Storvas
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento STORVAS (STORVAS)
Composición:
Principio activo: atorvastatina;
Cada tableta contiene sal cálcica de atorvastatina, equivalente a 10 mg o 20 mg de atorvastatina;
Excipientes: celulosa microcristalina; lactosa monohidrato; dióxido de silicio coloidal anhidro; croscarmelosa sódica; hidroxicarbonato sódico; carbonato sódico anhidro; hidroxipropilcelulosa; butilhidroxianisol; butilhidroxitolueno; estearato de magnesio; recubrimiento Opadry YS-1-7040 blanco (hipromelosa, macrogol 8000, dióxido de titanio (E171), talco).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Propiedades físicas y químicas principales:
10 mg: tabletas blancas o casi blancas, de forma ovalada, recubiertas con película, con la inscripción A30 en una cara y superficie plana en la otra;
20 mg: tabletas blancas o casi blancas, de forma ovalada, recubiertas con película, con la inscripción A31 en una cara y superficie plana en la otra.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos que reducen el nivel de colesterol y triglicéridos en suero sanguíneo. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Código ATC C10AA05.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
La atorvastatina es un inhibidor competitivo y selectivo de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), que regula la velocidad de la conversión de HMG-CoA en mevalonato, precursor de esteroles (incluido el colesterol). En pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota y heterocigota (HF), hipercolesterolemia no familiar y dislipemias mixtas, la atorvastatina reduce la concentración de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) y apolipoproteína B (apo B). La atorvastatina también disminuye la concentración de colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (C-VLDL) y triglicéridos (TG), y aumenta ligeramente el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL).
La atorvastatina reduce los niveles de colesterol y lipoproteínas en el plasma sanguíneo mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa y la síntesis de colesterol en el hígado, así como mediante el aumento del número de receptores hepáticos de LDL en la superficie celular, lo que favorece la captación y el catabolismo de LDL.
La atorvastatina disminuye la síntesis de LDL y el número de partículas de LDL. Produce un aumento marcado y sostenido de la actividad de los receptores de LDL, combinado con cambios favorables en la calidad de las partículas de LDL circulantes. La atorvastatina reduce los niveles de LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, en quienes el tratamiento con fármacos hipolipemiantes convencionales suele ser poco eficaz.
En humanos, tanto la atorvastatina como algunos de sus metabolitos presentan actividad farmacológica. El hígado es el sitio principal de acción de la atorvastatina, ya que desempeña un papel fundamental en la síntesis del colesterol y en la depuración de LDL. La reducción del nivel de C-LDL se correlaciona bien con la dosis del fármaco y su concentración en el organismo. La dosificación individual se basa en la respuesta terapéutica.
En estudios sobre la relación dosis-efecto, la atorvastatina (10–80 mg) redujo el colesterol total (30–46 %), C-LDL (41–61 %), apo B (34–50 %) y TG (14–33 %). Estos resultados son sostenidos en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, hipercolesterolemia no familiar y hiperlipidemia mixta, incluidos pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente.
En pacientes con hipertrigliceridemia aislada, la atorvastatina reduce los niveles de colesterol total (CT), C-LDL, C-VLDL, apo B, TG, lipoproteína de densidad intermedia y aumenta el C-HDL. En pacientes con disbetalipoproteinemia, la atorvastatina disminuye el nivel de colesterol de lipoproteínas de densidad intermedia (C-LDI).
En pacientes con hiperlipoproteinemia tipo IIa y IIb según Fredrickson, el porcentaje medio de aumento del C-HDL con dosis de 10–80 mg de atorvastatina fue de 5,1–8,7 %, independientemente de la dosis. Además, se observó una reducción significativa y dependiente de la dosis de las relaciones CT/C-HDL y C-LDL/C-HDL.
El efecto de la atorvastatina en dosis de 80 mg/día durante 16 semanas sobre la aparición de isquemia y la mortalidad total en pacientes con angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q mostró una reducción significativa del riesgo de isquemia miocárdica y mortalidad, así como una disminución del riesgo de rehospitalización por angina e isquemia miocárdica confirmada. La atorvastatina redujo el riesgo de isquemia y muerte de forma inversamente proporcional a la concentración de C-LDL. La atorvastatina redujo el riesgo de isquemia y muerte por igual en hombres y mujeres, tanto menores como mayores de 65 años, con infarto de miocardio sin onda Q o angina inestable.
Prevención de complicaciones cardiovasculares.
La atorvastatina redujo significativamente la frecuencia de enfermedades cardiovasculares fatales y el infarto de miocardio fatal, la frecuencia total de enfermedades cardiovasculares, la frecuencia de accidente cerebrovascular fatal y no fatal, y disminuyó la necesidad de revascularización miocárdica. Con el uso de atorvastatina, la mortalidad total y la mortalidad por enfermedades cardiovasculares disminuyeron ligeramente, aunque se observaron tendencias favorables. El efecto terapéutico no dependió del sexo, la edad ni del nivel inicial de C-LDL.
Hipercolesterolemia familiar heterocigota en la práctica pediátrica.
En niños y adolescentes postmenarquiales (10–17 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigota o hipercolesterolemia grave, la atorvastatina en dosis de 10–20 mg una vez al día redujo significativamente los niveles plasmáticos de colesterol total, C-LDL, triglicéridos y apo B. No se observó un impacto significativo sobre el crecimiento ni la maduración sexual en niños, ni sobre la duración del ciclo menstrual en niñas. La seguridad y eficacia de dosis superiores a 20 mg para el tratamiento de niños no han sido estudiadas. El efecto a largo plazo del tratamiento con atorvastatina en la infancia sobre la morbilidad y mortalidad en la edad adulta no ha sido establecido.
Accidentes cerebrovasculares recurrentes.
En pacientes sin enfermedad cardiovascular previa, que habían sufrido un accidente cerebrovascular o una isquemia transitoria en los últimos 6 meses o menos, la atorvastatina en dosis de 80 mg redujo el riesgo de accidentes cerebrovasculares fatales y no fatales en un 15 %, disminuyó significativamente la frecuencia de enfermedades cardiovasculares, el riesgo de complicaciones coronarias graves y la necesidad de procedimientos de revascularización.
La atorvastatina en la misma dosis redujo el número de accidentes cerebrovasculares isquémicos y aumentó el número de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos. La atorvastatina no influyó sobre la mortalidad por accidente cerebrovascular hemorrágico. Se demostró una reducción del riesgo de complicaciones cardiovasculares con el tratamiento con atorvastatina 80 mg en todos los grupos de pacientes, excepto en aquellos que ya habían sufrido un accidente cerebrovascular hemorrágico o un nuevo accidente hemorrágico al inicio del tratamiento. La atorvastatina en dosis de 80 mg reduce el número de accidentes cerebrovasculares y el número de complicaciones coronarias.
Farmacocinética.
Absorción. La atorvastatina se absorbe rápidamente tras la administración oral; su concentración plasmática alcanza un máximo entre 1 y 2 horas. La absorción y la concentración plasmática aumentan proporcionalmente con la dosis del fármaco. La biodisponibilidad de la atorvastatina en forma de comprimidos es del 95–99 % en comparación con la solución. La biodisponibilidad absoluta de la atorvastatina es aproximadamente del 12 %, y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa es aproximadamente del 30 %. La baja biodisponibilidad sistémica se atribuye al aclaramiento presistémico en la mucosa gastrointestinal y/o a la biotransformación en el primer paso hepático. Aunque la cantidad y el grado de absorción del fármaco se reducen en aproximadamente un 25 % y un 9 %, respectivamente, cuando se toma con alimentos (evaluado mediante la concentración máxima [Cmax] y el área bajo la curva de concentración-tiempo [AUC]), la reducción del nivel de C-LDL no depende de si la atorvastatina se administra con alimentos o no. Cuando se administra por la tarde, la concentración plasmática de atorvastatina es más baja (aproximadamente un 30 % menos para Cmax y AUC) que con la administración matutina. Sin embargo, la reducción del nivel de C-LDL no depende de la hora de administración del fármaco.
