Сигра

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА СИГРА (SIGRA)

Состав:

действующее вещество: силденафил;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: 70 мг цитрата силденафила, что эквивалентно 50 мг силденафила, или 140 мг цитрата силденафила, что эквивалентно 100 мг силденафила;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, опадрай синий (гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), лактозы моногидрат, триацетин (Е 1518), индигокармин (Е 132)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг: синие ромбовидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «BAFNA» с одной стороны и гладкие с другой стороны;

таблетки по 100 мг: синие треугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с делительной риской с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при эректильной дисфункции. Силденафил. Код АТХ G04B E03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Сигра — препарат для перорального применения, предназначенный для лечения эректильной дисфункции. При сексуальном возбуждении восстанавливает сниженную эректильную функцию путем усиления притока крови к пенису.

Физиологический механизм, обуславливающий эрекцию, включает высвобождение оксида азота (NO) в кавернозных телах при сексуальном возбуждении. Высвобождённый NO активирует фермент гуанилатциклазу, что стимулирует повышение уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что, в свою очередь, вызывает расслабление гладкой мускулатуры кавернозных тел, способствуя притоку крови.

Силденафил является мощным и селективным ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ5) в кавернозных телах, где ФДЭ5 отвечает за распад цГМФ. Эффекты силденафила на эрекцию носят периферический характер. Силденафил не оказывает непосредственного расслабляющего действия на изолированные кавернозные тела человека, однако мощно усиливает расслабляющее действие NO на эту ткань. При активации метаболического пути NO/цГМФ, происходящей при половой стимуляции, ингибирование ФДЭ5 силденафилом приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозных телах. Таким образом, для того чтобы силденафил вызвал необходимый фармакологический эффект, необходимо сексуальное возбуждение.

Фармакодинамические эффекты

Исследования in vitro показали селективность действия силденафила на ФДЭ5, которая активно участвует в процессе эрекции. Действие силденафила на ФДЭ5 значительно сильнее, чем на другие известные фосфодиэстеразы, и в 10 раз превышает его влияние на ФДЭ6, участвующую в процессах фотопреобразования в сетчатке. При применении максимальных рекомендуемых доз селективность силденафила в отношении ФДЭ5 в 80 раз превышает его селективность в отношении ФДЭ1, в 700 раз выше, чем в отношении ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ4, ФДЭ7, ФДЭ8, ФДЭ9, ФДЭ10 и ФДЭ11. В частности, селективность силденафила к ФДЭ5 в 4000 раз превышает его селективность к ФДЭ3 — цГМФ-специфической изоформе фосфодиэстеразы, участвующей в регуляции сердечной сократимости.

Фармакокинетика.

Всасывание и биодоступность

Силденафил быстро абсорбируется, достигая максимальных плазменных концентраций в течение 30–120 минут (медиана — 60 минут) после перорального применения натощак. Средняя абсолютная биодоступность после перорального применения составляет 41 % (диапазон значений от 25 до 63 %). В рекомендуемом диапазоне доз (от 25 до 100 мг) максимальная концентрация препарата в плазме крови (С_max) и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) силденафила после его перорального применения увеличиваются пропорционально дозе.

При применении силденафила во время еды степень абсорбции снижается, со средним удлинением времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_max) до 60 минут и средним снижением C_max на 29 %.

Распределение

Средний равновесный объём распределения (V_d) составляет 105 литров, что свидетельствует о распределении препарата в тканях организма. После однократного перорального применения силденафила в дозе 100 мг средняя максимальная общая плазменная концентрация силденафила составляет приблизительно 440 нг/мл (коэффициент вариации — 40 %). Поскольку связывание силденафила и его основного N-десметил-метаболита с белками плазмы достигает 96 %, средняя максимальная плазменная концентрация свободного силденафила составляет 18 нг/мл (38 нмоль). Степень связывания с белками плазмы не зависит от общей концентрации силденафила.

У здоровых добровольцев после однократного приёма 100 мг силденафила через 90 минут в эякуляте определялось менее 0,0002 % (в среднем 188 нг) принятой дозы.

