Strigem

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku StriGEM (StriGEM)

Sk³ad:

substancja czynna: hydrochloran gemcytabiny;

1 fiolka zawiera hydrochloran gemcytabiny odpowiadaj¹cy 200 mg lub 1000 mg gemcytabiny;

substancje pomocnicze: sorbitol (E 421), octan sodu bezwodny, wodorotlenek sodu, kwas chlorowodorowy rozcieñczony, woda do wstrzykiwañ.

Postaæ leku.

Liofilizat do sporz¹dzania roztworu do infuzji.

G³ówne fizykochemiczne w³aœciwoœci: bia³y proszek liofilizowany.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Analogi pirymidyny. Kod ATC L01B C05.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Aktywność cytotoksyczna w kulturach komórkowych.

Gemcytabina wykazuje znaczną cytotoksyczność wobec różnych typów ludzkich komórek nowotworowych oraz hodowanych mysich komórek nowotworowych. Gemcytabina charakteryzuje się specyficznością fazową dla cyklu komórkowego, głównie niszcząc komórki przechodzące fazę syntezy DNA (faza S), a w określonych warunkach blokując przejście komórek przez granicę faz G1/S. Działanie cytotoksyczne gemcytabiny in vitro zależy od stężenia i czasu.

Działanie przeciwnowotworowe w modelach przedklinicznych.

W zwierzęcych modelach nowotworów działanie przeciwnowotworowe gemcytabiny zależy od schematu podania. Codzienne podawanie gemcytabiny powodowało wysoką śmiertelność wśród zwierząt oraz minimalne działanie przeciwnowotworowe. Natomiast podawanie gemcytabiny co trzeci lub czwarty dzień w dawkach nieletalnych wykazywało istotne działanie przeciwnowotworowe przeciwko szerokiemu spektrum nowotworów u myszy.

Mechanizm działania.

Metabolizm wewnątrzkomórkowy i mechanizm działania.

Gemcytabina (dFdC) to antymetabolit pirymidynowy, który wewnątrzkomórkowo jest metabolizowany przez nukleozydokinazę do aktywnych nukleozydów difosforanowych (dFdCDP) i trifosforanowych (dFdCTP). Działanie cytotoksyczne gemcytabiny wydaje się wynikać z hamowania syntezy DNA przez dwa aktywne metabolity – nukleozydy difosforanowe i trifosforanowe. Po pierwsze, nukleozyd difosforanowy hamuje rybonukleotydoreduktazę, enzym katalizujący reakcje prowadzące do powstawania deoksyrybonukleozyd trifosforanów (dCTP) potrzebnych do syntezy DNA. Hamowanie tego enzymu prowadzi do zmniejszenia stężenia deoksyrybonukleozydów ogólnie, a w szczególności stężenia deoksyrybonukleozyd trifosforanów. Po drugie, dFdCTP konkurowa z dCTP w budowie DNA (samo wzmocnienie).

Ponadto, niewielka ilość gemcytabiny może przyłączać się do RNA. W ten sposób zmniejszenie wewnątrzkomórkowego stężenia dCTP wzmacnia przyłączanie nukleozydów trifosforanowych do łańcucha DNA. Polimerazy DNA typu epsilon są niezdolne do usuwania gemcytabiny i przywracania syntezy łańcuchów DNA. Po przyłączeniu wewnątrzkomórkowych metabolitów gemcytabiny do syntezy łańcuchów DNA, dołącza się jeden dodatkowy nukleotyd, co prowadzi do całkowitego hamowania dalszej syntezy DNA (ukryte zakończenie łańcucha) i zaprogramowanej śmierci komórki znanej jako apoptoza.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę gemcytabiny badano w 7 badaniach klinicznych z udziałem 353 pacjentów. W badaniach uczestniczyło 121 kobiet i 232 mężczyzn w wieku od 29 do 79 lat. U około 45 % tych pacjentów zdiagnozowano raka niejawnokomórkowego płuc, a u 35 % – raka trzustki. Poniższe parametry farmakokinetyczne uzyskano po podaniu dawek w zakresie od 500 do 2592 mg/m², podawanych w formie infuzji przez okres od 0,4 do 1,2 godziny.