Distribución. El volumen medio de distribución de la atorvastatina es de aproximadamente 381 L. Más del 98 % del fármaco se une a las proteínas plasmáticas. El coeficiente de reparto eritrocito/plasma es de aproximadamente 0,25, lo que indica una penetración débil del fármaco en los eritrocitos.
Metabolismo. La atorvastatina se metaboliza en derivados orto- y parahidroxilados y diversos productos beta-oxidados. In vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto- y parahidroxilados es casi equivalente a la de la atorvastatina. El efecto inhibitorio del fármaco sobre la HMG-CoA reductasa se debe aproximadamente en un 70 % a la actividad de los metabolitos circulantes. Estudios in vitro han demostrado la importancia del citocromo P450 3A4 hepático en el metabolismo de la atorvastatina, lo que puede manifestarse en un aumento de la concentración plasmática de atorvastatina en humanos cuando se administra conjuntamente con eritromicina, un inhibidor de esta enzima. Estudios in vitro también han demostrado que la atorvastatina es un inhibidor débil del citocromo P450 3A4. La administración concomitante de atorvastatina y terfenadina, un compuesto que se metaboliza principalmente por el citocromo P450 3A4, no produjo un efecto significativo sobre la concentración plasmática de terfenadina. Por lo tanto, es poco probable que la atorvastatina modifique significativamente la farmacocinética de otros sustratos del citocromo P450 3A4. En animales, los metabolitos ortohidroxilados sufren glucuronidación adicional.
Eliminación. La atorvastatina y sus metabolitos se excretan principalmente por la bilis como resultado del metabolismo hepático y/o extrah hepático. Sin embargo, el fármaco no experimenta una recirculación enterohepática significativa. El período medio de eliminación de la atorvastatina en humanos es de aproximadamente 14 horas, mientras que el período medio de eliminación de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa, gracias a los metabolitos activos circulantes, es de 20 a 30 horas. Menos del 2 % de la dosis administrada oralmente se excreta en la orina.
Pacientes de edad avanzada. La concentración plasmática de atorvastatina en pacientes sanos de edad avanzada (≥65 años) es más alta (aproximadamente un 40 % para Cmax y un 30 % para AUC) que en personas jóvenes. No se han observado diferencias en la eficacia del tratamiento con atorvastatina entre pacientes de edad avanzada y otros grupos de edad.
Niños. No existen datos farmacocinéticos disponibles para el grupo pediátrico.
Sexo. La concentración plasmática de atorvastatina en mujeres difiere de la de hombres (aproximadamente un 20 % más alta para Cmax y un 10 % más baja para AUC). Sin embargo, no se han observado diferencias clínicamente relevantes en el efecto sobre los lípidos entre hombres y mujeres.
Insuficiencia renal. Las enfermedades renales no afectan la concentración plasmática del fármaco ni el efecto de la atorvastatina sobre los lípidos. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis del fármaco en pacientes con insuficiencia renal.
Hemodiálisis. Los estudios realizados no incluyeron pacientes con enfermedad renal en estadio terminal; probablemente, la hemodiálisis no modifica significativamente el aclaramiento de atorvastatina, ya que el fármaco se une casi completamente a las proteínas plasmáticas.
Insuficiencia hepática. La concentración plasmática de atorvastatina aumenta notablemente (Cmax aproximadamente 16 veces, AUC 11 veces) en pacientes con cirrosis hepática alcohólica.
Carcinogénesis, mutagénesis, efectos adversos sobre la fertilidad. En estudios en animales, la atorvastatina no mostró efecto carcinogénico.
Características clínicas.
Indicaciones.
Prevención de enfermedades cardiovasculares.
En adultos sin enfermedad coronaria isquémica clínicamente manifiesta, pero con múltiples factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad coronaria isquémica, tales como edad avanzada, tabaquismo, hipertensión arterial, bajo nivel de HDL-C (colesterol de lipoproteínas de alta densidad) o antecedentes familiares de enfermedad coronaria isquémica precoz, se indica atorvastatina para:
- reducir el riesgo de infarto de miocardio;
- reducir el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV);
- reducir el riesgo de procedimientos de revascularización y angina de pecho.
En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 sin enfermedad coronaria isquémica clínicamente manifiesta, pero con múltiples factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad coronaria isquémica, tales como retinopatía, microalbuminuria, tabaquismo o hipertensión arterial, se indica el medicamento para:
- reducir el riesgo de infarto de miocardio;
- reducir el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV).
En pacientes con enfermedad coronaria isquémica clínicamente manifiesta, se indica atorvastatina para:
- reducir el riesgo de infarto de miocardio no fatal;
- reducir el riesgo de accidente cerebrovascular fatal y no fatal;
- reducir el riesgo de procedimientos de revascularización;
- reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva;
- reducir el riesgo de angina de pecho.
Hiperlipidemia.
- Como complemento de la dieta, para reducir los niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL (colesterol de lipoproteínas de baja densidad), apolipoproteína B y triglicéridos, así como para aumentar el nivel de colesterol HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta (tipos IIa y IIb según la clasificación de Fredrickson).
- Como complemento de la dieta para el tratamiento de pacientes con niveles elevados de triglicéridos en suero (tipo IV según la clasificación de Fredrickson).
- Para el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III según la clasificación de Fredrickson), cuando la dieta no resulta suficientemente eficaz.
- Para reducir el colesterol total y el colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL), o cuando tales métodos de tratamiento no están disponibles.
- Como complemento de la dieta para reducir los niveles de colesterol total, colesterol LDL y apolipoproteína B en niños y niñas después del inicio de la menarquia, de 10 a 17 años de edad, con hipercolesterolemia familiar heterocigota, cuando, tras una terapia dietética adecuada, los resultados analíticos son:
a) colesterol LDL ≥ 190 mg/dl, o
b) colesterol LDL ≥ 160 mg/dl y:
- antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular precoz, o
- dos o más factores de riesgo adicionales para enfermedad cardiovascular presentes en el paciente pediátrico.
Contraindicaciones.
- Enfermedad hepática activa, que puede incluir elevaciones persistentes de las transaminasas hepáticas de etiología desconocida.
- Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento.
- Embarazo.
- Lactancia.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
El medicamento Storvas es sustrato del CYP3A4 y de transportadores (por ejemplo, OATP1B1/1B3, P-gp o BCRP). Los niveles plasmáticos de Storvas pueden aumentar significativamente cuando se administra concomitantemente con inhibidores del CYP3A4 y de transportadores. En la tabla 3 se incluye una lista de medicamentos que pueden aumentar la exposición al medicamento Storvas y el riesgo de miopatía y rabdomiólisis cuando se administran simultáneamente, así como recomendaciones para prevenir y tratar estas interacciones (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).