Биотрансформация

Метаболизм силденафила осуществляется преимущественно с участием микросомальных изоферментов печени CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирующий метаболит образуется путём N-деметилирования силденафила. Селективность метаболита в отношении ФДЭ5 сопоставима с селективностью силденафила, а активность метаболита в отношении ФДЭ5 составляет приблизительно 50 % активности исходного вещества. Плазменные концентрации метаболита составляют около 40 % концентраций силденафила в плазме крови. N-деметилированный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму, а период его полувыведения составляет приблизительно 4 часа.

Выведение

Общий клиренс силденафила — 41 л/час, период полувыведения — 3–5 часов. Как после перорального, так и после внутривенного применения экскреция силденафила в виде метаболитов осуществляется преимущественно с калом (приблизительно 80 % принятой пероральной дозы) и в меньшей степени — с мочой (приблизительно 13 % принятой пероральной дозы).

Фармакокинетика для особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

У здоровых добровольцев пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) отмечалось снижение клиренса силденафила, что обусловливало повышение плазменных концентраций силденафила и его активного N-деметилированного метаболита приблизительно на 90 % по сравнению с соответствующими концентрациями у здоровых добровольцев более молодого возраста (18–45 лет). В связи с возрастными различиями в связывании с белками плазмы крови соответствующее повышение плазменной концентрации свободного силденафила составляло приблизительно 40 %.

Почечная недостаточность

У добровольцев с нарушениями функции почек лёгкой и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина от 30 до 80 мл/мин) фармакокинетика силденафила после однократного приёма дозы 50 мг оставалась неизменённой. Средние AUC и C_max N-деметилированного метаболита повышались максимум на 126 % и 73 % соответственно по сравнению с этими показателями у здоровых добровольцев того же возраста. Однако из-за высокой индивидуальной вариабельности эти различия не были статистически достоверными. У добровольцев с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) клиренс силденафила снижался, что приводило к увеличению AUC и C_max в среднем на 100 % и 88 % соответственно по сравнению с добровольцами того же возраста без нарушений функции почек. Кроме того, значения AUC и C_max N-деметилированного метаболита достоверно повышались на 79 % и 200 % соответственно.

Печеночная недостаточность

У пациентов с циррозом печени лёгкой и умеренной степени тяжести (классы А и В по классификации Child-Pugh) клиренс силденафила снижался, что приводило к повышению AUC (на 84 %) и C_max (на 47 %) по сравнению с пациентами того же возраста без нарушений функции печени. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не изучалась.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Сигра рекомендуется применять мужчинам с эректильной дисфункцией, которая определяется как неспособность достичь или поддерживать эрекцию полового члена, необходимую для успешного полового акта.

Для эффективного действия препарата Сигра требуется сексуальное возбуждение.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к активному веществу или к любой из вспомогательных субстанций препарата.
• Одновременное применение с донорами оксида азота (такими как амилнитрит) или нитратами в любой форме, поскольку известно, что силденафил оказывает влияние на пути метаболизма оксида азота/циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и потенцирует гипотензивное действие нитратов.
• Одновременное применение ингибиторов ФДЭ5 (в том числе силденафила) со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, поскольку это может привести к симптоматической гипотензии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Состояния, при которых не рекомендуется половая активность (например, при тяжелых сердечно-сосудистых расстройствах, таких как нестабильная стенокардия или тяжелая сердечная недостаточность).
• Потеря зрения на один глаз вследствие неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва, независимо от того, связана ли эта патология с предыдущим применением ингибиторов ФДЭ5 или нет.
• Наличие таких заболеваний: нарушение функции печени тяжелой степени, артериальная гипотензия (артериальное давление ниже 90/50 мм рт. ст.), недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда, а также известные наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, такие как пигментный ретинит (у небольшого количества таких пациентов имеются генетические расстройства фосфодиэстераз сетчатки), поскольку безопасность силденафила не изучалась в таких подгруппах пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эффекты других лекарственных средств на силденафил

Исследования in vitro

Метаболизм силденафила происходит преимущественно с участием изоформы 3А4 (главный путь) и изоформы 2С9 (второстепенный путь) цитохрома Р450 (CYP). Поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила, а индукторы этих изоферментов могут повышать клиренс силденафила.

