Sigrax

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Sigrax (SIGRA)

Composizione:

Principio attivo: sildenafil;

1 compressa rivestita con film contiene: 70 mg di citrato di sildenafil, corrispondente a 50 mg di sildenafil, oppure 140 mg di citrato di sildenafil, corrispondente a 100 mg di sildenafil;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, fosfato diidrico di calcio, croscarmellosa sodica, stearato di magnesio, Opadry Blue (idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), lattosio monoidrato, triacetina (E 1518), indigocarminio (E 132)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 50 mg: compresse romboidali blu, biconvesse, rivestite con film, con impresso «BAFNA» su un lato e lisce sull'altro;

compresse da 100 mg: compresse triangolari blu, rivestite con film, con linea di divisione su un lato e lisce sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci utilizzati per la disfunzione erettile. Sildenafil. Codice ATC G04B E03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Sigrax è un medicinale per uso orale indicato per il trattamento della disfunzione erettile. In caso di stimolazione sessuale, ripristina la funzione erettile ridotta potenziando l'afflusso di sangue al pene.

Il meccanismo fisiologico che determina l'erezione comprende il rilascio di ossido di azoto (NO) nei corpi cavernosi durante la stimolazione sessuale. Il NO rilasciato attiva l'enzima guanilato ciclasi, stimolando l'aumento dei livelli di guanosina monofosfato ciclico (cGMP), che a sua volta determina il rilassamento della muscolatura liscia dei corpi cavernosi, favorendo l'afflusso di sangue.

Il sildenafil è un inibitore potente e selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) cGMP-specifica nei corpi cavernosi, enzima responsabile della degradazione del cGMP. Gli effetti del sildenafil sull'erezione sono di natura periferica. Il sildenafil non esercita un'azione rilassante diretta sui corpi cavernosi umani isolati, ma potenzia fortemente l'effetto rilassante del NO su tale tessuto. Durante l'attivazione della via metabolica NO/cGMP indotta dalla stimolazione sessuale, l'inibizione della PDE5 da parte del sildenafil determina un aumento dei livelli di cGMP nei corpi cavernosi. Pertanto, affinché il sildenafil produca l'effetto farmacologico desiderato, è necessaria una stimolazione sessuale.

Effetti farmacodinamici

Gli studi in vitro hanno dimostrato la selettività dell'azione del sildenafil sulla PDE5, enzima attivamente coinvolto nel processo erettile. L'azione del sildenafil sulla PDE5 è più potente rispetto a quella su altre fosfodiesterasi note ed è circa 10 volte superiore rispetto al suo effetto sulla PDE6, coinvolta nei processi di fototrasduzione nella retina. Alle dosi massime raccomandate, la selettività del sildenafil per la PDE5 supera di 80 volte quella per la PDE1, di 700 volte quella per la PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 e PDE11. In particolare, la selettività del sildenafil per la PDE5 supera di 4000 volte quella per la PDE3, isoenzima cGMP-specifico della fosfodiesterasi coinvolto nella regolazione della contrattilità cardiaca.

Farmacocinetica.

Assorbimento e biodisponibilità

Il sildenafil viene rapidamente assorbito, raggiungendo le concentrazioni plasmatiche massime entro 30-120 minuti (con una mediana di 60 minuti) dopo somministrazione orale a digiuno. La biodisponibilità assoluta media dopo somministrazione orale è del 41% (con un intervallo compreso tra il 25 e il 63%). Nell'intervallo di dosi raccomandato (da 25 a 100 mg), la concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del sildenafil aumentano proporzionalmente alla dose somministrata.

Quando il sildenafil viene assunto durante il pasto, il grado di assorbimento è ridotto, con un ritardo medio nel tempo necessario per raggiungere la concentrazione plasmatica massima (Tmax) pari a 60 minuti e una riduzione media della Cmax del 29%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario (Vd) è di 105 litri, indicando una diffusione del farmaco nei tessuti corporei. Dopo una singola dose orale di 100 mg di sildenafil, la concentrazione plasmatica totale massima media del sildenafil è di circa 440 ng/ml (coefficiente di variazione del 40%). Poiché il legame del sildenafil e del suo principale metabolita N-desmetilato alle proteine plasmatiche raggiunge il 96%, la concentrazione plasmatica massima media del sildenafil libero è di 18 ng/ml (38 nmol). Il grado di legame alle proteine plasmatiche non dipende dalle concentrazioni totali di sildenafil.

In volontari sani, dopo una singola dose orale di 100 mg di sildenafil, dopo 90 minuti nell'eiaculato è stata rilevata meno dello 0,0002% (in media 188 ng) della dose somministrata.