Tabla 1
Interacción con otros medicamentos que aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis durante el tratamiento con el medicamento Storvas
| Ciclosporina o gemfibrozil |
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| Impacto clínico: |
Los niveles plasmáticos de atorvastatina aumentaron considerablemente con la administración concomitante del medicamento Storvas y la ciclosporina, un inhibidor de CYP3A4 y OATP1B1 (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). La monoterapia con gemfibrozil puede provocar miopatía. Existe un riesgo aumentado de miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de ciclosporina o gemfibrozil con el medicamento Storvas. |
| Medidas: |
No se recomienda la administración concomitante de ciclosporina o gemfibrozil con el medicamento Storvas. |
| Medicamentos antivirales |
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| Impacto clínico: |
Los niveles plasmáticos de atorvastatina aumentaron considerablemente con la administración concomitante del medicamento Storvas con muchos antivirales que son inhibidores de CYP3A4 y/o transportadores (por ejemplo, BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2 y/o OAT2) (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de ledipasvir + sofosbuvir con el medicamento Storvas. |
| Medidas: |
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| Ejemplos: |
Tipranavir + ritonavir, glecaprevir + pibrentasvir, lopinavir + ritonavir, simeprevir, saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, elbasvir + grazoprevir, letermovir, nelfinavir, ledipasvir + sofosbuvir. |
| Ciertos antifúngicos azólicos o antibióticos macrólidos |
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| Impacto clínico: |
Los niveles plasmáticos de atorvastatina aumentaron considerablemente con la administración concomitante del medicamento Storvas con ciertos antifúngicos azólicos o antibióticos macrólidos debido a la inhibición de CYP3A4 y/o de transportadores (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). |
| Medidas: |
En pacientes que reciben claritromicina o itraconazol, la dosis del medicamento Storvas no debe exceder los 20 mg (véase la sección «Posología y forma de administración»). Se debe evaluar la relación beneficio/riesgo de la administración concomitante de ciertos antifúngicos azólicos o antibióticos macrólidos con el medicamento Storvas. Se debe controlar la aparición de signos y síntomas de miopatía en todos los pacientes, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis de cualquier fármaco. |
| Ejemplos: |
Eritromicina, claritromicina, itraconazol, ketoconazol, posaconazol y voriconazol. |
| Niacina |
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| Impacto clínico: |
Se han observado casos de miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de dosis modificadoras del perfil lipídico de niacina (>1 g/día de niacina) con el medicamento Storvas. |
| Medidas: |
Se debe considerar si el beneficio de la administración concomitante de dosis modificadoras del perfil lipídico de niacina con el medicamento Storvas supera el riesgo aumentado de miopatía y rabdomiólisis. Si se decide administrar ambos fármacos simultáneamente, se debe observar la aparición de signos y síntomas de miopatía en los pacientes, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis de cualquiera de los fármacos. |
| Fibratos (excepto gemfibrozil) |
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| Impacto clínico: |
La administración de fibratos como monoterapia puede provocar miopatía. El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de fibratos con el medicamento Storvas. |
| Medidas: |
Se debe considerar si el beneficio de la administración concomitante de fibratos con el medicamento Storvas supera el riesgo aumentado de miopatía y rabdomiólisis. Si se decide administrar ambos fármacos simultáneamente, se debe observar la aparición de signos y síntomas de miopatía en los pacientes, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis de cualquiera de los fármacos. |
| Colchicina |
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| Impacto clínico: |
Se han observado casos de miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de colchicina con el medicamento Storvas. |
| Medidas: |
Se debe evaluar la relación beneficio/riesgo de la administración concomitante de colchicina con el medicamento Storvas. Si se decide administrar ambos fármacos simultáneamente, se debe observar la aparición de signos y síntomas de miopatía en los pacientes, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis de cualquiera de los fármacos. |
| Zumo de pomelo |
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| Impacto clínico: |
El consumo de zumo de pomelo, especialmente en grandes cantidades (más de 1,2 litros al día), puede aumentar los niveles plasmáticos de atorvastatina y elevar el riesgo de miopatía y rabdomiólisis. |
| Medidas: |
Se debe evitar el consumo de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1,2 litros al día) durante el tratamiento con el medicamento Storvas. |
Tabla 2
Interacción con medicamentos que pueden reducir la exposición al medicamento Storvas
| Rifampicina |
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| Impacto clínico: |
La administración concomitante del medicamento Storvas con rifampicina, un inductor del citocromo P450 3A4 y un inhibidor del OATP1B1, puede provocar una reducción inestable en la concentración plasmática de atorvastatina. Debido al mecanismo de doble interacción de la rifampicina, la administración posterior del medicamento Storvas tras la administración de rifampicina se ha asociado con una reducción significativa de la concentración de atorvastatina en plasma. |
| Medidas: |
Se recomienda la administración concomitante del medicamento Storvas y la rifampicina. |
Tabla 3
Influencia del medicamento Storvas sobre otros medicamentos
| Anticonceptivos orales |
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| Impacto clínico: |
La administración concomitante del medicamento Storvas con anticonceptivos orales aumentó la concentración de noretisterona y etinilestradiol en plasma (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). |
| Medidas: |
Debe tenerse en cuenta este hecho al seleccionar un anticonceptivo oral para pacientes que toman Storvas. |
| Digoxina |
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| Impacto clínico: |
Al administrar simultáneamente dosis múltiples del medicamento Storvas y digoxina, las concentraciones plasmáticas de digoxina en estado de equilibrio aumentan (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). |
| Medidas: |
Se debe controlar adecuadamente el estado de los pacientes que toman digoxina. |
Clorhidrato de diltiazem.
La administración concomitante de atorvastatina (40 mg) y diltiazem (240 mg) se asocia con un aumento de la concentración de atorvastatina en plasma.
Cimetidina.
En estudios realizados no se han observado signos de interacción entre atorvastatina y cimetidina.
Antiácidos.
La administración oral concomitante de atorvastatina y una suspensión de antiácido que contiene hidróxido de magnesio y aluminio se asocia con una reducción de aproximadamente el 35 % en la concentración plasmática de atorvastatina. Sin embargo, la acción hipolipemiante de la atorvastatina no se modificó.
Colestipol.
La concentración de atorvastatina en plasma fue menor (relación de concentración de atorvastatina 0,74) con la administración concomitante de atorvastatina y colestipol. No obstante, el efecto hipolipemiante de la combinación de atorvastatina y colestipol superó el efecto obtenido con la administración individual de cada uno de estos medicamentos.
Azitromicina.
La administración concomitante de atorvastatina (10 mg una vez al día) y azitromicina (500 mg una vez al día) no se asoció con cambios en la concentración plasmática de atorvastatina.
Inhibidores del transporte.
Los inhibidores de las proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina, letermovir) pueden aumentar el nivel de exposición sistémica a atorvastatina (ver tabla 1). El impacto de la inhibición de las proteínas de transporte de captación en la concentración de atorvastatina en las células hepáticas es desconocido. Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda reducir la dosis y realizar un monitoreo clínico de la eficacia de atorvastatina (ver tabla 1).
Ezetimiba.
El uso de ezetimiba como monoterapia se ha asociado con eventos musculares, incluyendo rabdomiólisis. Por lo tanto, al administrar ezetimiba junto con atorvastatina, el riesgo de desarrollar estos eventos aumenta. Se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado de estos pacientes.
Ácido fusídico.
La administración sistémica concomitante de ácido fusídico con estatinas puede aumentar el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. El mecanismo de esta interacción (si es farmacodinámica, farmacocinética o ambas simultáneamente) actualmente es desconocido. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo casos con desenlace letal) en pacientes que recibieron esta combinación de medicamentos.
