Storvas

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku STORVAS (STORVAS)

SkÅ ad:

substancja czynna: atorvastatin;

1 tabletka zawiera wapniowÄ sol atorwastatynu odpowiadajÄ cÄ atorwastatynie 10 mg, 20 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokrysztaÅ ciasta; laktoza jednowodna; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; sodowa sol kroskarboksymetylocelulozy; sodowa sol wodorotlenianego wÄ glanu; sodowy wÄ glan bezwodny; hydroksypropyloceluloza; butylohydroksyanizol; butylohydroksytolu; stearynian magnezu; powÅ okno YS-1-7040 biaÅ y (hydroksypropyloceluloza, makrogol 8000, dwutlenek tytanu (E171), talk).

PostaÄ leku. Tabletki powÅ oknowe.

GÅ ówne wÅ aÅ ciwoÅ ci fizykochemiczne:

10 mg: biaÅ e lub prawie biaÅ e tabletki o ksztaÅ cie owalnym, powÅ oknowe, z oznaczeniem A30 po jednej stronie i pÅ askie z drugiej strony;

20 mg: biaÅ e lub prawie biaÅ e tabletki o ksztaÅ cie owalnym, powÅ oknowe, z oznaczeniem A31 po jednej stronie i pÅ askie z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki obniÅ ajÄ ce poziom cholesterolu i trà glyceroli w osoczu krwi. Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Kod ATC C10AA05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Atorwastatyna jest selektywnym inhibitorem konkurencyjnym reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA) – enzymu regulującego szybkość przekształcania HMG-CoA w mewalonat – prekursor steroli (w tym cholesterolu). U pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną i heterozygotyczną (HR), nienasyciczną hipercholesterolemię oraz dyslipidemią mieszaną atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (Ch-LDL) oraz apolipoproteiny B (apo B). Atorwastatyna zmniejsza również stężenie cholesterolu lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (Ch-Lp(a)) i trójglicerydów (TG) oraz nieznacznie zwiększa ilość cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (Ch-HDL).

Atorwastatyna obniża poziom cholesterolu i lipoprotein w osoczu krwi poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA i syntezy cholesterolu w wątrobie oraz zwiększenie liczby receptorów LDL na powierzchni komórek wątrobowych, co prowadzi do wzmocnienia wychwytu i katabolizmu LDL.

Atorwastatyna zmniejsza syntezę LDL i liczbę cząstek LDL. Powoduje wyraźne i trwałe zwiększenie aktywności receptorów LDL w połączeniu ze sprzyjającymi zmianami jakości cząstek LDL krążących we krwi. Atorwastatyna obniża poziom LDL u chorych na hipercholesterolemię rodzinną homozygotyczną, u których terapia tradycyjnymi lekami obniżającymi poziom lipidów jest często mało skuteczna.

U człowieka aktywność farmakologiczną wykazuje zarówno atorwastatyna, jak i niektóre jej metabolity. Głównym miejscem działania atorwastatyny jest wątroba, która odgrywa kluczową rolę w syntezie cholesterolu i klirensie LDL. Obniżenie poziomu Ch-LDL dobrze koreluje z dawką leku i jego stężeniem w organizmie. Indywidualne dozowanie leku opiera się na odpowiedzi terapeutycznej.

W badaniach dotyczących zależności dawka-efekt atorwastatyna (10–80 mg) obniżała poziom cholesterolu całkowitego (30–46%), Ch-LDL (41–61%), apo B (34–50%) i TG (14–33%). Takie wyniki są trwałe u pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną, nienasyciczną hipercholesterolemią i mieszaną hiperlipidemią, w tym u chorych na cukrzycę niezależną od insuliny.

U pacjentów z izolowaną hipertriglicerydemią atorwastatyna zmniejsza poziom cholesterolu całkowitego (Ch-całk.), Ch-LDL, Ch-Lp(a), apo B, TG, cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości oraz zwiększa poziom Ch-HDL. U pacjentów z dysbetalipoproteinemią atorwastatyna zmniejsza poziom cholesterolu lipoprotein o średniej gęstości (Ch-Lp(śr)).

U pacjentów z hiperlipoproteinemią typu IIa i IIb według Fredricksona średni procentowy wzrost Ch-HDL przy stosowaniu 10–80 mg leku wynosił 5,1–8,7% niezależnie od dawki. Ponadto obserwowano istotne zależne od dawki zmniejszenie stosunków Ch-całk./Ch-HDL i Ch-LDL/Ch-HDL.

Wpływ atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę przez 16 tygodni na występowanie niedokrwienia i ogólną śmiertelność u chorych na niestabilną dławicę piersiową lub zawał mięśnia serca bez fali Q okazał się istotny poprzez zmniejszenie ryzyka niedokrwienia mięśnia sercowego i śmiertelności, zmniejszenie ryzyka hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej i potwierdzonego niedokrwienia mięśnia sercowego. Atorwastatyna zmniejszała ryzyko niedokrwienia i śmiertelności odwrotnie proporcjonalnie do stężenia Ch-LDL. Atorwastatyna zmniejszała ryzyko niedokrwienia i śmiertelności u chorych na zawał mięśnia serca bez fali Q i niestabilną dławicę piersiową zarówno u mężczyzn, jak i kobiet w wieku poniżej i powyżej 65 roku życia.

Profilaktyka powikłań kardiowaskularnych.

Atorwastatyna istotnie zmniejszała częstość śmiertelnych chorób sercowo-naczyniowych i śmiertelny zawał mięśnia sercowego, ogólną częstość chorób kardiowaskularnych, częstość śmiertelnych i nieśmiertelnych udarów mózgu, zmniejszała potrzebę przeprowadzenia rewaskularyzacji mięśnia sercowego. Przy stosowaniu atorwastatyny ogólna śmiertelność i śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych zmniejszały się nieznacznie, ale obserwowano korzystne tendencje. Efekt leczniczy nie zależał od płci, wieku ani początkowego poziomu Ch-LDL.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinnie w praktyce pediatrycznej.

U chłopców i dziewcząt w okresie popostrzegowym (10–17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub ciężką hipercholesterolemią atorwastatyna w dawce 10–20 mg raz dziennie istotnie obniżała poziom cholesterolu całkowitego, Ch-LDL, trójglicerydów i apo B w osoczu krwi. Nie zaobserwowano istotnego wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe u chłopców ani na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt. Bezpieczeństwo i skuteczność dawek powyżej 20 mg w leczeniu dzieci nie zostały zbadane. Wpływ długotrwałej skuteczności leczenia atorwastatyną w dzieciństwie na zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności w dorosłym wieku nie został ustalony.

Powtarzające się udary.

U pacjentów bez chorób sercowo-naczyniowych, którzy w ciągu 6 miesięcy lub mniej przed rozpoczęciem leczenia mieli udar mózgu lub przejściowy atak niedokrwienia, atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała ryzyko śmiertelnych i nieśmiertelnych udarów mózgu o 15%, istotnie zmniejszała częstość występowania chorób sercowo-naczyniowych, ryzyko poważnych powikłań wieńcowych, procedur rewaskularyzacji.

