Севикар нст

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства СЕВИКАР НСТ (SEVIKAR HCT)

Состав:

действующие вещества: олмесартана медоксомил; амлодипина беcилат; гидрохлоротиазид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит олмесартана медоксомила 20 мг, амлодипина беcилата 6,944 мг, что эквивалентно амлодипину 5 мг, и гидрохлоротиазида 12,5 мг

или олмесартана медоксомила 40 мг, амлодипина беcилата 13,888 мг, что эквивалентно амлодипину 10 мг, и гидрохлоротиазида 12,5 мг;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая силлицированная (содержит 98 % микрокристаллической целлюлозы (Ph. Eur.) и 2 % кремния диоксида коллоидного безводного (Ph. Eur.)), натрия кроскармеллоза, магния стеарат (растительного происхождения);

пленочная оболочка содержит: Опадрай II 85F24118 или Опадрай II 85F32331, или Опадрай II 85F25437 (спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172), оксид железа черный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

для дозировки 20 мг/5 мг/12,5 мг: светло-оранжевые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, размером 8 мм, с тиснением «C51» на одной стороне;

для дозировки 40 мг/10 мг/12,5 мг: серо-красные круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, размером 9,5 мм, с тиснением «C55» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа.

Сердечно-сосудистая система. Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II в комбинации с другими препаратами. Олмесартана медоксомил, амлодипин и гидрохлоротиазид. Код АТХ C09D X03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Севикар НСТ — это комбинированный лекарственный препарат, в состав которого входят олмесартан медоксомил — антагонист рецепторов ангиотензина II, амлодипин бензолсульфонат — блокатор кальциевых каналов и тиазидный диуретик гидрохлоротиазид. Комбинация этих компонентов оказывает дополнительное антигипертензивное действие, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый из действующих веществ по отдельности.

Олмесартан медоксомил

Олмесартан медоксомил — это перорально активный, селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (типа AT1). Ангиотензин II является основным вазоактивным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и играет важную роль в патофизиологии артериальной гипертензии. Эффекты ангиотензина II включают вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона, стимуляцию сердца и почечную реабсорбцию натрия. Олмесартан блокирует сосудосуживающий и альдостеронсекретирующий эффекты ангиотензина II, препятствуя его связыванию с рецептором АТ1 в тканях, включая гладкую мускулатуру сосудов и надпочечники. Действие олмесартана не зависит от источника или пути синтеза ангиотензина II. Селективный антагонизм рецепторов ангиотензина II (AT1) с помощью олмесартана приводит к повышению уровня ренина и концентрации ангиотензина I и II в плазме крови, а также к некоторому снижению концентрации альдостерона в плазме крови.

У пациентов с артериальной гипертензией олмесартан медоксомил обеспечивает стойкое снижение артериального давления, степень которого зависит от дозы. Не было выявлено признаков артериальной гипотензии после первого применения (эффект «первой дозы»), тахифилаксии при длительном применении или рикошетной артериальной гипертензии после резкой отмены препарата.

При применении олмесартана медоксомила пациентам с артериальной гипертензией один раз в сутки наблюдается эффективное и плавное снижение артериального давления в течение 24-часового интервала между приемами. При однократном применении препарата в сутки его антигипертензивный эффект был примерно таким же, как и при его применении дважды в сутки в той же суточной дозе.

При непрерывном лечении максимальное снижение артериального давления достигается через 8 недель после начала терапии; при этом существенный антигипертензивный эффект наблюдается уже через 2 недели лечения.

Влияние олмесартана медоксомила на смертность и частоту осложнений не установлено.

Проводилось рандомизированное исследование применения олмесартана для профилактики диабетической микроальбуминурии (ROADMAP) с участием 4447 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нормальным уровнем альбуминурии и как минимум одним дополнительным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, с целью выяснить, может ли терапия олмесартаном замедлить появление микроальбуминурии. В течение среднего периода наблюдения продолжительностью 3,2 года пациенты получали олмесартан или плацебо дополнительно к другим антигипертензивным средствам, за исключением ингибиторов АПФ или БРА.

В первичной конечной точке исследования было продемонстрировано значительное снижение риска по времени появления микроальбуминурии при применении олмесартана. После коррекции различий в показателях артериального давления (АД) это снижение риска перестало быть статистически значимым. У 8,2 % (178 из 2160) пациентов группы олмесартана и у 9,8 % (210 из 2139) пациентов группы плацебо развилась микроальбуминурия.

Во вторичной конечной точке сердечно-сосудистые события наблюдались у 96 пациентов (4,3 %), получавших олмесартан, и у 94 пациентов (4,2 %), получавших плацебо. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний была выше в группе олмесартана по сравнению с группой плацебо (15 пациентов (0,7 %) и 3 пациента (0,1 %)), несмотря на схожую частоту развития инсульта без летального исхода (14 пациентов (0,6 %) и 8 пациентов (0,4 %)), инфаркта миокарда без летального исхода (17 пациентов (0,8 %) и 26 пациентов (1,2 %)) и показателя смертности, не связанной с сердечно-сосудистыми причинами (11 пациентов (0,5 %) и 12 пациентов (0,5 %)). Общая смертность в группе олмесартана была выше (26 пациентов (1,2 %) и 15 пациентов (0,7 %)), главным образом за счет более высокой смертности от сердечно-сосудистых причин.

В исследовании ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) изучали влияние олмесартана на исходы почечных и сердечно-сосудистых заболеваний у 577 рандомизированных пациентов в Японии и Китае с сахарным диабетом 2 типа и явно выраженной нефропатией. В течение среднего периода наблюдения продолжительностью 3,1 года пациенты получали олмесартан или плацебо дополнительно к другим антигипертензивным средствам, включая ингибиторы АПФ.

Первичная объединенная конечная точка (время первого появления удвоения сывороточного креатинина, почечной недостаточности в терминальной стадии, смерти от всех причин) была достигнута у 116 пациентов группы олмесартана (41,1 %) и у 129 пациентов, получавших плацебо (45,4 %) (HR 0,97 (95 % ДИ от 0,75 до 1,24); p = 0,791). Вторичная объединенная сердечно-сосудистая конечная точка была достигнута у 40 пациентов, получавших олмесартан (14,2 %), и у 53 пациентов, получавших плацебо (18,7 %). Эта объединенная сердечно-сосудистая конечная точка включала смерть от сердечно-сосудистых заболеваний у 10 (3,5 %) пациентов, получавших олмесартан, и у 3 (1,1 %) пациентов, получавших плацебо; общий показатель смертности составил 19 (6,7 %) и 20 (7,0 %), инсульт без летального исхода — 8 (2,8 %) и 11 (3,9 %), инфаркт миокарда без летального исхода — 3 (1,1 %) и 7 (2,5 %) соответственно.

Амлодипин

Амлодипин, входящий в состав препарата, является блокатором кальциевых каналов и тормозит трансмембранный перенос ионов кальция через потенциал-зависимые каналы L-типа в сердце и гладкой мускулатуре. Экспериментальные данные свидетельствуют, что амлодипин взаимодействует как с участками связывания дигидропиридина, так и с другими участками. Амлодипин обладает относительной васоселективностью и больше влияет на клетки гладкой мускулатуры сосудов, чем на кардиомиоциты. Гипотензивный эффект амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкомышечные клетки артерий, что способствует уменьшению периферического сосудистого сопротивления и, следовательно, снижению артериального давления.

При артериальной гипертензии амлодипин вызывает длительное дозозависимое снижение артериального давления. Не отмечалось развития артериальной гипотензии после приема первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном лечении или рецидива артериальной гипертензии после прекращения терапии.

После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин обеспечивает эффективное снижение артериального давления в положениях пациента лежа, сидя и стоя. Длительное применение амлодипина не связано с существенными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме. У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах уменьшал сопротивление почечных сосудов и повышал скорость клубочковой фильтрации и эффективную скорость потока плазмы в почках, не изменяя фильтрационной фракции и не провоцируя развитие протеинурии.

В исследованиях гемодинамики у пациентов с сердечной недостаточностью, а также в клинических исследованиях со стресс-тестом при сердечной недостаточности (классы II–IV по NYHA) амлодипин не ухудшал состояние участников исследования, оцениваемое по переносимости нагрузки, фракции выброса левого желудочка, а также по клиническим признакам и симптомам.

В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (классы III–IV по NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не увеличивает риск летального исхода или объединенного риска повышения смертности и заболеваемости у пациентов с сердечной недостаточностью.

В последующем длительном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина с участием пациентов с сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) без клинических симптомов или объективных данных, указывающих на ишемическую болезнь сердца, при лечении ингибиторами АПФ, препаратами наперстянки и диуретиками в постоянных дозах амлодипин не оказывал влияния на общую смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в частности. В этой группе пациентов отмечалось увеличение случаев развития отека легких, связанного с приемом амлодипина, однако статистически значимых различий частоты ухудшения сердечной недостаточности по сравнению с группой плацебо не наблюдалось.