Si es necesario el uso sistémico de ácido fusídico, se debe suspender la administración de atorvastatina durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
Otros medicamentos.
Los estudios clínicos han demostrado que la administración concomitante de atorvastatina con medicamentos antihipertensivos y su uso durante la terapia de reemplazo estrogénico no se asoció con efectos adversos clínicamente significativos. No se han realizado estudios de interacción con otros medicamentos.
Efecto de otros medicamentos sobre el medicamento Storvas.
Colchicina: Aunque no se han realizado estudios sobre la interacción entre atorvastatina y colchicina, se han notificado casos de miopatía asociados con la administración concomitante de atorvastatina y colchicina; por lo tanto, se debe tener precaución al administrar atorvastatina junto con colchicina.
Daptomicina: Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) y daptomicina. Si no se puede evitar la administración concomitante, se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
Características de uso.
Miopatía y rabdomiólisis
El medicamento Storvas puede provocar miopatía (dolor muscular, sensibilidad o debilidad combinada con un aumento de los niveles de creatincinasa (CK) más de 10 veces por encima del límite superior normal) y rabdomiólisis (con o sin insuficiencia renal aguda debido a mioglobinuria). Se han notificado casos raros fatales de rabdomiólisis con el uso de estatinas, incluyendo Storvas.
Factores de riesgo de miopatía
Los factores de riesgo de miopatía incluyen edad ≥ 65 años, hipotiroidismo no controlado, disfunción renal, tratamiento concomitante con ciertos fármacos y dosis elevadas del medicamento Storvas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Tratamiento concomitante con otros medicamentos
El riesgo de miopatía y/o rabdomiólisis puede aumentar con el uso concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) y daptomicina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente el tratamiento con Storvas en pacientes que reciben daptomicina, a menos que los beneficios superen los riesgos. Si no se puede evitar la administración concomitante, se debe monitorear el nivel de CK 2-3 veces por semana y los pacientes deben estar bajo observación cuidadosa para detectar cualquier signo o síntoma que sugiera miopatía.
Medidas para prevenir o reducir el riesgo de miopatía y rabdomiólisis
La exposición al medicamento Storvas puede aumentar por interacciones con otros medicamentos a través de la inhibición del enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y/o transportadores (por ejemplo, proteína de resistencia al cáncer de mama [BCRP], péptido transportador de aniones orgánicos [OATP1B1/OATP1B3], glucoproteína P [P-gp]), lo que incrementa el riesgo de miopatía y rabdomiólisis. No se recomienda el uso concomitante de Storvas con ciclosporina, gemfibrozilo, combinaciones de tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir. Se recomienda ajustar la dosis de Storvas en pacientes que toman ciertos antivirales, antifúngicos azólicos o antibióticos macrólidos (ver sección «Modo de administración y dosis»). Se han notificado casos de miopatía/rabdomiólisis con el uso concomitante de atorvastatina y dosis modificadoras de lípidos (> 1 g/día) de niacina, fibratos, colchicina y combinación ledipasvir + sofosbuvir. Debe evaluarse si el beneficio del uso de estos fármacos supera el riesgo aumentado de miopatía y rabdomiólisis (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
No se recomienda el consumo concomitante de grandes cantidades de jugo de pomelo, más de 1,2 litros al día, en pacientes que toman Storvas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Debe suspenderse el tratamiento con Storvas si se observa un aumento significativo de CK o si se diagnostica o sospecha miopatía. Los síntomas musculares y el aumento de CK desaparecen tras la suspensión del medicamento. Debe suspenderse temporalmente Storvas en pacientes con estados agudos o graves con alto riesgo de insuficiencia renal inducida por rabdomiólisis (por ejemplo, sepsis, shock, hipovolemia grave, cirugía mayor, trauma, alteraciones metabólicas, endocrinas o electrolíticas graves, epilepsia no controlada).
Debe informarse a los pacientes sobre el riesgo de miopatía y rabdomiólisis al inicio del tratamiento o al aumentar la dosis de Storvas. Se debe recomendar a los pacientes que informen inmediatamente sobre cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, especialmente si se acompaña de malestar general o fiebre.
Miopatía necrotizante mediada inmunológicamente
Se han notificado raramente casos de miopatía necrotizante mediada inmunológicamente (IMNM), una miopatía autoinmune asociada al uso de estatinas. La IMNM se caracteriza por debilidad muscular proximal y niveles elevados de creatincinasa en suero que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con estatinas; presencia de anticuerpos contra la HMG-CoA reductasa; biopsia muscular que muestra miopatía necrótica; y mejoría con tratamiento inmunosupresor. Pueden ser necesarios estudios neuromusculares y serológicos adicionales. Puede requerirse terapia inmunosupresora. Debe evaluarse cuidadosamente el riesgo de IMNM antes de iniciar otro estatina. Si se inicia otro estatina, debe monitorearse la aparición de signos y síntomas de IMNM.
Miastenia grave, miastenia ocular. En casos aislados se ha notificado que las estatinas pueden inducir de novo o exacerbar una miastenia grave o miastenia ocular preexistente (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, debe suspenderse el medicamento. Se han notificado recurrencias al reiniciar el mismo o otro estatina.
Alteraciones de la función hepática
Se ha demostrado que las estatinas, al igual que otros agentes hipolipemiantes, se asocian con alteraciones bioquímicas en los parámetros de función hepática. En estudios clínicos con Storvas, un 0,7 % de los pacientes presentó elevaciones persistentes (más de 3 veces el límite superior normal, ocurridas 2 o más veces) de transaminasas séricas. La frecuencia de estos eventos fue del 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % y 2,3 % para las dosis de 10, 20, 40 y 80 mg respectivamente.
Durante los estudios clínicos, un paciente desarrolló ictericia. En otros pacientes, los aumentos de las pruebas funcionales hepáticas (PFH) no se asociaron con ictericia ni con otros síntomas clínicos. Tras la reducción de la dosis, la interrupción temporal o la suspensión del tratamiento, los niveles de transaminasas regresaron a los valores previos al tratamiento o a niveles similares sin consecuencias negativas. De 30 pacientes con elevaciones persistentes de PFH, 18 continuaron el tratamiento con Storvas a dosis reducidas.
Antes de iniciar el tratamiento con Storvas, se recomienda obtener análisis de enzimas hepáticos y repetirlos según necesidad clínica. Se han notificado raramente casos de insuficiencia hepática fatal y no fatal en pacientes que toman estatinas, incluyendo atorvastatina, en la experiencia poscomercialización. Si durante el tratamiento con Storvas se presenta una lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento. Si no se identifica una etiología alternativa, no debe reiniciarse el tratamiento con el medicamento.
Storvas debe usarse con precaución en pacientes con abuso de alcohol o antecedentes de enfermedad hepática. Storvas está contraindicado en enfermedad hepática activa o en elevaciones persistentes de transaminasas hepáticas de etiología desconocida (ver sección «Contraindicaciones»).
Función endocrina
Se ha notificado aumento de HbA1c y de glucosa sérica en ayunas con el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo Storvas.
