Сторвас

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА СТОРВАС (STORVAS)

Состав:

Действующее вещество: atorvastatin;

1 таблетка содержит кальциевую соль аторвастатина, эквивалентную аторвастатину 10 мг, 20 мг;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза моногидрат; кремния диоксид коллоидный безводный; натрия кроскармеллоза; натрия гидроксикарбонат; натрия карбонат безводный; гидроксипропилцеллюлоза; бутилгидроксианизол; бутилгидрокситолуол; магния стеарат; опадрай YS-1-7040 белый (гипромеллоза, макрогол 8000, диоксид титана (Е171), тальк).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

10 мг: белые или почти белые таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением А30 с одной стороны и плоские с другой;

20 мг: белые или почти белые таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением А31 с одной стороны и плоские с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ C10А А05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А (ГМГ-КоА) — фермента, регулирующего скорость превращения ГМГ-КоА в мевалонат — предшественник стеролов (включая холестерин). У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (СГ), несемейной формой гиперхолестеринемии и смешанными дислипидемиями аторвастатин снижает концентрацию общего холестерина, Х-ЛНП (холестерин-липопротеинов низкой плотности) и аполипопротеина В (апо В). Аторвастатин также снижает концентрацию холестерина-липопротеинов очень низкой плотности (Х-ЛПНП) и триглицеридов (ТГ), а также несколько увеличивает уровень Х-ЛВП (холестерин-липопротеинов высокой плотности).

Аторвастатин снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме крови за счёт подавления активности ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина в печени, а также за счёт увеличения количества печеночных рецепторов ЛНП (липопротеинов низкой плотности) на поверхности клеток, что приводит к усиленному захвату и катаболизму ЛНП.

Аторвастатин уменьшает синтез ЛНП и количество частиц ЛНП. Он вызывает выраженный и стойкий рост активности рецепторов ЛНП в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирующих частиц ЛНП. Аторвастатин снижает уровень ЛНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых терапия обычными гиполипидемическими средствами часто малоэффективна.

У человека фармакологическую активность проявляют как аторвастатин, так и некоторые его метаболиты. Основным местом действия аторвастатина является печень, играющая ключевую роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛНП. Снижение уровня Х-ЛНП хорошо коррелирует с дозой препарата и его концентрацией в организме. Индивидуальный подбор дозы препарата основывается на терапевтическом ответе.

В ходе изучения дозозависимого эффекта аторвастатин (10–80 мг) снижал уровень общего холестерина (на 30–46 %), Х-ЛНП (на 41–61 %), апо В (на 34–50 %) и ТГ (на 14–33 %). Эти результаты стабильны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейной формой гиперхолестеринемии и смешанной формой гиперлипидемии, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает уровень общего холестерина (ОХ), Х-ЛНП, Х-ЛПНП, апо В, ТГ, холестерина липопротеинов низкой плотности и повышает уровень Х-ЛВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает уровень холестерина липопротеинов средней плотности (Х-ЛСП).

У пациентов с гиперлипопротеинемией по Фредриксону типов IIa и IIb средний процент повышения Х-ЛВП при применении аторвастатина в дозе 10–80 мг составлял 5,1–8,7 % независимо от дозы. Кроме того, отмечалось значимое дозозависимое снижение соотношений ОХ/Х-ЛВП и Х-ЛНП/Х-ЛВП.

Влияние аторвастатина в дозе 80 мг в сутки в течение 16 недель на развитие ишемии и общую летальность у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q показало значимое снижение риска ишемии миокарда и смерти, уменьшение риска повторной госпитализации по поводу стенокардии и подтверждённой ишемии миокарда. Аторвастатин снижал риск развития ишемии и летального исхода обратно пропорционально концентрации Х-ЛНП. Аторвастатин снижал риск ишемии и летального исхода у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией одинаково у мужчин и женщин как младше, так и старше 65 лет.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений.

Аторвастатин значительно снижал частоту смертельных сердечно-сосудистых заболеваний и летального инфаркта миокарда, общую частоту сердечно-сосудистых заболеваний, частоту смертельных и нелетальных инсультов, уменьшал необходимость в проведении реваскуляризации миокарда. При применении аторвастатина общая летальность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний снижалась незначительно, однако отмечались благоприятные тенденции. Терапевтический эффект не зависел от пола, возраста или исходного уровня Х-ЛНП.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в педиатрической практике.