Для сравнения современных терапевтических подходов было проведено двойное слепое рандомизированное исследование влияния на заболеваемость и смертность под названием «Исследование по применению антигипертензивной и липидснижающей терапии для профилактики инфаркта миокарда» (ALLHAT): амлодипин в дозе 2,5–10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприл в дозе 10–40 мг/сут (ингибитор АПФ) как терапия первой линии и тиазидный диуретик хлорталидон в дозе 12,5–25 мг/сут при гипертензии от легкой до средней степени.

Всего 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет были рандомизированы и находились под наблюдением в среднем в течение 4,9 года. У пациентов был как минимум один дополнительный фактор риска развития ИБС, например, ранее перенесенный инфаркт миокарда или инсульт (более 6 месяцев до отбора) или наличие других ССЗ атеросклеротического характера (всего 51,5 %), сахарный диабет 2 типа (36,1 %), уровень ЛПВП-холестерина < 35 мг/дл (11,6 %), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20,9 %), курение на момент участия в исследовании (21,9 %).

Первичной конечной точкой исследования было сочетание ИБС с летальным исходом или инфаркт миокарда без летального исхода. Значимых различий по первичной конечной точке между терапией амлодипином и хлорталидоном не было: ОР 0,98, 95 % ДИ (0,90–1,07), р = 0,65. Что касается вторичных конечных точек исследования, частота развития сердечной недостаточности (компонент объединенной конечной точки сердечно-сосудистого заболевания) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2 % и 7,7 %, ОР 1,38, 95 % ДИ [1,25–1,52], p < 0,001). Однако значимых различий по показателю смертности от любой причины между терапией амлодипином и хлорталидоном не было (ОР 0,96, 95 % ДИ [0,89–1,02], p = 0,20).

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид — это диуретическое средство тиазидового ряда. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков полностью не изучен. Тиазиды влияют на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, тем самым усиливая экскрецию натрия и хлорида (приблизительно в одинаковой степени). Действуя как диуретик, гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови, в результате чего повышается активность ренина в плазме крови и секреция альдостерона, увеличиваются потери калия и бикарбоната с мочой и снижается их концентрация в сыворотке. Поскольку связь между уровнем ренина и секрецией альдостерона опосредуется ангиотензином II, на фоне применения гидрохлоротиазида в комбинации с блокатором рецепторов ангиотензина II потери калия с мочой под действием тиазидных диуретиков могут снижаться. При применении гидрохлоротиазида диурез наступает примерно через 2 часа после приема, максимальный эффект достигается примерно через 4 часа, а действие сохраняется в течение 6–12 часов.

По данным эпидемиологических исследований, длительное применение гидрохлоротиазида как средства монотерапии способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них.

Клиническая эффективность и безопасность

В 12-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании параллельных групп с участием 2492 пациентов (67 % составляли пациенты европеоидной расы) было показано, что лечение препаратом Севикар НСТ 40 мг/10 мг/25 мг приводит к более значительному снижению диастолического и систолического артериального давления, чем лечение одной из следующих двухкомпонентных комбинаций: олмесартан медоксомил 40 мг плюс амлодипин 10 мг, олмесартан медоксомил 40 мг плюс гидрохлоротиазид 25 мг и амлодипин 10 мг плюс гидрохлоротиазид 25 мг.

Дополнительный эффект снижения артериального давления при использовании препарата Севикар НСТ 40 мг/10 мг/25 мг по сравнению с соответствующими двухкомпонентными комбинациями составил для диастолического давления в положении пациента сидя от -3,8 до -6,7 мм рт. ст. и для систолического давления в положении пациента сидя от -7,1 до -9,6 мм рт. ст. и произошел в течение первых 2 недель.

Доля пациентов, достигших уровня артериального давления < 140/90 мм рт. ст. для недиабетических пациентов и < 130/80 мм рт. ст. для пациентов с сахарным диабетом, на 12-й неделе колебалась от 34,9 % до 46,6 % в группах двухкомпонентного комбинированного лечения по сравнению с 64,3 % в группе Севикара НСТ 40 мг/10 мг/25 мг.

Во втором двойном слепом рандомизированном параллельном исследовании с участием 2690 пациентов (99,9 % составляли пациенты европеоидной расы) лечение препаратом Севикар НСТ (20 мг/5 мг/12,5 мг, 40 мг/5 мг/12,5 мг, 40 мг/5 мг/25 мг, 40 мг/10 мг/12,5 мг, 40 мг/10 мг/25 мг) показало существенное снижение диастолического и систолического артериального давления по сравнению с такими двухкомпонентными комбинациями: олмесартан медоксомил 20 мг плюс амлодипин 5 мг, олмесартан медоксомил 40 мг плюс амлодипин 5 мг и олмесартан медоксомил 40 мг плюс 10 мг амлодипин — после 10 недель лечения.

Дополнительный эффект снижения артериального давления при применении препарата Севикар НСТ по сравнению с соответствующими двухкомпонентными комбинациями составил для диастолического давления в положении пациента сидя от -1,3 до -1,9 мм рт. ст. и для систолического давления в положении пациента сидя от -2,7 до -4,9 мм рт. ст.

Доля пациентов, достигших уровня артериального давления < 140/90 мм рт. ст. для недиабетических пациентов и < 130/80 мм рт. ст. для пациентов с сахарным диабетом, на 10-й неделе составляла 42,7–49,6 % в группах, получавших комбинацию из двух препаратов, по сравнению с 52,4 % до 58,8 % в группе Севикара НСТ.

В рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 808 пациентов (99,9 % составляли пациенты европеоидной расы), у которых артериальное давление было недостаточно контролируемо после 8-недельной терапии двухкомпонентной комбинацией олмесартана медоксомила 40 мг и амлодипина 10 мг, было продемонстрировано значительное дополнительное снижение давления в положении сидя (-1,8/-1,0 мм рт. ст.) при применении препарата Севикар НСТ 40 мг/10 мг/12,5 мг и статистически значимое снижение давления в положении сидя (-3,6/-2,8 мм рт. ст.) при применении препарата Севикар НСТ 40 мг/10 мг/25 мг по сравнению с двухкомпонентной комбинацией олмесартана медоксомила 40 мг и амлодипина 10 мг.

Лечение Севикаром НСТ 40/10/25 с использованием тройной комбинации действующих веществ приводило к статистически значимому повышению доли пациентов, у которых был достигнут целевой артериальный тонус, по сравнению с лечением двойной комбинацией олмесартана медоксомила (40 мг) и амлодипина (10 мг) (41,3 % по сравнению с 24,2 %); и наоборот — применение тройной комбинации, содержащейся в составе лекарственного средства Севикар НСТ 40/10/12,5, приводило к повышению (в числовом выражении) доли пациентов, у которых был достигнут целевой артериальный тонус, по сравнению с применением двойной комбинации олмесартана медоксомила (40 мг) и амлодипина (10 мг), при котором у этих пациентов достаточный контроль артериального давления достигнут не был (29,5 % по сравнению с 24,2 %).

Гипотензивное действие препарата Севикар НСТ не зависело от возраста и пола пациента, а также от наличия или отсутствия сахарного диабета.

Другая информация

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II было исследовано в двух крупномасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не выявили значимого благоприятного влияния на исходы почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от них, тогда как по сравнению с монотерапией повысился риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Учитывая схожесть фармакодинамических свойств, эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II. Таким образом, совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) представляло собой исследование, проведенное с целью выявления положительного эффекта от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обоими заболеваниями. Это исследование было прекращено досрочно в связи с повышенным риском неблагоприятных последствий. Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний и развитие инсульта были чаще в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо, и сообщения о нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек) были чаще в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо.

Фармакокинетика.

Одновременное введение олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику любого из компонентов у здоровых добровольцев.

После перорального применения Севикара НСТ у здоровых взрослых добровольцев максимальная концентрация олмесартана, амлодипина и гидрохлоротиазида в плазме составляет приблизительно 1,5–3 часа, 6–8 часов и 1,5–2 часа соответственно. Скорость и степень всасывания олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида такие же, как при применении двухкомпонентной фиксированной комбинации олмесартана медоксомила и амлодипина вместе с однокомпонентной таблеткой гидрохлоротиазида или при применении двухкомпонентной фиксированной комбинации олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида вместе с однокомпонентной таблеткой амлодипина в таких же дозах. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата.

Олмесартан медоксомил

Всасывание и распределение

Олмесартан медоксомил — это пролекарство. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан под действием эстераз в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови во время всасывания в желудочно-кишечном тракте. В плазме крови или в продуктах выведения неизмененный олмесартан медоксомил или боковая цепь медоксомильной группы не обнаруживаются. Средняя абсолютная биодоступность олмесартана в форме таблеток составляла 25,6 %.

Средняя максимальная концентрация (Сmax) олмесартана в плазме крови достигается приблизительно через 2 часа после перорального применения. Концентрация олмесартана в плазме крови увеличивается приблизительно линейно с увеличением однократной дозы до 80 мг.