Stężenia szczytowe w osoczu (dane uzyskane 5 minut przed zakończeniem infuzji) wynosiły od 3,2 do 45,5 μg/ml. Stężenia w osoczu głównego składnika po podaniu dawki 1000 mg/m² w ciągu 30 minut przekraczały 5 μg/ml około 30 minut po zakończeniu infuzji i przekraczały 0,4 μg/ml jeszcze przez 1 godzinę.

Rozkład.

Objętość rozkładu w komorze centralnej wynosi 12,4 l/m² u kobiet i 17,5 l/m² u mężczyzn (wewnątrzindiwidualna zmienność wynosi 91,9 %). Objętość rozkładu w komorze obwodowej wynosiła 47,4 l/m² i nie zależała od płci. Wiązanie z białkami osocza jest nieznaczne i można je zaniedbać.

Okres półtrwania.

W zależności od wieku i płci okres półtrwania wynosi od 42 do 94 minut. Po podaniu leku w zalecanych dawkach proces wydalenia gemcytabiny niemal całkowicie kończy się w ciągu 5–11 godzin od rozpoczęcia infuzji. Po podawaniu gemcytabiny raz w tygodniu lek nie kumuluje się.

Metabolizm.

Gemcytabina jest szybko metabolizowana przez cytydynę deaminazę w wątrobie, nerkach, krwi i innych tkankach. W wyniku wewnątrzkomórkowego metabolizmu gemcytabiny powstają monofosforany, difosforany i trifosforany gemcytabiny (odpowiednio dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP), przy czym aktywnymi metabolitami są dFdCDP i dFdCTP. Te wewnątrzkomórkowe metabolity nie są wykrywalne w osoczu ani w moczu. Głównym metabolitem jest 2'-dezoksy-2',2'-difluorourydyna (dFdU) – nieaktywna substancja wykrywalna w osoczu i moczu.

Wydalanie.

Oczyszczanie układowe waha się od 29,2 l/h/m² do 92,2 l/h/m², w zależności od wieku i płci (wewnątrzindiwidualna zmienność wynosi 52,2 %). Oczyszczanie u kobiet jest o około 25 % niższe niż u mężczyzn. Pomimo szybkości oczyszczania, maleje ono z wiekiem u kobiet i mężczyzn. Po podaniu gemcytabiny w zalecanej dawce 1000 mg/m² w formie infuzji trwającej 30 minut, niższe oczyszczanie u kobiet i mężczyzn nie stanowi powodu do zmniejszenia dawki gemcytabiny.

Wydalanie z moczem. Mniej niż 10 % leku wydala się w niezmienionej formie.

Oczyszczanie nerkowe wynosi 2–7 l/h/m².

W ciągu tygodnia po podaniu leku wydala się od 92 % do 98 % podanej dawki, z czego 99 % dawki wydala się z moczem, głównie w formie dFdU, a 1 % – z kałem.

Leczenie skojarzone gemcytabiny z paklitakselą.

Leczenie skojarzone gemcytabiny z paklitakselą nie wpływa na farmakokinetykę żadnego z tych leków.

Leczenie skojarzone gemcytabiny z karboplatyną.

Leczenie skojarzone gemcytabiny z karboplatyną nie wpływa na farmakokinetykę gemcytabiny.

Upośledzenie funkcji nerek.

Umiarkowane lub średnie zaburzenie funkcji nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej od 30 ml/min do 80 ml/min) nie wywiera istotnego, trwałego wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Rak pęcherza moczowego. Strigem w połączeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie nawracającym lub przerzutowym rakiem pęcherza moczowego.

Rak trzustki. Strigem jest wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanymi lub przerzutowymi adenokarcinomami trzustki.

Rak niedrobnokomórkowy płuca. Strigem w połączeniu z cisplatyną jest wskazany jako lek pierwszego rzutu w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem niedrobnokomórkowym płuca. Strigem w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów starszych oraz pacjentów z drugim statusem funkcjonalnym.

Rak jajnika. Strigem w połączeniu z karboplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem nabłonkowym jajnika. Strigem jest wskazany w leczeniu pacjentów z nawrotem raka nabłonkowego jajnika po okresie remisji trwającym co najmniej 6 miesięcy po poprzednim leczeniu w pierwszej linii lekami platynowymi.