У мальчиков и девочек в постменархальном периоде (10–17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или тяжёлой гиперхолестеринемией аторвастатин в дозе 10–20 мг один раз в сутки значительно снижал уровень общего холестерина, Х-ЛНП, триглицеридов и апо В в плазме крови. При этом не было выявлено существенного влияния на рост и половое созревание у мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек. Безопасность и эффективность применения дозы выше 20 мг для лечения детей не изучались. Влияние длительной эффективности терапии аторвастатином в детском возрасте на снижение заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлено.

Повторные инсульты.

У пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку в течение 6 месяцев до начала лечения, аторвастатин в дозе 80 мг снижал риск смертельных и нелетальных инсультов на 15 %, значительно уменьшал частоту возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, риск серьёзных коронарных осложнений, количество процедур реваскуляризации.

Аторвастатин в той же дозе снижал количество случаев ишемических инсультов и увеличивал количество случаев геморрагических инсультов. Аторвастатин не влиял на летальность от геморрагических инсультов. Было показано снижение риска сердечно-сосудистых осложнений при терапии аторвастатином 80 мг у всех групп пациентов, за исключением больных, имевших геморрагический инсульт или повторный геморрагический инсульт в начале терапии. Аторвастатин в дозе 80 мг снижает количество инсультов и уменьшает количество коронарных осложнений.

Фармакокинетика.

Всасывание. Аторвастатин быстро всасывается после перорального применения; концентрация в плазме крови достигает максимума в течение 1–2 часов. Степень и скорость всасывания увеличиваются пропорционально дозе препарата. Биодоступность таблеток аторвастатина составляет 95–99 % по сравнению с раствором. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 12 %, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — около 30 %. Низкая системная биодоступность связывается с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или биотрансформацией при первом прохождении через печень. Несмотря на то, что степень и скорость всасывания препарата уменьшаются при приёме вместе с пищей примерно на 25 % и 9 % соответственно (по данным Cmax и AUC), снижение уровня Х-ЛНП не зависело от того, принимался аторвастатин вместе с пищей или нет. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (примерно на 30 % для Cmax и AUC), чем при утреннем приёме. Однако снижение уровня Х-ЛНП не зависит от времени приёма препарата.

Распределение. Средний объём распределения аторвастатина составляет около 381 л. Более 98 % препарата связывается с белками плазмы крови. Коэффициент соотношения эритроцит/плазма составляет приблизительно 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении препарата в эритроциты.

Метаболизм. Аторвастатин метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных бета-окисленных продуктов. In vitro ингибирующее действие орто- и парагидроксилированных метаболитов на ГМГ-КоА-редуктазу почти равноценно действию самого аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % обусловлен активностью циркулирующих метаболитов. Исследования in vitro показали важную роль печеночного цитохрома Р450 3А4 в метаболизме аторвастатина, что может проявляться в увеличении концентрации аторвастатина в плазме крови человека при совместном применении с эритромицином — ингибитором этого фермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома Р450 3А4. Одновременное применение аторвастатина и терфенадина — соединения, метаболизирующегося преимущественно с участием цитохрома Р450 3А4 — не привело к значимому увеличению концентрации терфенадина в плазме крови. Следовательно, маловероятно, что аторвастатин будет значительно изменять фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 3А4. У животных ортогидроксильные метаболиты подвергаются дальнейшей глюкуронизации.

Выведение. Аторвастатин и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью в результате печеночного и/или экстрагепатического метаболизма. Однако препарат не подвергается значительной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина у человека составляет около 14 часов, однако период полувыведения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы благодаря циркулирующим активным метаболитам составляет от 20 до 30 часов. Менее 2 % от принятой дозы аторвастатина выводится с мочой после перорального приёма.

Пациенты пожилого возраста. У здоровых пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) концентрация аторвастатина в плазме крови выше (примерно на 40 % для Cmax и на 30 % для AUC), чем у молодых людей. Различий в эффективности лечения аторвастатином у пациентов пожилого возраста и других возрастных групп не выявлено.

Дети. Фармакокинетические данные для группы пациентов детского возраста отсутствуют.

Пол. Концентрация аторвастатина в плазме у женщин отличается от уровня у мужчин (примерно на 20 % выше для Cmax и на 10 % ниже для AUC). Однако клинически значимых различий в липидном эффекте у мужчин и женщин не выявлено.

Почечная недостаточность. Заболевания почек не влияют на концентрацию препарата в плазме крови или на действие аторвастатина на липиды. Поэтому нет необходимости изменять дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью.