Пища оказывает минимальное влияние на биодоступность олмесартана, поэтому олмесартан медоксомил можно применять независимо от приема пищи. Клинически значимых различий в фармакокинетике олмесартана у лиц разного пола не выявлено.

Олмесартан активно связывается с белками крови (99,7 %), однако риск клинически значимых конкурентных взаимодействий с другими препаратами, которые активно связываются с белками крови, достаточно низок. Подтверждением этого является отсутствие взаимодействия между олмесартаном медоксомилом и варфарином. Олмесартан незначительно связывается с клетками крови. Средний объем распределения после внутривенного введения низкий (16–29 л).

Метаболизм и выведение

Общий плазменный клиренс олмесартана обычно составляет 1,3 л/ч (коэффициент вариации 19 %) и относительно невелик по сравнению с печеночным кровотоком (приблизительно 90 л/ч). После однократного перорального применения 14С-меченого олмесартана медоксомила 10–16 % радиоактивного вещества выводилось с мочой (в основном в течение 24 часов после применения), остаток восстановленной радиоактивности выводился с калом. На основании системной доступности (25,6 %) можно рассчитать, что почками выводится приблизительно 40 % олмесартана, а гепатобилиарной системой — 60 %. Вся восстановленная радиоактивность была отнесена к олмесартану. Других значимых метаболитов найдено не было. Кишечно-печеночная рециркуляция олмесартана минимальна. Поскольку большая часть олмесартана выводится с желчью, его применение пациентам с билиарной обструкцией противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Терминальный период полувыведения олмесартана после многократного перорального применения колеблется от 10 до 15 часов. Состояние равновесия достигается после первых нескольких доз, а после 14 дней многократного применения дальнейшей кумуляции не наблюдается. Почечный клиренс составлял приблизительно 0,5–0,7 л/ч независимо от дозы препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственное средство колесевелам, связывающее желчные кислоты.

Совместный прием 40 мг олмесартана медоксомила и 3750 мг колесевелама гидрохлорида у здоровых добровольцев приводил к снижению Cmax олмесартана на 28 % и к снижению AUC олмесартана на 39 %. Меньшее влияние, снижение Cmax и AUC на 4 % и 15 % соответственно, наблюдалось, когда олмесартан медоксомил назначали за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида. Период полувыведения олмесартана снижался на 50–52 % независимо от того, назначались препараты совместно или прием олмесартана проводился за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Амлодипин

Всасывание и распределение

После перорального применения в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается, пиковые концентрации в крови достигаются через 6–12 часов после приема. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 64–80 %. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что приблизительно 97,5 % циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы.

Всасывание амлодипина не зависит от сопутствующего приема пищи.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения из плазмы крови колеблется от 35 до 50 часов и остается неизменным при ежедневном однократном применении. Амлодипин в значительной степени метаболизируется с образованием неактивных метаболитов. Около 60 % принятой дозы выводится с мочой, из них

10 % — в неизмененном виде.

Гидрохлоротиазид

Всасывание и распределение

После перорального применения олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида в комбинации среднее время достижения максимальной концентрации гидрохлоротиазида составляет 1,5–2 часа. Гидрохлоротиазид — 68 % связывается с белками плазмы, а его кажущийся объем распределения составляет 0,83–1,14 л/кг.

Метаболизм и выведение

Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется и почти полностью выводится в неизмененном состоянии с мочой. Приблизительно 60 % пероральной дозы выводится в неизмененном виде в течение 48 часов. Почечный клиренс составляет приблизительно 250–300 мл/мин. Конечный период полувыведения составляет 10–15 часов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (возрастом от 65 лет)

Доказано, что при артериальной гипертензии AUC олмесартана в равновесном состоянии увеличивалась приблизительно на 35 % у пожилых пациентов (возрастом 65–75 лет) с артериальной гипертензией по сравнению с более молодой группой и приблизительно на 44 % у очень пожилых пациентов (≥ 75 лет) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Частично это можно объяснить умеренным снижением функции почек, зависящим от возраста в данной группе пациентов. Однако для пациентов пожилого возраста рекомендуется тот же режим дозирования, что и для других пациентов, но при этом следует с осторожностью повышать дозу препарата.

Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови одинаково у пациентов старшего и младшего возраста. У пациентов пожилого возраста наблюдается тенденция к уменьшению клиренса амлодипина, что приводит к повышению AUC и удлинению периода полувыведения. Повышение AUC и удлинение периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовали ожиданиям для этой возрастной группы (см. раздел «Особенности применения»).

Ограниченные данные позволяют предположить, что системный клиренс гидрохлоротиазида снижается у здоровых и у пожилых пациентов с гипертензией по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представить результаты исследований препарата Севикар НСТ во всех подгруппах педиатрических пациентов с эссенциальной гипертензией.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени AUC олмесартана в равновесном состоянии была соответственно на 62 %, 82 % и 179 % выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Период полувыведения гидрохлоротиазида у пациентов с нарушением функции почек увеличен.

Фармакокинетика олмесартана медоксомила у пациентов, проходящих гемодиализ, не изучена.

Амлодипин в значительной степени метаболизируется до неактивных метаболитов. 10 % препарата выводится с мочой в неизмененном виде. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируется со степенью нарушения функции почек. Таким пациентам амлодипин можно назначать в обычных дозах. Амлодипин не выводится с помощью диализа.

Период полувыведения гидрохлоротиазида увеличивается у пациентов с нарушением функции почек.

Нарушение функции печени

После однократного перорального применения значения AUC олмесартана были соответственно на 6 % и на 65 % выше у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная фракция олмесартана через 2 часа после применения у здоровых добровольцев, у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени составляла 0,26 %, 0,34 % и 0,41 % соответственно.

После повторного применения средняя AUC олмесартана у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести была на 65 % выше, чем у здоровых добровольцев. Средние значения Сmax олмесартана у пациентов с нарушением функции печени и здоровых добровольцев были схожи (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Клинические данные по применению амлодипина пациентам с нарушением функции печени очень ограничены. У пациентов с нарушением функции печени наблюдается снижение клиренса амлодипина и удлинение периода полувыведения, что приводит к увеличению AUC приблизительно на 40–60 % (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность существенно не влияет на фармакокинетику гидрохлоротиазида.

Доклинические данные по безопасности

Повторное исследование токсичности доз у крыс показало, что комбинированное введение олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида не усиливает ранее зарегистрированные и существующие токсические явления отдельных компонентов, а также не вызывает какой-либо новой токсичности. Также не наблюдалось никаких токсикологических синергических эффектов.

Дополнительные исследования по мутагенности, канцерогенности и токсичности в отношении репродуктивной функции для препарата Севикар НСТ не проводились в связи с понятным профилем безопасности отдельных активных компонентов.

Олмесартан медоксомил

В исследованиях хронической токсичности у крыс и собак эффекты олмесартана медоксомила были схожи с таковыми других антагонистов рецепторов AT1 и ингибиторов АПФ: повышение уровня мочевины (BUN) и креатинина в крови, снижение массы сердца, снижение эритроцитарных параметров (концентрация эритроцитов и гемоглобина, гематокрит), гистологические признаки поражения почек (регенеративные повреждения почечного эпителия, утолщение базальной мембраны, расширение канальцев). Эти побочные реакции, вызванные фармакологическим действием олмесартана медоксомила, наблюдались также в доклинических исследованиях с другими антагонистами рецептора AT1 и ингибиторами АПФ и могут быть уменьшены путем добавления хлорида натрия внутрь.

Подобно другим антагонистам рецептора AT1, олмесартан медоксомил увеличивает частоту хромосомных разрывов в культуре клеток in vitro. Соответствующий эффект не наблюдался в нескольких исследованиях in vivo, где олмесартан медоксомил применяли в очень высоких дозах, вплоть до 2000 мг/кг внутрь. В целом результаты всестороннего исследования генотоксичности свидетельствуют о том, что генотоксическое действие олмесартана при клиническом применении маловероятно.

Канцерогенного влияния олмесартана медоксомила у крыс и трансгенных мышей выявлено не было.

В исследованиях репродуктивной токсичности у крыс олмесартан медоксомил не влиял на фертильность и не оказывал тератогенного действия. Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, после воздействия олмесартана медоксомила выживаемость потомства была снижена, а у самок, получавших препарат на поздних сроках беременности и во время лактации, отмечалась дилатация почечных чашечек. Фетотоксического влияния у кроликов выявлено не было.

Амлодипин

Репродуктивная токсичность

Исследования репродуктивной функции у крыс и мышей выявили задержку наступления родов, увеличение продолжительности схваток и снижение выживаемости потомства при приеме доз, приблизительно в 50 раз превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека, основанную на расчете на 1 кг массы тела (мг/кг).