Atorwastatyna w tej samej dawce zmniejszała liczbę przypadków udarów niedokrwionych i zwiększała liczbę przypadków udarów krwotocznych. Atorwastatyna nie wpływała na śmiertelność z powodu udarów krwotocznych. Wykazano zmniejszenie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych przy leczeniu atorwastatyną 80 mg we wszystkich grupach pacjentów, z wyjątkiem chorych, którzy mieli udar krwotoczny lub powtarzający się udar krwotoczny na początku terapii. Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejsza liczbę udarów mózgu i liczbę powikłań wieńcowych.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym; stężenie w osoczu krwi osiąga maksimum w ciągu 1–2 godzin. Wchłanianie i stężenie we krwi wzrastają proporcjonalnie do dawki leku. Atorwastatyna w tabletach ma biodostępność 95–99% w porównaniu z roztworem. Bezwzględna biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a systemowa dostępność aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA – około 30%. Niską systemową biodostępność wiąże się z kliremsem presystemowym w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i/lub biotransformacją przy pierwszym przejściu przez wątrobę. Pomimo że część i stopień wchłaniania leku zmniejszają się o około 25% i 9% odpowiednio, po podaniu z posiłkiem, oceniane na podstawie maksymalnego stężenia (Cmax) i pola pod krzywą „stężenie–czas” (AUC), zmniejszenie poziomu Ch-LDL nie zależało od tego, czy atorwastatyna była stosowana z posiłkiem czy bez. Po zastosowaniu atorwastatyny wieczorem jej stężenie we krwi było niższe (około 30% dla Cmax i AUC) niż po podaniu rano. Jednak zmniejszenie poziomu Ch-LDL nie zależy od godziny podania leku.

Rozkład. Średni objętość rozkładu atorwastatyny wynosi około 381 l. Ponad 98% leku wiąże się z białkami osocza krwi. Współczynnik stosunku erytrocyt/osocze wynosi około 0,25, co wskazuje na słabe przenikanie leku do erytrocytów.

Metabolizm. Atorwastatyna metabolizowana jest do orto- i parahydroksylowanych pochodnych i różnych produktów beta-utleniania. In vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowane metabolity jest prawie równe działaniu atorwastatyny. Około 70% hamującego efektu leku wobec reduktazy HMG-CoA realizowane jest poprzez aktywność krążących metabolitów. Badania in vitro wykazały istotną rolę wątrobowego cytochromu P450 3A4 w metabolizmie atorwastatyny, co może objawiać się zwiększeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi człowieka w wyniku współpodawania erytromycyny, która jest inhibitorem tego enzymu. Badania in vitro wykazały również, że atorwastatyna jest słabym inhibitorem cytochromu P450 3A4. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i terfenadyny – związku, który głównie metabolizowany jest przez cytochrom P450 3A4 – nie wywołało istotnego efektu zwiększenia stężenia terfenadyny w osoczu krwi. Zatem mało prawdopodobne jest, że atorwastatyna będzie istotnie zmieniać farmakokinetykę innych substratów cytochromu P450 3A4. U zwierząt metabolity ortohydroksylowe podlegają dalszej glukuronidacji.

Wydalanie. Atorwastatyna i jej metabolity wydzielane są głównie z żółcią w wyniku metabolizmu wątrobowego i/lub pozawątrobowego. Jednakże lek nie podlega istotnej recyrkulacji jelitowo-wątrobowej. Średni okres półtrwania atorwastatyny u człowieka wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania aktywności hamującej wobec reduktazy HMG-CoA dzięki krążącym aktywnym metabolitom wynosi od 20 do 30 godzin. Mniej niż 2% dawki atorwastatyny po podaniu doustnym wydzielane jest z moczem.

Pacjenci w wieku podeszłym. Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi u zdrowych pacjentów w wieku podeszłym (65 lat i starszych) jest wyższe (około 40% dla Cmax i 30% dla AUC) niż u młodszych osób. Nie stwierdzono różnic w skuteczności leczenia atorwastatyną u pacjentów w wieku podeszłym i pacjentów z innych grup wiekowych.

Dzieci. Dane farmakokinetyczne dla grupy pacjentów dziecięcych są nieobecne.

Płeć. Stężenie atorwastatyny w osoczu u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (około 20% wyższe dla Cmax i 10% niższe dla AUC). Jednak nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy w działaniu na lipidy u mężczyzn i kobiet.

Niewydolność nerek. Choroby nerek nie wpływają na poziom stężenia leku w osoczu krwi ani na działanie atorwastatyny na lipidy. Dlatego nie ma potrzeby zmiany dawki leku u pacjentów z niewydolnością nerek.

Hemodializa. Badania przeprowadzone nie obejmowały pacjentów z końcowym stadium choroby nerek; prawdopodobnie hemodializa nie zmienia istotnie klirensu atorwastatyny, ponieważ lek niemal całkowicie wiąże się z białkami osocza krwi.

Niewydolność wątroby. Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi istotnie wzrasta (Cmax – około 16 razy, AUC – 11 razy) u pacjentów z alkoholowym marskością wątroby.

Kancerogeneza, mutageneza, szkodliwy wpływ na płodność. W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie wykazała działania kancerogennego.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych.

Dla dorosłych pacjentów bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwotnej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwotnej serca, takimi jak wiek, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, niski poziom HDL-C (cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości) lub wcześniejsze przypadki choroby niedokrwotnej serca w wywiadzie rodzinnym, atorwastatyna jest wskazana w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji i wystąpienia choroby wieńcowej.

Dla pacjentów z cukrzycą typu II i bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwotnej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwotnej serca, takimi jak retinopatia, albuminuria, palenie tytoniu lub nadciśnienie tętnicze, lek jest wskazany w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

Dla pacjentów z klinicznie wyrażoną chorobą niedokrwotną serca atorwastatyna jest wskazana w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia niemortalnego zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia śmiertelnego i niemortalnego udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji;
• zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej.

Hiperlipidemia.

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonych poziomów cholesterolu ogólnego, cholesterolu LDL-C (cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości), apolipoproteiny B oraz trójglicerydów, a także w celu podwyższenia poziomu cholesterolu HDL-C u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nierybodzinną) oraz z dyslipidemią mieszaną (typ IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona).
• Jako uzupełnienie diety w leczeniu pacjentów z podwyższonymi poziomami trójglicerydów w surowicy (typ IV według klasyfikacji Fredricksona).
• W leczeniu pacjentów z pierwotną dysbetalipoproteinemią (typ III według klasyfikacji Fredricksona), gdy przestrzeganie diety nie daje wystarczającego efektu.
• W celu obniżenia cholesterolu ogólnego i cholesterolu LDL-C u pacjentów z homozigotyczną rodzinną hipercholesterolemią jako uzupełnienie innych metod leczenia hipolipidemicznego (np. afereza LDL), lub gdy takie metody leczenia są niedostępne.
• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia poziomów cholesterolu ogólnego, cholesterolu LDL-C i apolipoproteiny B u chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu miesiączkowania w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, jeśli po odpowiedniej diecie terapeutycznej wyniki badań są następujące:

a) cholesterol LDL-C pozostaje ≥ 190 mg/dl lub

b) cholesterol LDL-C ≥ 160 mg/dl i:

• w wywiadzie rodzinnym występują wcześniejsze choroby sercowo-naczyniowe lub
• dwa lub więcej innych czynników ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych są obecne u dziecka.