Гемодиализ. Проведённые исследования не включали пациентов с терминальной стадией заболевания почек; вероятно, гемодиализ существенно не изменяет клиренс аторвастатина, поскольку препарат почти полностью связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови значительно повышается (Cmax — примерно в 16 раз, AUC — в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени.

Канцерогенез, мутагенез, влияние на фертильность. В исследованиях на животных аторвастатин не проявлял канцерогенного эффекта.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний.

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение табака, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП (липопротеидов высокой плотности) или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, аторвастатин показан для:

• снижения риска развития инфаркта миокарда;
• снижения риска развития инсульта;
• снижения риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение табака или артериальная гипертензия, препарат показан для:

• снижения риска развития инфаркта миокарда;
• снижения риска развития инсульта.

Для пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца аторвастатин показан для:

• снижения риска развития нелетального инфаркта миокарда;
• снижения риска развития летального и нелетального инсульта;
• снижения риска проведения процедур реваскуляризации;
• снижения риска госпитализации вследствие застойной сердечной недостаточности;
• снижения риска развития стенокардии.

Гиперлипидемия.

• В качестве дополнения к диете для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП (липопротеидов низкой плотности), аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).
• В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).
• Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона), если соблюдение диеты недостаточно эффективно.
• Для снижения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией — в дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП), или если такие методы лечения недоступны.
• В качестве дополнения к диете для снижения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков и девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов следующие:

a) холестерин ЛПНП остаётся ≥ 190 мг/дл, или

б) холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл и:

• в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания, или
• у ребёнка присутствуют два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Противопоказания.

• Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.
• Повышенная чувствительность к любому из компонентов лекарственного средства.
• Беременность.
• Лактация.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственное средство Сторвас является субстратом CYP3A4 и транспортеров (например, OATP1B1/1B3, P-gp или BCRP). Уровни лекарственного средства Сторвас в плазме могут значительно повышаться при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 и транспортеров. В таблице 3 приведён перечень препаратов, которые могут увеличить экспозицию лекарственного средства Сторвас и риск развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении, а также рекомендации по их предотвращению и лечению (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Таблица 1

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, увеличивающее риск развития миопатии и рабдомиолиза при применении лекарственного средства Сторвас

Таблица 2

Взаимодействие с лекарственными средствами, которые могут снижать экспозицию лекарственного средства Сторвас

Таблица 3

Влияние лекарственного средства Сторвас на другие лекарственные средства

Дилтіазема гидрохлорид.

Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтiazема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин.

В ходе проведённых исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды.

Одновременный пероральный приём аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего гидроксиды магния и алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.

Колестирамин.

Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (соотношение концентраций аторвастатина 0,74) при одновременном приёме аторвастатина и колестирамина. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестирамина превышало эффект, который даёт приём каждого из этих препаратов по отдельности.

Азитромицин.

Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспорта.

Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин, летермовир) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние подавления накапливающих транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если невозможно избежать одновременного назначения этих препаратов, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 1).

Эзетимиб.

Применение эзетимиба в качестве монотерапии связано с развитием явлений со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота.

При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоих видов одновременно) на сегодняшний день неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе со смертельным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов.

Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует приостановить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Другие лекарственные средства.

Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина с гипотензивными препаратами и его применение в ходе эстрогензаместительной терапии не сопровождались клинически значимыми побочными эффектами. Исследования взаимодействия с другими препаратами не проводились.

Влияние других лекарственных средств на ЛС Сторвас.

Колхицин: Хотя исследования взаимодействия аторвастатина и колхицина не проводились, сообщалось о случаях миопатии, зарегистрированных при одновременном применении аторвастатина с колхицином; поэтому следует соблюдать осторожность при назначении аторвастатина вместе с колхицином.

Даптомицин: Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) с даптомицином. Если избежать одновременного применения невозможно, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Миопатия и рабдомиолиз

Лекарственное средство Сторвас может вызывать миопатию (боль в мышцах, болезненность или слабость в сочетании с повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы) и рабдомиолиз (с острой почечной недостаточностью или без неё вследствие миоглобинурии). Сообщалось о редких летальных случаях в результате рабдомиолиза при применении статинов, включая Сторвас.

Факторы риска развития миопатии

К факторам риска развития миопатии относятся возраст 65 лет и старше, неконтролируемый гипотиреоз, нарушение функции почек, одновременное применение с некоторыми другими препаратами и повышенные дозы лекарственного средства Сторвас (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующая терапия другими лекарственными средствами

Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) и даптомицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность временного прекращения применения Сторваса у пациентов, получающих даптомицин, если только польза от одновременного применения не превышает риска. Если избежать одновременного применения невозможно, необходимо контролировать уровень КФК 2–3 раза в неделю, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления любых признаков или симптомов, указывающих на миопатию.