Нарушение фертильности

Влияния на фертильность у крыс, получавших амлодипин (самцы в течение 64 дней, самки за 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг/кг/сут (что в 8 раз (масса тела пациента равна 50 кг) превышает максимально рекомендованную дозу для человека, составляющую 10 мг, пересчитанную на мг/м²), выявлено не было. В ходе другого исследования, в котором самцы крыс получали амлодипин бензолсульфонат в течение 30 дней в дозах, сопоставимых с дозой для человека, пересчитанной на мг/кг, было отмечено снижение концентраций фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в плазме, а также снижение плотности спермы, уменьшение количества зрелых сперматид и клеток Сертоли.

Канцерогенез, мутагенез

Исследования на крысах и мышах, получавших амлодипин с пищей в течение двух лет в концентрациях, рассчитанных для воспроизведения суточных дозировок 0,5, 1,25 и 2,5 мг/кг/сут, не выявили признаков канцерогенности. Наибольшая доза (для мышей эквивалентна максимальной рекомендованной дозе 10 мг, пересчитанной на мг/м², а для крыс — в два раза выше максимальной рекомендованной дозы) была близка к максимально переносимой дозе для мышей, но не для крыс.

Исследования мутагенности не выявили связанных с препаратом эффектов на уровне генов или хромосом.

Гидрохлоротиазид

Немеланомный рак кожи

По имеющимся данным эпидемиологических исследований, существует кумулятивная дозозависимая связь между применением гидрохлоротиазида и развитием немеланомного рака кожи. Зафиксировано 71 533 случая базальноклеточного рака кожи и 8 629 случаев плоскоклеточного рака кожи в исследовании с участием 1 430 833 и 172 462 человек соответственно. Применение высоких доз гидрохлоротиазида (≥ 50 000 мг кумулятивно) было связано со скорректированным коэффициентом риска 1,29 (95 % ДИ: 1,23–1,35) для базальноклеточного рака кожи и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для плоскоклеточного рака кожи. Наблюдалось четкое влияние кумулятивной дозы как при базальноклеточном, так и при плоскоклеточном раке кожи. Другое исследование показало возможную связь между возникновением рака губ (плоскоклеточный рак кожи) и воздействием гидрохлоротиазида: 633 случая рака губ в исследовании с участием 63 067 человек, с использованием стратегии выборки риска. Влияние кумулятивной дозы было продемонстрировано со скорректированным коэффициентом риска 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), с повышением этого коэффициента до 3,9 (3,0–4,9) при применении высокой дозы (~25 000 мг) и до 7,7 (5,7–10,5) при использовании наибольшей кумулятивной дозы (~100 000 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение эссенциальной гипертензии.

Дополнительная терапия.

Препарат Севикар HCT назначают взрослым пациентам, артериальное давление которых недостаточно контролируется при применении комбинации олмесартана медоксомила и амлодипина в виде двухкомпонентного лекарственного средства.

Заместительная терапия.

Препарат Севикар НСТ назначают в качестве альтернативной терапии взрослым пациентам, у которых артериальное давление нормально контролируется при применении комбинации олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида в виде двухкомпонентных лекарственных средств (олмесартан медоксомил и амлодипин или олмесартан медоксомил и гидрохлоротиазид) и однокомпонентных лекарственных средств (гидрохлоротиазид или амлодипин).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам, к производным дигидропиридина или к сульфаниламидным веществам (поскольку гидрохлоротиазид является сульфаниламидным препаратом), или к любой из вспомогательных субстанций.
• Тяжелые нарушения функции почек (см. раздел «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).
• Стойкая гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия и симптоматическая гиперурикемия.
• Тяжелые нарушения функции печени, холестаз и обструктивные заболевания желчных путей (см. раздел «Фармакологические свойства»).
• Беременность или планирование беременности. При подтверждении беременности во время лечения этим лекарственным средством его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению при беременности (см. разделы «Особенности применения», «Применение в период беременности или лактации»).
• Совместное применение препарата Севикар HCT и препаратов, содержащих алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).

Из-за содержания в препарате амлодипина в качестве действующего вещества Севикар HCT противопоказан пациентам с:

• шоком (включая кардиогенный шок);
• тяжелой артериальной гипотензией;
• нарушением оттока крови из левого желудочка (например, тяжелый аортальный стеноз);
• гемодинамически нестабильной сердечной недостаточностью после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное применение не рекомендуется

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и иногда с блокаторами рецепторов ангиотензина II наблюдалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и его токсического действия. Кроме того, при наличии тиазидов почечный клиренс лития снижается, поэтому риск его токсического действия на фоне применения гидрохлоротиазида может увеличиваться. В связи с этим применение препарата Севикар HCT в сочетании с литием не рекомендуется. У пациентов, которым необходимо одновременное назначение этих препаратов, во время лечения рекомендуется тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.

Совместное применение со следующими лекарственными средствами требует осторожности

Баклофен

Возможно усиление антигипертензивного эффекта.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС)

НПВС (например, ацетилсалициловая кислота (> 3 г/сут), ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) могут ослаблять антигипертензивное действие тиазидных диуретиков и блокаторов рецепторов ангиотензина II. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, обезвоженные пациенты или пожилые люди с нарушением функции почек) одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов циклооксигеназы может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность, которая, как правило, является обратимой. Поэтому комбинацию следует применять с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Пациенты должны быть достаточно гидратированы. Необходимо контролировать функцию почек после начала совместной терапии и периодически в ходе курса лечения.

Следует учитывать при одновременном применении

Амифостин

Может усиливаться антигипертензивное действие.

Другие гипотензивные средства

Антигипертензивный эффект препарата Севикар HCT может усиливаться при его одновременном применении с другими препаратами, снижающими артериальное давление.

Этиловый спирт, барбитураты, наркотические анальгетики и антидепрессанты

Могут усиливаться проявления ортостатической гипотензии.

Потенциально возможные взаимодействия с олмесартаном медоксомилом

Одновременное применение не рекомендуется

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II или алискирен

Данные клинических исследований показали, что двойная блокада системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС) с помощью комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой неблагоприятных исходов, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, действующего на РААС.

Лекарственные средства, влияющие на концентрацию калия в крови

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, калиевых добавок, заменителей соли, содержащих калий, или других лекарственных средств, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови (например, гепарин, ингибиторы АПФ), может привести к увеличению содержания калия в крови (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови, если лекарственные средства, влияющие на уровень калия, назначаются в комбинации с препаратом Севикар HCT.

Дополнительная информация

Лекарственное средство колесевелам, связывающее желчные кислоты

Совместное применение колесевелама гидрохлорида, связывающего желчные кислоты, уменьшает системную экспозицию и пиковую концентрацию олмесартана в плазме, а также снижает период полувыведения. Прием олмесартана медоксомила как минимум за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида снижал эффект лекарственного взаимодействия. Следует рассмотреть возможность приема олмесартана медоксомила как минимум за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида (см. раздел «Фармакологические свойства»).

После лечения антацидом (гидроксид алюминия, гидроксид магния) наблюдалось умеренное снижение биодоступности олмесартана.

Олмесартан медоксомил не оказывает существенного влияния на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина или на фармакокинетику дигоксина.

Одновременное применение олмесартана медоксомила и правастатина не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику любого из этих препаратов у здоровых добровольцев.

В исследованиях in vitro клинически значимого подавления олмесартаном активности изоферментов 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 цитохрома Р450 у человека выявлено не было; относительно изоферментов цитохрома Р450 у животных олмесартан либо оказывал незначительное индуцирующее действие, либо не оказывал никакого. Таким образом, клинически значимых взаимодействий между олмесартаном и лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием указанных изоферментов цитохрома P450, не ожидается.

Потенциально возможные взаимодействия с амлодипином

Одновременное применение препаратов, требующее осторожности

Влияние других лекарственных средств на действие амлодипина

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеаз, азольными фунгицидами, макролидами типа эритромицина или кларитромицина, верапамилом или дилтиаземом) может привести к значительному увеличению экспозиции амлодипина. Клиническое проявление этих фармакокинетических вариаций может быть более выраженным у пожилых пациентов. Таким образом, могут потребоваться клинический мониторинг и коррекция дозы.

Индукторы CYP3A4

Одновременный прием с индукторами CYP3A4 может снижать концентрацию амлодипина в плазме. Поэтому во время и после одновременного применения амлодипина с индукторами CYP3A4 (такими как рифампицин, зверобой обыкновенный) необходим тщательный контроль состояния пациента и коррекция дозы.

Прием амлодипина вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может повышаться биодоступность препарата, что проявляется усилением его гипотензивного действия.

Дантролен (инфузия)

В ходе исследований на лабораторных животных после приема верапамила и внутривенного введения дантролена наблюдались фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистая недостаточность со смертельным исходом вследствие развития гиперкалиемии. В связи с риском развития гиперкалиемии у пациентов, склонных к развитию злокачественной гипертермии, а также на фоне терапии злокачественной гипертермии рекомендуется избегать одновременного приема блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства

Гипотензивный эффект амлодипина суммируется с гипотензивным эффектом других препаратов, снижающих артериальное давление.