Las estatinas inhiben la síntesis de colesterol y teóricamente podrían reducir la secreción de esteroides suprarrenales y/o esteroides gonadales. Estudios clínicos han demostrado que Storvas no reduce la concentración basal de cortisol plasmático ni afecta la reserva adrenal. No se ha estudiado suficientemente el efecto de las estatinas sobre la fertilidad espermática. No se conoce si el medicamento afecta o no al sistema hipotálamo-hipófisis-gónadas en mujeres premenopáusicas. Debe tenerse precaución al usar concomitantemente estatinas con medicamentos que puedan reducir los niveles o la actividad de hormonas esteroides endógenas, como ketoconazol, espironolactona y cimetidina.
Uso en pacientes con episodios recientes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio
En un análisis retrospectivo del estudio SPARCL (Prevención de accidente cerebrovascular mediante reducción agresiva de niveles de colesterol), en el que se administró Storvas 80 mg frente a placebo a 4731 pacientes sin enfermedad coronaria previa y con antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses, se observó una mayor frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo que recibió Storvas 80 mg en comparación con el grupo placebo (55 casos, 2,3 % en el grupo atorvastatina frente a 33 casos, 1,4 % en el grupo placebo; RR: 1,68, IC del 95 %: 1,09, 2,59; p = 0,0168). La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico fatal fue similar en ambos grupos (17 y 18 en los grupos de atorvastatina y placebo, respectivamente). La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico no fatal fue significativamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina (38, 1,6 %) en comparación con el grupo placebo (16, 0,7 %). Algunas características basales, incluyendo antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico o lacunar al inicio del estudio, se asociaron con mayor frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo que recibió atorvastatina (ver sección «Reacciones adversas»).
De 39828 pacientes que recibieron Storvas en estudios clínicos, 15813 (40 %) tenían ≥ 65 años y 2800 (7 %) tenían ≥ 75 años. No se observaron diferencias generales en seguridad y eficacia entre estos pacientes y los más jóvenes, ni diferencias en la respuesta al tratamiento según la experiencia clínica, aunque no puede descartarse una mayor sensibilidad en algunos pacientes ancianos. Dado que la edad avanzada (≥ 65 años) es un factor de predisposición a miopatía, debe usarse Storvas con precaución en pacientes de edad avanzada.
Insuficiencia hepática
Storvas está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo elevaciones persistentes de transaminasas hepáticas de etiología desconocida (ver secciones «Contraindicaciones» y «Propiedades farmacológicas»).
Antes de iniciar el tratamiento
La atorvastatina debe usarse con precaución en pacientes con predisposición a rabdomiólisis. Antes de iniciar estatinas en pacientes con riesgo de rabdomiólisis, debe determinarse el nivel de CK en caso de:
- disfunción renal;
- hipotiroidismo;
- antecedentes familiares o personales de trastornos musculares hereditarios;
- antecedentes previos de toxicidad muscular por estatinas o fibratos;
- antecedentes previos de enfermedad hepática y/o abuso de alcohol.
Para pacientes ancianos (≥ 70 años), la necesidad de estas medidas debe evaluarse considerando otros factores de riesgo para rabdomiólisis.
El aumento de la concentración del fármaco en plasma puede ocurrir, especialmente por interacciones (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») y en poblaciones especiales de pacientes (ver sección «Farmacocinética»), incluyendo pacientes con enfermedades hereditarias.
En tales casos, se recomienda evaluar la relación riesgo-beneficio del tratamiento y realizar monitoreo clínico. Si antes del inicio del tratamiento el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el límite superior normal [LSN]), no debe iniciarse el tratamiento.
Medición del nivel de creatincinasa
El nivel de creatincinasa no debe medirse tras ejercicio físico intenso o en presencia de otras causas posibles de elevación de CK, ya que esto podría dificultar la interpretación de los resultados. Si al inicio se observa una elevación marcada de CK (más de 5 veces el LSN), debe repetirse la medición tras 5-7 días para confirmar el resultado.
Durante el tratamiento
Los pacientes deben saber que deben informar inmediatamente sobre aparición de dolor muscular, calambres o debilidad, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre.
Si aparecen estos síntomas durante el tratamiento con atorvastatina, debe determinarse el nivel de CK. Si el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el LSN), debe suspenderse el tratamiento.
Debe considerarse también la suspensión del tratamiento si la elevación de CK no alcanza 5 veces el LSN, pero los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias.
Tras la desaparición de los síntomas y la normalización de CK, puede considerarse reiniciar el tratamiento con atorvastatina o iniciar otro estatina, usando la dosis mínima posible y con monitoreo cuidadoso.
Debe suspenderse el tratamiento con atorvastatina si se observa un aumento clínicamente significativo de CK (más de 10 veces el LSN) o si se diagnostica o sospecha rabdomiólisis.
Uso concomitante con otros medicamentos
El riesgo de rabdomiólisis aumenta con el uso concomitante de atorvastatina y ciertos medicamentos que pueden aumentar su concentración plasmática. Ejemplos incluyen inhibidores potentes del CYP3A4 o proteínas transportadoras: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir e inhibidores de proteasa del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir. También aumenta el riesgo con gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, boceprevir, eritromicina, niacina, ezetimiba, telaprevir o combinación telaprevir/ritonavir. Si es posible, deben usarse otros medicamentos que no interactúen con atorvastatina.
Si es necesario el tratamiento concomitante con atorvastatina y estos fármacos, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio frente al riesgo. Si los pacientes toman medicamentos que aumentan la concentración plasmática de atorvastatina, se recomienda reducir la dosis de atorvastatina a la mínima. Además, con inhibidores potentes del CYP3A4, debe considerarse una dosis inicial más baja de atorvastatina. También se recomienda monitoreo clínico adecuado.
No debe administrarse atorvastatina concomitantemente con ácido fusídico sistémico ni dentro de los 7 días posteriores a su suspensión. En pacientes que requieran ácido fusídico sistémico, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el periodo de uso. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo fatales) con la combinación de ácido fusídico y estatinas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los pacientes deben ser informados de buscar atención médica inmediata ante síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular.
El tratamiento con estatinas puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico.
En circunstancias excepcionales, como cuando se requiere tratamiento sistémico prolongado con ácido fusídico para infecciones graves, la necesidad de usar concomitantemente Storvas y ácido fusídico debe evaluarse individualmente y bajo estricta supervisión médica.
Enfermedad intersticial pulmonar
Se han descrito casos excepcionales de enfermedad intersticial pulmonar con ciertas estatinas (especialmente con tratamiento prolongado). Los síntomas incluyen disnea, tos no productiva y empeoramiento general del estado (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha enfermedad intersticial pulmonar, debe suspenderse el tratamiento con estatinas.
Excipientes
El medicamento Storvas contiene lactosa. Este medicamento no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.
El tratamiento con fármacos modificadores de lípidos debe ser parte de un enfoque integral en pacientes con alto riesgo de enfermedades ateroscleróticas por hipercolesterolemia. La terapia farmacológica se recomienda como complemento a la dieta cuando la dieta restrictiva en grasas saturadas y colesterol y otras medidas no farmacológicas no son suficientes. En pacientes con enfermedad coronaria o múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria, puede iniciarse Storvas simultáneamente con la dieta.
Restricciones de uso
No se han estudiado los efectos de Storvas en condiciones en las que la principal alteración lipoproteica es el aumento de quilomicrones (tipos I y V según la clasificación de Fredrickson).
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo. Storvas está contraindicado en mujeres embarazadas, ya que no se ha establecido su seguridad y no hay beneficio claro del uso de fármacos hipolipemiantes durante el embarazo. Dado que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa reducen la síntesis de colesterol y posiblemente de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, Storvas podría tener efectos adversos sobre el feto. Debe suspenderse el tratamiento con Storvas tan pronto como se confirme el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»).