Исследования in vivo

Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований продемонстрировал снижение клиренса силденафила при его одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, эритромицин, циметидин). Хотя при одновременном применении силденафила и ингибиторов CYP3A4 не наблюдалось увеличение частоты побочных явлений, следует рассмотреть возможность применения начальной дозы силденафила 25 мг.

Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира, очень мощного ингибитора Р450, в состоянии равновесной концентрации (500 мг 1 раз в сутки) и силденафила (однократная доза 100 мг) приводило к повышению Cmax на 300 % (в 4 раза) и увеличению плазменной AUC силденафила на 1000 % (в 11 раз). Через 24 часа плазменные уровни силденафила все еще составляли около 200 нг/мл по сравнению с уровнем около 5 нг/мл, характерным для применения силденафила отдельно, что соответствует значительному влиянию ритонавира на широкий спектр субстратов Р450. Силденафил не влияет на фармакокинетику ритонавира. В связи с этими фармакокинетическими данными одновременное применение силденафила и ритонавира не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). В любом случае максимальная доза силденафила ни при каких обстоятельствах не должна превышать 25 мг в течение 48 часов.

Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы саквинавира, ингибитора CYP3A4, в дозе, обеспечивающей равновесную концентрацию (1200 мг 3 раза в сутки), и силденафила (100 мг однократно) приводило к повышению Cmax силденафила на 140 % и увеличению AUC силденафила на 210 %. Не выявлено влияния силденафила на фармакокинетику саквинавира (см. раздел «Способ применения и дозы»). Предполагается, что более мощные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, будут оказывать более выраженное влияние.

При применении силденафила (100 мг однократно) и эритромицина, умеренного ингибитора CYP3A4, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) наблюдалось повышение AUC силденафила на 182 %. У здоровых добровольцев мужского пола не наблюдалось влияния азитромицина (500 мг в сутки в течение 3 дней) на AUC, Сmax, Tmax, константу скорости элиминации и последующий период полувыведения силденафила или его основного циркулирующего метаболита. Циметидин (ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP3A4) в дозе 800 мг при одновременном применении с 50 мг силденафила у здоровых добровольцев приводил к повышению плазменных концентраций силденафила на 56 %.

Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором CYP3A4 в стенке кишечника и может вызывать умеренное повышение уровня силденафила в плазме крови.

Однократное применение антацидов (гидроксида магния/гидроксида алюминия) не влияет на биодоступность силденафила.

Хотя специфических исследований взаимодействия со всеми лекарственными средствами не проводилось, согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, фармакокинетика силденафила не изменялась при его одновременном применении с лекарственными средствами, относящимися к группе ингибиторов CYP2C9 (толбутамид, варфарин, фенитоин), группе ингибиторов CYP2D6 (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), группе тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, петлевых и калийсберегающих диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистов кальция, антагонистов

бета-адренорецепторов или индукторов метаболизма CYP450 (таких как рифампицин, барбитураты).

Одновременное применение антагониста эндотелина бозентана (умеренный индуктор CYP3А4, CYP2С9 и, возможно, CYP2С19) в равновесном состоянии (125 мг 2 раза в сутки) и силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) приводило к снижению AUC и Сmax силденафила на 62,6 % и 55,4 % соответственно. Поэтому одновременное применение таких мощных индукторов CYP3А4, как рифампицин, может приводить к более выраженному снижению концентрации силденафила в плазме крови.

Никорандил представляет собой гибрид активатора калиевых каналов и нитрата. Нитратный компонент обуславливает возможность его серьезного взаимодействия с силденафилом.

Эффекты силденафила на другие лекарственные средства

Исследования in vitro

Силденафил — слабый ингибитор изоформ 1А2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3А4 цитохрома Р450 (ИК50 >150 мкмоль). Поскольку пиковые плазменные концентрации силденафила составляют приблизительно

1 мкмоль, влияние препарата Сигра на клиренс субстратов этих изоферментов маловероятно.

Отсутствуют данные о взаимодействии силденафила и таких неспецифических ингибиторов фосфодиэстеразы, как теофиллин и дипиридамол, отсутствуют.