Rak piersi. Strigem w połączeniu z paklitakselą jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieoperacyjnym, lokalnie nawracającym lub przerzutowym rakiem piersi po poprzedniej chemioterapii adjuwantnej/neoadjuwantnej. Poprzednia chemioterapia powinna obejmować antracyklinę, jeśli nie ma przeciwwskazań.

Rak dróg żółciowych. Gemcitabina jest wskazana w leczeniu pacjentów z rakiem dróg żółciowych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Okres karmienia piersią.

Szczególne środki ostrożności.

Specyfika przygotowania roztworu do wlewu.

Tak jak w przypadku innych cytostatyków, należy zwrócić szczególną uwagę na przygotowanie i stosowanie roztworu do wlewu. Przygotowanie roztworu do wlewu należy przeprowadzać w szafce ochronnej, stosując rękawice i fartuchy ochronne. Jeśli praca w szafce ochronnej jest niemożliwa, konieczne jest stosowanie masek i okularów ochronnych.

Zetknięcie roztworu z oczami może spowodować silne podrażnienie. W takim przypadku należy natychmiast dokładnie przemyć oczy wodą. Jeśli podrażnienie nie ustępuje, należy skonsultować się z lekarzem. W przypadku zetknięcia roztworu z skórą należy natychmiast przemyć skórę wodą.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji.

Terapia promieniowaniem.

Jednoczesna terapia promieniowaniem (równocześnie lub ≤7 dni po). Toksyczność spowodowana terapią różnymi metodami zależy od wielu czynników, w tym dawki gemcytabiny, częstotliwości wlewów, dawki promieniowania, stosowanej techniki, obszaru i objętości napromieniania.

Badania przedkliniczne i kliniczne wykazały, że gemcytabina wykazuje działanie radiosensybilizujące. W trakcie jednego badania, gdy Strigem w dawce 1000 mg/m² podawano przez okres do 6 tygodni w połączeniu z terapeutycznym napromienianiem klatki piersiowej pacjentom z rakiem niedrobnokomórkowym płuca, obserwowano znaczną toksyczność w postaci ciężkiego i potencjalnie zagrażającego życiu choremu zapalenia błony śluzowej, w szczególności w postaci zapalenia przełyku i zapalenia płuc, szczególnie u pacjentów leczonych napromienianiem w dużych dawkach (mediana leczenia objętością 4,795 cm³). W kolejnych badaniach zaproponowano, że stosowanie gemcytabiny w niższych dawkach w połączeniu z terapią promieniowaniem jest uzasadnione, co zaobserwowano w badaniu fazy II raka niedrobnokomórkowego płuca, w którym napromienianie klatki piersiowej w dawce 66 Gy stosowano równocześnie z podawaniem gemcytabiny (600 mg/m², 4 razy) i cisplatyny (80 mg/m², 2 razy) przez 6 tygodni. Optymalny schemat bezpiecznego stosowania Strigemu w połączeniu z terapeutycznymi dawkami napromieniania nie został jeszcze określony dla wszystkich typów nowotworów.

Niejednoczesna terapia promieniowaniem (>7 dni). Analiza danych nie wykazała zwiększonej toksyczności przy stosowaniu Strigemu ponad 7 dni przed lub po napromienianiu, z wyjątkiem przypadków wystąpienia „pamięci promieniowania”. Dane wskazują, że stosowanie gemcytabiny można rozpoczynać po ustąpieniu ostrych efektów napromieniania lub co najmniej tydzień po terapii promieniowaniem.

Zgłaszano uszkodzenia tkanek w napromienionych obszarach (np. zapalenie przełyku, zapalenie okrężnicy, zapalenie płuc) po terapii promieniowaniem zarówno przy jednoczesnym, jak i niemal jednoczesnym stosowaniu gemcytabiny.

Inne.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania żywych osłabionych szczepionek, w tym szczepionki przeciw żółtej gorączce, ze względu na ryzyko wystąpienia choroby systemowej, potencjalnie śmiertelnej, szczególnie u pacjentów z immunosupresją.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Przedłużenie czasu infuzji oraz częstsze podawanie dawek zwiększa toksyczność.

Toxiczność hematologiczna.

Gemcytabina może osłabiać funkcję szpiku kostnego, co objawia się leukopenią, trombocytopenią oraz anemią.