Biotrasformazione

Il metabolismo del sildenafil avviene principalmente tramite gli isoenzimi microsomiali epatici CYP3A4 (via principale) e CYP2C9 (via secondaria). Il principale metabolita circolante si forma per demetilazione N del sildenafil. La selettività del metabolita per la PDE5 è paragonabile a quella del sildenafil, mentre l'attività del metabolita nei confronti della PDE5 è circa il 50% di quella della sostanza originaria. Le concentrazioni plasmatiche del metabolita corrispondono a circa il 40% delle concentrazioni plasmatiche del sildenafil. Il metabolita N-desmetilato subisce un ulteriore metabolismo e il suo emivita di eliminazione è di circa 4 ore.

Eliminazione

La clearance totale del sildenafil è di 41 l/ora, con un'emivita di eliminazione di 3-5 ore. Dopo somministrazione orale o endovenosa, l'escrezione del sildenafil avviene principalmente sotto forma di metaboliti con le feci (circa l'80% della dose orale somministrata) e in misura minore con le urine (circa il 13% della dose orale somministrata).

Farmacocinetica in gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

In volontari sani anziani (di età pari o superiore a 65 anni) si è osservata una riduzione della clearance del sildenafil, che ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil e del suo metabolita attivo N-desmetilato di circa il 90% rispetto ai valori riscontrati in volontari sani più giovani (18-45 anni). A causa delle differenze legate all'età nel legame alle proteine plasmatiche, l'aumento corrispondente della concentrazione plasmatica del sildenafil libero è stato di circa il 40%.

Insufficienza renale

In volontari con compromissione renale di grado lieve o moderato (clearance della creatinina da 30 a 80 ml/min), la farmacocinetica del sildenafil dopo una singola dose di 50 mg è rimasta invariata. Le AUC medie e le Cmax del metabolita N-desmetilato aumentavano al massimo del 126% e del 73% rispettivamente, rispetto ai valori osservati in volontari sani della stessa età. Tuttavia, a causa dell'elevata variabilità individuale, queste differenze non sono risultate statisticamente significative. In volontari con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), la clearance del sildenafil era ridotta, determinando un aumento medio dell'AUC e della Cmax rispettivamente del 100% e dell'88% rispetto ai volontari della stessa età senza alterazioni della funzionalità renale. Inoltre, i valori di AUC e Cmax del metabolita N-desmetilato aumentavano significativamente rispettivamente del 79% e del 200%.

Insufficienza epatica

In pazienti con cirrosi epatica di grado lieve o moderato (classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh), la clearance del sildenafil era ridotta, determinando un aumento dell'AUC (84%) e della Cmax (47%) rispetto ai pazienti della stessa età senza alterazioni della funzionalità epatica. La farmacocinetica del sildenafil in pazienti con grave compromissione epatica non è stata studiata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Sigrax è indicato per il trattamento degli uomini con disfunzione erettile, definita come l’incapacità di raggiungere o mantenere un’erezione del pene sufficiente per un rapporto sessuale soddisfacente.

Perché Sigrax sia efficace, è necessaria una stimolazione sessuale.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all’ingrediente attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Uso concomitante con donatori di ossido di azoto (ad esempio nitrito di amile) o nitrati in qualsiasi forma, poiché è noto che il sildenafil influisce sulle vie metaboliche dell’ossido di azoto/AMP ciclico guanilico (cGMP) e potenzia l’effetto ipotensivo dei nitrati.
• Uso concomitante di inibitori della PDE5 (incluso il sildenafil) con stimolanti della guanilato ciclasi, come il riociguat, poiché ciò può causare ipotensione sintomatica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Condizioni in cui non è raccomandata l’attività sessuale (ad esempio, in presenza di gravi disturbi cardiovascolari come angina instabile o insufficienza cardiaca grave).
• Perdita della vista in un occhio dovuta a neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, indipendentemente dal precedente uso di inibitori della PDE5.
• Presenza di patologie quali grave compromissione della funzionalità epatica, ipotensione arteriosa (pressione arteriosa inferiore a 90/50 mm Hg), recente ictus o infarto del miocardio, e note malattie ereditarie degenerative della retina, come la retinite pigmentosa (un piccolo numero di tali pazienti presenta alterazioni genetiche delle fosfodiesterasi retiniche), poiché la sicurezza del sildenafil non è stata studiata in queste sottopopolazioni di pazienti.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetti di altri medicinali sul sildenafil

Studi in vitro

Il metabolismo del sildenafil avviene principalmente tramite l’isoforma 3A4 (via principale) e l’isoforma 2C9 (via secondaria) del citocromo P450 (CYP). Pertanto, gli inibitori di questi isoenzimi possono ridurre il clearance del sildenafil, mentre gli induttori di questi isoenzimi possono aumentarlo.