Przeciwwskazania.

• Aktywne choroby wątroby, które mogą obejmować trwałe podwyższenie poziomów transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii.
• Nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku.
• Ciąża.
• Laktacja.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Lek Storvas jest substratem CYP3A4 oraz transporterów (np. OATP1B1/1B3, P-gp lub BCRP). Stężenia leku Storvas w osoczu mogą istotnie wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4 i transporterów. W tabeli 3 przedstawiono listę leków, które mogą zwiększyć ekspozycję na lek Storvas i ryzyko wystąpienia miopatii oraz rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu, oraz rekomendacje dotyczące zapobiegania i leczenia (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Tabela 1

Interakcje z innymi lekami, które zwiększają ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy podczas stosowania leku Storvas

Tabela 2

Interakcja z lekami, które mogą obniżać ekspozycję na lek Storvas

Tabela 3

Wpływ leku Storvas na inne leki

Chlorku diltiazem.

Jednoczesne przyjmowanie atorwastatyny (40 mg) i diltiazemu (240 mg) wiąże się ze zwiększeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Cymetydyna.

W wyniku przeprowadzonych badań nie wykryto objawów interakcji między atorwastatyną a cy­metydyną.

Antacida.

Jednoczesne doustne przyjmowanie atorwastatyny i zawiesiny leku antykwashowego zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu wiąże się ze zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi o około 35 %. W tym czasie działanie hipolipidemiczne atorwastatyny nie uległo zmianie.

Kolestypol.

Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi było niższe (stosunek stężenia atorwastatyny 0,74) przy jednoczesnym przyjmowaniu atorwastatyny i kolestypolu. W tym czasie działanie hipolipidemiczne kombinacji atorwastatyny i kolestypolu przewyższało efekt, jaki daje przyjmowanie każdego z tych leków oddzielnie.

Azytromycyna.

Jednoczesne przepisywanie atorwastatyny (10 mg raz dziennie) i azytromycyny (500 mg raz dziennie) nie wiązało się ze zmianami stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Inhibitory transportowe.

Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna, letermovir) mogą zwiększać poziom ogólnoustrojowego narażenia na atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania białek transportowych gromadzących się na stężenie atorwastatyny w komórkach wątroby jest nieznany. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego przepisywania tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki oraz przeprowadzenie klinicznego monitorowania skuteczności atorwastatyny (patrz tabela 1).

Ezetymiba.

Stosowanie ezetymiby jako monoterapii wiąże się z rozwojem objawów ze strony układu mięśniowego, w tym rabdomiolizy. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu ezetymiby i atorwastatyny ryzyko rozwoju tych objawów wzrasta. Zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie stanu takich pacjentów.

Kwas fuzydowy.

Przy jednoczesnym ogólnoustrojowym stosowaniu kwasu fuzydowego ze statynami może wzrosnąć ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji (czy jest farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy obu jednocześnie) jest obecnie nieznany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone śmiertelnie) u pacjentów, którzy otrzymywali kombinację tych leków.

Jeśli konieczne jest ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fuzydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na cały okres stosowania kwasu fuzydowego (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Inne leki.

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie atorwastatyny i leków przeciwnadciśnieniowych oraz jej stosowanie w trakcie terapii zastępczej estrogenami nie wiązało się z klinicznie istotnymi skutkami ubocznymi. Nie przeprowadzono badań interakcji z innymi lekami.

Wpływ innych leków na lek Storvas.

Kolchicyna: Choć nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną a kolchycyną, zgłaszano przypadki miopatii, które zostały zarejestrowane przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kolchycyną, dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu atorwastatyny z kolchycyną.

Daptomycyna: Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Szczególne środki ostrożności.

Miopatia i rabdomioliza

Lek Storvas może powodować miopatię (ból mięśni, bolesność lub osłabienie w połączeniu ze wzrostem poziomu kinazy kreatynowej (CK) powyżej 10-krotnej górnej granicy normy) oraz rabdomiolizę (z ostrej niewydolnością nerek lub bez niej w wyniku mioglobinurii). Zgłaszano rzadkie przypadki śmiertelne w wyniku rabdomiolizy podczas stosowania statyn, w tym Storvas.

Czynniki ryzyka rozwoju miopatii

Czynniki ryzyka rozwoju miopatii obejmują wiek powyżej 65 roku życia, nieleczony hipotyreozę, zaburzenia funkcji nerek, jednoczesne stosowanie z niektórymi innymi lekami oraz podawanie wyższych dawek leku Storvas (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie równoległe z innymi lekami

Ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy rozważyć możliwość tymczasowego wstrzymania leku Storvas u pacjentów stosujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego stosowania przewyższają ryzyko. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy kontrolować poziom kinazy kreatynowej 2–3 razy w tygodniu, a pacjenci powinni być poddawani dokładnemu nadzorowi w celu wykrycia jakichkolwiek objawów lub objawów sugerujących miopatię.

Środki zapobiegające lub zmniejszające ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy

Ekspozycja na lek Storvas może wzrosnąć w wyniku interakcji z innymi lekami poprzez hamowanie enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i/lub transporterów (np. białka oporności nowotworu piersi [BCRP], organicznego transportera polipeptydowego anionów [OATP1B1/OATP1B3], glikoproteiny P [P-gp]), co zwiększa ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania Storvas z cyklosporyną, gemfibrozylem, kombinacjami telaprewir + rytonawir lub glekaprewir + pibrentaswir. Modyfikacja dawkowania leku Storvas jest zalecana u pacjentów przyjmujących pewne leki przeciwwirusowe, azolowe leki przeciwgrzybicze lub antybiotyki makrolidowe (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Zgłaszano przypadki miopatii/rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z lipidomodyfikującymi dawkami (> 1 g/dzień) niacyny, fibratami, kolchicyną oraz kombinacją ledipaswir + sofosbuvir. Należy ocenić, czy korzyści z zastosowania tych leków przewyższają zwiększone ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania dużych ilości soku grejpfrutowego, powyżej 1,2 litra dziennie, pacjentom przyjmującym Storvas (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy przerwać przyjmowanie leku Storvas, jeśli stwierdzono znaczne podwyższenie poziomu CK lub zdiagnozowano lub podejrzewa się miopatię. Objawy mięśniowe i podwyższenie CK ustępują po odstawieniu leku Storvas. Należy tymczasowo odstawić Storvas u pacjentów z ostrym lub ciężkim stanem z wysokim ryzykiem rozwoju niewydolności nerek spowodowanej rabdomiolizą (np. sepsa; wstrząs; ciężka hipowolemia; poważna operacja chirurgiczna; uraz; ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynne lub zaburzenia elektrolitowe; niekontrolowana padaczka).