Pacjentom otrzymującym gemcytabinę należy przed podaniem każdej dawki kontrolować liczbę płytek krwi, leukocytów oraz granulocytów. Dawkę Strigemu można zmniejszyć lub odłożyć podanie leku w przypadku stwierdzenia nacisku na szpik kostny (mielosupresji). Jednakże mielosupresja jest zwykle stanem krótkotrwałym i najczęściej nie prowadzi do zmniejszenia dawki ani przerwania terapii.

Liczba krwinek obwodowych może obniżać się również po zakończeniu leczenia gemcytabiną. U pacjentów z zaburzoną funkcją szpiku kostnego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leczenia. Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia kumulacyjnego nacisku na szpik kostny w przypadku stosowania gemcytabiny w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi.

Niewydolność wątroby. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek, ponieważ w trakcie badań klinicznych nie uzyskano wystarczających danych, aby zalecić dokładne dawki dla tych pacjentów. Podawanie gemcytabiny w przypadku przerzutów do wątroby, zapalenia wątroby, alkoholizmu w wywiadzie oraz marskości wątroby może prowadzić do nasilenia niewydolności wątroby. Należy okresowo przeprowadzać ocenę laboratoryjną wskaźników nerek i wątroby (w tym badań wirusologicznych).

Leczenie towarzyszące radioterapią.

W trakcie towarzyszącej radioterapii (jednocześnie lub ≤ 7 dni po) zgłaszano toksyczność.

Szczepienia żywe.

Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciw żółtej gorączce oraz innych żywych osłabionych szczepionek pacjentom otrzymującym leczenie gemcytabiną.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES).

Zarejestrowano przypadki wystąpienia zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) z potencjalnie ciężkimi skutkami u pacjentów stosujących gemcytabinę jako monoterapię lub w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. U większości pacjentów otrzymujących gemcytabinę, u których zaobserwowano zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES), występowała ostra nadciśnienie tętnicze i napady padaczkowe, a także inne objawy takie jak ból głowy, letargia, dezorientacja oraz utrata wzroku.

Stan ten (zespol) diagnozuje się za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI). Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) jest stanem odwracalnym pod warunkiem zastosowania odpowiednich środków wspomagającej terapii. Jeśli zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) rozwija się w trakcie leczenia gemcytabiną, należy przerwać terapię i rozpocząć działania wspomagające, w tym kontrolę ciśnienia tętniczego oraz leczenie przeciwpadaczkowe.

Układ sercowo-naczyniowy.

Z uwagi na ryzyko wystąpienia zaburzeń serca lub naczyń związanych ze stosowaniem gemcytabiny, należy zwrócić szczególną uwagę na przepisywanie Strigemu pacjentom z chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie.

Zespół przeciekania kapilar.

Zgłaszano zespół przeciekania kapilar u pacjentów otrzymujących gemcytabinę w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. Przy wcześniejszym wykryciu i odpowiednim leczeniu zespół przeciekania kapilar zazwyczaj poddaje się terapii, jednak odnotowano również przypadki śmiertelne. Stan ten wynika ze zwiększonej przepuszczalności naczyń ogólnoustrojowych, w wyniku której ciecz i białka przedostają się z przestrzeni wewnątrznaczyniowej do przestrzeni międzykomórkowej. Zaobserwowano następujące objawy kliniczne: obrzęk ogólny, przyrost masy ciała, hipooalbuminemia, ciężka postać hipotensji tętniczej, ostra niewydolność nerek, obrzęk płuc. Podawanie leku należy przerwać przy pierwszych oznakach zespołu przeciekania kapilar i zastosować odpowiednie leczenie. Zespół przeciekania kapilar może pojawić się w późnych cyklach terapii, zazwyczaj kojarzy się z zespołem ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych (ARDS).

Układ oddechowy.

Zgłaszano działanie toksyczne na płuca, czasem bardzo silne (takie jak obrzęk płuc, zapalenie międzywątrobowe lub zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych (ARDS)). Jeśli takie zjawiska wystąpią, należy rozważyć przerwanie leczenia Strigemem. Stan można poprawić, wcześnie wdrażając odpowiednie środki terapii objawowej.

Układ wydalniczy i moczowy.