Исследования in vivo

Поскольку известно, что силденафил влияет на метаболизм NO/цГМФ, установлено, что силденафил потенцирует гипотензивное действие нитратов, поэтому его одновременное применение с донорами оксида азота или с нитратами в любой форме противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Риоцигуат. Доклинические исследования продемонстрировали аддитивный системный эффект снижения артериального давления при одновременном применении ингибиторов ФДЭ5 с риоцигуатом. Клинические исследования продемонстрировали, что риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ5. У пациентов, участвовавших в исследовании, не наблюдалось положительного клинического эффекта при одновременном применении ингибиторов ФДЭ5 с риоцигуатом. Противопоказано одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ5, в том числе с силденафилом (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение силденафила и блокаторов альфа-адренорецепторов может привести к развитию симптоматической гипотензии у некоторых предрасположенных пациентов. Такая реакция чаще всего возникает в течение 4 часов после применения силденафила (см. раздел «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). При одновременном применении блокатора альфа-адренорецепторов доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг и 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, стабилизация состояния которых была достигнута при применении доксазозина, наблюдалось среднее дополнительное снижение артериального давления в положении лежа на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. и 8/4 мм рт. ст. и среднее снижение артериального давления в положении стоя на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст., 4/5 мм рт. ст. соответственно. При одновременном применении силденафила и доксазозина у пациентов, стабилизация состояния которых была достигнута при применении доксазозина, иногда сообщалось о развитии симптоматической ортостатической гипотензии. В этих сообщениях шла речь о случаях головокружения и состояния перед обмороком, но без синкопе.

Не наблюдалось никаких значимых взаимодействий при одновременном применении силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются CYP2C9.

Силденафил (50 мг) не вызывает удлинения времени кровотечения, вызванного применением ацетилсалициловой кислоты (150 мг).

Силденафил (50 мг) не потенцирует гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при средних максимальных уровнях этанола в крови 80 мг/дл.

У пациентов, которые применяли силденафил, не наблюдалось никаких различий профиля побочных эффектов по сравнению с плацебо при одновременном применении таких классов гипотензивных лекарственных средств, как диуретики, блокаторы бета-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, антигипертензивные лекарственные средства (сосудорасширяющие и центрального действия), блокаторы адренергических нейронов, блокаторы кальциевых каналов и блокаторы

альфа-адренорецепторов. При одновременном применении силденафила (100 мг) и амлодипина у пациентов с артериальной гипертензией наблюдалось дополнительное снижение систолического артериального давления в положении лежа на 8 мм рт. ст. Соответствующее снижение диастолического артериального давления составило 7 мм рт. ст. По величине эти дополнительные снижения артериального давления были сопоставимы с теми, что наблюдались при отдельном применении силденафила здоровым добровольцам (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Силденафил в дозе 100 мг не влиял на фармакокинетические показатели ингибиторов ВИЧ-протеазы, саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами CYP3A4.

Применение силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) приводило к повышению AUC и Сmax бозентана (125 мг 2 раза в сутки) на 49,8 % и 42 % соответственно.

Особенности применения.

Перед началом терапии следует собрать медицинскую историю пациента и провести физикальное обследование для диагностики эректильной дисфункции и определения ее возможных причин.

Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Поскольку сексуальная активность сопряжена с определенным риском для сердца, перед началом любого лечения эректильной дисфункции врач должен оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Силденафил оказывает сосудорасширяющее действие, которое проявляется легким и кратковременным снижением артериального давления. Перед назначением силденафила врач должен тщательно взвесить, может ли такой эффект неблагоприятно повлиять на пациентов с определенными основными заболеваниями, особенно в сочетании с сексуальной активностью. К пациентам с повышенной чувствительностью к вазодилататорам относятся пациенты с обструкцией выводящего тракта левого желудочка (например, при стенозе аорты, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии) или пациенты с редким синдромом мультисистемной атрофии, одним из проявлений которого является тяжелое нарушение регуляции артериального давления со стороны вегетативной нервной системы.

Силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов (см. раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о тяжелых побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, внезапную сердечную смерть, желудочковую аритмию, цереброваскулярные кровоизлияния, транзиторную ишемическую атаку, артериальную гипертензию и артериальную гипотензию, которые по времени совпадали с применением силденафила. У большинства пациентов, но не у всех, имелись факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Многие такие побочные реакции наблюдались во время или сразу после полового акта, и лишь несколько случаев произошло вскоре после применения силденафила без сексуальной активности. Поэтому невозможно определить, связано ли развитие таких побочных реакций непосредственно с факторами риска или их развитие обусловлено другими факторами.

Приапизм. Препараты для лечения эректильной дисфункции, включая силденафил, следует назначать с осторожностью пациентам с анатомической деформацией полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) или пациентам с состояниями, способствующими развитию приапизма (такими как серповидноклеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).

Сообщалось о случаях продолжительной эрекции и приапизма. Если эрекция продолжается более 4 часов, пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью. При отсутствии немедленного лечения приапизм может привести к повреждению тканей полового члена и к стойкой потере потенции.

Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ5 или другими препаратами для лечения эректильной дисфункции. Безопасность и эффективность одновременного применения силденафила с другими ингибиторами ФДЭ5 или другими препаратами для лечения легочной артериальной гипертензии, содержащими силденафил (например, Ревацио), или с другими препаратами для лечения эректильной дисфункции не изучались. Поэтому применение таких комбинаций не рекомендуется.

Влияние на зрение. Поступали спонтанные сообщения о нарушении зрения, ассоциированные с применением силденафила и других ингибиторов ФДЭ5 (см. раздел «Побочные реакции»). Поступали спонтанные сообщения и сообщалось в наблюдательных исследованиях о случаях неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва, являющейся редким состоянием, ассоциированным с применением силденафила и других ингибиторов ФДЭ5 (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует предупредить, что в случае внезапного нарушения зрения применение препарата следует прекратить и немедленно обратиться к врачу (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение с ритонавиром. Одновременное применение силденафила и ритонавира не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с блокаторами альфа-адренорецепторов. Пациентам, принимающим блокаторы альфа-адренорецепторов, применять силденафил следует с осторожностью, поскольку такая комбинация может привести к симптоматической гипотензии у предрасположенных пациентов. Симптоматическая гипотензия обычно возникает в течение 4 часов после приема силденафила. С целью минимизации возможного развития ортостатической гипотензии у пациентов, принимающих блокаторы альфа-адренорецепторов, их состояние следует стабилизировать с помощью этих препаратов до начала применения силденафила. Также следует рассмотреть возможность применения начальной дозы 25 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кроме того, пациентов следует проинформировать о том, как действовать в случае появления симптомов ортостатической гипотензии.

Влияние на кровотечение. Исследования тромбоцитов человека показали, что in vitro силденафил усиливает антиагрегантное действие натрия нитропруссида. Нет информации о безопасности применения силденафила у пациентов с нарушениями свертываемости крови или острой пептической язвой. Таким образом, применение препарата в этой группе возможно только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Пленочная оболочка таблеток Сигра содержит лактозу, поэтому препарат не следует применять мужчинам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

После применения дозы 100 мг не наблюдалось влияния на морфологию или подвижность сперматозоидов.

Потеря слуха. Врачам следует посоветовать пациентам прекратить применение ингибиторов ФДЭ5, включая препарат Сигра, и немедленно обратиться за медицинской помощью в случае внезапного снижения или потери слуха. Об этих явлениях, которые также могут сопровождаться шумом в ушах и головокружением, сообщалось во временной ассоциации с применением ингибиторов ФДЭ5, включая препарат Сигра. Невозможно определить, связаны ли эти явления прямо с применением ингибиторов ФДЭ5 или с другими факторами.

Одновременное применение с гипотензивными средствами. Сигра оказывает системное сосудорасширяющее действие и может дополнительно снижать артериальное давление у пациентов, принимающих гипотензивные лекарственные средства. В отдельном исследовании лекарственного взаимодействия при одновременном применении амлодипина (5 мг или 10 мг) и силденафила (100 мг) перорально наблюдалось среднее дополнительное снижение систолического давления на 8 мм рт. ст. и диастолического — на 7 мм рт. ст.