Studi in vivo

Un’analisi farmacocinetica popolazionale dei dati degli studi clinici ha dimostrato una riduzione del clearance del sildenafil quando somministrato contemporaneamente ad inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo, eritromicina, cimetidina). Sebbene non sia stata osservata un’aumentata frequenza di effetti indesiderati con l’uso concomitante di sildenafil e inibitori del CYP3A4, si dovrebbe prendere in considerazione l’uso di una dose iniziale di sildenafil pari a 25 mg.

L’uso concomitante dell’inibitore della proteasi HIV ritonavir, un potente inibitore del P450, in stato stazionario (500 mg una volta al giorno) e del sildenafil (dose singola di 00 mg) ha determinato un aumento della Cmax del 300% (4 volte) e un aumento dell’AUC plasmatica del sildenafil del 1000% (11 volte). Dopo 24 ore, i livelli plasmatici di sildenafil erano ancora di circa 200 ng/ml, rispetto a circa 5 ng/ml tipici dell’assunzione di sildenafil da solo, indicando un marcato effetto del ritonavir su un’ampia gamma di substrati del P450. Il sildenafil non influenza la farmacocinetica del ritonavir. Alla luce di questi dati farmacocinetici, l’uso concomitante di sildenafil e ritonavir non è raccomandato (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»). In ogni caso, la dose massima di sildenafil non deve superare i 25 mg ogni 48 ore.

L’uso concomitante dell’inibitore della proteasi HIV saquinavir, inibitore del CYP3A4, in stato stazionario (1200 mg tre volte al giorno) e del sildenafil (100 mg in dose singola) ha determinato un aumento della Cmax del sildenafil del 140% e un aumento dell’AUC del 210%. Non è stato osservato alcun effetto del sildenafil sulla farmacocinetica del saquinavir (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Si prevede che inibitori del CYP3A4 più potenti, come ketoconazolo e itraconazolo, possano avere un effetto ancora più marcato.

L’assunzione di sildenafil (100 mg in dose singola) e eritromicina, un inibitore moderato del CYP3A4, in stato stazionario (500 mg due volte al giorno per 5 giorni) ha determinato un aumento dell’AUC del sildenafil del 182%. In volontari sani di sesso maschile, l’azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) non ha influenzato l’AUC, la Cmax, il Tmax, la costante di velocità di eliminazione né il successivo emivita del sildenafil o del suo principale metabolita circolante. La cimetidina (inibitore del citocromo P450 e inibitore non specifico del CYP3A4) alla dose di 800 mg, somministrata contemporaneamente a 50 mg di sildenafil in volontari sani, ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil del 56%.

Il succo di pompelmo è un debole inibitore del CYP3A4 a livello della parete intestinale e può causare un moderato aumento dei livelli plasmatici di sildenafil.

La somministrazione singola di antiacidi (idrossido di magnesio/idrossido di alluminio) non influenza la biodisponibilità del sildenafil.

Sebbene non siano stati condotti studi specifici di interazione con tutti i medicinali, dati provenienti dall’analisi farmacocinetica popolazionale indicano che la farmacocinetica del sildenafil non è modificata quando somministrato contemporaneamente a medicinali appartenenti ai gruppi degli inibitori del CYP2C9 (tolbutamide, warfarin, fenitoina), inibitori del CYP2D6 (come inibitori selettivi del reuptake della serotonina, antidepressivi triciclici), diuretici tiazidici e analoghi, diuretici dell’ansa e diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), antagonisti del calcio, antagonisti dei

recettori beta-adrenergici o induttori del metabolismo del CYP450 (come rifampicina, barbiturici).

L’uso concomitante dell’antagonista dell’endotelina bosentan (moderato induttore del CYP3A4, CYP2C9 e, probabilmente, CYP2C19) in stato stazionario (125 mg due volte al giorno) e del sildenafil in stato stazionario (80 mg tre volte al giorno) ha determinato una riduzione dell’AUC e della Cmax del sildenafil rispettivamente del 62,6% e del 55,4%. Pertanto, l’uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4, come la rifampicina, potrebbe causare una riduzione più marcata della concentrazione plasmatica di sildenafil.

Il nicorandil è un ibrido tra un attivatore dei canali del calcio e un nitrato. Il componente nitrico determina la possibilità di una seria interazione con il sildenafil.

Effetti del sildenafil su altri medicinali

Studi in vitro

Il sildenafil è un debole inibitore delle isoforme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 del citocromo P450 (IC50 >150 µmol). Poiché le concentrazioni plasmatiche massime del sildenafil sono di circa 1 µmol, è improbabile che Sigrax influenzi il clearance dei substrati di questi isoenzimi.