Zespół hemolityczno-uremiczny (HUS).

Dane kliniczne związane z HUS rzadko występowały w danych pozarejestrowych u pacjentów otrzymujących Strigema. HUS stanowi potencjalne zagrożenie dla życia. Podawanie leku należy przerwać przy pierwszych objawach mikroangiopatycznej anemii hemolitycznej, takich jak szybki spadek stężenia hemoglobiny towarzyszący trombocytopenii, podwyższone stężenie bilirubiny surowicy, kreatyniny surowicy, mocznika krwi lub dehydrogenazy mleczanowej. Niewydolność nerek może być nieodwracalna nawet po przerwaniu terapii, a może pojawić się potrzeba dializy.

Fertylność.

Badania nad płodnością wykazały, że gemcytabina powodowała hipospermatogenezę u samców myszy. Dlatego mężczyznom otrzymującym leczenie gemcytabiną nie zaleca się planowania poczęcia dzieci w trakcie terapii oraz przez 6 miesięcy po jej zakończeniu. Ze względu na możliwość utraty płodności w wyniku leczenia gemcytabiną, mężczyznom zaleca się podjęcie środków w celu zabezpieczenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Sód.

1 fiolka Strigemu o dawkowaniu 200 mg i 1000 mg zawiera odpowiednio 12,5 mg (0,54 mmol) i 62,5 mg (2,72 mmol) sodu. Należy to wziąć pod uwagę przy przepisywaniu leku pacjentom przestrzegającym diety z kontrolowaną zawartością sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania gemcytabiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Biorąc pod uwagę wyniki badań na zwierzętach oraz mechanizm działania, nie należy stosować gemcytabiny w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków oczywistej konieczności. Należy zalecać kobietom unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia gemcytabiną oraz informować lekarza o zajściu w ciążę podczas stosowania gemcytabiny.

Okres karmienia piersią.

Nie wiadomo, czy gemcytabina przenika do mleka matki, a nie wyklucza się wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią. Dlatego należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia gemcytabiną.

Fertylność.

Badania nad płodnością wykazały, że gemcytabina powodowała hipospermatogenezę u samców myszy. Dlatego mężczyznom otrzymującym leczenie gemcytabiną nie zaleca się planowania poczęcia dzieci w trakcie terapii oraz przez 6 miesięcy po jej zakończeniu. Ze względu na możliwość utraty płodności w wyniku leczenia gemcytabiną, mężczyznom zaleca się podjęcie środków w celu zabezpieczenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Ponieważ Strigem może powodować senność, od lekkiej do umiarkowanej, szczególnie w połączeniu z alkoholem, pacjenci powinni unikać korzystania z urządzeń technicznych i prowadzenia samochodu, dopóki nie ustąpi wspomniane zjawisko.

Sposób stosowania i dawki

Gemcytabinę może stosować wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w chemioterapii przeciwnowotworowej.

Zalecane dawki

Rak pęcherza moczowego

Stosowanie skojarzone. Dorośli. Zalecana dawka Strigemu to 1000 mg/m², podawana w ciągu 30 minut dożylnie. Dawka ta powinna być podana w dniu 1., 8. i 15. każdego 28-dniowego cyklu w połączeniu z cisplatyną. Cisplatynę podaje się w zalecanej dawce 70 mg/m² w dniu 1. po Strigemie lub w dniu 2. każdego 28-dniowego cyklu. Następnie cykl 4-tygodniowy powtarza się. Dawkę można zmniejszać w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi pacjent.

Rak trzustki

Dorośli. Zalecana dawka Strigemu wynosi 1000 mg/m², podawana dożylnie w ciągu 30 minut, raz w tygodniu przez 7 tygodni, po czym następuje tydzień przerwy. Kolejne cykle składają się z cotygodniowych infuzji trwających trzy tygodnie z przerwą w każdym czwartym tygodniu. Dawkę można zmniejszać w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi pacjent.

Rak płuca nie drobnokomórkowy

Monoterapia. Dorośli. Zalecana dawka wynosi 1000 mg/m² i jest podawana w 30-minutowej dożylnej infuzji raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje jednotygodniowa przerwa. Cykl 4-tygodniowy powtarza się. Dawkę można zmniejszać w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi pacjent.

