Стригем: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства стриГЕМ (StriGEM)

Состав:

действующее вещество: гемцитабина гидрохлорид;

1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорид, эквивалентный 200 мг или 1000 мг гемцитабина;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия ацетат безводный, натрия гидроксид, кислота соляная разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B С05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цитотоксическая активность в клеточных культурах.

Гемцитабин оказывает значительное цитотоксическое действие на различные виды человеческих раковых клеток и культивируемых мышиных раковых клеток. Гемцитабин обладает клеточно-фазовой специфичностью, в основном уничтожая клетки, проходящие фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определённых условиях блокируя переход клеток через границу фаз G1/S. Цитотоксическое действие гемцитабина in vitro зависит от концентрации и времени.

Противоопухолевое действие на доклинических моделях.

На животных моделях опухолей противоопухолевое действие гемцитабина зависит от графика введения. При ежедневном введении гемцитабина наблюдалась высокая летальность среди животных и минимальное противоопухолевое действие. Однако при введении гемцитабина каждые 3-й или 4-й день в нелетальных дозах он оказывает значительное противоопухолевое действие против широкого спектра опухолей у мышей.

Механизм действия.

Внутриклеточный метаболизм и механизм действия.

Гемцитабин (dFdC) — пиримидиновый антиметаболит, который внутриклеточно метаболизируется под действием нуклеозидкиназы до активных дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Считается, что цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами — дифосфатным и трифосфатным нуклеозидами. Во-первых, дифосфатный нуклеозид ингибирует рибонуклеотидредуктазу, катализирующую реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты (dCTP) для синтеза ДНК. Ингибирование этого фермента приводит к снижению концентрации дезоксинуклеозидов в целом и, в частности, концентрации дезоксинуклеозидтрифосфатов. Во-вторых, dFdCTP конкурируют с dCTP при построении ДНК (самопотенцирование).

Кроме того, небольшое количество гемцитабина может присоединяться к РНК. Таким образом, снижение внутриклеточной концентрации dCTP усиливает присоединение трифосфатных нуклеозидов к цепи ДНК. Эпсилон ДНК-полимеразы неспособны удалять гемцитабин и восстанавливать синтезирующиеся цепи ДНК. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина к синтезирующимся цепям ДНК присоединяется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК (скрытое окончание цепи) и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика гемцитабина изучалась в ходе 7 исследований с участием 353 пациентов. В исследованиях участвовали 121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет. У приблизительно 45 % этих пациентов был диагностирован немелкоклеточный рак лёгкого, а у 35 % — рак поджелудочной железы. Следующие фармакокинетические параметры были получены при применении доз в диапазоне от 500 до 2592 мг/м², вводимых путём инфузии в течение временного интервала от 0,4 до 1,2 часа.

Пиковые концентрации в плазме крови (данные получены за 5 минут до завершения введения инфузии) составляли от 3,2 до 45,5 мкг/мл. Концентрации в плазме крови основного компонента после введения дозы концентрацией 1000 мг/м² в течение 30 минут превышали 5 мкг/мл примерно через 30 минут после завершения инфузии и превышали 0,4 мкг/мл ещё через 1 час.

Распределение.

Объём распределения в центральной камере составляет 12,4 л/м² у женщин и 17,5 л/м² — у мужчин (межиндивидуальная вариабельность составляет 91,9 %). Объём распределения в периферической камере составил 47,4 л/м² и не зависел от пола. Связывание с белками плазмы крови незначительное и им можно пренебречь.

Период полувыведения.

В зависимости от возраста и пола период полувыведения составляет от 42 до 94 минут. При применении препарата в рекомендованных дозах процесс выведения гемцитабина почти полностью завершается через 5–11 часов с начала введения инфузии. При применении гемцитабина 1 раз в неделю препарат не накапливается.

Метаболизм.

Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и в других тканях. В результате внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются моно-, ди- и трифосфаты гемцитабина (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP соответственно), при этом активными метаболитами считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме крови или моче. Основной метаболит — 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU) — неактивен и обнаруживается в плазме крови и моче.

Выведение.