Non sono disponibili dati sull’interazione tra sildenafil e inibitori non specifici della fosfodiesterasi come teofillina e dipiridamolo.

Studi in vivo

È noto che il sildenafil influenza il metabolismo di NO/cGMP; è stato dimostrato che potenzia l’effetto ipotensivo dei nitrati, pertanto il suo uso concomitante con donatori di ossido di azoto o con nitrati in qualsiasi forma è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Riociguat. Studi preclinici hanno dimostrato un effetto sistemico additivo di riduzione della pressione arteriosa con l’uso concomitante di inibitori della PDE5 e riociguat. Studi clinici hanno mostrato che il riociguat potenzia l’effetto ipotensivo degli inibitori della PDE5. Nei pazienti coinvolti negli studi, non è stato osservato alcun beneficio clinico positivo con l’uso concomitante di inibitori della PDE5 e riociguat. L’uso concomitante di riociguat con inibitori della PDE5, incluso il sildenafil, è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

L’uso concomitante di sildenafil e bloccanti dei recettori alfa-adrenergici può causare ipotensione sintomatica in alcuni pazienti predisposti. Tale reazione si verifica più frequentemente entro 4 ore dall’assunzione di sildenafil (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»). L’uso concomitante di doxazosin (4 mg e 8 mg), un bloccante dei recettori alfa-adrenergici, e sildenafil (25 mg, 50 mg e 100 mg) in pazienti con iperplasia prostatica benigna, il cui stato era stato stabilizzato con doxazosin, ha determinato una riduzione media aggiuntiva della pressione arteriosa in posizione supina di 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg e 8/4 mm Hg e una riduzione media della pressione arteriosa in posizione eretta di 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg e 4/5 mm Hg, rispettivamente. Con l’uso concomitante di sildenafil e doxazosin in pazienti il cui stato era stato stabilizzato con doxazosin, sono stati occasionalmente riportati casi di ipotensione ortostatica sintomatica. In tali segnalazioni si è trattato di episodi di vertigini e sensazione di svenimento, senza sincope.

Non sono state osservate interazioni clinicamente significative con l’uso concomitante di sildenafil (50 mg) con tolbutamide (250 mg) o warfarin (40 mg), entrambi metabolizzati dal CYP2C9.

Il sildenafil (50 mg) non prolunga il tempo di sanguinamento indotto dall’acido acetilsalicilico (150 mg).

Il sildenafil (50 mg) non potenzia l’effetto ipotensivo dell’alcol in volontari sani con livelli plasmatici medi di etanolo pari a 80 mg/dl.

Nei pazienti che assumevano sildenafil, non sono state osservate differenze significative nel profilo degli effetti indesiderati rispetto al placebo con l’uso concomitante di classi di medicinali antipertensivi come diuretici, bloccanti dei recettori beta-adrenergici, inibitori dell’ACE, antagonisti dell’angiotensina II, medicinali antipertensivi (vasodilatatori e a azione centrale), bloccanti dei neuroni adrenergici, bloccanti dei canali del calcio e bloccanti dei

recettori alfa-adrenergici. Con l’uso concomitante di sildenafil (100 mg) e amlodipina in pazienti con ipertensione arteriosa, si è osservata una riduzione aggiuntiva della pressione arteriosa sistolica in posizione supina di 8 mm Hg e della pressione diastolica di 7 mm Hg. In termini di entità, queste riduzioni aggiuntive della pressione arteriosa sono state paragonabili a quelle osservate con l’assunzione di sildenafil da solo in volontari sani (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Il sildenafil alla dose di 100 mg non ha influenzato i parametri farmacocinetici degli inibitori della proteasi HIV saquinavir e ritonavir, substrati del CYP3A4.

L’assunzione di sildenafil in stato stazionario (80 mg tre volte al giorno) ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax del bosentan (125 mg due volte al giorno) rispettivamente del 49,8% e del 42%.

Caratteristiche d'uso.

Prima di iniziare la terapia, è necessario raccogliere l'anamnesi medica del paziente e sottoporlo a un esame fisico al fine di diagnosticare la disfunzione erettile e determinarne le possibili cause.

Fattori di rischio cardiovascolare. Poiché l'attività sessuale comporta un certo rischio per il cuore, prima di iniziare qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile il medico deve valutare lo stato del sistema cardiovascolare del paziente. Il sildenafil esercita un effetto vasodilatatore, che si manifesta con una lieve e transitoria riduzione della pressione arteriosa. Prima di prescrivere il sildenafil, il medico deve attentamente considerare se tale effetto possa avere conseguenze negative sui pazienti con determinate patologie di base, specialmente in combinazione con l'attività sessuale. I pazienti particolarmente sensibili ai vasodilatatori includono coloro che presentano ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio, stenosi aortica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva) o pazienti con la rara sindrome da atrofia multisistemica, una delle cui manifestazioni è un grave disturbo della regolazione della pressione arteriosa da parte del sistema nervoso autonomo.