Меры профилактики или снижения риска развития миопатии и рабдомиолиза

Экспозиция лекарственного средства Сторвас может увеличиваться вследствие взаимодействия с другими лекарственными средствами через ингибирование фермента 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4) и/или транспортеров (например, белка резистентности рака молочной железы [BCRP], органического анион-транспортирующего полипептида [OATP1B1/OATP1B3], гликопротеина P [P-gp]), что приводит к повышенной вероятности развития миопатии и рабдомиолиза. Не рекомендуется одновременное применение Сторваса с циклоспорином, гемфиброзилом, комбинацией типранавир + ритонавир или глекапревир + пирбрентасвир. Модификация дозировки лекарственного средства Сторвас рекомендуется пациентам, принимающим определённые противовирусные препараты, азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сообщалось о случаях миопатии/рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с липидомодифицирующими дозами (> 1 г/сут) ниацина, фибратов, колхицина и комбинации ледипасвир + софосбувир. Следует оценить, превышает ли польза от применения этих препаратов повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется одновременный приём грейпфрутового сока в больших количествах — более 1,2 литра в день — пациентам, принимающим Сторвас (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует прекратить приём лекарственного средства Сторвас, если наблюдается значительное повышение уровня КФК или диагностирована или подозревается миопатия. Симптомы со стороны мышц и повышение КФК исчезают после отмены Сторваса. Следует временно отменить Сторвас пациентам с острым или тяжёлым состоянием, сопряжённым с высоким риском развития почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (например, сепсис; шок; тяжёлая гиповолемия; серьёзная хирургическая операция; травма; тяжёлые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемая эпилепсия).

Пациентам следует сообщить о риске развития миопатии и рабдомиолиза в начале лечения или при увеличении дозы Сторваса. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о любом непонятном болевом ощущении в мышцах, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры.

Иммунно-опосредованная некротическая миопатия

Поступали редкие сообщения о случаях иммунно-опосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинфосфокиназы в сыворотке крови, сохраняющиеся даже после прекращения лечения статинами; положительный результат на антитела к ГМГ-КоА-редуктазе; биопсия мышцы выявляет некротическую миопатию; улучшение при применении иммунодепрессантов. Может потребоваться проведение дополнительных нейромышечных и серологических исследований. Может потребоваться терапия иммунодепрессантами. Следует тщательно взвесить риск развития ИОНМ перед началом применения другого статина. Если начата терапия другим статином, следует проводить мониторинг признаков и симптомов ИОНМ.

Миастения, офтальмомиастения. В отдельных случаях сообщалось, что статины вызывают «de novo» или усугубляют уже существующую миастению или офтальмомиастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов следует прекратить приём лекарственного средства. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Нарушения функции печени

Доказано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, ассоциируются с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше верхней границы нормального диапазона, возникшее 2 раза или более) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших Сторвас в ходе клинических исследований. Частота случаев этих отклонений составляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

В ходе клинических исследований у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими симптомами. После снижения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням до лечения или приближались к ним без негативных последствий. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение препаратом Сторвас в меньших дозах.

Перед началом терапии препаратом Сторвас рекомендуется получить результаты анализов на печеночные ферменты и повторно сдавать анализы при клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, включая аторвастатин. При серьёзном поражении печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения препарата Сторвас следует немедленно прекратить лечение. Если альтернативная этиология не установлена, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Сторвас следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Сторвас противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»).

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая лекарственное средство Сторвас.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию стероидов надпочечников и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что Сторвас не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы и не нарушает адреналовый резерв. Влияние статинов на фертильность спермы не изучалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет и влияет ли вообще на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в пременопаузальном периоде. Следует быть осторожным при одновременном применении препаратов группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки

При ретроспективном анализе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels / Профилактика инсульта путём агрессивного снижения уровня холестерина), в котором 4731 пациенту без ишемической болезни сердца, имевшему в анамнезе случаи инсульта или транзиторной ишемической атаки в предыдущие 6 месяцев, применяли Сторвас в дозе 80 мг по сравнению с плацебо, наблюдалась более высокая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших Сторвас в дозе 80 мг, по сравнению с группой плацебо (55 случаев, 2,3 % в группе аторвастатина по сравнению с 33 случаями, 1,4 % в группе плацебо; ОР: 1,68, 95 % доверительный интервал (ДИ): 1,09, 2,59; p = 0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была схожей во всех группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38, 1,6 %), по сравнению с группой плацебо (16, 0,7 %). Некоторые исходные характеристики, включая наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта при включении в исследование, ассоциировались с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. раздел «Побочные реакции»).

