца или более). Следовательно, при прекращении лечения необходимо постепенно снижать дозу дулоксетина в течение не менее двух недель в зависимости от потребностей пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты пожилого возраста. Данные о применении дулоксетина в дозе 120 мг у пожилых пациентов с основным депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством ограничены. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата пожилым пациентам в максимальной дозировке (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).
Акитзия/психомоторное беспокойство. Применение дулоксетина ассоциировалось с развитием акитзии, характеризующейся субъективно неприятным или тревожным возбуждением и необходимостью часто двигаться, сопровождающейся неспособностью сидеть или стоять на месте. Это явление более вероятно в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов, у которых развиваются эти симптомы, увеличение дозы препарата может нанести вред здоровью.
Лекарственные средства, содержащие дулоксетин
Дулоксетин применяется под различными торговыми марками по нескольким показаниям (диабетическая нейропатическая боль, большое депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство и стрессовое недержание мочи). Следует избегать одновременного применения нескольких таких лекарственных средств.
Гепатит/повышение уровня ферментов печени. Сообщалось о случаях поражения печени, включая значительное повышение уровня ферментов печени (> чем 10-кратная верхняя граница нормы), гепатит и желтуху, связанные с применением дулоксетина (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство из них произошло в течение первых месяцев лечения. Поражение печени чаще всего имеет гепатоцеллюлярный характер. Необходимо с осторожностью назначать дулоксетин пациентам, принимающим препараты, которые могут вызвать поражение печени.
Сексуальная дисфункция
СИОЗС/ИОЗСН могут вызывать симптомы сексуальной дисфункции (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о длительной сексуальной дисфункции, когда симптомы сохранялись, несмотря на прекращение приема СИОЗС/ИОЗСН.
Сахароза
Препарат содержит сахарозу (в составе сахарных сфер) в качестве вспомогательного вещества, поэтому пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, синдромом мальабсорбции, недостаточностью сахаразы-изомальтазы не следует применять препарат.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Фертильность
В исследованиях на животных дулоксетин не повлиял на мужскую фертильность, а эффекты у женщин проявились только в дозах, вызывающих материнскую токсичность.
Беременность
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при AUC дулоксетина ниже, чем максимальный уровень клинической экспозиции (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Согласно данным двух крупных обсервационных исследований, повышение общего риска возникновения крупных врожденных пороков развития не ожидается (одно исследование проводилось в США и включало 2500 человек, принимавших дулоксетин в I триместре, а другое проводилось в ЕС и включало 1500 человек, принимавших дулоксетин в I триместре). Анализ специфических пороков развития, таких как пороки развития сердца, не показал убедительных результатов.
В исследовании, проведенном в ЕС, воздействие дулоксетина на организм матери на поздних сроках беременности (в любой момент с 20 недели гестационного возраста и до родов) было связано с повышенным риском преждевременных родов (менее чем в 2 раза, что соответствует примерно 6 дополнительным преждевременным родам на каждые 100 женщин, принимавших дулоксетин на поздних сроках беременности). Большинство из них произошло в период с 35 до 36 недель беременности. В исследовании, проведенном в США, эта связь не наблюдалась.
Данные наблюдений в США указывают на повышенный риск (менее чем в 2 раза) послеродовых кровотечений после воздействия дулоксетина в течение месяца до родов.
Эпидемиологические данные свидетельствуют, что применение СИОЗС в период беременности, особенно в конце беременности, может увеличить риск стойкой легочной гипертензии у новорожденных (СЛГН). Хотя связь СЛГН с лечением ИОЗСН не изучалась, этот потенциальный риск не может быть исключен при применении дулоксетина с учетом соответствующего механизма действия (ингибирование обратного захвата серотонина).
Как и при применении других серотонинергических лекарственных средств, симптомы отмены могут возникать у новорожденных, матери которых принимали дулоксетин перед родами. Симптомы отмены дулоксетина могут проявляться гипотонией, тремором, беспокойством, трудностями при кормлении, респираторным дистресс-синдромом и судорогами. Большинство случаев наблюдалось либо при рождении, либо в течение нескольких дней после рождения. Симода следует принимать в период беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщины должны сообщать врачам, если они забеременели или планируют беременность во время терапии.
Период кормления грудью
Дулоксетин очень слабо проникает в грудное молоко, что было подтверждено на примере 6 пациенток, способных к грудному вскармливанию, но не кормивших грудью. По оценкам, суточная доза, получаемая младенцем (мг/кг), составляла приблизительно 0,14 % дозы, принятой матерью. Безопасность дулоксетина для младенцев неизвестна, поэтому прием лекарственного средства Симода в период грудного вскармливания не рекомендуется.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследования влияния дулоксетина на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились. Применение препарата Симода ассоциируется с седацией и головокружением. Пациентам следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автотранспортом или другими механизмами, если они испытывают седацию или головокружение.