В ходе клинических исследований лекарственных взаимодействий амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Симвастатин

Одновременный прием многократных доз амлодипина (10 мг) и симвастатина (80 мг) приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с приемом только симвастатина. Доза симвастатина для пациентов, принимающих амлодипин, не должна превышать 20 мг в сутки.

Такролимус

Существует риск повышения уровней такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Чтобы избежать токсичности такролимуса при сопутствующем применении амлодипина, необходим регулярный мониторинг уровней такролимуса в крови и при необходимости — коррекция дозировки.

Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина)

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин — слабый ингибитор CYP3A. При одновременном применении ингибиторов mTOR амлодипин может повышать их эффект.

Циклоспорин

В проспективном исследовании у пациентов с трансплантированной почкой наблюдалось в среднем на 40 % повышение уровня циклоспорина при применении одновременно с амлодипином. Одновременное применение препарата Севикар HCT и циклоспорина повышает системное действие последнего. В ходе такого лечения необходимо обеспечивать контроль уровня циклоспорина и при необходимости — коррекцию его дозы.

Потенциально возможные взаимодействия с гидрохлоротиазидом

Одновременное применение не рекомендуется

Лекарственные средства, влияющие на концентрацию калия в крови

Гипокалиемическое действие гидрохлоротиазида может усиливаться при его одновременном применении с другими лекарственными средствами, вызывающими потерю калия и гипокалиемию (например, с калийуретическими диуретиками, слабительными, кортикостероидами, АКТГ, амфотерицином, карбеноксолоном, натриевой солью пенициллина G и производными салициловой кислоты). Поэтому применять гидрохлоротиазид одновременно с этими препаратами не рекомендуется.

Одновременное применение, требующее особого внимания

Соли кальция

За счет замедления экскреции кальция тиазидные диуретики могут увеличивать его концентрацию в сыворотке крови. Если необходимо применять препараты кальция, уровень его концентрации в сыворотке нужно контролировать, а соответствующую дозу кальция — корректировать.

Холестираминовые и холестиполовые смолы

В присутствии анионообменных смол ухудшается всасывание гидрохлоротиазида из желудочно-кишечного тракта.

Сердечные гликозиды

Применение сердечных гликозидов приводит к тому, что гипокалиемия и гипомагниемия, вызванные тиазидами, увеличивают риск аритмий.

Препараты, вызывающие изменения уровня калия в сыворотке крови

Гипокалиемия является благоприятным фактором для развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes). Периодический контроль уровня калия в сыворотке крови и ЭКГ рекомендуется проводить, когда препарат Севикар HCT применяют с лекарственными средствами, вызывающими нарушения уровня калия в сыворотке крови (например, гликозиды и антиаритмические средства), и лекарственными средствами, вызывающими развитие желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (включая некоторые антиаритмические средства):

• антиаритмические препараты класса Iа (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые антипсихотики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамазин, сульпирид, султоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
• другие лекарственные средства (например, бепридила, цизаприд, дифеманил, эритромицин IV, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин IV).

Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например, тубокурарин)

Гидрохлоротиазид может усиливать эффективность недеполяризующих релаксантов скелетных мышц.

Антихолинергические средства (например, атропин и бипериден)

Снижая моторику желудочно-кишечного тракта и скорость опорожнения желудка, антихолинергические средства могут увеличивать биодоступность тиазидных диуретиков.

Антидиабетические лекарственные средства (пероральные препараты и инсулин)

Терапия тиазидом может влиять на толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы сахароснижающих средств (см. раздел «Особенности применения»).

Метформин

Метформин следует применять с осторожностью из-за риска развития лактоацидоза, вызванного функциональной почечной недостаточностью, которая иногда возникает в результате применения гидрохлоротиазида.

Бета-блокаторы и диазоксид

Гипергликемическое действие бета-адреноблокаторов и диазоксида может усиливаться под влиянием тиазидов.

Прессорные амины (например, норадреналин)

Эффективность прессорных аминов может снижаться.

Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол)

Поскольку гидрохлоротиазид иногда повышает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, может потребоваться коррекция дозы урикозурических препаратов, применяемых для лечения подагры. Кроме того, иногда необходимо увеличить дозу пробенецида или сульфинпиразона. При одновременном применении аллопуринола с тиазидом может увеличиваться частота аллергических реакций на аллопуринол.

Амантадин

Тиазиды могут увеличивать риск развития побочных реакций, вызванных амантадином.

Цитостатики (например, циклофосфамид, метотрексат)

Тиазиды могут снижать выведение почками противоопухолевых препаратов и усиливать их угнетающее действие на костный мозг.

Салицилаты

При приеме салицилатов в высоких дозах гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое действие на центральную нервную систему.

Метилдопа

В публикациях описаны отдельные случаи гемолитической анемии, возникшей в связи с применением гидрохлоротиазида в комбинации с метилдопой.

Циклоспорин

Одновременное применение тиазидов с циклоспорином может увеличивать риск гиперурикемии и осложнений, аналогичных подагре.

Тетрациклин

Применение тиазидов одновременно с тетрациклином увеличивает риск уремии, вызванной тетрациклином. На доxициклин, вероятно, это не распространяется.

Особенности применения.

Пациенты с гиповолемией или дефицитом натрия

У пациентов с уменьшенным объемом циркулирующей крови и (или) низким уровнем натрия, обусловленным интенсивной терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой, может развиваться клинически выраженная артериальная гипотензия, особенно после первого приема препарата. Перед началом применения препарата Севикар HCT указанные выше состояния следует устранить.

Другие состояния, сопровождающиеся стимуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек в значительной степени зависят от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, при тяжелой застойной сердечной недостаточности или патологии почек, включая стеноз почечной артерии), могут реагировать на препараты, влияющие на эту систему, развитием острой артериальной гипотензии, азотемии, олигурии или в отдельных случаях острой почечной недостаточности.

Реноваскулярная гипертензия

Применение препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки связано с повышенным риском развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности.

Нарушение функции почек и трансплантация почки

При применении препарата Севикар НСТ пациентам с нарушением функции почек рекомендуется периодический контроль уровня калия и креатинина в сыворотке крови. Применение препарата Севикар НСТ не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Фармакологические свойства»).

У пациентов с нарушением функции почек может развиваться азотемия, вызванная диуретиком.

Если имеются признаки обострения нарушения функции почек, необходимо пересмотреть терапию и рассмотреть возможность прекращения применения диуретиков.

Опыт применения препарата Севикар НСТ пациентам, недавно перенесшим трансплантацию почки, или пациентам с терминальной почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 12 мл/мин), отсутствует.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС при одновременном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).

Если терапия с двойной блокадой абсолютно необходима, она должна проводиться только под наблюдением специалиста и при тщательном контроле функции почек, уровня электролитов и артериального давления.

Пациентам с диабетической нефропатией не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени повышается уровень олмесартана медоксомила и амлодипина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Кроме того, у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени незначительные нарушения водно-электролитного баланса на фоне терапии тиазидами могут привести к печеночной коме. По этой причине пациентам с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести препарат следует применять с осторожностью. Для пациентов с умеренным нарушением функции печени доза олмесартана медоксомила не должна превышать 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам с нарушением функции печени применение амлодипина следует начинать с минимальной дозы и уделять особое внимание контролю их состояния как в начале лечения, так и при увеличении дозы.

Применение препарата Севикар НСТ пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, холестазом или непроходимостью желчных протоков противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Стеноз устья аорты и митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и при применении других вазодилататоров, олмесартан медоксомил с осторожностью назначают при стенозе устья аорты или митральном стенозе, а также при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.

Первичный альдостеронизм

Пациенты с первичным альдостеронизмом, как правило, не реагируют на антигипертензивные средства, подавляющие ренин-ангиотензиновую систему. Поэтому препарат Севикар HCT таким пациентам не рекомендуется.

Метаболические и эндокринные эффекты

Препараты группы тиазидов могут вызывать нарушение толерантности к глюкозе. Пациентам с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение тиазидов может способствовать развитию скрытого сахарного диабета.

На фоне приема тиазидных диуретиков могут возникать такие побочные реакции, как повышение уровня холестерина и триглицеридов. В ряде случаев применение тиазидов может способствовать развитию гиперурикемии или подагры.