Pacjentom należy poinformować o ryzyku rozwoju miopatii i rabdomiolizy na początku leczenia lub przy zwiększeniu dawki leku Storvas. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie wszelkich niezwykłych bóli mięśni, bolesności lub osłabienia, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub podwyższona temperatura.

Immunooposredniczona miopatia martwicza

Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia immunooposredniczonej miopatii martwiczej (IOMM), autoimmunologicznej miopatii związanej ze stosowaniem statyn. IOMM charakteryzuje się następującymi objawami: osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższony poziom kinazy kreatynowej w surowicy krwi, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami; dodatni wynik na przeciwciała przeciwko HMG-CoA-reduktazie; biopsja mięśni wykazuje miopatię martwiczą; poprawa podczas stosowania leków immunosupresyjnych. Może być konieczne przeprowadzenie dodatkowych badań nerwowo-mięśniowych i serologicznych. Może być wymagana terapia lekami immunosupresyjnymi. Należy dokładnie rozważyć ryzyko rozwoju IOMM przed rozpoczęciem stosowania innego statyny. Jeśli rozpoczęto terapię innym statynem, należy monitorować objawy i objawy IOMM.

Miastenia gravis, miastenia oczna. W pojedynczych przypadkach zgłaszano, że statyny indukują „de novo” lub nasilają istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać przyjmowanie leku. Zgłaszano nawroty przy ponownym stosowaniu tego samego lub innego statyny.

Zaburzenia funkcji wątroby

Udowodniono, że statyny, podobnie jak niektóre inne leki hipolipidemiczne, są związane z odchyleniami od normy biochemicznych wskaźników funkcji wątroby. Utrwalone podwyższenie (ponad 3-krotne w stosunku do górnej granicy normy, występujące 2 lub więcej razy) poziomów transaminaz surowicy obserwowano u 0,7 % pacjentów przyjmujących Storvas w badaniach klinicznych. Częstość występowania tych odchyleń od normy wynosiła 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % i 2,3 % odpowiednio dla dawek leku 10, 20, 40 i 80 mg.

W trakcie badań klinicznych u jednego pacjenta rozwinęła się żółtaczka. Podwyższone wartości badań czynności wątroby (LFT) u innych pacjentów nie były związane z żółtaczką ani innymi objawami klinicznymi. Po zmniejszeniu dawki, przerwaniu stosowania leku lub jego całkowitym odstawieniu poziomy transaminaz powracały do poziomów przed leczeniem lub do poziomów zbliżonych do tych wartości bez negatywnych skutków. 18 z 30 pacjentów z utrwalonym podwyższeniem badań czynności wątroby kontynuowało leczenie lekiem Storvas w niższych dawkach.

Przed rozpoczęciem terapii lekiem Storvas zaleca się uzyskanie wyników badań enzymów wątrobowych i powtarzanie badań w razie potrzeby klinicznej. Zgłaszano rzadkie przypadki po rejestracji o śmiertelnej i nieśmiertelnej niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących leki z grupy statyn, w tym atorwastatynę. W przypadku ciężkiego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką podczas stosowania leku Storvas należy natychmiast przerwać leczenie. Jeśli nie ustalono alternatywnej etiologii, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia lekiem.

Storvas należy przepisywać z ostrożnością pacjentom nadużywającym alkoholu i/lub mającym w wywiadzie choroby wątroby. Storvas jest przeciwwskazany w aktywnych chorobach wątroby lub utrwalonym podwyższeniu poziomów transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Funkcja endokrynna

Zgłaszano podwyższenie poziomu HbA1c i stężenia glukozy w surowicy krwi na czczo podczas stosowania inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym leku Storvas.

Statyny przeszkadzają w syntezie cholesterolu i teoretycznie mogą osłabiać wydzielanie steroidów kory nadnerczy i/lub steroidów gonadalnych. Badania kliniczne wykazały, że Storvas nie obniża stężenia podstawowego kortyzolu w osoczu ani nie zaburza rezerwy nadnerczy. Wpływ statyn na zdolność zapłodnienia plemników nie został wystarczająco zbadany u wystarczającej liczby pacjentów. Nie wiadomo, w jaki sposób lek wpływa lub czy w ogóle wpływa na układ „gruczoły płciowe–przysadka–podwzgórze” u kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku z grupy statyn z lekami, które mogą obniżać poziomy lub aktywność endogennych hormonów steroidowych, takimi jak ketokonazol, spironolakton i cyklosporyna.

Stosowanie u pacjentów z niedawnymi przypadkami udaru mózgu lub przejściowego ataku niedokrwiennego mózgu

W analizie retrospektywnej badania SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels / Zapobieganie udarom poprzez agresywne obniżenie poziomu cholesterolu), w którym 4731 pacjentom bez choroby niedokrwiennego serca, którzy mieli w wywiadzie przypadki udaru mózgu lub przejściowego ataku niedokrwiennego mózgu w ciągu ostatnich 6 miesięcy, podawano Storvas w dawce 80 mg w porównaniu z placebo, zaobserwowano wyższą częstość przypadków udaru mózgu krwotocznego w grupie pacjentów przyjmujących Storvas w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo (55 przypadków, 2,3 % w grupie atorwastatyny w porównaniu z 33 przypadkami, 1,4 % w grupie placebo; HR: 1,68, 95 % przedział ufności (CI): 1,09, 2,59; p = 0,0168). Częstość przypadków śmiertelnego udaru mózgu krwotocznego była podobna we wszystkich grupach leczenia (17 i 18 odpowiednio dla grup atorwastatyny i placebo). Częstość przypadków nieśmiertelnego udaru mózgu krwotocznego była znacznie wyższa w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę (38, 1,6 %) w porównaniu z grupą placebo (16, 0,7 %). Niektóre wstępne cechy, w tym obecność przypadków udaru krwotocznego i udaru lakunarnego podczas włączenia do badania, były związane z wyższą częstością przypadków udaru krwotocznego w grupie pacjentów przyjmujących atorwastatynę (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Spośród 39828 pacjentów, którzy otrzymywali Storvas w badaniach klinicznych, 15813 (40 %) pacjentów miało 65 lat lub więcej, a 2800 (7 %) pacjentów miało 75 lat lub więcej. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności leku między tymi pacjentami a młodszych pacjentów, podobnie jak nie odnotowano żadnych różnic w odpowiedzi na leczenie między starszymi pacjentami a młodszych pacjentów zgodnie z innym doświadczeniem klinicznym, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych starszych pacjentów. Ponieważ wiek (ponad 65 lat) jest czynnikiem predysponującym do rozwoju miopatii, należy przepisywać Storvas z ostrożnością pacjentom starszym.