Системный клиренс варьируется в диапазоне от 29,2 л/ч/м² до 92,2 л/ч/м² в зависимости от возраста и пола (межиндивидуальная вариабельность составляет 52,2 %). Клиренс у женщин примерно на 25 % ниже по сравнению с клиренсом у мужчин. Несмотря на скорость клиренса, он снижается с возрастом как у мужчин, так и у женщин. При применении гемцитабина в рекомендованной дозе 1000 мг/м² в виде инфузии в течение 30 минут более низкий клиренс у женщин и мужчин не является поводом для снижения дозы гемцитабина.

Выведение с мочой. Менее 10 % препарата выводится в неизменённом виде.

Почечный клиренс составлял 2–7 л/ч/м².

В течение недели после введения препарата выводится от 92 % до 98 % введённой дозы, 99 % от введённой дозы выводится с мочой, в основном в виде dFdU, и 1 % — с калом.

Комбинированная терапия гемцитабина с паклитакселом.

Комбинированная терапия гемцитабина с паклитакселом не влияет на фармакокинетику ни одного из этих лекарственных средств.

Комбинированная терапия гемцитабина с карбоплатином.

Комбинированная терапия гемцитабина с карбоплатином не влияет на фармакокинетику гемцитабина.

Нарушение функции почек.

Почечная недостаточность умеренной или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает длительного значительного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак мочевого пузыря. Стригем в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с местно рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря.

Рак поджелудочной железы. Стригем показан для лечения пациентов с местно прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

Немелкоклеточный рак легких. Стригем в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с местно прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Стригем в виде монотерапии показан для лечения пожилых пациентов и пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. Стригем в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с местно прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Стригем показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии не менее 6 месяцев после предыдущей терапии препаратами платины в первой линии.

Рак молочной железы. Стригем в комбинации с паклитакселом показан для лечения пациентов с неоперабельным, местно рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предыдущей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Предыдущая химиотерапия должна включать антрациклин, если нет противопоказаний.

Рак желчных протоков. Гемцитабин показан для лечения пациентов с раком желчных протоков.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Период грудного вскармливания.

Особые меры безопасности.

Особенности приготовления раствора для инфузий.

Как и в случае с другими цитостатиками, необходимо соблюдать особую осторожность при приготовлении и применении раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий должно проводиться в защитном боксе с использованием перчаток и защитных халатов. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки.

Попадание раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, следует обратиться к врачу. При попадании раствора на кожу немедленно промыть кожу водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специфические исследования взаимодействия не проводились.

Лучевая терапия.

Сопутствующая лучевая терапия (одновременно или ≤7 дней после). Токсичность, вызванная комбинированной терапией, зависит от множества факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу облучения, используемую технику, зону и объем облучения.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В ходе одного испытания, когда Стригем в дозе 1000 мг/м² вводили в течение 6 недель одновременно с терапевтическим облучением грудной клетки пациентам с немелкоклеточным раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни пациента мукозита, в частности в виде эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, которым проводилось лучевое лечение высокими дозами (медиана объема лечения 4,795 см³). В последующих исследованиях было предложено вводить гемцитабин в более низких дозах при сопутствующей лучевой терапии с ожидаемой токсичностью, как это было сделано в исследовании II фазы при немелкоклеточном раке легких, где облучение грудной клетки в дозе 66 Гр применялось одновременно с введением гемцитабина (600 мг/м², 4 раза) и цисплатина (80 мг/м², 2 раза) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения Стригема в сочетании с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несопутствующая лучевая терапия (>7 дней). Анализ данных не выявил повышенной токсичности при применении Стригема более чем через 7 дней до или после облучения, за исключением случаев проявления «лучевой памяти». Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят, или по крайней мере через неделю после лучевой терапии.

Сообщалось о повреждении тканей облученных зон после лучевой терапии (например, эзофагиты, колиты и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несопутствующим назначением гемцитабина.

Другие.

Совместное применение живых ослабленных вакцин, включая вакцину против желтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска развития системного, возможно, летального заболевания, особенно у пациентов с иммуносупрессией.

Особенности применения.

Увеличение продолжительности инфузии и частоты введения доз повышает токсичность.

Гематологическая токсичность.

Гемцитабин может угнетать функцию костного мозга, что проявляется лейкоцитопенией, тромбоцитопенией и анемией.

Пациентам, получающим гемцитабин, перед каждой дозой необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Дозу Стригема можно уменьшить или отложить введение препарата при выявлении угнетения костного мозга (миелосупрессии). В то же время миелосупрессия является кратковременной и чаще всего не приводит к снижению дозы или прекращению терапии.

Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. У пациентов с нарушением функции костного мозга лечение следует назначать с осторожностью. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск развития кумулятивного угнетения костного мозга при назначении гемцитабина в сочетании с другими препаратами для химиотерапии.

Печеночная недостаточность. Препарат назначают с осторожностью пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к усилению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей (включая вирусологические исследования).

Сопутствующая лучевая терапия.

Во время сопутствующей лучевой терапии (одновременно или ≤ 7 дней после) сообщалось о токсичности.

Живые вакцины.

Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин пациентам, получающим лечение гемцитабином.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Зарегистрированы случаи развития синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших гемцитабин как монотерапию или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и у которых регистрировались случаи синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES), наблюдались острая артериальная гипертензия и эпилептические припадки, а также у пациентов могут быть и другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения.

Указанный выше синдром диагностируют с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES) является обратимым состоянием при условии применения соответствующих мер поддерживающей терапии. Если синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES) развивается в процессе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мероприятий, включая контроль артериального давления и противосудорожную терапию.

Сердечно-сосудистая система.

Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении Стригема пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в анамнезе.

Синдром капиллярной утечки.

Сообщалось о синдроме капиллярной утечки у пациентов, получавших гемцитабин в монотерапии или в комбинации с другими препаратами для химиотерапии. При условии раннего выявления и применения соответствующей терапии синдром капиллярной утечки обычно поддается лечению, однако зарегистрированы и летальные исходы. Это состояние возникает вследствие повышенной системной сосудистой проницаемости, при которой жидкость и белки из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстиций. Зарегистрированы такие клинические признаки: генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемия, тяжелая форма артериальной гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата необходимо прекратить при появлении первых признаков синдрома капиллярной утечки и применить соответствующую терапию. Синдром капиллярной утечки может возникнуть на поздних циклах, его обычно связывают с синдромом острой респираторной недостаточности у взрослых.

Дыхательная система.

Сообщалось о поражении легких, иногда очень сильном (таком как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ)). Если такие явления развиваются, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения Стригемом. Улучшить состояние можно, своевременно применив меры симптоматической терапии.

Выделительная и мочеполовая система.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС).

Клинические данные, связанные с ГУС, редко отмечались в постмаркетинговых данных у пациентов, получавших Стригем. ГУС потенциально опасен для жизни. Введение препарата необходимо прекратить при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, например при быстром снижении содержания гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может быть необратимой даже при прекращении терапии, и может возникнуть необходимость в диализе.

Фертильность.

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у самцов мышей гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей во время терапии и в течение 6 месяцев после терапии. С учетом возможной потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по сохранению спермы перед началом лечения.

Натрий.

1 флакон Стригема, дозировка 200 мг и 1000 мг, содержит соответственно 12,5 мг (0,54 ммоль) и 62,5 мг (2,72 ммоль) натрия. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Нет адекватных данных о применении гемцитабина у беременных. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. С учетом результатов исследований на животных и механизма действия, гемцитабин не следует применять в период беременности, за исключением случаев очевидной необходимости. Женщинам необходимо рекомендовать не беременеть во время лечения гемцитабином, а также сообщать врачу, если они забеременели во время применения гемцитабина.

Период лактации.

Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, и не исключено появление побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить грудное вскармливание на период лечения гемцитабином.

Фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Поскольку Стригем может вызывать сонливость, от легкой до умеренной, особенно в сочетании с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управления автомобилем, пока указанное выше явление не исчезнет.

Способ применения и дозы.

Гемцитабин должен применяться только врачом, имеющим опыт противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы.

Рак мочевого пузыря.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза Стригема – 1000 мг/м², вводят путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует вводить в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин вводят в рекомендуемой дозе 70 мг/м² в 1-й день после Стригема или во 2-й день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Рак поджелудочной железы.

Взрослые. Рекомендуемая доза Стригема составляет 1000 мг/м², вводится путем внутривенного вливания в течение 30 минут 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Последующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с перерывом каждую 4-ю неделю. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Немелкоклеточный рак легкого.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м² и вводится путем 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего делается однонедельный перерыв. 4-недельный цикл повторяется. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может проводиться в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м² площади тела и вводится путем внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может снижаться с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает больной. Цисплатин рекомендуется вводить в дозе 75–100 мг/м² 1 раз в 3 недели цикла.