Il sildenafil potenzia l'effetto ipotensivo dei nitrati (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Sono stati riportati gravi effetti avversi cardiovascolari, inclusi infarto del miocardio, angina instabile, morte cardiaca improvvisa, aritmie ventricolari, ictus, attacchi ischemici transitori, ipertensione arteriosa e ipotensione arteriosa, temporaneamente correlati all'assunzione di sildenafil. Nella maggior parte dei pazienti, ma non in tutti, erano presenti fattori di rischio cardiovascolari. Molti di questi eventi avversi si sono verificati durante o subito dopo un rapporto sessuale, e solo pochi si sono verificati poco dopo l'assunzione di sildenafil senza attività sessuale. Pertanto, non è possibile stabilire se lo sviluppo di tali effetti avversi sia direttamente correlato ai fattori di rischio o se sia determinato da altri fattori.

Priapismo. I farmaci per il trattamento della disfunzione erettile, incluso il sildenafil, devono essere somministrati con cautela ai pazienti con deformità anatomica del pene (angolazione, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o ai pazienti con condizioni predisponenti allo sviluppo del priapismo (come anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).

Sono stati riportati casi di erezione prolungata e priapismo. Se l'erezione persiste per più di 4 ore, il paziente deve immediatamente rivolgersi a un medico. In assenza di un trattamento immediato, il priapismo può causare danni ai tessuti del pene e una perdita permanente della potenza.

Uso concomitante con altri inibitori della PDE5 o altri farmaci per la disfunzione erettile. Non sono stati studiati la sicurezza e l'efficacia dell'uso concomitante di sildenafil con altri inibitori della PDE5 o con altri farmaci per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare contenenti sildenafil (ad esempio, Revatio) o con altri farmaci per la disfunzione erettile. Pertanto, l'uso di queste combinazioni non è raccomandato.

Effetti sulla vista. Sono stati riportati spontaneamente casi di alterazioni visive temporaneamente associati all'assunzione di sildenafil e di altri inibitori della PDE5 (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati spontaneamente e in uno studio osservazionale casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, una condizione rara, temporaneamente associata all'assunzione di sildenafil e di altri inibitori della PDE5 (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere avvertiti che in caso di improvvisa alterazione della vista, l'assunzione del farmaco deve essere interrotta e devono immediatamente consultare un medico (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Uso concomitante con ritonavir. L'uso concomitante di sildenafil e ritonavir non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con alfa-bloccanti. Nei pazienti che assumono alfa-bloccanti, il sildenafil deve essere somministrato con cautela poiché tale combinazione può causare ipotensione sintomatica in pazienti predisposti. L'ipotensione sintomatica si verifica generalmente entro 4 ore dall'assunzione di sildenafil. Al fine di minimizzare il possibile sviluppo di ipotensione ortostatica nei pazienti che assumono alfa-bloccanti, lo stato del paziente deve essere stabilizzato con alfa-bloccanti prima di iniziare il trattamento con sildenafil. Si deve inoltre prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose iniziale di 25 mg (vedere la sezione «Modalità e posologia»). Inoltre, i pazienti devono essere informati su come comportarsi in caso di comparsa di sintomi di ipotensione ortostatica.

Effetto sul sanguinamento. Studi in vitro sui piastrini umani hanno dimostrato che il sildenafil potenzia gli effetti antiaggreganti del nitrato di sodio. Non sono disponibili informazioni sulla sicurezza dell'uso di sildenafil nei pazienti con disturbi della coagulazione o con ulcera peptica acuta. Pertanto, l'uso del farmaco in questi gruppi di pazienti è possibile solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

La pellicola dei compresse di Sigrax contiene lattosio; pertanto, il farmaco non deve essere somministrato agli uomini affetti da rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Dopo l'assunzione di una dose di 100 mg, non è stato osservato alcun effetto sulla morfologia o sulla mobilità degli spermatozoi.

Perdita dell'udito. I medici devono consigliare ai pazienti di interrompere l'assunzione di inibitori della PDE5, inclusa Sigrax, e di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di improvvisa riduzione o perdita dell'udito. Tali eventi, che possono essere accompagnati da acufene e vertigini, sono stati riportati in associazione temporale con l'assunzione di inibitori della PDE5, inclusa Sigrax. Non è possibile stabilire se tali eventi siano direttamente correlati all'uso di inibitori della PDE5 o ad altri fattori.