Stosowanie skojarzone. Dorośli. Zalecana dawka wynosi 1250 mg/m² powierzchni ciała, podawana w dożylnej infuzji trwającej 30 minut w dniu 1. i 8. każdego 21-dniowego cyklu. Dawkę leku można zmniejszać w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi pacjent. Cisplatynę zaleca się podawać w dawce 75–100 mg/m² raz na 3 tygodnie cyklu.

Rak piersi

Stosowanie skojarzone. Dorośli. Zaleca się stosowanie Strigemu w połączeniu z paklitakselą w następującym trybie: paklitaksel (175 mg/m²) podaje się w dniu 1. w trakcie 3-godzinnej dożylnej infuzji, po czym podaje się gemcytabinę (1250 mg/m²) w 30-minutowej dożylnej infuzji w dniu 1. i 8. każdego 21-dniowego cyklu. Dawkę leku można zmniejszać w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi pacjent. Przed pierwszym podaniem kombinacji gemcytabiny i paklitaksela u pacjentów liczba granulocytów absolutna musi wynosić co najmniej 1500 (×10⁶/l).

Rak jajnika

Stosowanie skojarzone. Dorośli. Zaleca się stosowanie Strigemu w połączeniu z karboplatyną w następujących dawkach: gemcytabina 1000 mg/m² w 30-minutowej dożylnej infuzji w dniu 1. i 8. 21-dniowego cyklu. W dniu 1. cyklu po Strigemie podaje się karboplatynę w dawce zapewniającej AUC 4 mg/ml*min. Dawkę leku można zmniejszać w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi pacjent.

Rak dróg żółciowych

Monoterapia. Dorośli. Zalecana dawka Strigemu to 1000 mg/m², podawana dożylnie w ciągu 30 minut. Infuzję przeprowadza się raz w tygodniu przez 3 tygodnie z rzędu, po czym następuje tydzień przerwy. Cykl 4-tygodniowy powtarza się. Dawkę można zmniejszać w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi pacjent.

Stosowanie skojarzone. Dorośli. Strigem w połączeniu z cisplatyną: zaleca się stosowanie cisplatyny w dawce 70 mg/m² w dniu 1. cyklu w dożylnej infuzji, a następnie podanie Strigemu w dawce 1250 mg/m². Strigem podaje się w dniu 1. i 8. każdego 21-dniowego cyklu w 30-minutowej dożylnej infuzji. Cykl 3-tygodniowy powtarza się. Dawkę można zmniejszać w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi pacjent.

Monitorowanie toksyczności i modyfikacja dawki związanej z toksycznością

Modyfikacja dawki związana z toksycznością niehematologiczną

W celu wykrycia toksyczności niehematologicznej należy przeprowadzać okresowe badania przedmiotowe oraz kontrolować funkcje nerek i wątroby. Dawkę można zmniejszać w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi pacjent.

Ogólnie, w przypadku wystąpienia znaczącej toksyczności niehematologicznej (stopień III lub IV), z wyjątkiem nudności lub wymiotów, dawkę Strigemu można zmniejszyć lub odłożyć podanie dawki w przypadku toksyczności hematologicznej według uznania lekarza. Należy wstrzymać się z leczeniem, dopóki lekarz nie uzna, że toksyczność została skorygowana.

Modyfikacja dawki związana z toksycznością hematologiczną

Na początku cyklu leczenia

U pacjentów stosujących Strigem przed każdą dawką należy sprawdzić liczbę płytek krwi i granulocytów. Liczba absolutna granulocytów przed rozpoczęciem cyklu powinna wynosić co najmniej 1500 (×10⁶/l), a liczba płytek krwi – 100 000 (×10⁶/l).

W trakcie cyklu leczenia

W razie potrzeby dawkę Strigemu można zmniejszyć lub odłożyć podanie dawki w przypadku toksyczności hematologicznej zgodnie z następującą klasyfikacją:

Tabela 1

Modyfikacja dawki Strigemu w trakcie cyklu leczenia wskazania: rak pęcherza moczowego, rak płuca nie drobnokomórkowy, rak trzustki w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną

*Należy wstrzymać się od podania dawki w cyklu, aż bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość nie mniejszą niż 500 (x10⁶/l), a liczba płytek krwi – 50 000 (x10⁶/l).