Среди 39828 пациентов, получавших Сторвас в клинических исследованиях, 15813 (40 %) пациентов были в возрасте от 65 лет, а 2800 (7 %) — от 75 лет. Не наблюдалось никаких общих различий в безопасности и эффективности препарата между этими пациентами и более молодыми пациентами, а также не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение между пожилыми и более молодыми пациентами согласно другому клиническому опыту, однако нельзя исключить повышенную чувствительность некоторых пожилых пациентов. Поскольку возраст (старше 65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, Сторвас следует с осторожностью назначать пожилым пациентам.

Печеночная недостаточность

Сторвас противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

Перед началом лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к развитию рабдомиолиза. Перед началом лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КФК при:

• нарушении функции почек;
• гипофункции щитовидной железы;
• наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;
• перенесённых ранее токсических воздействиях статинов или фибратов на мышцы;
• перенесённых ранее заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения указанных мер следует оценивать с учётом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, при взаимодействии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и применении особым популяциям пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»), включая пациентов с наследственными заболеваниями.

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и ожидаемой пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КФК значительно повышен (превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня креатинфосфокиназы

Уровень креатинфосфокиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КФК, поскольку это может затруднить интерпретацию результатов. Если на исходном уровне наблюдается значительное повышение КФК (превышение ВГН более чем в 5 раз), необходимо провести повторное определение через 5–7 дней для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

При появлении этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КФК у данного пациента. Если уровень КФК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КФК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжёлый характер и ежедневно вызывают неприятные ощущения.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КФК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КФК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или установлен диагноз рабдомиолиза (или есть подозрение на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут быть мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, летермовир и ингибиторы протеаз ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и эзетимибом, телапревиром или комбинацией телапревир/ритонавир также возрастает риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеуказанных.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и указанными препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски. Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Аторвастатин нельзя назначать одновременно с фузидовой кислотой, применяемой системно, или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Лечение статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжёлых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Сторвас и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача.

Интерстициальное заболевание лёгких

При лечении некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) описаны редкие случаи развития интерстициального заболевания лёгких. К проявлениям этого заболевания можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (усталость, снижение массы тела и лихорадку). При возникновении подозрения на интерстициальное заболевание лёгких следует прекратить лечение статинами.

Наполнители

В состав лекарственного средства Сторвас входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Терапия липидомодифицирующими препаратами должна быть одним из компонентов комплексного лечения пациентов с существенно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов вследствие гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результат от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер был недостаточным. Пациентам с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца приём препарата Сторвас можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничения применения

Сторвас не изучали в условиях, когда основным отклонением от нормы липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Сторвас противопоказан беременным женщинам, поскольку не установлена безопасность его применения у беременных и отсутствует очевидная польза от приёма гиполипидемических препаратов во время беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, производных холестерина, Сторвас может неблагоприятно влиять на плод. Приём лекарственного средства Сторвас следует прекратить, как только установлена беременность (см. раздел «Противопоказания»).

Расчётный фоновый риск значительных врождённых пороков развития и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчётный фоновый риск значительных врождённых пороков развития и выкидышей при клинически подтверждённых беременностях составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.

Контрацепция. Сторвас может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Женщинам репродуктивного возраста следует информировать о необходимости эффективной контрацепции во время лечения этим препаратом.

Ограниченные опубликованные данные обсервационных исследований, метаанализов и клинических случаев применения аторвастатина кальция не показали повышенного риска возникновения серьёзных врождённых пороков развития или выкидышей.

Поступали редкие сообщения о врождённых аномалиях после внутриутробного воздействия других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение приблизительно 100 случаев беременности у женщин, лечившихся симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врождённых аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей / мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Количество случаев является достаточным, чтобы исключить ≥ 3–4-кратное повышение врождённых аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. У 89 % беременных, за которыми вели проспективное наблюдение, лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось во II триместре после обнаружения беременности.

Период кормления грудью

Сторвас противопоказан во время кормления грудью. Отсутствует информация о влиянии препарата на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, или на лактацию. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако было показано, что другой препарат этого класса попадает в грудное молоко; аторвастатин присутствует в молоке крыс. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьёзные нежелательные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, которым требуется лечение препаратом Сторвас, не следует кормить грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона).

Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которым требуется значительное снижение уровня холестерина ЛПНП (более чем на 45 %), терапию можно начинать с дозы 40 мг 1 раз в сутки. Диапазон доз препарата составляет от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно применять однократно в любое время суток независимо от приёма пищи. Начальную и поддерживающую дозы препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа на терапию. После начала лечения и/или титрации дозы препарата необходимо проанализировать уровни липидов в течение 2–4 недель и соответствующим образом скорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте от 10 до 17 лет).

Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг/сут; максимальная рекомендуемая доза — 20 мг/сут (дозы препарата, превышающие 20 мг, в этой группе пациентов не изучались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендованной целью лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом не менее 4 недель.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.

Доза препарата для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Аторвастатин следует применять в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случае, если гиполипидемические методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия.

Аторвастатин можно применять вместе с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов, как правило, следует применять с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дозирование для пациентов с нарушениями функции почек.

Заболевания почек не влияют ни на концентрации в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении препарата; следовательно, корректировка дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определённые ингибиторы протеаз.

Следует избегать лечения препаратом пациентов, которые принимают циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита С (телапревир). Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в минимальной необходимой дозе. У пациентов, которые принимают кларитромицин, итраконазол или у пациентов с ВИЧ, которые принимают в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу аторвастатина следует ограничить дозой 20 мг, а также рекомендуется проводить соответствующие клинические обследования для обеспечения применения минимальной необходимой дозы препарата. У пациентов, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения минимальной необходимой дозы препарата (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Безопасность и эффективность препарата у пациентов в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были изучены в контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 месяцев у подростков-мальчиков и девочек после начала менструаций. Пациенты, получавшие лечение препаратом, имели в целом схожий профиль нежелательных реакций с пациентами, получавшими плацебо. Не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек (см. разделы «Побочные реакции», «Способ применения и дозы»). Подростков-девочек следует проконсультировать о приемлемых методах контрацепции в течение периода лечения аторвастатином (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Аторвастатин не изучался в контролируемых клинических исследованиях, включавших пациентов препубертатного возраста или пациентов младше 10 лет.

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое было включено 8 пациентов детского возраста (см. подраздел «Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия»).

Передозировка.

Специфического лечения передозировки аторвастатина не существует. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие меры. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови не следует ожидать значительного увеличения клиренса аторвастатина при помощи гемодиализа.

Побочные реакции.

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту побочных реакций, наблюдавшихся во время клинических исследований лекарственного средства, нельзя напрямую сравнивать с данными, полученными в ходе клинических исследований других препаратов, и они могут не отражать частоту, наблюдаемую в клинической практике.

В базе данных плацебо-контролируемых клинических исследований аторвастатина среди 16 066 пациентов (8755 получали аторвастатин и 7311 получали плацебо; возрастной диапазон — от 10 до 93 лет, 39 % — женщины; 91 % — европеоидной расы, 3 % — негроидной расы, 2 % — монголоидной расы, 4 % — другие) со средней продолжительностью лечения 53 недели, у 9,7 % пациентов, получавших аторвастатин, и у 9,5 % пациентов, получавших плацебо, лечение было прекращено из-за побочных реакций, независимо от связи с препаратом. Было зарегистрировано пять наиболее распространённых побочных реакций у пациентов, получавших аторвастатин, которые приводили к прекращению применения препарата и возникали чаще, чем в группе плацебо: миалгия (0,7 %), диарея (0,5 %), тошнота (0,4 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4 %) и печеночных ферментов (0,4 %).

У пациентов, получавших аторвастатин в плацебо-контролируемых исследованиях (n=8755), наиболее часто наблюдались следующие побочные реакции (частота случаев > 2 % и выше, чем в группе плацебо), независимо от связи с препаратом: назофарингит (8,3 %), артралгия (6,9 %), диарея (6,8 %), боль в конечностях (6,0 %), инфекции мочевыводящих путей (5,7 %).

В таблице 4 приведены данные о частоте клинических побочных реакций, независимо от связи с препаратом, зарегистрированных у > 2 % пациентов и с частотой выше, чем в группе плацебо, у пациентов, получавших аторвастатин (n=8755), по результатам 17 плацебо-контролируемых исследований.

Таблица 4

Клинические побочные реакции, возникавшие у > 2 % пациентов, получавших аторвастатин в любой дозе, и с частотой выше, чем в группе плацебо, независимо от связи с препаратом (% пациентов).

* У > 2 % пациентов, принимавших аторвастатин в любой дозе, частота побочных реакций была выше, чем в группе плацебо.