Способ применения и дозы.
Дозировка
Большое депрессивное расстройство
Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки. Препарат принимают независимо от приема пищи. Дозы, превышающие 60 мг 1 раз в сутки, до максимальной дозы 120 мг в сутки, разделённой на 2 приёма, оценивались с точки зрения безопасности в клинических исследованиях. Однако отсутствуют клинические данные, свидетельствующие о преимуществе более высоких доз у пациентов, не отвечающих на начальную рекомендованную дозу.
Терапевтический эффект обычно наблюдается через 2–4 недели лечения.
После достижения стойкого антидепрессивного эффекта рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев для предотвращения рецидива. У пациентов, у которых лечение дулоксетином было эффективным и у которых наблюдаются повторные эпизоды депрессивных расстройств, дальнейшее длительное лечение может проводиться в дозе от 60 до 120 мг в сутки.
Генерализованное тревожное расстройство
Рекомендуемая начальная доза для пациентов с генерализованным тревожным расстройством составляет 30 мг 1 раз в сутки. Препарат принимают независимо от приема пищи. У пациентов с недостаточной реакцией дозу следует увеличить до 60 мг. У пациентов с сопутствующими большими депрессивными расстройствами начальные и поддерживающие дозы составляют 60 мг 1 раз в сутки (см. также рекомендации по дозировке выше). Дозы до 120 мг в сутки были эффективными и оценивались с точки зрения безопасности в клинических исследованиях. У пациентов с недостаточной реакцией на дозу 60 мг можно рассмотреть дозы до 90 мг или 120 мг в сутки. Повышение дозы должно основываться на клинической эффективности и переносимости.
После усиления эффекта рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев для предотвращения рецидива.
Периферическая нейропатическая боль при диабете
Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг в сутки. Препарат принимают независимо от приема пищи. Дозы, превышающие 60 мг 1 раз в сутки (до максимальной дозы 120 мг в сутки), следует равномерно распределять на несколько приёмов. Концентрация дулоксетина в плазме крови демонстрирует большую индивидуальную вариабельность. У пациентов, недостаточно реагирующих на дозу 60 мг, могут быть эффективны более высокие дозы.
Оценку ответа на лечение следует проводить через 2 месяца. У пациентов с неадекватной начальной реакцией дополнительный эффект после этого периода вряд ли возможен.
Терапевтический эффект следует регулярно пересматривать (не реже 1 раза в 3 месяца).
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Для пациентов пожилого возраста доза не корректируется исключительно на основании возраста. Однако, как и при применении любых лекарственных средств, следует соблюдать осторожность у пациентов пожилого возраста, особенно при назначении капсул Симода в дозе 120 мг в сутки при большом депрессивном расстройстве, по которым данные ограничены (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).
Печеночная недостаточность
Капсулы Симода не назначают пациентам с заболеваниями печени или печеночной недостаточностью.
Почечная недостаточность
Коррекция дозировки не требуется у пациентов с лёгкой или умеренной почечной дисфункцией (клиренс креатинина от 30 до 80 мл/мин). Симоду не следует назначать пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Дети
Дулоксетин не следует применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет для лечения большого депрессивного расстройства из-за отсутствия достаточных данных о безопасности и эффективности (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).
Безопасность и эффективность дулоксетина для лечения генерализованного тревожного расстройства у детей в возрасте 7–17 лет не установлены. Доступные данные приведены в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства».
Прекращение лечения
Необходимо избегать резкого прекращения лечения. Дозу следует постепенно снижать в течение периода не менее одной–двух недель, чтобы уменьшить риск реакций отмены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Если симптомы отмены возникают после снижения дозы или прекращения лечения, можно возобновить применение препарата в ранее назначенных дозах. В дальнейшем врач может продолжить снижение дозы, но более постепенно.
Способ применения
Для перорального применения.
Дети.
Симоду не применяют для лечения детей и подростков (в возрасте до 18 лет).
Передозировка.
Симптомы. Сообщалось о случаях передозировки при применении дулоксетина в дозе 5400 мг как монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами. Зафиксированы летальные случаи, преимущественно при смешанной передозировке, а также при применении дулоксетина в дозе около 1000 мг. Признаки и симптомы передозировки (дулоксетин отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами): сонливость, кома, серотониновый синдром, судороги, рвота и тахикардия.