Niewydolność wątroby

Storvas jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywnymi chorobami wątroby, w tym utrwalonym podwyższeniem poziomów transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Przed rozpoczęciem leczenia

Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami u pacjentów z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy należy określić poziom CK w przypadkach:

• zaburzeń funkcji nerek;
• hipofunkcji tarczycy;
• chorób mięśniowych w wywiadzie rodzinnym lub osobistym;
• wcześniejszych przypadków toksycznego działania statyn lub fibratów na mięśnie;
• wcześniejszych chorób wątroby i/lub nadużywania alkoholu.

Dla pacjentów starszych (ponad 70 lat) konieczność podjęcia tych środków należy ocenić z uwzględnieniem obecności innych czynników predysponujących do rozwoju rabdomiolizy.

Podwyższenie poziomu leku w osoczu możliwe jest, w szczególności w przypadku interakcji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”) i stosowania u szczególnych populacjach pacjentów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), w tym pacjentów z chorobami genetycznymi.

W takich przypadkach zaleca się ocenę stosunku ryzyka do oczekiwanej korzyści z leczenia i prowadzenie monitorowania klinicznego pacjentów. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia poziom CK jest znacznie podwyższony (przekracza górną granicę normy (GGN) więcej niż 5-krotnie), nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiar poziomu kinazy kreatynowej

Poziom kinazy kreatynowej nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub w obecności jakichkolwiek możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia poziomu CK, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli na poziomie wyjściowym obserwuje się znaczne podwyższenie CK (przekroczenie GGN więcej niż 5-krotnie), należy przeprowadzić ponowne oznaczenie po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.

Podczas leczenia

Pacjenci powinni wiedzieć o konieczności natychmiastowego zgłaszania bólu mięśni, skurczów lub osłabienia, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub gorączka.

W przypadku wystąpienia tych objawów podczas leczenia atorwastatyną należy określić poziom CK u tego pacjenta. Jeśli poziom CK jest znacznie podwyższony (przekracza GGN więcej niż 5-krotnie), leczenie należy przerwać.

Rozważenie przerwania leczenia należy również rozważyć, jeśli podwyższenie poziomu CK nie osiąga pięciokrotnego przekroczenia GGN, ale objawy ze strony mięśni są ciężkie i codziennie powodują nieprzyjemne uczucia.

Po ustąpięciu objawów i normalizacji poziomu CK można rozważyć możliwość wznowienia leczenia atorwastatyną lub rozpoczęcia leczenia alternatywnym statynem przy jednoczesnym stosowaniu minimalnej możliwej dawki leku i dokładnym nadzorze nad stanem pacjenta.

Leczenie atorwastatyną należy przerwać, jeśli obserwuje się klinicznie istotne podwyższenie poziomu CK (przekroczenie GGN więcej niż 10-krotnie) lub stwierdza się diagnozę rabdomiolizy (lub istnieje podejrzenie rozwoju rabdomiolizy).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Ryzyko rozwoju rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu krwi. Przykładami takich leków mogą być silne inhibitory CYP 3A4 lub białek transportowych: cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawiryna, stiripentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol, lettermowir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir. Przy jednoczesnym stosowaniu z gemfibrozylem i innymi pochodnymi kwasu fibrowego, boceprevirem, erytromycyną, niacyną i ezetymibem, telaprewirem lub kombinacją telaprewir/rytonawir również wzrasta ryzyko wystąpienia miopatii. Jeśli to możliwe, należy stosować inne leki (nie oddziałujące z atorwastatyną) zamiast wymienionych powyżej.

Jeśli konieczne jest jednoczesne leczenie atorwastatyną i wymienionymi lekami, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko. Jeśli pacjenci przyjmują leki, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu krwi, zaleca się obniżenie dawki atorwastatyny do minimalnej. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP 3A4 należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej atorwastatyny. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego tych pacjentów.

Atorwastatynę nie można przepisywać jednoczesnie z kwasem fusydowym stosowanym systemowo ani w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fusydowym. Pacjentom, u których stosowanie kwasu fusydowego systemowego jest uznawane za konieczne, leczenie statynami należy wstrzymać na cały okres stosowania kwasu fusydowego. U pacjentów, którzy otrzymywali kwas fusydowy i statyny w kombinacji, zarejestrowano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjentowi należy zalecić natychmiastowe zwracanie się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub bolesnej wrażliwości mięśni.

Leczenie statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego systemowego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania leku Storvas i kwasu fusydowego należy rozważyć indywidualnie i prowadzić pod dokładnym nadzorem lekarza.

Choroba płuc międzywistowata

Podczas leczenia niektórymi statynami (szczególnie w trakcie długotrwałego leczenia) opisano rzadkie przypadki rozwoju choroby płuc międzywistowatej. Objawy tej choroby mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel oraz ogólną pogorszenie samopoczucia (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby płuc międzywistowatej należy przerwać leczenie statynami.

Napełniacze

Skład leku Storvas zawiera laktozę. Ten lek nie powinien być przyjmowany przez pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktoazy lub małopochłanianiem glukozy-galaktozy.

Terapia lekami lipidomodyfikującymi powinna być jednym z elementów kompleksowego leczenia pacjentów z istotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób miażdżycowych naczyń spowodowanych hipercholesterolemią. Leczenie farmakologiczne jest zalecane jako uzupełnienie diety, gdy efekt ograniczania spożycia tłuszczów nasyconych i cholesterolu oraz stosowania innych nieliekowych środków był niewystarczający. Pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca przyjmowanie leku Storvas można rozpocząć równocześnie z przestrzeganiem diety.

Ograniczenia stosowania

Storvas nie był badany w warunkach, gdy głównym odchyleniem od normy lipidoproteidów był podwyższony poziom chylomikronów (typy I i V według klasyfikacji Fredricksona).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Storvas jest przeciwwskazany w ciąży, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa jego stosowania w ciąży i nie ma wyraźnej korzyści z przyjmowania leków obniżających poziom lipidów w ciąży. Ponieważ inhibitory HMG-CoA-reduktazy obniżają syntezę cholesterolu i, być może, syntezę innych biologicznie aktywnych substancji pochodnych cholesterolu, Storvas może szkodliwie wpływać na płód. Przyjmowanie leku Storvas należy przerwać, gdy tylko stwierdzono ciążę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Obliczane tło ryzyka istotnych wad wrodzonych i poronień dla tej populacji nie jest znane. W ogólnej populacji USA obliczane tło ryzyka istotnych wad wrodzonych i poronień w klinicznie rozpoznanych ciążach wynosi odpowiednio 2–4 % i 15–20 %.

Kontrasepcja. Storvas może szkodliwie wpływać na płód podczas stosowania przez ciężarną kobietę. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności skutecznej kontrasepcji podczas leczenia tym lekiem.

Ograniczone opublikowane dane obserwacyjnych badań, metaanaliz i przypadków klinicznych dotyczących stosowania wapnia atorwastatyny nie wykazały zwiększonego ryzyka wystąpienia poważnych wad wrodzonych lub poronień.