Uso concomitante con farmaci ipotensivi. Sigrax esercita un effetto vasodilatatore sistemico e può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa nei pazienti che assumono farmaci ipotensivi. In uno studio specifico sull'interazione farmacologica, l'assunzione concomitante orale di amlodipina (5 mg o 10 mg) e sildenafil (100 mg) ha determinato una riduzione media aggiuntiva della pressione sistolica di 8 mm Hg e di quella diastolica di 7 mm Hg.

Malattie sessualmente trasmissibili. L'uso del farmaco Sigrax non protegge dalle malattie sessualmente trasmissibili. Si deve prendere in considerazione la possibilità di informare i pazienti sulle misure preventive necessarie per proteggersi dalle malattie sessualmente trasmissibili, inclusi il virus dell'immunodeficienza umana.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il farmaco non è destinato all'uso in donne.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Poiché con l'uso di sildenafil sono stati riportati casi di vertigini e disturbi visivi, i pazienti devono essere avvertiti di astenersi dalla guida di automobili o dall'uso di macchinari finché non sarà stabilita la loro reazione individuale al farmaco.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale viene somministrato per via orale.

Per un'azione efficace del medicinale Sigrax è necessaria una stimolazione sessuale.

Adulti.

La dose raccomandata è di 50 mg e va assunta secondo necessità, circa un'ora prima dell'attività sessuale. In base all'efficacia e alla tollerabilità del medicinale, la dose può essere aumentata fino a 100 mg o ridotta a 25 mg*, assumendo il sildenafil in un'altra forma farmaceutica. La dose massima raccomandata è di 100 mg. La frequenza di somministrazione della dose massima raccomandata è di 1 volta al giorno. L'assunzione del medicinale Sigrax durante i pasti può ritardare l'insorgenza dell'effetto rispetto all'assunzione a digiuno.

Pazienti anziani.

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani (≥ 65 anni).

Pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato (clearance della creatinina da 30 a 80 ml/min) la dose raccomandata del medicinale è analoga a quella indicata nella sezione precedente «Adulti».

Poiché nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) il clearance del sildenafil è ridotto, si deve prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose di 25 mg*. In base all'efficacia e alla tollerabilità del medicinale, la dose può essere aumentata fino a 50 mg e fino a 100 mg.

Pazienti con insufficienza epatica.

Poiché nei pazienti con insufficienza epatica (ad esempio con cirrosi) il clearance del sildenafil è ridotto, si deve prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose di 25 mg*. In base all'efficacia e alla tollerabilità del medicinale, la dose può essere aumentata fino a 50 mg e fino a 100 mg.

Pazienti che assumono altri medicinali. Se i pazienti assumono contemporaneamente inibitori del CYP3A4 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), si deve prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose iniziale di 25 mg* (fatta eccezione per il ritonavir, il cui utilizzo concomitante con il sildenafil non è raccomandato).

La dose iniziale raccomandata del medicinale nei pazienti che assumono inibitori del CYP3A4, fatta eccezione per il ritonavir, il cui utilizzo concomitante con il sildenafil non è raccomandato, è di 25 mg*.

Al fine di minimizzare il rischio di ipotensione posturale nei pazienti che assumono bloccanti dei recettori alfa-adrenergici, lo stato del paziente deve essere stabilizzato con tali bloccanti prima di iniziare il trattamento con il sildenafil. Si deve inoltre prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose iniziale di 25 mg* (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà particolari di impiego»).

*da assumere nella corrispondente dose.

Bambini.

Il medicinale non è indicato per l'uso nei bambini (di età inferiore ai 18 anni).

Sovradosaggio.

Durante l'assunzione di una dose singola di sildenafil fino a 800 mg, le reazioni avverse osservate sono state simili a quelle riscontrate con dosi più basse di sildenafil, ma si sono verificate con maggiore frequenza e con maggiore gravità. L'assunzione di sildenafil a una dose di 200 mg non ha determinato un aumento dell'efficacia, ma ha causato un incremento degli eventi avversi (cefalea, vampate, capogiri, dispepsia, congestione nasale, disturbi visivi).

In caso di sovradosaggio, se necessario, si ricorre a misure di supporto standard. L'accelerazione del clearance del sildenafil mediante emodialisi è poco probabile a causa dell'elevato grado di legame del medicinale alle proteine plasmatiche e dell'assenza di eliminazione del sildenafil con le urine.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente comprendono cefalea, vampate, dispepsia, disturbi visivi, congestione nasale, dolore alla schiena, capogiri, nausea, sensazione di calore, disturbi della vista, cianopsia e offuscamento della vista.