Заболевания, передающиеся половым путем. Применение препарата Сигра не защищает от заболеваний, передающихся половым путем. Следует рассмотреть возможность проинформировать пациентов о необходимых мерах предосторожности для защиты от заболеваний, передающихся половым путем, включая вирус иммунодефицита человека.

Применение в период беременности или лактации.

Препарат не предназначен для применения женщинам.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводилось.

Поскольку при применении силденафила сообщалось о случаях головокружения и нарушений со стороны органов зрения, пациентов следует предостеречь от вождения автомобиля или работы с другими механизмами до тех пор, пока не будет установлено индивидуальное реагирование на препарат.

Способ применения и дозы.

Препарат применяют перорально.

Для эффективного действия препарата Сигра необходимо сексуальное возбуждение.

Взрослые.

Рекомендуемая доза составляет 50 мг и применяется по необходимости примерно за час до половой активности. В зависимости от эффективности и переносимости препарата дозу можно увеличить до 100 мг или уменьшить до 25 мг*, применяя силденафил в другой лекарственной форме. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг. Частота применения максимальной рекомендуемой дозы — 1 раз в сутки. При применении препарата Сигра во время еды действие препарата может наступать позже, чем при его применении натощак.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек.

Пациентам с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 30 до 80 мл/мин) рекомендуемая доза препарата аналогична дозе, указанной выше в разделе «Взрослые».

Поскольку у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) клиренс силденафила снижен, следует рассмотреть возможность применения дозы 25 мг*. В зависимости от эффективности и переносимости препарата дозу можно увеличить до 50 мг и до 100 мг.

Пациенты с нарушением функции печени.

Поскольку у пациентов с печеночной недостаточностью (например, при циррозе) клиренс силденафила снижен, следует рассмотреть возможность применения дозы 25 мг*. В зависимости от эффективности и переносимости препарата дозу можно увеличить до 50 мг и до 100 мг.

Пациенты, принимающие другие лекарственные средства. Если пациенты одновременно принимают ингибиторы CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует рассмотреть возможность применения начальной дозы 25 мг* (за исключением ритонавира, применение которого одновременно с силденафилом не рекомендуется).

Рекомендуемая начальная доза препарата пациентам, которые принимают ингибиторы CYP3A4, за исключением ритонавира, применение которого вместе с силденафилом не рекомендуется, составляет 25 мг*.

С целью минимизации риска развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих блокаторы альфа-адренорецепторов, их состояние необходимо стабилизировать с помощью блокаторов альфа-адренорецепторов до начала применения силденафила. Также следует рассмотреть возможность применения начальной дозы 25 мг* (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

*применять в соответствующей дозировке.

Дети.

Препарат не предназначен для применения детям (в возрасте до 18 лет).

Передозировка.

При применении однократной дозы силденафила до 800 мг побочные реакции были подобны тем, что наблюдались при применении силденафила в более низких дозах, но встречались чаще и были более тяжёлыми. Применение силденафила в дозе 200 мг не приводило к повышению эффективности, но вызывало увеличение числа случаев развития побочных реакций (головная боль, приливы крови, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушения со стороны органов зрения).

В случае передозировки при необходимости применяют обычные поддерживающие мероприятия. Ускорение клиренса силденафила путём гемодиализа маловероятно из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови и отсутствия элиминации силденафила с мочой.

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как головная боль, приливы крови, диспепсия, расстройства зрения, заложенность носа, боль в спине, головокружение, тошнота, приливы жара, нарушения зрения, цианопсия и затуманенность зрения.

В пределах каждой частотной группы побочные реакции приведены в порядке уменьшения степени их тяжести.