Лечение при передозировке. Специфические антидоты неизвестны. При развитии серотонинового синдрома требуется специфическое лечение (ципрогептадин и/или контроль температуры). Необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей. Рекомендуется мониторинг сердечной деятельности и контроль основных показателей жизнедеятельности вместе с соответствующими симптоматическими и поддерживающими мерами. Промывание желудка может быть целесообразным, если оно проводится сразу после приёма препарата или для симптоматической терапии. Активированный уголь уменьшает абсорбцию препарата. Дулоксетин имеет большой объём распределения в организме, поэтому форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия вряд ли будут полезны.
Побочные реакции.
Краткое описание профиля безопасности
Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших дулоксетин, были тошнота, головная боль, сухость во рту, сонливость и головокружение. Однако большинство распространённых нежелательных реакций были лёгкой или средней степени тяжести, обычно возникали в начале лечения, и большинство из них имели тенденцию к исчезновению, даже при продолжении терапии.
Обобщённый перечень нежелательных реакций
Ниже приведены нежелательные реакции, отмечавшиеся в спонтанных сообщениях и во время плацебо-контролируемых клинических исследований.
Оценка частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).
В пределах каждой группы частоты нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения тяжести.
Инфекции и инвазии: нечасто – ларингит.
Со стороны иммунной системы: редко – анафилактическая реакция, повышенная чувствительность.
Со стороны эндокринной системы: редко – гипотиреоз.
Со стороны обмена веществ и питания: часто – снижение аппетита; нечасто – гипергликемия (особенно у пациентов с сахарным диабетом); редко – дегидратация, гипонатриемия, недостаточность АДГ\6.
Психические расстройства: часто – бессонница, возбуждение, снижение либидо, тревожность, аноргазмия, необычные сновидения; нечасто – суицидальные мысли\5,\7, нарушения сна, бруксизм, дезориентация, апатия; редко – суицидальное поведение\5,\7, мания, галлюцинации, агрессия и раздражительность\4.
Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, сонливость; часто – головокружение, летаргия, тремор, парестезия; нечасто – миоклония, акатизия\7, нервозность, нарушение внимания, дисгевзия, дискенезия, синдром беспокойных ног, плохой сон; редко – серотониновый синдром\6, судороги\1, психомоторное возбуждение\6, экстрапирамидные расстройства\6.
Со стороны органов зрения: часто – нечёткость зрения; нечасто – мидриаз, нарушения зрения; редко – глаукома.
Со стороны органов слуха и лабиринта: часто – шум в ушах\1; нечасто – вертиго, боль в ухе.
Со стороны сердца: часто – сердцебиение; нечасто – тахикардия, наджелудочковая аритмия, преимущественно фибрилляция предсердий; неизвестно – стрессовая кардиомиопатия (кардиомиопатия Такоцубо).
Со стороны сосудистой системы: часто – повышение артериального давления\3, приливы жара; нечасто – потеря сознания\2, артериальная гипертензия\3,\7, ортостатическая гипотензия\2, ощущение холода в конечностях; редко – гипертонический криз\3,\6.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто – зевота; нечасто – ларингоспазм, носовое кровотечение; редко – интерстициальное заболевание лёгких\10, эозинофильная пневмония\6.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, сухость во рту; часто – запор, диарея, боль в животе, рвота, диспепсия, метеоризм; нечасто – желудочно-кишечные кровотечения\7, гастроэнтерит, отрыжка, гастрит, дисфагия; редко – стоматит, наличие крови в стуле, неприятный запах изо рта, микроскопический колит\9.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – гепатит\3, повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза), острое поражение печени; редко – печеночная недостаточность\6, желтуха\6.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – повышенное потоотделение, сыпь; нечасто – ночная потливость, крапивница, контактный дерматит, холодный пот, реакции фоточувствительности, повышенная склонность к образованию синяков; редко – синдром Стивенса-Джонсона\6, ангионевротический отёк\6; очень редко – кожный васкулит.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – костно-мышечная боль, мышечный спазм; нечасто – ощущение скованности мышц, подёргивания мышц; редко – тризм.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – дизурия, частое мочеиспускание; нечасто – задержка мочеиспускания, затруднённое начало мочеиспускания, никтурия, полиурия, снижение потока мочи; редко – аномальный запах мочи.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто – эректильная дисфункция, нарушение эякуляции, задержка эякуляции; нечасто – гинекологические кровотечения, менструальные нарушения, сексуальная дисфункция, боль в яичках; редко – симптомы менопаузы, галакторея, гиперпролактинемия, послеродовое кровотечение\6.