Рак молочной железы.

Комбинированное применение. Взрослые. Стригем в комбинации с паклитакселом рекомендуется вводить по следующей схеме: паклитаксел (175 мг/м²) вводят в 1-й день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводят гемцитабин (1250 мг/м²) в течение 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может снижаться с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает больной. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должна быть абсолютная численность гранулоцитов не менее 1500 (×10⁹/л).

Рак яичников.

Комбинированное применение. Взрослые. Стригем в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в следующих дозах: гемцитабин 1000 мг/м² путем 30-минутного внутривенного вливания в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после Стригема вводят карбоплатин в дозе, обеспечивающей AUC 4 мг/мл*мин. Дозу препарата можно снижать с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает больной.

Рак желчных протоков.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза Стригема – 1000 мг/м², которую следует вводить внутривенно в течение 30 минут. Инфузию проводить 1 раз в неделю в течение 3 недель подряд, затем 1 неделя – перерыв. Этот 4-недельный цикл повторять. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Стригем в комбинации с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м² в 1-й день цикла путем внутривенной инфузии, далее вводить Стригем в дозе 1250 мг/м². Стригем вводить в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной внутривенной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторять. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Контроль токсичности и коррекция дозы, связанная с токсичностью.

Коррекция дозы, связанная с негематологической токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

В целом, при выявлении негематологической токсичности значительной степени (степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу Стригема можно снижать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности по усмотрению врача. До тех пор, пока по мнению врача токсичность не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться.

Коррекция дозы, связанная с гематологической токсичностью.

В начале цикла лечения.

У пациентов, получающих Стригем, перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно составлять не менее 1500 (×10⁹/л), а тромбоцитов – 100000 (×10⁹/л).

В течение цикла лечения.

При необходимости дозу Стригема можно снижать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии со следующей градацией:

Таблица 1

Коррекция дозы Стригема в течение цикла лечения по показаниям: рак мочевого пузыря, немелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы при монотерапии или при комбинированном применении с цисплатином

Абсолютное количество гранулоцитов (х10⁶/л)

Количество тромбоцитов

(х10⁶/л)

Процент стандартной дозы Стригема (%)

> 1000

500–1000

< 500

или

> 100000

50000–100000

< 50000

100

отложить введение дозы*

*Следует воздержаться от введения дозы в течение цикла до тех пор, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (х10⁶/л), а тромбоцитов — 50 000 (х10⁶/л).

Таблица 2

Модификация дозы Стригему в течение цикла лечения по показаниям: рак молочной железы при комбинированном применении с паклитакселем

Абсолютное количество гранулоцитов (х10⁶/л)

Количество тромбоцитов

(х10⁶/л)

Процент стандартной дозы Стригема (%)

> 1200

1000-1200

700-1000

< 700

или

> 75000

50000-75000

≥ 50000

< 50000

100

отложить введение дозы*

*Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (х10⁶/л), а тромбоцитов — 100000 (х10⁶/л).

Таблица 3

Модификация дозы Стригему в течение цикла лечения по показаниям: рак яичников при комбинированном применении с карбоплатином

Абсолютное количество гранулоцитов (х10⁶/л)

Количество тромбоцитов

(х10⁶/л)

Процент стандартной дозы Стригема (%)

> 1500

1000–1500

< 1000

или

≥ 100000

75000–100000

< 75000

100

отложить введение дозы*

*Введение дозы не будет возобновлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (х106/л), а тромбоцитов — 100000 (х106/л).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью в течение последующих циклов, для всех показаний.

Дозу Стригему необходимо снизить до 75 % от исходной дозы, вводившейся в начале лечения, в случае следующих проявлений гематологической токсичности:

Абсолютное количество гранулоцитов < 500 х 106/л в течение более 5 суток.
Абсолютное количество гранулоцитов < 100 х 106/л в течение более 3 суток.
Фебрильная нейтропения.
Количество тромбоцитов < 25 000 х 106/л.
Отсрочка цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 неделю.

Способ применения.

Стригем хорошо переносится во время проведения инфузии, его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае возникновения гематомы необходимо немедленно прекратить введение инфузии и продолжить введение в другую вену. После проведения инфузии необходимо тщательно контролировать состояние пациента.