Tabela 2

Modyfikacja dawki Strigemu w cyklu leczenia wskazań: raka piersi przy stosowaniu łącznie z paklitakselem

*Podanie dawki nie zostanie wznowione w trakcie cyklu. Leczenie zostanie wznowione w pierwszym dniu następnego cyklu, gdy liczba granulocytów osiągnie co najmniej 1500 (x10⁶/l), a liczba płytek krwi – 100 000 (x10⁶/l).

Tabela 3

Modyfikacja dawki Strigemu w trakcie cyklu leczenia wskazania: rak jajnika w połączeniu z karboplatyną

*Dawkowanie nie zostanie wznowione w trakcie cyklu. Leczenie zostanie rozpoczęte od pierwszego dnia następnego cyklu, gdy tylko bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość nie mniejszą niż 1500 (x10⁶/l), a płytek krwi – 100000 (x10⁶/l).

Modyfikacja dawki związanej z toksycznością hematologiczną w kolejnych cyklach, dla wszystkich wskazań.

Dawkę Strigemu należy zmniejszyć do 75 % dawki pierwotnej, podawanej na początku leczenia, w przypadku wystąpienia następujących objawów toksyczności hematologicznej:

• Bezwzględna liczba granulocytów < 500 x 10⁶/l przez ponad 5 dni.
• Bezwzględna liczba granulocytów < 100 x 10⁶/l przez ponad 3 dni.
• Gorączkowa neutropenia.
• Liczba płytek krwi < 25 000 x 10⁶/l.
• Opóźnienie cyklu z powodu objawów toksyczności o więcej niż 1 tydzień.

Sposób podania.

Strigem dobrze znosi się podczas przetaczania, można go podawać w warunkach ambulatoryjnych. W przypadku wystąpienia hematomy należy natychmiast przerwać przetaczanie i kontynuować podawanie do innej żyły. Po przetaczaniu należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci z niewydolnością wątroby i nerek. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek, ponieważ w trakcie badań klinicznych nie uzyskano wystarczających danych, aby zalecić dokładne dawki dla tych pacjentów.

Pacjenci w wieku podeszłym (˃65 lat). Lek dobrze znosi się u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie ma podstaw do przypuszczenia, że wymagane są modyfikacje dawki u pacjentów w wieku podeszłym, poza tymi już zalecanymi dla wszystkich pacjentów.

Dzieci. Gemcytabina nie jest zalecana do stosowania u dzieci ze względu na niewystarczające dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa w tej grupie pacjentów.

Instrukcje przygotowania roztworu (oraz dalszego rozcieńczenia, jeśli to konieczne). Jedynym zatwierdzonym rozpuszczalnikiem do rozpuszczenia sterylnego proszku Strigem jest 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań bez konserwantów.

Zgodnie z wartościami rozpuszczalności maksymalne stężenie Strigemu po przygotowaniu roztworu wynosi 40 mg/ml. Odtwarzanie w stężeniach przekraczających 40 mg/ml może prowadzić do niepełnego rozpuszczenia leku i należy tego unikać.

1. Przygotowanie roztworu oraz dalsze rozcieńczenie należy przeprowadzać w warunkach aseptycznych.
2. Do przygotowania roztworu należy dodać nie mniej niż 5 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań do fiolki zawierającej 200 mg proszku gemcytabiny lub nie mniej niż 25 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań do fiolki zawierającej 1000 mg proszku gemcytabiny. Całkowita objętość po rozpuszczeniu wynosi 5,26 ml (fiolki zawierające 200 mg gemcytabiny) oraz 26,3 ml (fiolki zawierające 1000 mg gemcytabiny). Zapewnia to stężenie gemcytabiny 38 mg/ml, uwzględniające również objętość wyparcia liofilizatu. Potrząsnąć w celu rozpuszczenia. Przygotowany roztwór można dalej rozcieńczyć 0,9 % roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań bez konserwantów. Odpowiednią ilość leku można podawać bezpośrednio po przygotowaniu lub dodatkowo rozcieńczyć 0,9 % roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań. Otrzymany roztwór może być przezroczysty lub lekko żółtawy.
3. Preparaty do podania parenteralnego należy przed podaniem wizualnie sprawdzić pod kątem obecności zanieczyszczeń i zmiany zabarwienia. W przypadku obecności zanieczyszczeń roztwór nie powinien być stosowany. Wszelkie nieużywane części leku lub odpady należy zniszczyć zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania gemcytabiny u dzieci nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Nie ma znanego antydota na przypadek przedawkowania gemcytabiny.