Общие расстройства и состояние места введения препарата: часто – падения\8, утомление; нечасто – боль в груди\7, плохое самочувствие, ощущение холода, жажда, озноб, слабость, ощущение жара, нарушение походки.
Дополнительные изменения при исследованиях: часто – снижение массы тела; нечасто – увеличение массы тела, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня калия в крови; редко – повышение уровня холестерина в плазме.
\1 Случаи судорог и шума в ушах также наблюдались после прекращения лечения.
\2 Случаи ортостатической гипотензии и потери сознания наблюдались преимущественно в начале лечения.
\3 См. раздел «Особенности применения».
\4 О случаях агрессии и раздражительности преимущественно сообщалось в начале лечения и после прекращения терапии.
\5 Сообщалось о случаях суицидальных мыслей и поведения во время лечения дулоксетином или сразу после его прекращения (см. раздел «Особенности применения»).
\6 Частота нежелательных реакций установлена по данным постмаркетинговых исследований; не наблюдалась в плацебо-контролируемых клинических исследованиях.
\7 Статистически значимо не отличаются от плацебо.
\8 Случаи падений были более частыми у пожилых людей (≥ 65 лет).
\9 Расчётная частота на основе всех данных клинических исследований.
\10 Оценка частоты на основе плацебо-контролируемых клинических исследований.
Прекращение терапии дулоксетином (особенно резкое) часто сопровождается синдромом отмены. Наиболее частыми побочными реакциями в таком случае являются: сенсорные нарушения (включая парестезии или ощущение удара электрическим током, особенно в голове), нарушения сна (включая бессонницу и интенсивные сновидения), утомление, сонливость, ажитация или тревожность, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, миалгия, раздражительность, диарея, гипергидроз и головокружение.
Как правило, для СИЗЗС и ИЗЗСН эти события являются лёгкими или средними и самоконтролируемыми, однако у некоторых пациентов они могут быть серьёзными и/или продолжительными. Поэтому рекомендуется постепенное прекращение терапии путём снижения дозы, если лечение дулоксетином более не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).
В острой фазе исследований дулоксетина у пациентов с диабетической нейропатической болью отмечали небольшие, но статистически значимые повышения уровня глюкозы в крови натощак у пациентов, получавших дулоксетин. Уровень HbA1c оставался стабильным как у пациентов, принимавших дулоксетин, так и у пациентов, получавших плацебо. Также наблюдалось незначительное увеличение уровня глюкозы в крови натощак и общего холестерина у пациентов, получавших дулоксетин, тогда как в этих лабораторных исследованиях отмечалось незначительное снижение количества групп риска.
Интервал QT с коррекцией по сердечному ритму у пациентов, принимавших дулоксетин, не отличался от пациентов, получавших плацебо. Клинически значимых различий в измерениях QT, PR, QRS или QTcB между пациентами, принимавшими дулоксетин, и пациентами, получавшими плацебо, не наблюдалось.
Дети
Всего 509 детей с большим депрессивным расстройством и 241 ребёнок с генерализованным тревожным расстройством в возрасте от 7 до 17 лет получали лечение дулоксетином в клинических исследованиях. Профиль побочных реакций дулоксетина у детей и подростков в целом был схожим с тем, что наблюдается у взрослых.
В целом у 467 педиатрических пациентов, получавших дулоксетин в клинических исследованиях, наблюдалось среднее снижение массы тела на 0,1 кг по сравнению со средним увеличением на 0,9 кг у пациентов, получавших плацебо.
В дальнейшем, в течение периода продолжения от четырёх до шести месяцев, пациенты в среднем имели тенденцию к восстановлению до своего ожидаемого исходного процентного показателя массы тела на основании данных популяции сверстников соответствующего возраста и пола.
В исследованиях продолжительностью до 9 месяцев наблюдалось общее среднее снижение на 1 % в росте при лечении дулоксетином (см. раздел «Особенности применения»).
Срок годности. 24 месяца.
Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
По 7 капсул твёрдых желатиновых, кишечнорастворимых, в блистере из плёнки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. По 1 блистеру или по 4 блистера в картонной пачке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель.
БАЛКАНФАРМА-ДУПНИЦА АД/BALKANPHARMA-DUPNITSA AD.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
ул. Самоковско шосе 3, Дупница 2600, Болгария / 3 Samokovsko Shosse Str., Dupnitsa 2600, Bulgaria.
Заявитель.
ЗАО «Фармлига» / UAB “Farmlyga”.
Местонахождение заявителя.
ул. Антакальнё, д. 48А-304, Вильнюс, Литовская Республика / Antakalnio g. 48A-304, Vilnius, Republic of Lithuania.