К другим побочным реакциям, о которых сообщалось во время плацебо-контролируемых исследований, относятся:

Общие нарушения: ощущение недомогания, пирексия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз.

Со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, отекание суставов, тендинопатия (иногда осложнявшаяся разрывом сухожилия).

Со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонение от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности КФК, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: ужасные сновидения, неизвестно — миастения гравис.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение.

Со стороны кожи и её придатков: крапивница.

Со стороны органов зрения: нечёткость зрения, нарушение зрения, неизвестно — глазная миастения.

Со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах.

Со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Со стороны нервной системы: часто: головная боль; нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко: периферическая нейропатия, частота неизвестна — миастения гравис.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: запор; нечасто: панкреатит, рвота.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто: боль в суставах, боль в спине; редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, разрыв мышцы; очень редко: волчаночный синдром.

Общие нарушения: нечасто: астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Нарушения метаболизма и питания: нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны печени и желчного пузыря: очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и соединительной ткани: нечасто: кожные высыпания, зуд, алопеция; редко: ангионевротический отек, буллёзный дерматит (включая мультиформную эритему), синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, лихеноидная реакция, вызванная лекарственным средством.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: боль в горле и гортани.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто: аллергические реакции; очень редко: анафилаксия.

Со стороны органов зрения: нечасто: помутнение зрения, частота неизвестна — глазная миастения.

Расстройства со стороны сосудов: редко: васкулит.

Изменения результатов лабораторных анализов: часто: отклонения результатов функциональных проб печени, повышение активности КФК крови; нечасто: положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выражены, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение ВГН более чем в 3 раза) наблюдалось у 0,8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов.

У 2,5 % пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось увеличение активности КК сыворотки крови, превышавшее ВГН более чем в 3 раза. Это соответствует наблюдениям при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. У 0,4 % пациентов, получавших аторвастатин, наблюдался уровень, превышавший ВГН более чем в 10 раз.

Побочные реакции, возникшие во время клинических исследований:

инфекции мочевыводящих путей, сахарный диабет, инсульт.

В исследовании, включавшем 10305 участников (возрастной диапазон 40–80 лет, 19 % женщин; 94,6 % представителей европеоидной расы, 2,6 % представителей негроидной расы, 1,5 % южно-азиатского происхождения и 1,3 % смешанного происхождения/другие), получавших лечение аторвастатином в дозе 10 мг ежедневно (n=5168) или плацебо (n=5137), профиль безопасности и переносимости препарата у пациентов, получавших аторвастатин, был сопоставим с таковым в группе плацебо в течение периода последующего наблюдения со средней продолжительностью 3,3 года.

В исследовании, включавшем 2838 пациентов (в возрасте 39–77 лет, 32 % женщин; 94,3 % представителей европеоидной расы, 2,4 % южно-азиатского происхождения, 2,3 % афро-карибского происхождения и 1 % других) с сахарным диабетом II типа, получавших лечение аторвастатином в дозе 10 мг в сутки (n=1428) или плацебо (n=1410), не наблюдалось никаких различий в общей частоте нежелательных реакций или серьёзных нежелательных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения со средней продолжительностью 3,9 года. О случаях рабдомиолиза сообщений не поступало.

В исследовании, включавшем 10001 пациента (возрастной диапазон 29–78 лет, 19 % женщин; 94,1 % представителей европеоидной расы, 2,9 % представителей негроидной расы, 1,0 % представителей монголоидной расы и 2,0 % других) с клинически выраженной ишемической болезнью сердца, получавших аторвастатин в дозе 10 мг в сутки (n=5006) или аторвастатин в дозе 80 мг в сутки (n=4995), наблюдалось больше серьёзных нежелательных реакций и случаев прекращения применения препарата из-за нежелательных реакций в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (92, 1,8 %; 497, 9,9 % соответственно), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы препарата (69, 1,4 %; 404, 8,1 % соответственно), в течение периода последующего наблюдения со средней продолжительностью 4,9 года. Стойкие повышения уровня трансаминаз (в 3 раза или более выше верхней границы нормы, дважды в течение 4–10 дней) наблюдались у 62 (1,3 %) лиц, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, и у 9 (0,2 %) лиц, получавших аторвастатин в дозе 10 мг. Повышение уровней КК (в 10 раз или более выше верхней границы нормального диапазона) было в целом низким, но было выше в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (13, 0,3 %), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы аторвастатина (6, 0,1 %).