Нарушения электролитного баланса

Как и при применении любых диуретиков, при применении гидрохлоротиазида следует с определенным интервалом контролировать сывороточные концентрации электролитов. Препараты группы тиазидов, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушения водно-электролитного баланса (в том числе гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Признаками нарушений водно-электролитного баланса являются: сухость во рту, жажда, слабость, продолжительный сон, сонливость, беспокойство, боль в мышцах или судороги, мышечная утомляемость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, в частности тошнота и рвота (см. раздел «Побочные реакции»). Риск развития гипокалиемии наиболее высок при циррозе печени, резком увеличении диуреза, недостаточном приеме электролитов внутрь, а также при применении кортикостероидов и АКТГ в качестве сопутствующих препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). С другой стороны, в результате блокады рецепторов ангиотензина II (AT1) олмесартаном медоксомилом, входящим в состав препарата Севикар HCT, возможна гиперкалиемия, особенно у пациентов с нарушением функции почек и/или сердечной недостаточностью, а также у пациентов с сахарным диабетом. Пациентам этой группы концентрацию калия в сыворотке крови следует контролировать надлежащим образом. Препарат Севикар HCT следует с осторожностью применять одновременно с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли и другими препаратами, которые могут повышать концентрацию калия в крови (например, гепарин), и часто контролировать уровень калия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нет данных о том, что олмесартан медоксомил может ослаблять вызванную диуретиками гипонатриемию или предотвращать ее. Дефицит хлоридов, как правило, характеризуется низкой степенью тяжести и не требует специального лечения. Тиазиды могут снижать выведение кальция с мочой и вызывать легкое и кратковременное повышение его концентрации в сыворотке крови при отсутствии каких-либо нарушений метаболизма кальция. Гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом паращитовидном токсикозе. Перед исследованием функции паращитовидных желез тиазиды следует отменить. Тиазиды усиливают выведение магния с мочой, что может приводить к гипомагниемии. У пациентов с отеками в жаркую погоду может развиваться гипонатриемия разведения.

Препараты лития

Как и другие лекарственные средства, содержащие блокаторы рецепторов ангиотензина II в комбинации с тиазидом, препарат Севикар HCT не рекомендуется применять одновременно с препаратами лития (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечная недостаточность

Из-за подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы возможна изменение функции почек у предрасположенных к этому пациентов.

У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых возможна зависимость функции почек от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лечение ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина может сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией и (редко) острой почечной недостаточностью с возможным летальным исходом.

Лечение пациентов с сердечной недостаточностью требует особого внимания. В длительном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) количество сообщений о развитии отека легких в группе амлодипина было выше по сравнению с группой плацебо (см. раздел «Фармакологические свойства»). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует с осторожностью применять пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку эти препараты могут повышать риск возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы в будущем и смертность.

Синдром, подобный целиакии

В очень редких случаях сообщалось о тяжелой хронической диарее со значительной потерей массы тела, развившейся через несколько месяцев или лет после начала лечения у пациентов, принимавших олмесартан; причиной ее возникновения, вероятно, является местная отсроченная реакция гиперчувствительности. Результаты биопсии слизистой оболочки кишечника у таких пациентов часто демонстрировали атрофию кишечных ворсинок. Если такие симптомы возникают у пациента во время лечения олмесартаном и если можно исключить другую вероятную этиологию, терапию олмесартаном следует немедленно отменить и в дальнейшем не возобновлять. Если диарея не исчезает в течение одной недели после прекращения приема лекарственного средства, следует обратиться к специалисту (например, к гастроэнтерологу).

Ангионевротический отек кишечника

Сообщалось о случаях ангионевротического отека кишечника у пациентов, принимавших блокаторы рецепторов ангиотензина II, включая олмесартан (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после отмены блокаторов рецепторов ангиотензина II. Если диагностирован ангионевротический отек кишечника, применение олмесартана следует прекратить и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов.

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид является сульфонамидом и может вызывать реакции идиосинкразии, приводящие к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, острой переходной миопии и острому приступу закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают острое развитие близорукости или появление боли в глазах и, как правило, возникают в промежутке от нескольких часов до нескольких недель после начала лечения. Необработанный приступ острой закрытоугольной глаукомы может привести к стойкой потере зрения. В первую очередь следует как можно скорее отменить гидрохлоротиазид. Если внутриглазное давление не поддается контролю, может возникнуть необходимость в неотложном терапевтическом или хирургическом лечении. Фактором риска развития закрытоугольной глаукомы может быть наличие в анамнезе аллергии на сульфонамиды или пенициллин (см. раздел «Побочные реакции»).

Беременность

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II не следует начинать во время беременности. Если продолжение антигипертензивной терапии считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует изменить терапию антагонистом рецепторов ангиотензина II на альтернативную, имеющую доказанный профиль безопасности для применения при беременности. Севикар НСТ не должен применяться беременными или женщинами, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим препаратом подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению при беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или лактации»).

Дети

Препарат Севикар НСТ не назначают детям (в возрасте до 18 лет).

Пациенты пожилого возраста

Повышать дозу лекарственного средства пациентам пожилого возраста следует с осторожностью (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Фотосенсибилизация

Сообщалось о случаях фоточувствительности при применении тиазидных диуретиков (см. раздел «Побочные реакции»). Если такая реакция проявляется во время терапии препаратом Севикар НСТ, его применение необходимо прекратить. При повторном приеме диуретиков рекомендуется избегать прямого солнечного и искусственного УФ-излучения.

Немеланомный рак кожи

Результаты двух фармакоэпидемиологических исследований с участием населения Дании показали повышенный риск немеланомного рака кожи и рака губы (базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак), связанный с совокупной дозой гидрохлоротиазида (ГХТЗ). Фотосенсибилизация при применении ГХТЗ может стать причиной развития немеланомного рака кожи.

Пациентов, принимающих ГХТЗ, следует информировать о риске немеланомного рака кожи или рака губы и рекомендовать регулярно проверять состояние кожи на наличие новых образований или любых подозрительных поражений кожи. Пациентам следует рекомендовать ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей, пользоваться надлежащей защитой во время пребывания под действием солнечных или УФ-лучей, чтобы минимизировать риск рака кожи. Подозрительные поражения кожи следует проверять, возможно, с помощью гистологического исследования биопсийного материала. Кроме того, следует с осторожностью назначать препараты, содержащие ГХТЗ, пациентам с немеланомным раком кожи в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Острая респираторная токсичность

После приема гидрохлоротиазида были очень редкие тяжелые случаи острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Отек легких, как правило, развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. В начале симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния легких и гипотонию. Если есть подозрение на ОРДС, необходимо отменить Севикар НТС и провести соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, ранее перенесшим ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Другие меры предосторожности

Избыточное снижение артериального давления у пациентов с генерализованным атеросклерозом, ишемической болезнью сердца или ишемическим поражением головного мозга может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Риск аллергических реакций на гидрохлоротиазид выше у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе, однако такие реакции могут возникать и у пациентов без таких заболеваний в анамнезе.

Согласно данным научной литературы, диуретики тиазидового ряда могут вызывать обострение или активацию системной красной волчанки.

Как и в отношении других антагонистов ангиотензина II, антигипертензивное действие препарата Севикар НСТ у пациентов негроидной расы может быть несколько меньшим, чем у представителей других рас, однако этот эффект не наблюдался в ходе трех исследований, среди участников которых были пациенты негроидной расы (30 %) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой, то есть является безнатриевым.

Применение в период беременности или лактации

Беременность

Севикар НСТ не должен применяться беременными или женщинами, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению при беременности (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Олмесартан медоксомил

Эпидемиологические данные о риске тератогенного действия ингибиторов АПФ в первом триместре беременности не позволяют сделать конкретных выводов, однако небольшой риск подобных эффектов полностью исключить нельзя. Можно предположить, что существует аналогичный риск при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, хотя контролируемые эпидемиологические исследования этих препаратов не проводились. Пациенткам, планирующим беременность, рекомендуется перейти на другие гипотензивные препараты, безопасность применения которых при беременности доказана, если только нет острой необходимости в применении антагонистов рецепторов ангиотензина II. При обнаружении беременности следует немедленно отменить применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и при необходимости назначить альтернативное лечение.

Во втором и третьем триместрах антагонисты рецепторов ангиотензина II оказывают токсическое действие на плод (подавление функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

В случае приема антагонистов рецепторов ангиотензина II со второго триместра беременности необходим контроль функции почек и процесса оссификации костей черепа у плода с помощью УЗИ. За состоянием новорожденных, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует наблюдать в отношении возможной артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности, особенно в I триместре, ограничен. Результатов экспериментальных исследований на животных недостаточно. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. С учетом механизма действия гидрохлоротиазида его применение во II и III триместрах беременности может вызвать нарушение фетоплацентарного кровотока и неблагоприятно влиять на плод и новорожденного, вызывая желтуху, электролитные нарушения и тромбоцитопению.

Гидрохлоротиазид не предназначен для лечения отеков у беременных, артериальной гипертензии беременных или преэклампсии, поскольку он может привести к уменьшению объема плазмы и гипоперфузии плаценты и при этом не демонстрирует должного эффекта в лечении заболевания.

Гидрохлоротиазид также не рекомендуется применять для лечения эссенциальной гипертензии у беременных, за исключением тех отдельных случаев, когда нельзя назначить другие препараты.

Амлодипин

Данные, полученные в ходе наблюдений за ограниченным количеством беременных женщин, не показали, что амлодипин или другие антагонисты кальциевых рецепторов оказывают вредное влияние на здоровье плода. Однако при этом существует риск удлинения продолжительности родов.