All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Classe per sistema e organo	Reazioni avverse
Malattie infettive e parassitarie	Non comune: rinite.
Alterazioni del sistema immunitario	Non comune: reazioni di ipersensibilità.
Alterazioni del sistema nervoso	Molto comune: cefalea.
	Comune: capogiro.
	Non comune: sonnolenza, ipoestesia.
	Raro: ictus, attacco ischemico transitorio, convulsioni*, ricaduta di convulsioni*, perdita di coscienza, sincope.
Alterazioni dell'occhio	Comune: alterazioni della visione dei colori**, disturbi visivi, offuscamento della vista.
	Non comune: disturbi della lacrimazione***, dolore oculare, fotofobia, fotopsie, iperemia oculare, luminosità visiva, congiuntivite, disturbi della congiuntiva, altri disturbi oculari.
	Raro: neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica*, occlusione dei vasi retinici*, emorragia retinica, retinopatia aterosclerotica, alterazioni della retina, glaucoma, difetti del campo visivo, diplopia, riduzione dell'acuità visiva, miopia, astenopia, corpi mobili nel vitreo, alterazioni dell'iride, midriasi, comparsa di aloni luminosi intorno alle sorgenti di luce (halo) nel campo visivo, edema oculare, gonfiore degli occhi, alterazioni oculari, iperemia congiuntivale, irritazione oculare, sensazioni anomale agli occhi, edema delle palpebre, decolorazione della sclera.
Alterazioni dell'orecchio e del labirinto	Non comune: capogiro, acufene.
	Raro: sordità.
Alterazioni vascolari	Comune: afflusso di sangue al viso, vampate di calore.
	Non comune: ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa.
Alterazioni cardiache	Non comune: palpitazioni, tachicardia.
	Raro: morte cardiaca improvvisa*, infarto del miocardio, aritmia ventricolare*, fibrillazione atriale, angina instabile.
Alterazioni del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Comune: congestione nasale.
	Non comune: emorragia nasale, congestione dei seni paranasali.
	Raro: sensazione di costrizione alla gola, edema della mucosa nasale, secchezza nasale.
Alterazioni gastrointestinali	Comune: nausea, dispepsia.
	Non comune: malattia da reflusso gastroesofageo, vomito, dolore addominale superiore, secchezza orale.
	Raro: ipoestesia della cavità orale.
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo	Non comune: eruzione cutanea.
	Raro: sindrome di Stevens-Johnson*, necrolisi epidermica tossica*.
Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non comune: mialgia, dolore agli arti.
Alterazioni del sistema urinario	Non comune: ematuria.
Alterazioni del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Raro: emorragia del pene, priapismo*, ematospermia, erezione prolungata.
Disturbi generali	Non comune: dolore al petto, aumento dell'affaticamento, sensazione di calore.
	Raro: irritabilità.
Esami diagnostici	Non comune: aumento della frequenza cardiaca.

* - Segnalato solo durante lo studio post-commercializzazione.

** - Disturbi della percezione del colore: cloropsia, cromatopsia, cianopsia, eritropsia, xantopsia.

*** - Disturbi della lacrimazione: secchezza oculare, alterazione della lacrimazione e aumento della lacrimazione.

Le seguenti reazioni sono state osservate in < 2% dei pazienti; il rapporto di causalità non è stato stabilito. Le segnalazioni comprendevano eventi che avevano una probabile associazione con l'uso del medicinale. Gli eventi non menzionati erano lievi e le segnalazioni erano troppo vaghe per avere significato.

Generali. Edema facciale, reazioni di fotosensibilità, shock, astenia, dolore, caduta improvvisa, dolore addominale, lesione improvvisa.

Sistema cardiovascolare: angina pectoris, blocco AV, emicrania, ipotensione ortostatica, ischemia miocardica, trombosi cerebrale, arresto cardiaco improvviso, alterazioni dell'ECG, cardiomiopatia.

Sistema gastrointestinale: glossite, colite, disfagia, gastrite, gastroenterite, esofagite, stomatite, alterazioni degli esami epatici, emorragia rettale, gengivite.

Sistema ematopoietico e linfatico: anemia, leucopenia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: sete, edema, gotta, diabete instabile, iperglicemia, edemi periferici, iperuricemia, ipoglicemia, ipernatriemia.

Sistema muscoloscheletrico: artrite, artrosi, rottura del tendine, tenosinovite, dolore osseo, miastenia, sinovite.

Sistema nervoso: atassia, neuralgia, neuropatia, parestesia, tremore, vertigini, depressione, insonnia, sogni anomali, riduzione dei riflessi.