Zgłaszano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym działaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Perspektywne obserwacje około 100 przypadków ciąż u kobiet leczonych symwastatyną lub lowastatyną wykazały, że częstość przypadków wad wrodzonych płodu, poronień oraz śmierci wewnątrzmacicznych / urodzeń martwych nie przekraczała częstości oczekiwanej dla ogólnej populacji. Liczba przypadków jest wystarczająca, aby wykluczyć ≥ 3–4-krotne zwiększenie wad wrodzonych rozwoju płodu w porównaniu z częstością tła. U 89 % ciężarnych, za którymi prowadzono perspektywne obserwacje, leczenie lekiem rozpoczęto przed ciążą i przerwano w I trymestrze po wykryciu ciąży.

Okres karmienia piersią

Storvas jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Brak informacji o wpływie leku na dziecko karmione piersią lub na laktację. Nie wiadomo, czy atorwastatyna przenika do mleka matki, jednak wykazano, że inny lek tej klasy przenika do mleka matki; atorwastatyna występuje w mleku szczurów. Ponieważ statyny potencjalnie mogą powodować poważne niepożądane reakcje u niemowląt karmionych piersią, kobietom wymagającym leczenia lekiem Storvas nie należy karmić piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych maszyn.

Wywiera bardzo nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub innych maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Hiperlipidemia (heterozygotyczna rodzinna i nierycyna) oraz mieszana dyslipidemia (typ IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona).

Zalecana dawka początkowa leku wynosi 10 lub 20 mg raz dziennie. U pacjentów, którzy wymagają istotnego obniżenia stężenia cholesterolu LPNAT (ponad 45%), leczenie może być rozpoczynane od dawki 40 mg raz dziennie. Zakres dawkowania leku wynosi od 10 do 80 mg raz dziennie. Lek można stosować w jednorazowej dawce o dowolnej porze dnia i niezależnie od posiłku. Dawkę początkową i utrzymującą należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu leczenia i odpowiedzi na leczenie. Po rozpoczęciu terapii i/lub po doborze dawki leku należy przeanalizować poziom lipidów w okresie od 2 do 4 tygodni i odpowiednio skorygować dawkę.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci (w wieku 10–17 lat).

Zalecana dawka początkowa leku wynosi 10 mg/dobę; maksymalna zalecana dawka to 20 mg/dobę (dawki przekraczające 20 mg nie były badane w tej grupie pacjentów). Dawki leku należy dobrać indywidualnie zgodnie z zalecanym celem terapii. Korektę dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodni.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna.

Dawka leku u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 do 80 mg dziennie. Atorwastatynę należy stosować jako uzupełnienie innych metod leczenia hipolipidemicznego (np. afereza LPNAT) lub w przypadku braku dostępności innych metod leczenia hipolipidemicznego.

Łączna terapia hipolipidemiczna.

Atorwastatynę można stosować razem z wiązaczami kwasów żółciowych. Kombinację inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (statyn) i fibratów należy ogólnie stosować z ostrożnością (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Choroba nerek nie wpływa ani na stężenie leku we krwi, ani na obniżenie stężenia cholesterolu LPNAT przy stosowaniu leku; w związku z tym nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Farmakokinetyka”).

Dawkowanie u pacjentów stosujących cyklosporynę, klaritromycynę, itrakonazol lub pewne inhibitory proteaz.

Należy unikać leczenia lekiem u pacjentów stosujących cyklosporynę lub inhibitory proteazy HIV (tipranawir + rytonawir) lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C (telaprewir). Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z HIV stosującym lopinawir + rytonawir i stosować w najniższej koniecznej dawce. U pacjentów stosujących klaritromycynę, itrakonazol lub u pacjentów z HIV stosujących w kombinacji sakwinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprynawir lub fosamprynawir + rytonawir, dawkę terapeutyczną atorwastatyny należy ograniczyć do 20 mg, a także zaleca się odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej koniecznej dawki leku. U pacjentów stosujących inhibitor proteazy HIV nelfinawir lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C boceprevir, leczenie atorwastatyną należy ograniczyć do dawki 40 mg, a także zaleca się odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej koniecznej dawki leku (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku u pacjentów w wieku 10–17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zostały zbadane w kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 6 miesięcy u chłopców-adolescentów i dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji. Pacjenci otrzymujący leczenie lekiem mieli ogólnie podobny profil działań niepożądanych jak pacjenci otrzymujący placebo. Nie stwierdzono istotnego wpływu leku na wzrost ani dojrzewanie płciowe chłopców ani na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt (patrz punkty „Działania niepożądane”, „Sposób stosowania i dawki”). Dziewczynki-adolescentki należy poinstruować o odpowiednich metodach antykoncepcji w trakcie leczenia atorwastatyną (patrz punkt „Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji”).

Atorwastatyny nie badano w kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów w okresie przedpłciowym lub pacjentów poniżej 10. roku życia.

Skuteczność kliniczną leku w dawkach do 80 mg/dobę przez okres 1 roku oceniano w badaniu niekontrolowanym u 8 pacjentów dziecięcych z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz podpunkt „Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna”).

Przedawkowanie.

Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania atorwastatyny. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo i stosować środki wspierające w razie potrzeby. Ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza nie należy oczekiwać istotnego wzmocnienia klirensu atorwastatyny za pomocą hemodializy.

Efekty uboczne

Ponieważ badania kliniczne prowadzi się w warunkach o różnym charakterze, częstość występowania niepożądanych reakcji obserwowanych podczas badań klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z danymi uzyskanymi w badaniach klinicznych innego leku i może nie odzwierciedlać częstości obserwowanej w praktyce klinicznej.

W oparciu o dane z badań klinicznych z randomizacją i zastosowaniem placebo, w których wzięło udział 16 066 pacjentów (8755 otrzymywało atorwastatynę, a 7311 – placebo; zakres wieku 10–93 lata, 39 % kobiet, 91 % rasy europejskiej, 3 % rasy czarnoskórej, 2 % rasy mongolskiej, 4 % innych), przy średnim czasie leczenia wynoszącym 53 tygodnie, u 9,7 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę oraz u 9,5 % pacjentów przyjmujących placebo leczenie zostało przerwane z powodu działań niepożądanych, niezależnie od związku przyczynowego z lekiem. Zarejestrowano pięć najczęściej występujących działań niepożądanych u pacjentów leczonych atorwastatyną, które prowadziły do przerwania leczenia i występowały częściej niż w grupie placebo: mialgia (0,7 %), biegunka (0,5 %), nudności (0,4 %), podwyższenie stężenia alaninotransaminazy (ALT) (0,4 %) oraz wzrost aktywności enzymów wątrobowych (0,4 %).

U pacjentów przyjmujących atorwastatynę w badaniach z randomizacją i zastosowaniem placebo (n=8755) najczęściej obserwowane działania niepożądane (częstość przypadków > 2 % i wyższa niż w grupie placebo), niezależnie od związku przyczynowego, to: zapalenie nosa i gardła (8,3 %), artralgia (6,9 %), biegunka (6,8 %), ból kończyn (6,0 %), infekcje dróg moczowych (5,7 %).