Период лактации

Поскольку отсутствует информация о применении препарата Севикар HCT в период лактации, этот лекарственный препарат не рекомендуется назначать женщинам, которые кормят грудью. Рекомендуются альтернативные методы лечения с более установленным профилем безопасности применения в период лактации, особенно если речь идет о женщинах, кормящих грудью новорожденных или недоношенных детей.

Олмесартан проникает в молоко кормящих крыс. Однако неизвестно, проникает ли олмесартан в грудное молоко человека.

Амлодипин проникает в грудное молоко человека. Доля материнской дозы, получаемой младенцем, оценивается с межквартильным диапазоном 3–7 % с максимальным значением 15 %. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно.

Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко в небольших количествах. Применение тиазидов в высоких дозах, вызывающих сильный диурез, может препятствовать выработке грудного молока. Применение препарата Севикар НСТ во время лактации не рекомендуется. Если препарат Севикар HCT применяется во время лактации, его доза должна быть максимально низкой.

Фертильность

Сообщалось о случаях, когда у некоторых пациентов, принимающих блокаторы кальциевых каналов, возникали обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов. Клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В исследовании на крысах было выявлено неблагоприятное влияние на фертильность самцов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Не проводилось никаких исследований влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Однако следует учитывать, что у пациентов, получающих антигипертензивную терапию, иногда возможны головокружение, головная боль, тошнота или утомление, что может ухудшить их реакцию. Рекомендуется быть осторожным, особенно в начале лечения.

Способ применения и дозы.

Взрослые

Таблетки препарата Севикар HCT принимают 1 раз в сутки независимо от приёма пищи.

Таблетку следует запивать достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды). Таблетку не следует разжёвывать. Препарат необходимо принимать каждый день в одно и то же время.

Дополнительная терапия

Препарат Севикар НСТ 20 мг/5 мг/12,5 мг можно применять пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при применении олмесартана медоксомила 20 мг и амлодипина 5 мг в виде двухкомпонентной комбинации.

Севикар НСТ 40 мг/10 мг/12,5 мг можно применять пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при применении препарата Севикар HCT 20 мг/5 мг/12,5 мг.

Перед переходом на трёхкомпонентную комбинацию рекомендуется постепенное титрование дозировок отдельных компонентов. Если клинически целесообразно, можно рассмотреть прямую замену двухкомпонентной комбинации на трёхкомпонентную.

Заместительная терапия

Пациенты, одновременно принимающие стабильные дозы олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида в виде двухкомпонентных (олмесартан медоксомил и амлодипин или олмесартан медоксомил и гидрохлоротиазид) и однокомпонентных (гидрохлоротиазид или амлодипин) лекарственных средств, могут перейти на Севикар HCT, содержащий те же дозы компонентов.

Максимальная доза лекарственного средства Севикар HCT составляет 40 мг/10 мг/12,5 мг в сутки.

Пациенты пожилого возраста (возрастом от 65 лет)

Пациентам пожилого возраста рекомендуется применять препарат с осторожностью, чаще контролируя артериальное давление, особенно при приёме максимальной дозы Севикара HCT 40 мг/10 мг/12,5 мг в сутки.

Необходимо с осторожностью повышать дозу пациентам пожилого возраста (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Информация по применению Севикара HCT пациентам в возрасте от 75 лет крайне ограничена. Необходима особая осторожность, включая более частый мониторинг артериального давления.

Нарушение функции почек

Максимальная доза для пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) составляет 20 мг/5 мг/12,5 мг в сутки из-за ограниченного опыта применения 40 мг олмесартана медоксомила у пациентов этой группы.

Пациентам с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется контроль концентрации калия и креатинина в сыворотке.

Севикар HCT противопоказан пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции печени

Севикар HCT следует применять с осторожностью пациентам с лёгкими нарушениями функции печени (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Для пациентов с умеренными нарушениями функции печени максимальная доза не должна превышать 20 мг/5 мг/12,5 мг один раз в сутки. Рекомендуется тщательно контролировать артериальное давление и функцию почек у пациентов с нарушениями функции печени.

Как и в отношении всех антагонистов кальция, у пациентов с дисфункцией печени удлиняется период полувыведения амлодипина; рекомендации по дозированию не установлены. Поэтому таким пациентам препарат Севикар HCT следует назначать с осторожностью. Фармакокинетика амлодипина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не изучена. Применение амлодипина пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени следует начинать с минимальной дозы и медленно её повышать.

Применение препарата Севикар HCT противопоказано пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени, холестазом или билиарной обструкцией (см. раздел «Противопоказания»).

Дети

Севикар HCT не рекомендуется применять детям (возрастом до 18 лет) из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности применения.

Передозировка.

Симптомы

Максимальная доза препарата Севикар HCT составляет 40 мг/10 мг/12,5 мг один раз в сутки. Информация о передозировке Севикара HCT у людей отсутствует. Наиболее вероятным эффектом передозировки является гипотензия.

Наиболее вероятным эффектом передозировки олмесартана медоксомила является гипотензия и тахикардия; брадикардия может наблюдаться при парасимпатической (вагусной) стимуляции.

Передозировка амлодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации с выраженной гипотензией и, возможно, рефлекторной тахикардией. Сообщалось о выраженной и потенциально продолжительной системной гипотензии, включая шок со смертельным исходом.

Редко сообщается о некардиогенном отёке лёгких как о последствии передозировки амлодипина, который может проявляться с задержкой (24–48 часов после приёма) и требует искусственной вентиляции лёгких. Ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут рассматриваться как провоцирующие факторы.

Передозировка гидрохлоротиазида связана с нарушением электролитного баланса (гипокалиемия, гипохлоремия) и обезвоживанием вследствие чрезмерного диуреза.

Наиболее распространёнными симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может привести к спазмам мышц и/или выраженной сердечной аритмии, особенно при одновременном приёме гликозидов или некоторых антиаритмических препаратов.

Лечение

В случае передозировки Севикара HCT лечение является симптоматическим и поддерживающим и зависит от времени, прошедшего с момента приёма, и тяжести симптомов.

Если приём препарата произошёл недавно, можно рассмотреть промывание желудка. У здоровых добровольцев введение активированного угля сразу или в течение 2 часов после приёма амлодипина значительно снижает его всасывание.

Клинически значимая гипотензия, вызванная передозировкой Севикара HCT, требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы, включая тщательный контроль функции сердца и лёгких, положение пациента в горизонтальном положении с приподнятыми нижними конечностями, контроль объёма циркулирующей жидкости и диуреза. Вазоконстриктор может быть полезен для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления при отсутствии противопоказаний к его применению. Внутривенный глюконат кальция может быть полезен для устранения эффекта блокады кальциевых каналов.

Уровни сывороточных электролитов и креатинина следует часто контролировать. При развитии гипотензии пациент должен находиться в лежачем положении и получать заместительную терапию солевыми растворами.

Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками крови, диализ может быть неэффективным.

Степень выведения олмесартана и гидрохлоротиазида при помощи гемодиализа не установлена.

Побочные реакции.

Безопасность препарата Севикар HCT изучалась в клинических исследованиях с участием 7826 пациентов, которые принимали олмесартан медоксомил в комбинации с амлодипином и гидрохлоротиазидом.

Побочные явления, наблюдавшиеся во время клинических исследований и пострегистрационных исследований безопасности, а также побочные реакции, о которых поступали спонтанные сообщения, представлены в приведённой ниже таблице 1 для Севикара HCT, а также для его отдельных компонентов — олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида — на основании известной характеристики безопасности отдельных компонентов.

Во время лечения препаратом Севикар HCT чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как периферические отёки, головная боль и головокружение.

Для обозначения частоты возникновения побочных реакций использовалась следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 1

Побочные реакции при применении препарата Севикар HCT и его отдельных компонентов