Система–орган–класс	Побочные реакции
Инфекционные и инвазивные заболевания	Нечасто: ринит.
Со стороны иммунной системы	Нечасто: реакции повышенной чувствительности.
Со стороны нервной системы	Очень часто: головная боль.
	Часто: головокружение.
	Нечасто: сонливость, гипестезия.
	Редко: инсульт, транзиторная ишемическая атака, судороги*, рецидивы судорог*, потеря сознания, синкопе.
Со стороны органов зрения	Часто: нарушение восприятия цвета**, нарушения зрения, затуманенность зрения.
	Нечасто: нарушения слезоотделения***, боль в глазах, светобоязнь, фотопсия, гиперемия глаз, яркость зрения, конъюнктивит, нарушения со стороны конъюнктивы, другие нарушения со стороны органов зрения.
	Редко: неартериальная передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва*, окклюзия сосудов сетчатки*, кровоизлияние в сетчатку, атеросклеротическая ретинопатия, нарушения со стороны сетчатки, глаукома, дефекты поля зрения, диплопия, снижение остроты зрения, миопия, астенопия, «плавающие помутнения» стекловидного тела, нарушения со стороны радужной оболочки, мидриаз, появление светящихся кругов вокруг источника света (галио) в поле зрения, отек глаз, припухлость глаз, нарушения со стороны глаз, гиперемия конъюнктивы, раздражение глаз, аномальные ощущения в глазах, отек век, обесцвечивание склеры.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Нечасто: головокружение, звон в ушах.
	Редко: глухота.
Со стороны сосудов	Часто: приливы крови к лицу, ощущение жара.
	Нечасто: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.
Со стороны сердца	Нечасто: усиленное сердцебиение, тахикардия.
	Редко: внезапная сердечная смерть*, инфаркт миокарда, желудочковая аритмия*, фибрилляция предсердий, нестабильная стенокардия.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	Часто: заложенность носа.
	Нечасто: носовое кровотечение, заложенность околоносовых пазух.
	Редко: ощущение сдавления в горле, отек слизистой оболочки носа, сухость в носу.
Со стороны пищеварительной системы	Часто: тошнота, диспепсия.
	Нечасто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, боль в верхней части живота, сухость во рту.
	Редко: гипестезия полости рта.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Нечасто: сыпь
	Редко: синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Нечасто: миалгия, боль в конечностях.
Со стороны мочевыделительной системы	Нечасто: гематурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Редко: кровотечение из полового члена, приапизм*, гематоспермия, продолжительная эрекция.
Общие нарушения	Нечасто: боль в груди, повышенная утомляемость, ощущение жара.
	Редко: раздражение.
Исследования	Нечасто: повышенная частота сердечных сокращений.

* - Сообщалось только в ходе пострегистрационных исследований.

** - Нарушения восприятия цвета: хлоропсия, хроматопсия, цианопсия, эритропсия, ксантопсия.

*** - Нарушения слезоотделения: сухость глаз, нарушение слезоотделения и повышенное слезоотделение.

Нижеуказанные явления наблюдались менее чем у 2 % пациентов, причинная связь не установлена. Сообщения включали явления, которые имели вероятную связь с применением препарата. Явления, не указанные выше, были легкими, а сообщения были слишком неточными, чтобы иметь значение.

Общие. Отек лица, реакции фоточувствительности, шок, астения, боль, внезапное падение, боль в животе, внезапная травма.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, АV-блокада, мигрень, постуральная гипотензия, ишемия миокарда, тромбоз сосудов головного мозга, внезапная остановка сердца, нарушения результатов ЭКГ, кардиомиопатия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: глоссит, колит, дисфагия, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, стоматит, нарушения результатов печеночных проб, ректальное кровотечение, гингивит.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения.

Расстройства обмена веществ и питания: жажда, отек, подагра, нестабильный сахарный диабет, гипергликемия, периферические отеки, гиперурикемия, гипогликемия, гипернатриемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артрит, артроз, разрыв сухожилия, теносиновит, боль в костях, миастения, синовит.

Со стороны нервной системы: атаксия, невралгия, нейропатия, парестезия, тремор, вертиго, депрессия, бессонница, аномальные сновидения, снижение рефлексов.

Со стороны дыхательной системы: астма, одышка, ларингит, фарингит, синусит, бронхит, повышенное слюноотделение, усиление кашля.

Со стороны кожи: крапивница, герпес, зуд, повышенное потоотделение, язвы кожи, контактный дерматит, экссудативный дерматит.

Специфические ощущения: внезапное снижение или потеря слуха, боль в ушах, кровоизлияние в глаз, катаракта, сухость глаз.

Со стороны мочеполовой системы: цистит, никтурия, повышенная частота мочеиспусканий, увеличение молочных желез, недержание мочи, нарушение эякуляции, отек половых органов, аноргазмия.