Klinicznie tolerowana toksyczność obserwowano przy podawaniu dawki do 5700 mg/m² w formie 30-minutowej wewnątrzżylnej infuzji co 2 tygodnie.

W przypadku podejrzenia przedawkowania należy monitorować stan pacjenta, przeprowadzać odpowiednie badania krwi oraz, w razie potrzeby, podawać terapię objawową.

Efekty uboczne.

Najczęściej zgłaszane efekty uboczne związane z leczeniem Strigemem: nudności, z wymiotami i bez, podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych (AlAT i AsAT), jak również fosfatazy zasadowej obserwowano u około 60 % pacjentów; proteinurię i hematurię zgłaszano u około 50 % pacjentów; duszność obserwowano u 10–40 % pacjentów (najwyższe częstości odnotowano u chorych na raka płuc); alergiczne wysypki skórne występowały u 25 % pacjentów, a u 10 % towarzyszył im świąd.

Częstość występowania oraz nasilenie efektów ubocznych zależy od dawki, szybkości podania, odstępu między dawkami. Zależne od dawki efekty uboczne obejmują obniżenie poziomu płytek krwi, leukocytów i granulocytów.

Dane uzyskane w trakcie badań klinicznych.

W tabeli 4 przedstawiono efekty uboczne oraz częstość ich występowania uzyskane w trakcie badań. W każdej grupie efekty uboczne podano w kolejności zmniejszania się nasilenia, z częstością: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10000).

Tabela 4

Zastosowanie łączne w raku piersi.

Częstotliwość występowania zjawisk hematologicznej toksyczności stopnia III i IV, w szczególności neutropenii, zwiększa się przy zastosowaniu łącznym gemcytabiny z paklitakselą, choć zwiększenie częstotliwości występowania tych działań niepożądanych nie jest związane ze zwiększonym występowaniem infekcji lub zjawisk hemoragicznych. Osłabienie oraz neutropenia febrilna występują częściej przy zastosowaniu łącznym gemcytabiny z paklitakselą. Osłabienie, które nie jest związane z anemią, zazwyczaj ustępuje po pierwszym cyklu terapii.

Tabela 5

Działania niepożądane stopnia III i IV przy monoterapii paklitakselem w porównaniu z zastosowaniem łącznym gemcytabiny z paklitakselem

* Neutropenia stopnia IV, trwająca ponad 7 dni, występowała u 12,6% pacjentów przy leczeniu skojarzonym i u 5% pacjentów przy stosowaniu samego paklitakselu.

Zastosowanie skojarzone w raku pęcherza moczowego.

Tabela 6

Niepożądane zdarzenia stopnia III i IV przy stosowaniu MBDC (metotreksat, winblastyna, doksorubicyna, cyplatyna) w porównaniu ze skojarzonym stosowaniem gemcytabiny z cyplatyną

Zastosowanie kombinowane w raku jajnika.

Tabela 7

Niepożądane odczyny stopnia III i IV przy monoterapii karboplatyną w porównaniu z leczeniem kombinowanym gemcytabiną i karboplatyną

Zjawisko neuropatii czuciowej obserwowano również częściej przy stosowaniu łączonego w porównaniu z samym karboplatyną.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Jedynym przetestowanym rozpuszczalnikiem do rozpuszczania sterylnego proszku Strigem jest 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań bez dodatku konserwantów.

Opakowanie.

Po 200 mg lub 1000 mg leku w fiolce szklanej, zamkniętej korkiem gumowym i aluminiową pokrywką uciskową wyposażoną w pokrywkę typu flip-off, zapewniającą kontrolę pierwszego otwarcia.

Po 1 fiolce w kartonie.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

MYLAN LABORATORIES LIMITED (OTL)

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Plot No. 284-B, Bommasandra Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 560105, India (IND)

Wniosek składający.

M.BIOTECH LTD

Adres wnioskodawcy.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, Wielka Brytania