Sistema respiratorio: asma, dispnea, laringite, faringite, sinusite, bronchite, aumento della salivazione, aumento della tosse.

Pelle: orticaria, herpes, prurito, sudorazione aumentata, ulcere cutanee, dermatite da contatto, dermatite esfoliativa.

Sensi specifici: perdita improvvisa o riduzione dell'udito, dolore all'orecchio, emorragia oculare, cataratta, secchezza oculare.

Sistema urinario e genitale: cistite, nicturia, aumento della frequenza urinaria, ingrossamento delle ghiandole mammarie, incontinenza urinaria, disturbi dell'eiaculazione, edema degli organi genitali, anorgasmia.

Esperienza post-commercializzazione. Nel periodo post-marketing, le segnalazioni di reazioni avverse sono spontanee e provengono da una popolazione di dimensioni sconosciute; pertanto, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la frequenza né stabilire un rapporto causale con l'esposizione al medicinale. Questi eventi sono stati riportati per la loro gravità, frequenza di segnalazione, assenza di un chiaro legame alternativo o per una combinazione di questi fattori.

Eventi cardiovascolari, cerebrovascolari e vascolari. Sono stati segnalati gravi eventi cardiovascolari, cerebrovascolari e vascolari, inclusa emorragia cerebrovascolare, emorragia subaracnoidea ed emorragia intracerebrale e emorragia polmonare, temporalmente associati all'uso di sildenafil. La maggior parte, ma non tutti i pazienti, presentavano fattori di rischio cardiovascolare preesistenti. Molti di questi eventi si sono verificati durante o immediatamente dopo l'attività sessuale; alcuni si sono verificati immediatamente dopo l'assunzione di sildenafil senza attività sessuale. Altri eventi si sono verificati nelle ore o nei giorni successivi all'assunzione del farmaco e all'attività sessuale. Non è possibile determinare se questi eventi siano direttamente correlati all'uso del farmaco, all'attività sessuale, ai fattori di rischio preesistenti, a una combinazione di questi fattori o ad altri fattori.

Sistema ematopoietico e linfatico: crisi vaso-occlusiva. In uno studio precoce interrotto sull'uso di Revatio (sildenafil) in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare secondaria ad anemia falciforme, la comparsa di crisi vaso-occlusive che richiedevano ospedalizzazione è stata segnalata più frequentemente con sildenafil rispetto al placebo.

Sistema nervoso: ansia, amnesia globale transitoria.

Sensi specifici.

Udito. Sono stati segnalati casi di perdita improvvisa o riduzione dell'udito, temporalmente associati all'assunzione del farmaco. In alcuni casi, sono stati riportati stati patologici preesistenti e altri fattori che potrebbero aver contribuito allo sviluppo degli effetti avversi sull'udito. In molti casi, manca informazione sul follow-up medico. Non è possibile stabilire se questi eventi siano direttamente correlati all'uso di sildenafil, ai fattori di rischio preesistenti per la perdita dell'udito, a una combinazione di questi fattori o ad altri fattori.

Vista: perdita temporanea della vista, arrossamento degli occhi, bruciore oculare, aumento della pressione intraoculare, edema della retina, malattie vascolari della retina o emorragia, distacco del corpo vitreo.

Sono stati segnalati raramente casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, causa di riduzione della vista, inclusa la perdita permanente della vista, temporalmente associati all'uso di inibitori della PDE5, inclusi il medicinale Sigrax. Molti, ma non tutti i pazienti, presentavano fattori di rischio anatomici o vascolari preesistenti per lo sviluppo della neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, inclusi (ma non limitati a): basso rapporto tra diametro della cavità e diametro del disco ottico (disco ottico congesto), età superiore ai 50 anni, ipertensione arteriosa, malattia delle arterie coronarie, iperlipidemia e fumo. Non è possibile determinare se questi eventi siano direttamente correlati all'uso di inibitori della PDE5, ai fattori di rischio anatomici o vascolari preesistenti, a una combinazione di questi fattori o ad altri fattori.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I medici devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta secondo i requisiti normativi.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

Confezione n. 1: 1 compressa in blister, 1 blister in confezione di cartone.

Confezione n. 4: 4 compresse in blister, 1 blister in confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Baфna Pharmaceuticals Ltd., India.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

147, Madhavaram Red Hills Road Grantlyon Village Vadakarai Chennai Tamil Nadu IN 600052, India.

Richiedente. JIVDHARA PHARMA PRIVATE LIMITED.

Indirizzo del richiedente.

504, Block-B, Shiv Angan Complex, Sallaiya, Bhopal, Bhopal, Madhya Pradesh, 462026, India.