Опыт применения после выхода на рынок. Поскольку в пострегистрационный период о побочных реакциях сообщают добровольно, а сообщения поступают от популяции неизвестной численности, часто невозможно достоверно оценить их частоту и установить причинную связь с применением лекарственного средства. Эти явления были указаны из-за их серьезности, частоты сообщений, отсутствия четкой альтернативной связи, а также в связи с комбинацией этих факторов.

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные явления. Сообщалось о серьезных сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и сосудистых явлениях, включая цереброваскулярное кровотечение, субарахноидальное и внутримозговое кровоизлияние, а также легочное кровотечение, которые были временно связаны с применением силденафила. Большинство, но не все пациенты имели существующие факторы сердечно-сосудистого риска. Сообщалось, что многие из этих явлений возникали во время или сразу после сексуальной активности, а несколько случаев произошли сразу после применения силденафила без сексуальной активности. Другие явления возникали в течение последующих часов или дней после применения препарата и сексуальной активности. Невозможно установить, имеют ли эти явления прямую связь с применением препарата, с сексуальной активностью, с наличием факторов риска или с комбинацией этих факторов, либо с другими факторами.

Кровеносная и лимфатическая системы: васоокклюзионный криз. В небольшом досрочно прекращенном исследовании применения препарата Ревацио (силденафил) у пациентов с легочной артериальной гипертензией, вторичной при серповидноклеточной анемии, при применении силденафила сообщалось о васоокклюзионных кризах, потребовавших госпитализации, чаще, чем при применении плацебо.

Нервная система: тревога, транзиторная глобальная амнезия.

Специфические ощущения.

Слух. Сообщалось о случаях внезапного снижения или потери слуха, временно связанных с применением препарата. В некоторых случаях сообщалось о наличии медицинских состояний и других факторов, которые могли сыграть роль в развитии побочных реакций со стороны слуха. Во многих случаях отсутствует информация о дальнейшем медицинском наблюдении. Невозможно определить, связаны ли эти явления напрямую с применением силденафила, с наличием факторов риска потери слуха, с комбинацией этих факторов или с другими факторами.

Зрение: временное снижение зрения, покраснение глаз, жжение в глазах, повышение внутриглазного давления, отек сетчатки, сосудистые заболевания сетчатки или кровотечение, отслоение стекловидного тела.

Редко сообщалось о случаях неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва, являющейся причиной снижения зрения, включая постоянную потерю зрения, которые были временно связаны с применением ингибиторов ФДЭ5, включая препарат Сигра. Многие, но не все пациенты имели существующие анатомические или сосудистые факторы риска развития неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва, включая (но не ограничиваясь): низкое отношение диаметра экскавации к диаметру диска зрительного нерва (застойный диск зрительного нерва), возраст старше 50 лет, артериальную гипертензию, заболевания коронарных артерий, гиперлипидемию и курение. Невозможно определить, связаны ли эти явления напрямую с применением ингибиторов ФДЭ5, с наличием анатомических или сосудистых факторов риска, с комбинацией этих факторов или с другими факторами.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях. Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска, связанных с применением данного лекарственного средства. Врачам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Упаковка № 1: 1 таблетка в блистере, 1 блистер в картонной упаковке.

Упаковка № 4: 4 таблетки в блистере, 1 блистер в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Бафна Фармасьютикалс Лтд., Индия / Bafna Pharmaceuticals Ltd., India.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

147, Мадхаварам Ред Хилс Роуд, Грантлион, Виллидж Вадакараи, Ченнаи, Тамил Наду, IN 600052, Индия / 147, Madhavaram Red Hills Road, Grantlyon Village, Vadakarai, Chennai, Tamil Nadu, IN 600052, India.

Заявитель. ДЖИВДХАРА ФАРМА ПРАЙВЕТ ЛИМИТЕД / JIVDHARA PHARMA PRIVATE LIMITED.

Местонахождение заявителя.

504, блок-Б, Шив Анган Комплекс, Саллаия, Бхопал, Мадхья Прадеш, 462026, Индия / 504, Block-B, Shiv Angan Complex, Sallaiya, Bhopal, Madhya Pradesh, 462026, India.