El riesgo basal estimado de malformaciones congénitas significativas y abortos espontáneos en esta población no se conoce. En la población general de EE. UU., el riesgo basal estimado es del 2-4 % para malformaciones congénitas significativas y del 15-20 % para abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos.
Anticoncepción. Storvas puede dañar al feto si se usa durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben informarse sobre la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con este medicamento.
Datos limitados publicados de estudios observacionales, metaanálisis y casos clínicos sobre el uso de atorvastatina cálcica no muestran un riesgo aumentado de malformaciones congénitas graves ni abortos.
Se han notificado raramente anomalías congénitas tras exposición intrauterina a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Un estudio prospectivo de aproximadamente 100 embarazos en mujeres tratadas con simvastatina o lovastatina mostró que la frecuencia de anomalías congénitas, abortos y muertes fetales/intrauterinas no superó la esperada en la población general. El número de casos es suficiente para descartar un aumento de 3-4 veces en anomalías congénitas respecto al fondo basal. En el 89 % de los embarazos seguidos prospectivamente, el tratamiento comenzó antes del embarazo y se suspendió en el primer trimestre tras confirmar el embarazo.
Periodo de lactancia
Storvas está contraindicado durante la lactancia. No hay información sobre el efecto del medicamento en el lactante o en la lactancia. No se sabe si atorvastatina pasa a la leche materna, aunque se ha demostrado que otro fármaco de esta clase pasa a la leche materna; atorvastatina está presente en la leche de ratas. Dado que las estatinas podrían causar reacciones adversas graves en lactantes, las mujeres que requieran tratamiento con Storvas no deben amamantar (ver sección «Contraindicaciones»).
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
Tiene un efecto muy leve sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
Vía de administración y dosis.
Hiperlipidemia (familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta (tipo IIa y IIb según la clasificación de Fredrickson).
La dosis inicial recomendada del medicamento es de 10 o 20 mg una vez al día. En pacientes que requieran una reducción considerable del colesterol LDL (más del 45 %), el tratamiento puede iniciarse con una dosis de 40 mg una vez al día. El rango de dosis del medicamento oscila entre 10 y 80 mg una vez al día. El medicamento puede administrarse en una dosis única a cualquier hora del día, independientemente de la ingestión de alimentos. La dosis inicial y de mantenimiento debe ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente. Tras el inicio del tratamiento y/o tras el ajuste de la dosis, deben evaluarse los niveles de lípidos entre las 2 y 4 semanas siguientes y ajustarse la dosis en consecuencia.
Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años de edad).
La dosis inicial recomendada del medicamento es de 10 mg/día; la dosis máxima recomendada es de 20 mg/día (no se han estudiado dosis superiores a 20 mg en este grupo de pacientes). Las dosis deben ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico recomendado. Los ajustes de dosis deben realizarse con intervalos de 4 semanas o más.
Hipercolesterolemia familiar homocigota.
La dosis del medicamento en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota oscila entre 10 y 80 mg al día. La atorvastatina debe utilizarse como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL), o cuando dichos métodos no estén disponibles.
Tratamiento hipolipemiante combinado.
La atorvastatina puede administrarse junto con secuestrantes de ácidos biliares. La combinación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) y fibratos debe emplearse generalmente con precaución (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Dosis en pacientes con alteraciones de la función renal.
La enfermedad renal no influye ni en las concentraciones plasmáticas ni en la reducción del colesterol LDL con el uso del medicamento; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis del medicamento en pacientes con alteraciones de la función renal (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).
Dosis en pacientes que toman ciclosporina, claritromicina, itraconazol o ciertos inhibidores de proteasas.
Debe evitarse el tratamiento con el medicamento en pacientes que toman ciclosporina o inhibidores de proteasas del VIH (tipranavir + ritonavir), o inhibidores de proteasas del virus de la hepatitis C (telaprevir). La atorvastatina debe administrarse con precaución en pacientes con VIH que toman lopinavir + ritonavir, y debe utilizarse en la dosis más baja necesaria. En pacientes que toman claritromicina, itraconazol o en pacientes con VIH que toman en combinación saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir, la dosis terapéutica de atorvastatina debe limitarse a 20 mg, y se recomienda realizar exámenes clínicos adecuados para asegurar el uso de la dosis mínima necesaria. En pacientes que toman el inhibidor de proteasas del VIH nelfinavir o el inhibidor de proteasas del virus de la hepatitis C boceprevir, el tratamiento con atorvastatina debe limitarse a una dosis de hasta 40 mg, y se recomienda realizar exámenes clínicos adecuados para asegurar el uso de la dosis mínima necesaria (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Pacientes pediátricos.
La seguridad y eficacia del medicamento en pacientes de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota se evaluaron en un estudio clínico controlado de 6 meses en adolescentes varones y mujeres después del inicio de la menarquia. Los pacientes tratados con el medicamento tuvieron, en general, un perfil de reacciones adversas similar al de los pacientes que recibieron placebo. No se observó un efecto significativo del medicamento sobre el crecimiento ni sobre la maduración sexual en varones, ni sobre la duración del ciclo menstrual en mujeres (ver secciones «Reacciones adversas» y «Vía de administración y dosis»). A las adolescentes debe aconsejárseles métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento con atorvastatina (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
La atorvastatina no ha sido estudiada en ensayos clínicos controlados que incluyan pacientes en edad prepuberal o menores de 10 años.
La eficacia clínica del medicamento en dosis de hasta 80 mg/día durante 1 año fue evaluada en un estudio no controlado en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, que incluyó a 8 pacientes pediátricos (ver subsección «Hipercolesterolemia familiar homocigota»).
Sobredosis.
No existe un tratamiento específico para la sobredosis de atorvastatina. En caso de sobredosis, el paciente debe tratarse sintomáticamente y, si es necesario, aplicar medidas de soporte. Debido al alto grado de unión del medicamento a las proteínas plasmáticas, no se espera un aumento significativo del aclaramiento de atorvastatina mediante hemodiálisis.
Reacciones adversas.
Dado que los estudios clínicos se realizan bajo condiciones ampliamente variables, la frecuencia de reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos de un medicamento no puede compararse directamente con las tasas obtenidas en estudios clínicos de otro fármaco, y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
En la base de datos de estudios clínicos controlados con placebo de atorvastatina, entre 16066 pacientes (8755 recibieron atorvastatina y 7311 recibieron placebo; rango de edad de 10 a 93 años, 39 % mujeres; 91 % raza caucásica, 3 % raza afrodescendiente, 2 % raza asiática, 4 % otras razas), con una mediana de tratamiento de 53 semanas, el 9,7 % de los pacientes que recibieron atorvastatina y el 9,5 % de los que recibieron placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas, independientemente de la relación causal con el fármaco. Se registraron las cinco reacciones adversas más frecuentes en pacientes tratados con atorvastatina que condujeron a la interrupción del tratamiento y que ocurrieron con una frecuencia mayor que en el grupo placebo: mialgia (0,7 %), diarrea (0,5 %), náuseas (0,4 %), aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT) (0,4 %) y aumento de enzimas hepáticas (0,4 %).
En los pacientes que tomaron atorvastatina en estudios controlados con placebo (n=8755), las reacciones adversas más frecuentes observadas (frecuencia de casos > 2 % y superior al grupo placebo), independientemente de la relación causal, fueron: nasofaringitis (8,3 %), artralgia (6,9 %), diarrea (6,8 %), dolor en las extremidades (6,0 %) e infecciones del tracto urinario (5,7 %).