W tabeli 4 podsumowano częstość występowania klinicznych działań niepożądanych, niezależnie od związku przyczynowego, zaobserwowanych u > 2 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę (n=8755) oraz częściej niż w grupie placebo, na podstawie danych z 17 badań z randomizacją i zastosowaniem placebo.

Tabela 4

Kliniczne działania niepożądane występujące u > 2 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę w dowolnej dawce i częściej niż w grupie placebo, niezależnie od związku przyczynowego (% pacjentów).

* U > 2 % pacjentów stosujących atorwastatynę w dowolnej dawce częstość działań niepożądanych była wyższa niż w grupie placebo.

Do innych działań niepożądanych zgłaszanych podczas badań placebo-kontrolowanych należą:

Zaburzenia ogólne: uczucie niedoboru sił, gorączka.

Z układy pokarmowego: dyskomfort w przewodzie pokarmowym, odbijanie, wzdęcia, zapalenie wątroby, cholestaza.

Z układu mięśniowo-szkieletowego: ból mięśniowo-szkieletowy, zwiększona zmęczliwość mięśni, ból w szyi, obrzęk stawów, tendynopatia (czasem komplikowana pęknięciem ścięgna).

Z metabolizmu i odżywiania: podwyższenie transaminaz, odchylenie od normy badań czynności wątroby, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie aktywności CK, hiperwentylacja.

Z układu nerwowego: przerażające sny, nieznane – miastenia gravis.

Z układu oddechowego: krwawienie z nosa.

Z skóry i jej przydatków: pokrzywka.

Z narządów wzroku: nieostre widzenie, zaburzenia widzenia, nieznane – oczna miastenia.

Z narządów słuchu i równowagi: szumy w uszach.

Z układu moczowo-płciowego: leukocyturia.

Z układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: ginekomastia.

Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: często (>1/100, <1/10); rzadko (>1/1000, <1/100); rzadko (>1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000).

Z układu nerwowego: często: ból głowy; rzadko: zawroty głowy, parestezje, hipestezja, dysgezja, amnezja; rzadko: neuropatia obwodowa, częstość nieznana – miastenia gravis.

Z układu pokarmowego: często: zaparcia; rzadko: zapalenie trzustki, wymioty.

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często: ból w stawach, ból pleców; rzadko: miopatia, miążyj, rabdomioliza, pęknięcie mięśnia; bardzo rzadko: zespół toczeń.

Zaburzenia ogólne: rzadko: osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: rzadko: hipoglikemia, przyrost masy ciała, anoreksja.

Z wątroby i pęcherza żółciowego: bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Z skóry i tkanki łącznej: rzadko: wysypka skórna, świąd, łysienie; rzadko: obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry pęcherzowe (w tym rumień wielopostaciowy), zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze zetlenienie nabłonka, reakcja likenowida wywołana lekiem.

Z układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej: często: ból w gardle i krtani.

Z układu krwi i limfatycznego: rzadko: trombocytopenia.

Z układu odpornościowego: często: reakcje alergiczne; bardzo rzadko: anafilaksja.

Z narządów wzroku: rzadko: zamazanie widzenia, częstość nieznana – oczna miastenia.

Zaburzenia naczyniowe: rzadko: zapalenie naczyń

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: często: odchylenia wyników badań czynności wątroby, podwyższenie aktywności CK we krwi; rzadko: dodatni wynik badania na obecność leukocytów w moczu.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi. Te zmiany były zazwyczaj słabo wyrażone, przejściowe i nie wymagały interwencji ani leczenia. Klinicznie istotne podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi (przekraczające ULN więcej niż 3-krotnie) obserwowano u 0,8 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę. To podwyższenie miało charakter zależny od dawki i było odwracalne u wszystkich pacjentów.

U 2,5 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano wzrost aktywności CK w surowicy krwi przekraczający ULN więcej niż 3-krotnie. Odpowiada to obserwacjom przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy w trakcie badań klinicznych. U 0,4 % pacjentów otrzymujących atorwastatynę obserwowano poziom przekraczający ULN więcej niż 10-krotnie.

Działania niepożądane występujące podczas badań klinicznych:

infekcje dróg moczowych, cukrzyca, udar.

W badaniu obejmującym 10305 uczestników (zakres wieku 40–80 lat, 19 % kobiet; 94,6 % przedstawicieli rasy europejskiej, 2,6 % przedstawicieli rasy czarnoskórej, 1,5 % pochodzenia południowoazjatyckiego oraz 1,3 % pochodzenia mieszanego/innych), którzy otrzymywali leczenie atorwastatyną w dawce 10 mg dziennie (n=5168) lub placebo (n=5137), profil bezpieczeństwa i tolerancji leku u pacjentów otrzymujących atorwastatynę był porównywalny z grupą placebo w okresie dalszego obserwowania o medianie trwania 3,3 roku.

W badaniu obejmującym 2838 pacjentów (w wieku 39–77 lat, 32 % kobiet; 94,3 % przedstawicieli rasy europejskiej, 2,4 % pochodzenia południowoazjatyckiego, 2,3 % pochodzenia afro-karaibskiego oraz 1 % innych) z cukrzycą typu II, którzy otrzymywali leczenie atorwastatyną w dawce 10 mg na dobę (n=1428) lub placebo (n=1410), nie zaobserwowano żadnej różnicy w ogólnej częstości działań niepożądanych ani poważnych działań niepożądanych między grupami leczenia w okresie dalszego obserwowania o medianie trwania 3,9 roku. Nie zgłoszono żadnych przypadków rabdomiolizy.

W badaniu obejmującym 10001 pacjentów (zakres wieku 29–78 lat, 19 % kobiet; 94,1 % przedstawicieli rasy europejskiej, 2,9 % przedstawicieli rasy czarnoskórej, 1,0 % przedstawicieli rasy mongolskiej oraz 2,0 % innych) z klinicznie wyrażoną chorobą niedokrwienną serca, którzy otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5006) lub atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę (n=4995), zaobserwowano więcej poważnych działań niepożądanych oraz przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w grupie pacjentów otrzymujących wysokie dawki atorwastatyny (92, 1,8 %; 497, 9,9 % odpowiednio), w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących niskie dawki leku (69, 1,4 %; 404, 8,1 % odpowiednio), w okresie dalszego obserwowania o medianie trwania 4,9 roku. Utrwalone podwyższenia poziomu transaminaz (3-krotnie lub więcej powyżej górnej granicy normy, dwukrotnie w ciągu 4–10 dni) obserwowano u 62 (1,3 %) osób otrzymujących atorwastatynę w dawce 80 mg oraz u 9 (0,2 %) osób otrzymujących atorwastatynę w dawce 10 mg. Podwyższenia poziomu CK (10-krotnie lub więcej powyżej górnej granicy normy) były ogólnie rzadkie, ale były wyższe w grupie pacjentów otrzymujących wysokie dawki atorwastatyny (13, 0,3 %), w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących niskie dawki atorwastatyny (6, 0,1 %).