В исследовании, включавшем 8888 пациентов (в возрасте 26–80 лет, 19 % женщин; 99,3 % представителей европеоидной расы, 0,4 % представителей монголоидной расы, 0,3 % представителей негроидной расы и 0,04 % других), получавших аторвастатин в дозе 80 мг/сут (n=4439) или симвастатин в дозе 20–40 мг в сутки (n=4449), не наблюдалось никаких различий в общей частоте нежелательных реакций или серьёзных нежелательных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения со средней продолжительностью 4,8 года.

В исследовании, включавшем 4731 пациента (возрастной диапазон 21–92 года, 40 % женщин; 93,3 % представителей европеоидной расы, 3,0 % представителей негроидной расы, 0,6 % представителей монголоидной расы и 3,1 % других) без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) в течение предыдущих 6 месяцев, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (n=2365) или плацебо (n=2366), в течение периода последующего наблюдения со средней продолжительностью 4,9 года наблюдалась более высокая частота случаев стойкого повышения уровня печеночных трансаминаз (в 3 раза или более выше верхней границы нормы дважды в течение 4–10 дней) в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,9 %), по сравнению с группой плацебо (0,1 %). Случаи повышения уровня креатинкиназы (в 10 раз выше верхней границы нормы) были редкими, но наблюдались чаще в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,1 %), чем в группе плацебо (0,0 %). Сахарный диабет был зарегистрирован как нежелательная реакция у 144 пациентов (6,1 %) группы, получавшей аторвастатин, и у 89 пациентов (3,8 %) группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

При post-hoc анализе было показано, что аторвастатин в дозе 80 мг снижал частоту ишемического инсульта (218 из 2365, 9,2 %, против 274 из 2366, 11,6 %) и повышал частоту случаев геморрагического инсульта (55 из 2365, 2,3 %, против 33 из 2366, 1,4 %) по сравнению с плацебо. Частота случаев летального геморрагического инсульта была схожей между группами (17 случаев в группе аторвастатина по сравнению с 18 случаями в группе плацебо). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38 случаев нелетального геморрагического инсульта), по сравнению с группой плацебо (16 случаев нелетального геморрагического инсульта). Было выявлено, что пациенты, вступившие в исследование с геморрагическим инсультом в анамнезе, имели повышенный риск геморрагического инсульта (7 (16 %) аторвастатин против 2 (4 %) плацебо).

Значимых различий между группами лечения по смертности от всех причин не наблюдалось: 216 (9,1 %) в группе, получавшей аторвастатин в дозе 80 мг/сут, против 211 (8,9 %) в группе плацебо. Доля пациентов, умерших от сердечно-сосудистой патологии, была численно меньше в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (3,3 %), чем в группе плацебо (4,1 %). Доля пациентов, умерших не от сердечно-сосудистой патологии, была численно больше в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (5,0 %), чем в группе плацебо (4,0 %).

Побочные реакции во время клинических исследований применения аторвастатина у детей:

Во время 26-недельного контролируемого исследования у мальчиков и у девочек после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет) (n=140, 31 % — женского пола; 92 % — представители европеоидной расы, 1,6 % — представители негроидной расы, 1,6 % — представители монголоидной расы и 4,8 % — представители других этнических групп) профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе от 10 мг до 20 мг в сутки в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня ХС-ЛПНП и уровня аполипопротеина B был в целом схожим с профилем плацебо.

Опыт пострегистрационного применения препарата.

Во время пострегистрационного применения аторвастатина были выявлены нижеперечисленные побочные реакции. Поскольку о них сообщается на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, зарегистрированным после выхода препарата на рынок независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отек, буллёзные высыпания (включая экссудативную мультиформную эритему, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальное заболевание лёгких.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»).

Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях когнитивных расстройств (потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. В целом они не относились к категории серьёзных нежелательных реакций и были обратимыми после прекращения приёма статинов, имели различное время до начала проявлений (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения (медиана продолжительности составляла 3 недели).

При применении некоторых статинов описывались такие нежелательные явления: нарушение половой функции; исключительные случаи интерстициального заболевания лёгких, особенно при длительном лечении.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях:

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (включая анафилактический шок).

Нарушения метаболизма и питания: увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе.

Со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах.

Со стороны кожи и подкожной ткани: крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине; редко: разрыв мышцы; очень редко: волчаночный синдром.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, утомление.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности АЛТ, повышение активности КФК крови.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С, в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 или 9 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед /
Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

с. Гангувала, Паонта Сахиб, округ Сирмур, Химачал-Прадеш 173025, Индия /
V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.