En la Tabla 4 se resume la frecuencia de reacciones adversas clínicas, independientemente de la relación causal, registradas en > 2 % de los pacientes y con frecuencia superior a la del grupo placebo, en pacientes que recibieron atorvastatina (n=8755), según datos de 17 estudios controlados con placebo.
Tabla 4
Reacciones adversas clínicas que ocurrieron en > 2 % de los pacientes que recibieron atorvastatina en cualquier dosis y con frecuencia superior a la del grupo placebo, independientemente de la relación causal (% de pacientes).
| Reacción adversa* |
Cualquier dosis, n=8755 |
10 mg, n=3908 |
20 mg, n=188 |
40 mg, n=604 |
80 mg, n=4055 |
Placebo, n=7311 |
|||||
| Nasofaringitis |
8,3 |
12,9 |
5,3 |
7 |
4,2 |
8,2 |
|||||
| Artalgia |
6,9 |
8,9 |
11,7 |
10,6 |
4,3 |
6,5 |
|||||
| Diarrrea |
6,8 |
7,3 |
6,4 |
14,1 |
5,2 |
6,3 |
|||||
| Dolor en extremidades |
6 |
8,5 |
3,7 |
9,3 |
3,1 |
5,9 |
|||||
| Infecciones del tracto urinario |
5,7 |
6,9 |
6,4 |
8 |
4,1 |
5,6 |
|||||
| Dispepsia |
4,7 |
5,9 |
3,2 |
6 |
3,3 |
4,3 |
|||||
| Náuseas |
4 |
3,7 |
3,7 |
7,1 |
3,8 |
3,5 |
|||||
| Dolor musculoesquelético |
3,8 |
5,2 |
3,2 |
5,1 |
2,3 |
3,6 |
|||||
| Calambres musculares |
3,6 |
4,6 |
4,8 |
5,1 |
2,4 |
3 |
|||||
| Mialgia |
3,5 |
3,6 |
5,9 |
8,4 |
2,7 |
3,1 |
|||||
| Insomnio |
3 |
2,8 |
1,1 |
5,3 |
2,8 |
2,9 |
|||||
| Dolor faringolaríngeo |
2,3 |
3,9 |
1,6 |
2,8 |
0,7 |
2,1 |
|||||
* En > 2 % de los pacientes que tomaron atorvastatina en cualquier dosis, la frecuencia de reacciones adversas fue mayor que en el grupo placebo.
Entre otras reacciones adversas notificadas durante estudios controlados con placebo se incluyen:
Trastornos generales: sensación de malestar, pirexia.
Trastornos del sistema gastrointestinal: molestias gastrointestinales, eructos, flatulencia, hepatitis, colestasis.
Trastornos del sistema musculoesquelético: dolor musculoesquelético, fatiga muscular, dolor en el cuello, hinchazón articular, tendinopatía (a veces complicada por rotura del tendón).
Trastornos del metabolismo y nutrición: aumento de transaminasas, alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento de fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la actividad de la CK, hiperglucemia.
Trastornos del sistema nervioso: pesadillas, desconocido - miastenia grave.
Trastornos del sistema respiratorio: epistaxis.
Trastornos de la piel y tejidos subyacentes: urticaria.
Trastornos del ojo: visión borrosa, trastornos visuales, desconocido - miastenia ocular.
Trastornos del oído y del laberinto: acúfenos.
Trastornos del sistema urinario y reproductor: leucocituria.
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: ginecomastia.
La frecuencia de aparición de reacciones adversas se determinó de la siguiente manera: frecuente (>1/100, <1/10); infrecuente (>1/1000, <1/100); rara (>1/10000, <1/1000); muy rara (<1/10000).
Trastornos del sistema nervioso: frecuente: cefalea; infrecuente: vértigo, parestesia, hipoestesia, disgeusia, amnesia; rara: neuropatía periférica, frecuencia desconocida - miastenia grave.
Trastornos del sistema gastrointestinal: frecuente: estreñimiento; infrecuente: pancreatitis, vómitos.
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: frecuente: dolor articular, dolor de espalda; rara: miopatía, miositis, rabdomiólisis, rotura muscular; muy rara: síndrome de lupus.
Trastornos generales: infrecuente: astenia, dolor torácico, edemas periféricos, fatiga.
Trastornos del metabolismo y nutrición: infrecuente: hipoglucemia, aumento de peso, anorexia.
Trastornos hepáticos y biliares: muy rara: insuficiencia hepática.
Trastornos de la piel y del tejido conectivo: infrecuente: erupciones cutáneas, prurito, alopecia; rara: angioedema, dermatitis ampollar (incluyendo eritema multiforme), síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, reacción liquenoide inducida por medicamentos.
Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y mediastino: frecuente: dolor de garganta y faringe.
Trastornos de la sangre y sistema linfático: rara: trombocitopenia.
Trastornos del sistema inmunitario: frecuente: reacciones alérgicas; muy rara: anafilaxia.
Trastornos del ojo: infrecuente: visión borrosa, frecuencia desconocida - miastenia ocular.
Trastornos vasculares: rara: vasculitis.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: frecuente: alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento de la actividad de CK en sangre; infrecuente: resultado positivo en el análisis de leucocitos en orina.
Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en pacientes que recibieron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de transaminasas en suero. Estos cambios fueron generalmente leves, transitorios y no requirieron intervención ni tratamiento. Un aumento clínicamente significativo de la actividad de transaminasas en suero (más de 3 veces por encima del límite superior de la normalidad) se observó en el 0,8 % de los pacientes que tomaron atorvastatina. Este aumento mostró una relación dependiente de la dosis y fue reversible en todos los pacientes.
En el 2,5 % de los pacientes que tomaron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de CK en suero superior a 3 veces el límite superior de la normalidad. Esto concuerda con las observaciones durante el uso de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa en estudios clínicos. En el 0,4 % de los pacientes que recibieron atorvastatina se observó un nivel superior a 10 veces el límite superior de la normalidad.
Reacciones adversas observadas durante estudios clínicos:
infecciones del tracto urinario, diabetes mellitus, accidente cerebrovascular.
En un estudio que incluyó 10305 participantes (rango de edad 40-80 años, 19 % mujeres; 94,6 % de raza caucásica, 2,6 % de raza afrodescendiente, 1,5 % de origen surasiático y 1,3 % de origen mixto/otros), que recibieron tratamiento con atorvastatina 10 mg diarios (n=5168) o placebo (n=5137), el perfil de seguridad y tolerabilidad del medicamento en los pacientes que recibieron atorvastatina fue comparable al del grupo placebo durante un período de seguimiento con una mediana de 3,3 años.
En un estudio que incluyó 2838 pacientes (rango de edad 39-77 años, 32 % mujeres; 94,3 % de raza caucásica, 2,4 % de origen surasiático, 2,3 % de origen afrocaribeño y 1 % otros) con diabetes mellitus tipo II que recibieron tratamiento con atorvastatina 10 mg/día (n=1428) o placebo (n=1410), no se observaron diferencias en la frecuencia general de reacciones adversas ni en reacciones adversas graves entre los grupos de tratamiento durante un período de seguimiento con una mediana de 3,9 años. No se notificaron casos de rabdomiólisis.