W badaniu obejmującym 8888 pacjentów (w wieku 26–80 lat, 19 % kobiet; 99,3 % przedstawicieli rasy europejskiej, 0,4 % przedstawicieli rasy mongolskiej, 0,3 % przedstawicieli rasy czarnoskórej oraz 0,04 % innych), którzy otrzymywali atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę (n=4439) lub simwastatynę w dawce 20–40 mg na dobę (n=4449), nie zaobserwowano żadnej różnicy w ogólnej częstości działań niepożądanych ani poważnych działań niepożądanych między grupami leczenia w okresie dalszego obserwowania o medianie trwania 4,8 roku.

W badaniu obejmującym 4731 pacjentów (zakres wieku 21–92 lata, 40 % kobiet; 93,3 % przedstawicieli rasy europejskiej, 3,0 % przedstawicieli rasy czarnoskórej, 0,6 % przedstawicieli rasy mongolskiej oraz 3,1 % innych) bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwiennej serca, ale z wywiadem udaru lub przejściowego niedokrwienia mózgu (TIA) w ciągu ostatnich 6 miesięcy, którzy otrzymywali atorwastatynę w dawce 80 mg (n=2365) lub placebo (n=2366), w okresie dalszego obserwowania o medianie trwania 4,9 roku zaobserwowano wyższą częstość przypadków trwałego podwyższenia poziomu transaminaz wątrobowych (3-krotnie lub więcej powyżej górnej granicy normy, dwukrotnie w ciągu 4–10 dni) w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę (0,9 %), w porównaniu z grupą placebo (0,1 %). Przypadki podwyższenia poziomu kinazy kreatynowej (10-krotnie powyżej górnej granicy normy) były rzadkie, ale obserwowano je częściej w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę (0,1 %) niż w grupie placebo (0,0 %). Cukrzyca została zarejestrowana jako działanie niepożądane u 144 pacjentów (6,1 %) w grupie otrzymującej atorwastatynę oraz u 89 pacjentów (3,8 %) w grupie placebo (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W analizie post-hoc wykazano, że atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała częstość udarów niedokrwiennych (218 z 2365, 9,2 %, kontra 274 z 2366, 11,6 %) i zwiększała częstość przypadków udarów hemoragicznych (55 z 2365, 2,3 %, kontra 33 z 2366, 1,4 %) w porównaniu z placebo. Częstość przypadków śmiertelnych udarów hemoragicznych była podobna między grupami (17 przypadków w grupie atorwastatyny w porównaniu z 18 przypadkami w grupie placebo). Częstość przypadków nieśmiertelnych udarów hemoragicznych była istotnie wyższa w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę (38 przypadków nieśmiertelnych udarów hemoragicznych) w porównaniu z grupą placebo (16 przypadków nieśmiertelnych udarów hemoragicznych). Okazało się, że pacjenci wchodzący do badania z wywiadem udaru hemoragicznego mieli zwiększone ryzyko udaru hemoragicznego (7 (16 %) atorwastatyna kontra 2 (4 %) placebo).

Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami leczenia pod względem śmiertelności z dowolnej przyczyny: 216 (9,1 %) w grupie otrzymującej atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę, kontra 211 (8,9 %) w grupie placebo. Odsetek pacjentów zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych był liczbowo niższy w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę w dawce 80 mg (3,3 %) niż w grupie placebo (4,1 %). Odsetek pacjentów zgonów niezwiązanych z chorobą sercowo-naczyniową był liczbowo wyższy w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę w dawce 80 mg (5,0 %) niż w grupie placebo (4,0 %).

Działania niepożądane podczas badań klinicznych stosowania atorwastatyny u dzieci:

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym u chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną (w wieku od 10 do 17 lat) (n=140, 31 % – płci żeńskiej; 92 % – przedstawiciele rasy europejskiej, 1,6 % – przedstawiciele rasy czarnoskórej, 1,6 % – przedstawiciele rasy mongolskiej oraz 4,8 % – przedstawiciele innych grup etnicznych), profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny w dawkach od 10 mg do 20 mg na dobę jako uzupełnienie diety w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, poziomu cholesterolu LDL i poziomu apoB był ogólnie podobny do profilu placebo.

Doświadczenie po rejestracji leku.

W okresie po rejestracji atorwastatyny stwierdzono poniższe działania niepożądane. Ponieważ o te działania zgłasza się dobrowolnie z populacji o nieznanej liczebności, nie zawsze można wiarygodnie oszacować ich częstość ani ustalić związek przyczynowo-skutkowy z zastosowaniem leku.

Do działań niepożądanych związanych z leczeniem atorwastatyną, zgłoszonych po wprowadzeniu leku na rynek niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego, należą: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, wysypki pęcherzykowe (w tym wielopostaciowe rumienie egzudatywne, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze zetlenienie nabłonka), rabdomioliza, miążyj, zwiększona zmęczliwość, pęknięcie ścięgna, wątroba śmiertelna i nieśmiertelna niewydolność wątroby, zawroty głowy, depresja, neuropatia obwodowa, zapalenie trzustki i choroba płuc międzyistotowa.

Nadchodziły rzadkie doniesienia o przypadkach miopatii nekrotycznej o podłożu immunologicznym związanej z zastosowaniem statyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Nadchodziły rzadkie doniesienia po rejestracji o zaburzeniach poznawczych (utrata pamięci, bez pamięci, amnezja, zaburzenia pamięci, dezorientacja), związanych z zastosowaniem statyn. Te zaburzenia poznawcze zostały zarejestrowane przy stosowaniu wszystkich statyn. Ogólnie nie należały do poważnych działań niepożądanych i były odwracalne po odstawieniu statyn, miały różny czas do początku objawów (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia (mediana trwania wynosiła 3 tygodnie).

Podczas stosowania niektórych statyn opisano takie niepożądane zjawiska: zaburzenia funkcji seksualnej; pojedyncze przypadki choroby płuc międzyistotowej, szczególnie podczas długotrwałego leczenia.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek zgłaszano następujące działania niepożądane:

Z układu krwionośnego i limfatycznego: trombocytopenia.

Z układu odpornościowego: reakcje alergiczne, anafilaksja (w tym szok anafilaktyczny).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: przyrost masy ciała.

Z układu nerwowego: ból głowy, hipestezja, dysgezja.

Z układu pokarmowego: ból brzucha.

Z narządów słuchu i labiryntu: szumy w uszach.

Z skóry i tkanki podskórnej: pokrzywka.

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: artrologia, ból pleców; rzadko: pęknięcie mięśnia; bardzo rzadko: zespół toczeń.

Zaburzenia ogólne: ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, niedobór sił, zmęczenie.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: podwyższenie aktywności ALT, podwyższenie aktywności CK we krwi.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze, po 3 lub 9 blisterów w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

San Pharmaceutical Industries Limited / Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.