MedDRA Органы и системы	Побочное действие	Частота
		Севикар НСТ	Олмесартан	Амлодипин	Гидрохлоротиазид
Инфекции и инвазии	Инфекции верхних дыхательных путей	Часто
	Назофарингит	Часто
	Инфекции мочевыводящих путей	Часто	Часто
	Сиалоаденит				Редко
Новообразования злокачественные, доброкачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)	Немеланомный рак кожи (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак)				Частота неизвестна
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Лейкопения			Очень редко	Редко
	Тромбоцитопения		Нечасто	Очень редко	Редко
	Подавление костного мозга				Редко
	Нейтропения/ агранулоцитоз				Редко
	Гемолитическая анемия				Редко
	Апластическая анемия				Редко
Нарушения со стороны иммунной системы	Анафилактическая реакция		Нечасто
	Повышенная чувствительность к препарату			Очень редко
Нарушения питания и обмена веществ	Гиперкалиемия	Нечасто	Редко
	Гипокалиемия	Нечасто			Часто
	Анорексия				Нечасто
	Глюкозурия				Часто
	Гиперкальциемия				Часто
	Гипергликемия			Очень редко	Часто
	Гипомагниемия				Часто
	Гипонатриемия				Часто
	Гипохлоремия				Часто
	Гипертриглицеридемия		Часто		Очень часто
	Гиперхолестеринемия				Очень часто
	Гиперурикемия		Часто		Очень часто
	Гипохлоремический алкалоз				Очень редко
	Гиперамилаземия				Часто
Нарушения со стороны эндокринной системы	Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ)				Частота неизвестна
Нарушения со стороны психики	Спутанность сознания			Редко	Часто
	Депрессия			Нечасто	Редко
	Апатия				Редко
	Раздражительность			Нечасто
	Возбуждённое состояние				Редко
	Изменение настроения (включая тревогу)			Нечасто
	Нарушения сна (включая бессонницу)			Нечасто	Редко
Неврологические нарушения	Головокружение	Часто	Часто	Часто	Часто
	Головная боль	Часто	Часто	Часто	Редко
	Постуральное головокружение	Нечасто
	Потеря сознания	Нечасто
	Дисгевзия			Нечасто
	Гипертонус			Очень редко
	Гипоестезия			Нечасто
	Парестезия			Нечасто	Редко
	Периферическая нейропатия			Очень редко
	Сонливость			Часто
	Потеря сознания			Нечасто
	Судороги				Редко
	Потеря аппетита				Нечасто
	Тремор			Нечасто
	Экстрапирамидные расстройства			Частота неизвестна
Нарушения со стороны органов зрения	Нарушения зрения (включая диплопию, нечёткость зрения)			Часто	Редко
	Снижение слезоотделения				Редко
	Обострение миопии				Нечасто
	Ксантопсия				Редко
	Острая миопия, острая закрытоугольная глаукома (см. раздел «Особенности применения»)				Частота неизвестна
	Хориоидальный выпот				Частота неизвестна
Нарушения со стороны органов слуха и равновесия	Вертиго	Нечасто	Нечасто		Редко
	Шум в ушах			Нечасто
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы	Учащённое сердцебиение	Часто		Часто
	Тахикардия	Нечасто
	Инфаркт миокарда			Очень редко
	Аритмии (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, мерцательную аритмию)			Нечасто	Редко
	Стенокардия		Нечасто	Нечасто Включая обострение стенокардии
Нарушения со стороны сосудов	Артериальная гипотензия	Часто	Редко	Нечасто
	Приливы	Нечасто		Часто
	Ортостатическая артериальная гипотензия				Нечасто
	Васкулиты (включая некротизирующий васкулит)			Очень редко	Редко
	Тромбоз				Редко
	Эмболия				Редко
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения	Кашель	Нечасто	Часто	Нечасто
	Бронхит		Часто
	Одышка			Часто	Редко
	Фарингит		Часто
	Ринит		Часто	Нечасто
	Острая интерстициальная пневмония				Редко
	Респираторный дистресс				Нечасто
	Отёк лёгких				Редко
	Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особенности применения»)				Очень редко
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Диарея	Часто	Часто		Часто
	Тошнота	Часто	Часто	Часто	Часто
	Запор	Часто			Часто
	Сухость во рту	Нечасто		Нечасто
	Боль в животе		Часто	Часто	Часто
	Нарушения функции кишечника (включая запор и диарею)			Часто
	Метеоризм				Часто
	Нарушения пищеварения		Часто	Часто
	Гастрит			Очень редко
	Раздражение желудка				Часто
	Гастроэнтерит		Часто
	Гиперплазия десен			Очень редко
	Паралитическая непроходимость кишечника				Очень редко
	Панкреатит			Очень редко	Редко
	Рвота		Нечасто	Нечасто	Часто
	Синдром, напоминающий целиакию (см. раздел «Особенности применения»)		Очень редко
	Ангионевротический отёк кишечника		Редко
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Гепатит			Очень редко
	Желтуха (холестатическая желтуха)			Очень редко	Редко
	Острый холецистит				Редко
	Аутоиммунный гепатит*		Неизвестно
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция			Нечасто
	Ангионевротический отёк		Редко	Очень редко
	Аллергический дерматит		Нечасто
	Многоформная эритема			Очень редко
	Эритема				Нечасто
	Реакции, напоминающие кожные проявления системной красной волчанки				Редко
	Экзантема		Нечасто	Нечасто
	Эксфолиативный дерматит			Очень редко
	Повышенное потоотделение			Нечасто
	Фоточувствительность			Очень редко	Нечасто
	Зуд		Нечасто	Нечасто	Нечасто
	Пурпура			Нечасто	Нечасто
	Отёк Квинке			Очень редко
	Сыпь		Нечасто	Нечасто	Нечасто
	Обострение кожной формы системной красной волчанки				Редко
	Токсический эпидермальный некролиз			Частота неизвестна	Редко
	Изменение цвета кожи			Нечасто
	Синдром Стивенса-Джонсона			Очень редко
	Крапивница		Нечасто	Нечасто	Нечасто
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Спазмы мышц	Часто	Редко	Часто
	Отёк суставов	Часто
	Слабость мышц	Нечасто			Редко
	Отёк голеней			Часто
	Артралгия			Нечасто
	Артрит		Часто
	Боль в спине		Часто	Нечасто
	Парез				Редко
	Миалгия		Нечасто	Нечасто
	Боль в костях		Часто
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Поллакиурия	Часто
	Повышенная частота мочеиспускания			Нечасто
	Острая почечная недостаточность		Редко
	Гематурия		Часто
	Нарушения мочеиспускания			Нечасто
	Никурия			Нечасто
	Интерстициальный нефрит				Редко
	Почечная недостаточность		Редко		Редко
Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Нарушения эрекции	Нечасто		Нечасто	Нечасто
	Гинекомастия			Нечасто
Общие нарушения	Астения	Часто	Нечасто	Часто
	Периферический отёк	Часто	Часто
	Утомляемость	Часто	Часто	Часто
	Боль в груди		Часто	Нечасто
	Лихорадка				Редко
	Гриппоподобные симптомы		Часто
	Сонливость		Редко
	Тревожность		Нечасто	Нечасто
	Отёк			Очень часто
	Боль		Часто	Нечасто
	Отёк лица		Нечасто
Лабораторные и инструментальные данные	Повышение уровня креатинина в крови	Часто	Редко		Часто
	Повышение уровня мочевины в крови	Часто	Часто		Часто
	Повышение уровня мочевой кислоты в крови	Часто
	Снижение уровня калия в крови	Нечасто
	Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы в крови	Нечасто
	Повышение активности аланинаминотрансферазы	Нечасто
	Повышение активности аспартатаминотрансферазы	Нечасто
	Повышение уровня печеночных ферментов		Часто	Очень редко (в большинстве случаев на фоне холестаза)
	Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови		Часто
	Снижение массы тела			Нечасто
	Повышение массы тела			Нечасто

* В пострегистрационный период сообщалось о случаях развития аутоиммунного гепатита с латентным периодом от нескольких месяцев до лет, который обратим после отмены олмесартана.

Сообщалось о нескольких случаях рабдомиолиза, по времени возникновения связанного с приемом блокаторов рецепторов ангиотензина II. У пациентов, принимавших амлодипин, сообщалось о нескольких случаях развития экстрапирамидного синдрома.

Немеланомный рак кожи

Результаты фармакоэпидемиологических исследований показали повышенный риск немеланомного рака кожи, ассоциированный с суммарной дозой гидрохлоротиазида (ГХТЗ) (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях или которые известны из послерегистрационного опыта применения фиксированной комбинации олмесартана медоксомила и амлодипина, но о которых не сообщали при применении Севикара HCT, монотерапии олмесартаном медоксомилом или монотерапии амлодипином, либо о которых сообщали чаще при двойной комбинации, представлены в таблице 2.

Таблица 2

Побочные реакции при применении комбинации олмесартана медоксомила и амлодипина

Органы и системы	Частота	Побочные реакции
Со стороны иммунной системы	Редко	Повышенная чувствительность к лекарственному средству
Со стороны пищеварительной системы	Нечасто	Боль в верхней части живота
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Нечасто	Снижение либидо
Общие нарушения	Часто	Отек мягких тканей
	Нечасто	Сонливость
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Нечасто	Боль в конечностях

Указанные в таблице 3 побочные реакции относятся к клиническим исследованиям и постмаркетинговому применению фиксированных доз олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида и не относятся к применению препарата Севікар НСТ, монотерапии олмесартаном медоксомилом или гидрохлоротиазидом или свидетельствуют о более высокой частоте побочных реакций при применении комбинации двух компонентов.

Таблица 3

Побочные реакции при применении комбинации олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида

Органы и системы	Частота	Побочные реакции
Неврологические расстройства	Редко	Нарушение сознания (потеря сознания)
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Нечасто	Экзема
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Нечасто	Боль в конечностях
Лабораторные и инструментальные данные	Редко	Незначительное снижение средних показателей гемоглобина и гематокрита

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения «польза/риск» при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 2 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Даичи Санкио Европ ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Луитпольдштрассе 1, 85276 Пфافфенхофен-на-Ильме, Германия.