En un estudio que incluyó 10001 pacientes (rango de edad 29-78 años, 19 % mujeres; 94,1 % de raza caucásica, 2,9 % de raza afrodescendiente, 1,0 % de raza mongoloide y 2,0 % otros) con enfermedad coronaria clínicamente evidente, que recibieron atorvastatina 10 mg/día (n=5006) o atorvastatina 80 mg/día (n=4995), se observaron más reacciones adversas graves y casos de interrupción del tratamiento por reacciones adversas en el grupo que recibió dosis altas de atorvastatina (92, 1,8 %; 497, 9,9 % respectivamente), en comparación con el grupo que recibió dosis bajas (69, 1,4 %; 404, 8,1 % respectivamente), durante un período de seguimiento con una mediana de 4,9 años. Elevaciones persistentes de transaminasas (3 veces o más por encima del límite superior de la normalidad, en dos ocasiones separadas entre 4 y 10 días) se observaron en 62 (1,3 %) personas que recibieron atorvastatina 80 mg y en 9 (0,2 %) personas que recibieron atorvastatina 10 mg. Los aumentos de CK (10 veces o más por encima del límite superior del rango normal) fueron en general bajos, pero más altos en el grupo que recibió dosis altas de atorvastatina (13, 0,3 %), en comparación con el grupo que recibió dosis bajas (6, 0,1 %).
En un estudio que incluyó 8888 pacientes (rango de edad 26-80 años, 19 % mujeres; 99,3 % de raza caucásica, 0,4 % de raza mongoloide, 0,3 % de raza afrodescendiente y 0,04 % otros) que recibieron atorvastatina 80 mg/día (n=4439) o simvastatina 20-40 mg/día (n=4449), no se observaron diferencias en la frecuencia general de reacciones adversas ni en reacciones adversas graves entre los grupos de tratamiento durante un período de seguimiento con una mediana de 4,8 años.
En un estudio que incluyó 4731 pacientes (rango de edad 21-92 años, 40 % mujeres; 93,3 % de raza caucásica, 3,0 % de raza afrodescendiente, 0,6 % de raza mongoloide y 3,1 % otros) sin enfermedad coronaria clínicamente evidente, pero con antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT) en los últimos 6 meses, que recibieron atorvastatina 80 mg (n=2365) o placebo (n=2366), durante un período de seguimiento con una mediana de 4,9 años, se observó una mayor frecuencia de casos persistentes de aumento de transaminasas hepáticas (3 veces o más por encima del límite superior de la normalidad en dos ocasiones separadas entre 4 y 10 días) en el grupo que recibió atorvastatina (0,9 %), en comparación con el grupo placebo (0,1 %). Los casos de aumento de creatincinasa (10 veces por encima del límite superior de la normalidad) fueron raros, pero más frecuentes en el grupo que recibió atorvastatina (0,1 %) que en el grupo placebo (0,0 %). La diabetes mellitus se registró como reacción adversa en 144 pacientes (6,1 %) del grupo que recibió atorvastatina y en 89 pacientes (3,8 %) del grupo placebo (ver sección «Propiedades farmacológicas»).
En un análisis post-hoc se demostró que atorvastatina 80 mg redujo la frecuencia de accidente cerebrovascular isquémico (218 de 2365, 9,2 % frente a 274 de 2366, 11,6 %) y aumentó la frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico (55 de 2365, 2,3 % frente a 33 de 2366, 1,4 %) en comparación con placebo. La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico fatal fue similar entre los grupos (17 casos en el grupo atorvastatina frente a 18 en el grupo placebo). La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico no fatal fue significativamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina (38 casos) en comparación con el grupo placebo (16 casos). Se encontró que los pacientes que ingresaron al estudio con antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico tenían un riesgo aumentado de accidente cerebrovascular hemorrágico (7 (16 %) en el grupo atorvastatina frente a 2 (4 %) en el grupo placebo).
No se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento respecto a la mortalidad por todas las causas: 216 (9,1 %) en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg/día frente a 211 (8,9 %) en el grupo placebo. La proporción de pacientes que fallecieron por causas cardiovasculares fue numéricamente menor en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg (3,3 %) que en el grupo placebo (4,1 %). La proporción de pacientes que fallecieron por causas no cardiovasculares fue numéricamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg (5,0 %) que en el grupo placebo (4,0 %).
Reacciones adversas durante estudios clínicos de atorvastatina en niños:
Durante un estudio controlado de 26 semanas en varones y niñas después del inicio de la menarquia con hipercolesterolemia familiar heterocigota (de 10 a 17 años) (n=140, 31 % mujeres; 92 % raza caucásica, 1,6 % raza afrodescendiente, 1,6 % raza mongoloide y 4,8 % otros grupos étnicos), el perfil de seguridad y tolerabilidad de atorvastatina en dosis de 10 a 20 mg/día como complemento de la dieta para reducir el colesterol total, el colesterol LDL y el apolipoproteína B fue generalmente similar al del placebo.
Experiencia tras la comercialización del medicamento.
Durante la experiencia postcomercialización de atorvastatina se han detectado las siguientes reacciones adversas. Dado que los informes sobre estas reacciones se realizan de forma voluntaria desde una población de tamaño desconocido, no siempre es posible evaluar su frecuencia de forma fiable ni establecer una relación causal con la administración del medicamento.
Entre las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con atorvastatina notificadas tras la comercialización del medicamento, independientemente de la evaluación de la relación causal, se incluyen: anafilaxia, angioedema, erupciones ampollosas (incluyendo eritema multiforme exudativo, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica), rabdomiólisis, miositis, fatiga extrema, rotura de tendones, insuficiencia hepática fatal y no fatal, vértigo, depresión, neuropatía periférica, pancreatitis y enfermedad pulmonar intersticial.
Se han recibido informes raros de casos de miopatía necrotizante inmunomediada asociada al uso de estatinas (ver sección «Propiedades farmacológicas»).
Se han recibido informes raros postcomercialización sobre trastornos cognitivos (pérdida de memoria, amnesia, alteraciones de la memoria, confusión mental) asociados al uso de estatinas. Estos trastornos cognitivos se han notificado con todos los fármacos de la clase de las estatinas. En general, no se consideraron reacciones adversas graves, fueron reversibles tras la suspensión de la estatina, presentaron un tiempo variable hasta la aparición (de 1 día a varios años) y desaparición (la mediana de duración fue de 3 semanas).
Durante el uso de algunas estatinas se han descrito efectos adversos como alteraciones de la función sexual; casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente durante tratamientos a largo plazo.
Reacciones adversas notificadas durante la vigilancia poscomercialización:
Trastornos de la sangre y sistema linfático: trombocitopenia.
Trastornos del sistema inmunitario: reacciones alérgicas, anafilaxia (incluyendo shock anafiláctico).
Trastornos del metabolismo y nutrición: aumento de peso.
Trastornos del sistema nervioso: cefalea, hipoestesia, disgeusia.
Trastornos del sistema gastrointestinal: dolor abdominal.
Trastornos del oído y del laberinto: acúfenos.
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: urticaria.
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: artralgia, dolor de espalda; rara: rotura muscular; muy rara: síndrome de lupus.
Trastornos generales: dolor torácico, edema periférico, malestar, fatiga.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: aumento de la actividad de ALT, aumento de la actividad de CK en sangre.
Período de validez.
2 años.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar en el envase original, a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar inaccesible para los niños.
Envase.
10 comprimidos por blíster, 3 o 9 blísteres por envase de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
San Pharmaceutical Industries Limited.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.