Особые группы пациентов.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Препарат назначают с осторожностью пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных для рекомендации точных доз для таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста (˃65 лет). Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований полагать, что для пожилых пациентов необходимы корректировки дозы, кроме тех, которые уже рекомендованы для всех пациентов.

Дети. Гемцитабин не рекомендуется применять детям в связи с тем, что недостаточно данных об эффективности и безопасности у этой группы пациентов.

Инструкции по приготовлению раствора (и последующему разведению, если необходимо). Единственным проверенным растворителем для растворения стерильного порошка Стригем является 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

Согласно значениям растворимости максимальная концентрация для Стригему после приготовления раствора составляет 40 мг/мл. Восстановление в концентрациях, превышающих 40 мг/мл, может привести к неполному растворению препарата, и этого следует избегать.

Приготовление раствора и последующее его разведение необходимо проводить в асептических условиях.
Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций в флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, или не менее 25 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций в флакон, содержащий 1000 мг порошка гемцитабина. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабина) и 26,3 мл (флаконы, содержащие 1000 мг гемцитабина). Это обеспечивает концентрацию гемцитабина 38 мг/мл, что также учитывает объем замещения лиофилизата. Встряхнуть для растворения. Приготовленный раствор можно дополнительно развести 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Соответствующее количество лекарственного препарата можно вводить сразу после приготовления или дополнительно развести 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Полученный раствор может быть прозрачным или слегка желтоватым.
Парентеральные средства перед введением необходимо визуально проверять на наличие посторонних частиц и изменение окраски. При наличии посторонних частиц раствор использовать нельзя. Все неиспользованные части лекарственного средства или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Дети.

Безопасность и эффективность применения гемцитабина детям не установлены.

Передозировка.

Антидота при передозировке гемцитабином не существует.

Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м2 путем 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недели.

В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента, проводить соответствующие анализы крови, при необходимости назначать симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

Побочные реакции, связанные с лечением Стригемом, о которых сообщалось чаще всего: тошнота, как с рвотой, так и без неё, повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ), а также щелочной фосфатазы наблюдались примерно у 60 % пациентов; о протеинурии и гематурии сообщалось примерно у 50 % пациентов; одышка наблюдалась у 10–40 % пациентов (наибольшая частота отмечалась у больных раком лёгких); аллергические высыпания на коже наблюдались у 25 % пациентов, и в 10 % случаев они сопровождались зудом.

Частота возникновения и выраженность побочных реакций зависят от дозы, скорости введения, интервалов между дозами. Побочные реакции, зависящие от дозы, включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

Данные, полученные в ходе клинических исследований.

В таблице 4 приведены побочные реакции и частота их возникновения, полученные в ходе исследований. В каждой группе побочные реакции приведены в порядке убывания тяжести с указанием частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Таблица 4

Органы и системы	Частота
Со стороны кроветворной и лимфатической систем	Очень часто Лейкопения (нейтропения III степени = 19,3 %; IV степени = 6 %) Подавление костного мозга чаще всего носит от незначительной до умеренной степени и в наибольшей степени влияет на количество гранулоцитов Тромбоцитопения Анемия Часто Фебрильная нейтропения Очень редко Тромбоцитоз
Со стороны иммунной системы	Очень редко Анафилактоидная реакция
Расстройства метаболизма и питания	Часто Анорексия
Со стороны нервной системы	Часто Головная боль Сонливость Бессонница Нечасто Нарушение мозгового кровообращения Очень редко Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Нечасто Аритмии, чаще всего наджелудочкового происхождения Сердечная недостаточность Редко Инфаркт миокарда Клинические проявления периферического васкулита и гангрены Артериальная гипотензия Очень редко Синдром капиллярной утечки
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто Одышка (чаще всего легкая и проходит без лечения) Часто Кашель Ринит Нечасто Интерстициальный пневмонит Бронхоспазм (чаще всего легкий и транзиторный, но может возникнуть необходимость парентерального лечения) Редко Отек легких Синдром острой респираторной недостаточности у взрослых
Со стороны пищеварительной системы	Очень часто Тошнота Рвота Часто Диарея Стоматит и появление язв во рту Запор Очень редко Ишемический колит
Со стороны гепатобилиарной системы	Очень часто Повышение уровней печеночных ферментов, таких как аспартат-аминотрансфераза (АSТ), аланин-аминотрансфераза (АLТ) и щелочная фосфатаза Часто Повышение уровней билирубина Нечасто Тяжелая гепатотоксичность, приводящая к печеночной недостаточности и летальному исходу Редко Повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы (GGT)
Со стороны кожи и подкожной ткани	Очень часто Аллергические высыпания на коже, которые часто сопровождаются зудом Алопеция Часто Зуд Повышенная потливость Редко Тяжелые кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания на коже Язвы Пузырьки Шелушение Очень редко Токсический эпидермальный некролиз Синдром Стивенса–Джонсона
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Часто Боль в спине Миалгия
Со стороны мочевыделительной и половой систем	Часто Гематурия Умеренная протеинурия Нечасто Почечная недостаточность Гемолитико-уремический синдром
Общие расстройства	Очень часто Гриппоподобные симптомы, о которых чаще всего сообщалось: озноб, головная боль, озноб, миалгия, астения и отсутствие аппетита. Кашель, ринит, недомогание, повышенная потливость и нарушения сна — симптомы, о которых также сообщалось. Отеки, в частности периферические (в том числе на лице), исчезающие после прекращения лечения Часто Озноб Астения Озноб Редко Умеренные кожные реакции в месте инъекции
Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедуры	Редко Радиотоксичность «Радиационная память»

Сочетанное применение при раке молочной железы.

Частота случаев гематологической токсичности III и IV степени, в частности нейтропении, повышается при сочетанном применении гемцитабина с паклитакселом, хотя увеличение частоты возникновения данных побочных реакций не ассоциировано с повышенной частотой возникновения инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще при сочетанном применении гемцитабина с паклитакселом. Слабость, не ассоциированная с анемией, как правило, проходит после первого цикла терапии.

Таблица 5

Побочные явления III и IV степени при монотерапии паклитакселом по сравнению с сочетанным применением гемцитабина с паклитакселом

	Количество пациентов (%)
	Монотерапия паклитакселом (N=259)		Комбинированное применение гемцитабина с паклитакселом (N=262)
	Степень III	Степень IV	Степень III	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Тромбоцитопения	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Нейтропения	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Нелабораторные показатели
Фебрильная нейтропения	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Слабость	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Диарея	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Моторная нейропатия	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Сенсорная нейропатия	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

* Нейтропения IV степени, которая длилась более 7 дней, наблюдалась у 12,6 % пациентов при комбинированном применении и у 5 % пациентов при применении только паклитаксела.

Комбинированное применение при раке мочевого пузыря.

Таблица 6

Побочные явления III и IV степени при применении МВДЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с цисплатином

	Количество пациентов (%)
	Комбинация МВДЦ (N=196)		Комбинированное применение гемцитабина с цисплатином (N=200)
	Степень III	Степень IV	Степень III	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Тромбоцитопения	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Нелабораторные показатели
Тошнота и рвота	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Диарея	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Инфекция	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Стоматит	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Сочетанное применение при раке яичников.

Таблица 7

Побочные эффекты III и IV степени при монотерапии карбоплатином по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с карбоплатином

	Количество пациентов (%)
	Карбоплатин (N=174)		Комбинированное применение гемцитабина с карбоплатином (N=175)
	Степень III	Степень IV	Степень III	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Нейтропения	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Тромбоцитопения	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Лейкопения	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Нелабораторные показатели
Кровотечение	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Фебрильная нейтропения	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Инфекция без нейтропении	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)

Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с применением одного карбоплатина.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Единственным испытанным растворителем для растворения стерильного порошка Стригем является 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

Упаковка.

По 200 мг или 1000 мг препарата в стеклянном флаконе, укупоренном резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком, снабженным крышкой флип-оф, обеспечивающей контроль первого вскрытия.

По 1 флакону в пачке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

МАЙЛАН ЛАБОРАТОРИЗ ЛИМИТЕД (OTL)

MYLAN LABORATORIES LIMITED (OTL)

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Плот № 284-Б, Боммасандра Джигани Линк Роад, Индастриал Ареа, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 560105, Индия

Plot No. 284-B, Bommasandra Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 560105, India (IND)

Заявитель.

М.БИОТЕК ЛТД

M.BIOTECH LTD

Местонахождение заявителя.

Гледстоун Хаус, 77-79 Хай Стрит, Эгем ТВ20 9ГИ, Суррей, Великобритания

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom