Sevikar HCT: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE SEVIKAR HCT

Composizione:

sostanze attive: olmesartan medoxomil; amlodipina besilato; idroclorotiazide;

1 compressa rivestita con film contiene olmesartan medoxomil 20 mg, amlodipina besilato 6,944 mg, corrispondente ad amlodipina 5 mg, e idroclorotiazide 12,5 mg

oppure olmesartan medoxomil 40 mg, amlodipina besilato 13,888 mg, corrispondente ad amlodipina 10 mg, e idroclorotiazide 12,5 mg;

sostanze eccipienti: amido pregelatinizzato di mais, cellulosa microcristallina silicata (contenente 98 % di cellulosa microcristallina (Ph. Eur.) e 2 % di biossido di silicio colloidale anidro (Ph. Eur.)), croscarmellosa sodica, magnesio stearato (di origine vegetale);

il rivestimento filmogeno contiene: Opadry II 85F24118 oppure Opadry II 85F32331, oppure Opadry II 85F25437 (alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), glicole polietilenico, talco, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

per la dose da 20 mg/5 mg/12,5 mg: compresse rotonde rivestite con film di colore arancione chiaro, di dimensione 8 mm, con impresso «C51» su un lato;

per la dose da 40 mg/10 mg/12,5 mg: compresse rotonde rivestite con film di colore grigio-rossastro, di dimensione 9,5 mm, con impresso «C55» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Apparato cardiocircolatorio. Farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Antagonisti dell'angiotensina II in combinazione con altri farmaci. Olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide. Codice ATC C09D X03.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Sevikar HCT è un medicinale combinato contenente olmesartan medoxomil, un antagonista dei recettori dell'angiotensina II, amlodipina besilato, un bloccante dei canali del calcio, e idroclorotiazide, un diuretico tiazidico. La combinazione di questi componenti ha un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in misura maggiore rispetto a ciascun principio attivo somministrato singolarmente.

Olmesartan medoxomil

Olmesartan medoxomil è un antagonista orale, selettivo e specifico del recettore dell'angiotensina II (tipo AT1). L'angiotensina II è l'ormone vasocostrittore principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e svolge un ruolo importante nella fisiopatologia dell'ipertensione arteriosa. Gli effetti dell'angiotensina II comprendono vasocostrizione, stimolazione della sintesi e del rilascio di aldosterone, stimolazione cardiaca e riassorbimento renale di sodio. Olmesartan blocca gli effetti vasocostrittori e aldosterone-secreto dell'angiotensina II, impedendone il legame al recettore AT1 nei tessuti, inclusi i muscoli lisci dei vasi sanguigni e le ghiandole surrenali. L'azione di olmesartan non dipende dalla fonte o dal percorso di sintesi dell'angiotensina II. L'antagonismo selettivo dei recettori dell'angiotensina II (AT1) tramite olmesartan porta a un aumento dei livelli di renina e delle concentrazioni di angiotensina I e II nel plasma, nonché a una certa riduzione della concentrazione plasmatica di aldosterone.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, olmesartan medoxomil determina una riduzione sostenuta della pressione arteriosa, il cui grado dipende dalla dose. Non sono stati osservati segni di ipotensione arteriosa dopo la prima somministrazione (effetto "prima dose"), fenomeni di tachifilassi con l'uso prolungato o ipertensione rebound dopo l'interruzione brusca del trattamento.

Quando olmesartan medoxomil viene somministrato una volta al giorno ai pazienti con ipertensione arteriosa, si ottiene una riduzione efficace e graduale della pressione arteriosa nell'arco di un intervallo di 24 ore tra le somministrazioni. Quando il medicinale viene assunto una volta al giorno, l'effetto antipertensivo è approssimativamente lo stesso di quello ottenuto con una somministrazione due volte al giorno alla stessa dose giornaliera.

Con il trattamento continuo, la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge dopo 8 settimane dall'inizio della terapia; tuttavia, un effetto antipertensivo significativo è già osservabile dopo 2 settimane di trattamento.

L'effetto di olmesartan medoxomil sulla mortalità e sull'incidenza di complicanze non è stato stabilito.

Uno studio randomizzato sull'uso di olmesartan per la prevenzione della microalbuminuria diabetica (ROADMAP), condotto su 4447 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e livelli normali di albuminuria e almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, aveva lo scopo di determinare se la terapia con olmesartan potesse ritardare l'insorgenza della microalbuminuria. Durante un periodo medio di follow-up di 3,2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo in aggiunta ad altri agenti antipertensivi, esclusi gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) o i bloccanti dei recettori dell'angiotensina (ARB).

Nel punto finale primario dello studio, è stata dimostrata una significativa riduzione del rischio riguardo al tempo di insorgenza della microalbuminuria con l'uso di olmesartan. Tuttavia, dopo aggiustamento per le differenze nei valori pressori (PA), questa riduzione del rischio non è più risultata statisticamente significativa. La microalbuminuria si è sviluppata nell'8,2% (178 su 2160) dei pazienti nel gruppo olmesartan e nel 9,8% (210 su 2139) nel gruppo placebo.

Nel punto finale secondario, gli eventi cardiovascolari sono stati osservati in 96 pazienti (4,3%) che assumevano olmesartan e in 94 pazienti (4,2%) che assumevano placebo. La mortalità cardiovascolare è risultata più alta nel gruppo olmesartan rispetto al gruppo placebo (15 pazienti (0,7%) contro 3 pazienti (0,1%)), nonostante una frequenza simile di ictus non letali (14 pazienti (0,6%) contro 8 pazienti (0,4%)), infarto miocardico non letale (17 pazienti (0,8%) contro 26 pazienti (1,2%)) e mortalità non cardiovascolare (11 pazienti (0,5%) contro 12 pazienti (0,5%)). La mortalità totale nel gruppo olmesartan è risultata più alta (26 pazienti (1,2%) contro 15 pazienti (0,7%)), principalmente a causa della maggiore mortalità cardiovascolare.

Nello studio ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial), è stato valutato l'effetto di olmesartan sui risultati renali e cardiovascolari in 577 pazienti randomizzati in Giappone e Cina con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica avanzata. Durante un periodo medio di follow-up di 3,1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo in aggiunta ad altri agenti antipertensivi, inclusi inibitori dell'ACE.

Il punto finale primario combinato (tempo al raddoppio della creatinina sierica, malattia renale allo stadio terminale o morte per qualsiasi causa) è stato raggiunto nel 41,1% (116 pazienti) del gruppo olmesartan e nel 45,4% (129 pazienti) del gruppo placebo (HR 0,97 (IC 95% da 0,75 a 1,24); p = 0,791). Il punto finale secondario cardiovascolare combinato è stato raggiunto nel 14,2% (40 pazienti) che assumevano olmesartan e nel 18,7% (53 pazienti) che assumevano placebo. Questo punto finale cardiovascolare combinato includeva morte per cause cardiovascolari in 10 (3,5%) pazienti che assumevano olmesartan e in 3 (1,1%) pazienti che assumevano placebo; la mortalità totale è stata del 6,7% (19) e del 7,0% (20), ictus non letale nel 2,8% (8) e nel 3,9% (11), infarto miocardico non letale rispettivamente nell'1,1% (3) e nel 2,5% (7).

Amlodipina

Amlodipina, contenuta nel medicinale, è un bloccante dei canali del calcio che inibisce il trasporto transmembrana degli ioni calcio attraverso i canali dipendenti dal potenziale di tipo L nel cuore e nel muscolo liscio. Dati sperimentali indicano che amlodipina interagisce sia con i siti di legame delle diidropiridine che con altri siti. Amlodipina ha una selettività vascolare relativa e influenza maggiormente le cellule del muscolo liscio vascolare rispetto ai cardiomiociti. L'effetto ipotensivo di amlodipina è dovuto al suo effetto rilassante diretto sulle cellule muscolari lisce delle arterie, riducendo così la resistenza vascolare periferica e, di conseguenza, la pressione arteriosa.

Nell'ipertensione arteriosa, amlodipina determina una riduzione prolungata della pressione arteriosa dipendente dalla dose. Non sono stati osservati ipotensione arteriosa dopo la prima dose, segni di tachifilassi con il trattamento prolungato o recidiva dell'ipertensione arteriosa dopo l'interruzione del trattamento.

Dopo somministrazione alle dosi terapeutiche, nei pazienti con ipertensione arteriosa, amlodipina determina una riduzione efficace della pressione arteriosa in posizione supina, seduta e in piedi. Il trattamento prolungato con amlodipina non è associato a cambiamenti significativi della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolammine. Nei pazienti con ipertensione arteriosa e funzione renale normale, amlodipina alle dosi terapeutiche riduce la resistenza vascolare renale e aumenta la velocità di filtrazione glomerulare e la velocità effettiva del flusso plasmatico renale, senza alterare la frazione di filtrazione né provocare proteinuria.

Negli studi emodinamici su pazienti con insufficienza cardiaca e negli studi clinici con test da sforzo in pazienti con insufficienza cardiaca (classe II-IV NYHA), amlodipina non ha peggiorato lo stato dei partecipanti, valutato in base alla tolleranza allo sforzo, alla frazione di eiezione del ventricolo sinistro e ai segni e sintomi clinici.

In uno studio controllato con placebo (PRAISE) su pazienti con insufficienza cardiaca (classe III-IV NYHA) che assumevano digossina, diuretici e inibitori dell'ACE, è stato dimostrato che amlodipina non aumenta il rischio di morte o il rischio combinato di mortalità e morbilità nei pazienti con insufficienza cardiaca.

In uno studio controllato con placebo a lungo termine successivo (PRAISE-2) su amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA III e IV) senza sintomi clinici o dati oggettivi di cardiopatia ischemica, trattati con inibitori dell'ACE, digitale e diuretici a dosi costanti, amlodipina non ha influenzato la mortalità totale né quella specifica per cause cardiovascolari. In questo gruppo di pazienti, è stato osservato un aumento di episodi di edema polmonare associati all'assunzione di amlodipina, ma non sono state osservate differenze statisticamente significative nella frequenza di peggioramento dell'insufficienza cardiaca rispetto al gruppo placebo.

Per confrontare approcci terapeutici recenti, è stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco sull'impatto sulla morbilità e mortalità chiamato "Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial" (ALLHAT): amlodipina a dosi di 2,5–10 mg/giorno (bloccante dei canali del calcio) o lisinopril a dosi di 10–40 mg/giorno (inibitore dell'ACE) come terapia di prima linea e clortalidone tiazidico a dosi di 12,5–25 mg/giorno in ipertensione da lieve a moderata.

In totale, 33357 pazienti con ipertensione arteriosa di età ≥55 anni sono stati randomizzati e seguiti per un periodo medio di 4,9 anni. I pazienti avevano almeno un ulteriore fattore di rischio per malattia coronarica, come infarto miocardico o ictus pregressi (più di 6 mesi prima dell'arruolamento) o altre malattie cardiovascolari aterosclerotiche (51,5%), diabete mellito di tipo 2 (36,1%), livelli di colesterolo HDL-C < 35 mg/dl (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata con ECG o ecocardiografia (20,9%), fumo attuale (21,9%).

Il punto finale primario dello studio era la combinazione di morte per malattia coronarica o infarto miocardico non letale. Non sono state osservate differenze significative riguardo al punto finale primario tra la terapia con amlodipina e quella con clortalidone: RR 0,98, IC 95% (0,90–1,07), p = 0,65. Per quanto riguarda i punti finali secondari, l'insufficienza cardiaca (componente del punto finale combinato cardiovascolare) si è verificata con maggiore frequenza nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2% contro 7,7%, RR 1,38, IC 95% [1,25–1,52], p < 0,001). Tuttavia, non sono state osservate differenze significative nel tasso di mortalità per qualsiasi causa tra la terapia con amlodipina e quella con clortalidone (RR 0,96, IC 95% [0,89–1,02], p = 0,20).

Idroclorotiazide

Idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo d'azione antipertensiva dei diuretici tiazidici non è completamente chiarito. I tiazidici agiscono sul riassorbimento degli elettroliti nei tubuli renali, aumentando così l'escrezione di sodio e cloruro (in misura approssimativamente uguale). Agendo come diuretico, idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumentando così l'attività renina plasmatica e la secrezione di aldosterone, con conseguente perdita urinaria di potassio e bicarbonato e riduzione della loro concentrazione nel siero. Poiché la relazione tra livello di renina e secrezione di aldosterone è mediata dall'angiotensina II, in presenza di idroclorotiazide in combinazione con un bloccante del recettore dell'angiotensina II, le perdite urinarie di potassio indotte dai diuretici tiazidici possono essere ridotte. Dopo l'assunzione di idroclorotiazide, il diuresi inizia dopo circa 2 ore, l'effetto massimo si raggiunge dopo circa 4 ore e l'effetto dura da 6 a 12 ore.

Secondo dati epidemiologici, l'uso prolungato di idroclorotiazide come monoterapia riduce il rischio di complicanze cardiovascolari e la mortalità associata.

Efficacia clinica e sicurezza

In uno studio randomizzato in doppio cieco, parallelo, della durata di 12 settimane, su 2492 pazienti (67% di razza caucasica), è stato dimostrato che il trattamento con Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg determina una riduzione maggiore della pressione arteriosa diastolica e sistolica rispetto al trattamento con una delle seguenti combinazioni a due componenti: olmesartan medoxomil 40 mg + amlodipina 10 mg, olmesartan medoxomil 40 mg + idroclorotiazide 25 mg e amlodipina 10 mg + idroclorotiazide 25 mg.

L'effetto aggiuntivo sulla riduzione della pressione arteriosa con Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg rispetto alle corrispondenti combinazioni a due componenti è stato compreso tra -3,8 e -6,7 mmHg per la pressione diastolica seduta e tra -7,1 e -9,6 mmHg per la pressione sistolica seduta, raggiunto entro le prime 2 settimane.

La percentuale di pazienti che raggiungevano un livello di pressione arteriosa < 140/90 mmHg per pazienti non diabetici e < 130/80 mmHg per pazienti diabetici alla settimana 12 variava dal 34,9% al 46,6% nei gruppi di trattamento a due componenti rispetto al 64,3% nel gruppo Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg.

Durante un secondo studio randomizzato in doppio cieco, parallelo, su 2690 pazienti (99,9% di razza caucasica), il trattamento con Sevikar HCT (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) ha mostrato una riduzione significativa della pressione arteriosa diastolica e sistolica rispetto alle seguenti combinazioni a due componenti: olmesartan medoxomil 20 mg + amlodipina 5 mg, olmesartan medoxomil 40 mg + amlodipina 5 mg e olmesartan medoxomil 40 mg + amlodipina 10 mg – dopo 10 settimane di trattamento.

L'effetto aggiuntivo sulla riduzione della pressione arteriosa con Sevikar HCT rispetto alle corrispondenti combinazioni a due componenti è stato compreso tra -1,3 e -1,9 mmHg per la pressione diastolica seduta e tra -2,7 e -4,9 mmHg per la pressione sistolica seduta.

La percentuale di pazienti che raggiungevano un livello di pressione arteriosa < 140/90 mmHg per pazienti non diabetici e < 130/80 mmHg per pazienti diabetici alla settimana 10 era compresa tra il 42,7% e il 49,6% nei gruppi trattati con combinazione a due farmaci rispetto al 52,4%–58,8% nel gruppo Sevikar HCT.

In uno studio randomizzato in doppio cieco su 808 pazienti (99,9% di razza caucasica), nei quali la pressione arteriosa non era adeguatamente controllata dopo 8 settimane di terapia con la combinazione a due componenti di olmesartan medoxomil 40 mg e amlodipina 10 mg, è stata dimostrata una riduzione significativa della pressione seduta (-1,8/-1,0 mmHg) con l'uso di Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg e una riduzione statisticamente significativa della pressione seduta (-3,6/-2,8 mmHg) con l'uso di Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg rispetto alla combinazione a due componenti di olmesartan medoxomil 40 mg e amlodipina 10 mg.

Il trattamento con Sevikar HCT 40/10/25 con la combinazione tripla di principi attivi ha determinato un aumento statisticamente significativo della percentuale di pazienti che raggiungevano la pressione arteriosa obiettivo rispetto al trattamento con la combinazione a due componenti di olmesartan medoxomil (40 mg) e amlodipina (10 mg) (41,3% rispetto al 24,2%); al contrario, l'uso della combinazione tripla contenuta in Sevikar HCT 40/10/12,5 ha determinato un aumento (in termini numerici) della percentuale di pazienti che raggiungevano la pressione arteriosa obiettivo rispetto all'uso della combinazione a due componenti di olmesartan medoxomil (40 mg) e amlodipina (10 mg), nei quali non era stato raggiunto un controllo adeguato della pressione arteriosa (29,5% rispetto al 24,2%).

L'effetto ipotensivo di Sevikar HCT non dipende dall'età e dal sesso del paziente né dalla presenza o assenza di diabete mellito.

Altre informazioni

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II è stato studiato in due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET era uno studio su pazienti con malattie cardiovascolari o cerebrovascolari anamnestici o diabete mellito di tipo 2 con segni di danno d'organo. VA NEPHRON-D era uno studio su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato un effetto favorevole significativo sui risultati renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità associata, mentre rispetto alla monoterapia è aumentato il rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. A causa delle simili proprietà farmacodinamiche, questi risultati si applicano anche ad altri inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II. Pertanto, l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II è controindicato nei pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) era uno studio volto a determinare l'effetto positivo dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell'ACE o bloccanti dei recettori dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Questo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di eventi avversi. La morte per cause cardiovascolari e l'insorgenza di ictus sono state più frequenti nel gruppo che assumeva aliskiren rispetto al gruppo placebo, e le segnalazioni di eventi avversi e di eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione e alterazione della funzione renale) sono state più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Farmacocinetica.

La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di alcun componente in volontari sani.

Dopo somministrazione orale di Sevikar HCT in volontari sani adulti, la concentrazione massima di olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide nel plasma si raggiunge rispettivamente dopo circa 1,5–3 ore, 6–8 ore e 1,5–2 ore. La velocità e il grado di assorbimento di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide sono gli stessi di quelli ottenuti con la somministrazione di una combinazione fissa a due componenti di olmesartan medoxomil e amlodipina insieme a una compressa monocomponente di idroclorotiazide o con la somministrazione di una combinazione fissa a due componenti di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide insieme a una compressa monocomponente di amlodipina alle stesse dosi. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del medicinale.

Olmesartan medoxomil

Assorbimento e distribuzione

Olmesartan medoxomil è un profarmaco. Viene rapidamente convertito nel metabolita farmacologicamente attivo olmesartan dalle esterasi nella mucosa intestinale e nel sangue portale durante l'assorbimento nel tratto gastrointestinale. Nel plasma o nei prodotti di escrezione non sono stati rilevati olmesartan medoxomil non convertito né il gruppo laterale medoxomil. La biodisponibilità assoluta media di olmesartan in forma di compressa è stata del 25,6%.

La concentrazione massima media (Cmax) di olmesartan nel plasma si raggiunge circa 2 ore dopo la somministrazione orale. La concentrazione di olmesartan nel plasma aumenta approssimativamente in modo lineare con l'aumento della dose singola fino a 80 mg.

Il cibo ha un effetto minimo sulla biodisponibilità di olmesartan, pertanto olmesartan medoxomil può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di olmesartan tra soggetti di sesso diverso.

Olmesartan si lega intensamente alle proteine plasmatiche (99,7%), ma il rischio di interazioni cliniche significative con altri farmaci che si legano intensamente alle proteine plasmatiche è basso. A conferma di ciò, non è stata osservata interazione tra olmesartan medoxomil e warfarin. Olmesartan si lega in misura trascurabile alle cellule ematiche. Il volume di distribuzione medio dopo somministrazione endovenosa è basso (16–29 l).

Metabolismo ed eliminazione

La clearance plasmatica totale di olmesartan è generalmente di 1,3 l/ora (coefficiente di variazione 19%) ed è relativamente bassa rispetto al flusso ematico epatico (circa 90 l/ora). Dopo somministrazione orale singola di olmesartan medoxomil marcato con 14C, il 10–16% della sostanza radioattiva è stato escreto nelle urine (principalmente entro 24 ore dalla somministrazione), il resto della radioattività recuperata è stato escreto nelle feci. Sulla base della disponibilità sistemica (25,6%) si può calcolare che circa il 40% di olmesartan viene escreto dai reni e il 60% attraverso il sistema epatobiliare. Tutto il recupero di radioattività è stato attribuito a olmesartan. Non sono stati trovati altri metaboliti significativi. La circolazione enteroepatica di olmesartan è minima. Poiché la maggior parte di olmesartan viene escreta con la bile, il suo uso è controindicato in pazienti con ostruzione biliare (vedi sezione "Controindicazioni").

Il periodo di emivita terminale di olmesartan dopo somministrazione orale ripetuta varia da 10 a 15 ore. Lo stato stazionario si raggiunge dopo le prime somministrazioni e non si osserva ulteriore accumulo dopo 14 giorni di somministrazione ripetuta. La clearance renale è di circa 0,5–0,7 l/ora indipendentemente dalla dose del farmaco.

Interazione con altri medicinali

Medicinale legante gli acidi biliari colesvelam.

La somministrazione concomitante di 40 mg di olmesartan medoxomil e 3750 mg di colesvelam cloridrato in volontari sani ha determinato una riduzione del 28% della Cmax di olmesartan e del 39% dell'AUC di olmesartan. Un effetto minore, con riduzione della Cmax e dell'AUC rispettivamente del 4% e del 15%, è stato osservato quando olmesartan medoxomil è stato somministrato 4 ore prima di colesvelam cloridrato. L'emivita di olmesartan è diminuita del 50–52% indipendentemente dal fatto che i farmaci siano stati somministrati contemporaneamente o che olmesartan sia stato assunto 4 ore prima di colesvelam cloridrato (vedi sezione "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione").

Amlodipina

Assorbimento e distribuzione

Dopo somministrazione orale alle dosi terapeutiche, amlodipina viene ben assorbita, con concentrazioni di picco nel sangue raggiunte entro 6–12 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta è di circa 64–80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno mostrato che circa il 97,5% di amlodipina circolante è legato alle proteine plasmatiche.

L'assorbimento di amlodipina non dipende dall'assunzione concomitante di cibo.

Metabolismo ed eliminazione

Il periodo di emivita nel plasma varia da 35 a 50 ore e rimane invariato con la somministrazione giornaliera singola. Amlodipina viene ampiamente metabolizzata con formazione di metaboliti inattivi. Circa il 60% della dose assunta viene escreta nelle urine, di cui il 10% in forma invariata.

Idroclorotiazide

Assorbimento e distribuzione

Dopo somministrazione orale di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide in combinazione, il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima di idroclorotiazide è di 1,5–2 ore. Idroclorotiazide è legato alle proteine plasmatiche per il 68% e il suo volume di distribuzione apparente è di 0,83–1,14 l/kg.

Metabolismo ed eliminazione

Idroclorotiazide non viene metabolizzato nell'uomo ed è quasi completamente escreto in forma invariata nelle urine. Circa il 60% della dose orale viene escreto in forma invariata entro 48 ore. La clearance renale è di circa 250–300 ml/min. Il periodo di emivita terminale è di 10–15 ore.

Farmacocinetica in gruppi specifici di pazienti

Pazienti anziani (età ≥65 anni)

È stato dimostrato che nell'ipertensione arteriosa, l'AUC di olmesartan allo stato stazionario aumenta di circa il 35% nei pazienti anziani (65–75 anni) con ipertensione arteriosa rispetto al gruppo più giovane e di circa il 44% nei pazienti molto anziani (≥75 anni) (vedi sezione "Modalità di somministrazione e posologia").

Ciò può essere parzialmente spiegato da un moderato calo della funzione renale legato all'età in questo gruppo di pazienti. Tuttavia, per i pazienti anziani si raccomanda lo stesso regime posologico degli altri pazienti, ma la dose deve essere aumentata con cautela.

Il tempo per raggiungere la concentrazione massima di amlodipina nel plasma è lo stesso nei pazienti anziani e giovani. Nei pazienti anziani si osserva una tendenza alla riduzione della clearance di amlodipina, che porta a un aumento dell'AUC e della durata del periodo di emivita. L'aumento dell'AUC e della durata del periodo di emivita nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia corrisponde a quanto atteso per questa fascia di età (vedi sezione "Avvertenze speciali e precauzioni d'uso").

Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica di idroclorotiazide è ridotta sia in soggetti sani anziani che in pazienti anziani ipertesi rispetto a volontari sani giovani.

Bambini

L'Agenzia europea per i medicinali ha esonerato dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con Sevikar HCT in tutte le sottogruppi pediatrici con ipertensione essenziale.

Alterazioni della funzione renale

Nei pazienti con alterazioni della funzione renale da lievi a gravi, l'AUC di olmesartan allo stato stazionario è stata rispettivamente del 62%, 82% e 179% più alta rispetto a volontari sani. Il periodo di emivita di idroclorotiazide è aumentato nei pazienti con alterazioni della funzione renale.

La farmacocinetica di olmesartan medoxomil in pazienti sottoposti a emodialisi non è stata studiata.

Amlodipina viene ampiamente metabolizzata a metaboliti inattivi. Il 10% del farmaco viene escreto nelle urine in forma invariata. La variazione della concentrazione di amlodipina nel plasma non è correlata al grado di alterazione della funzione renale. A questi pazienti, amlodipina può essere somministrata alle dosi abituali. Amlodipina non viene rimossa con la dialisi.

Il periodo di emivita di idroclorotiazide è aumentato nei pazienti con alterazioni della funzione renale.

Alterazioni della funzione epatica

Dopo somministrazione orale singola, i valori di AUC di olmesartan sono stati rispettivamente del 6% e del 65% più alti in pazienti con alterazioni della funzione epatica da lievi a moderate rispetto a volontari sani. La frazione non legata di olmesartan 2 ore dopo la somministrazione in volontari sani e in pazienti con alterazioni della funzione epatica da lievi a moderate era rispettivamente dello 0,26%, 0,34% e 0,41%.

Dopo somministrazione ripetuta, l'AUC media di olmesartan in pazienti con alterazione epatica di grado medio è stata del 65% più alta rispetto a volontari sani. I valori medi di Cmax di olmesartan in pazienti con alterazione epatica e in volontari sani erano simili (vedi sezioni "Modalità di somministrazione e posologia", "Avvertenze speciali e precauzioni d'uso").

I dati clinici sull'uso di amlodipina in pazienti con alterazione della funzione epatica sono molto limitati. In pazienti con alterazione della funzione epatica si osserva una riduzione della clearance di amlodipina e un prolungamento del periodo di emivita, che porta a un aumento dell'AUC di circa il 40–60% (vedi sezioni "Modalità di somministrazione e posologia", "Avvertenze speciali e precauzioni d'uso").

L'insufficienza epatica non influenza in modo significativo la farmacocinetica di idroclorotiazide.

Dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicità ripetuta su ratti hanno dimostrato che la somministrazione combinata di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide non potenzia alcun effetto tossico precedentemente registrato o esistente dei singoli componenti né induce nuova tossicità. Non sono stati osservati effetti sinergici tossicologici.

Non sono stati condotti ulteriori studi sulla mutagenesi, cancerogenesi e tossicità riproduttiva per Sevikar HCT, data la chiara sicurezza dei singoli principi attivi.

Olmesartan medoxomil

Negli studi di tossicità cronica su ratti e cani, gli effetti di olmesartan medoxomil erano simili a quelli di altri antagonisti del recettore AT1 e inibitori dell'ACE: aumento dell'urea (BUN) e della creatinina nel sangue, riduzione della massa cardiaca, riduzione dei parametri eritrocitari (concentrazione di eritrociti e emoglobina, ematocrito), segni istologici di danno renale (lesioni rigenerative dell'epitelio renale, ispessimento della membrana basale, dilatazione dei tubuli). Questi effetti collaterali, indotti dall'azione farmacologica di olmesartan medoxomil, sono stati osservati anche in studi preclinici con altri antagonisti del recettore AT1 e inibitori dell'ACE e possono essere ridotti aggiungendo cloruro di sodio per via orale.

Come altri antagonisti del recettore AT1, olmesartan medoxomil aumenta la frequenza di rotture cromosomiche in colture cellulari in vitro. Tale effetto non è stato osservato in diversi studi in vivo in cui olmesartan medoxomil è stato somministrato a dosi molto elevate, fino a 2000 mg/kg per via orale. Nel complesso, i risultati di studi completi sulla genotossicità indicano che l'effetto genotossico di olmesartan nell'uso clinico è improbabile.

Non è stato osservato alcun effetto cancerogeno di olmesartan medoxomil in ratti e topi transgenici.

Negli studi di tossicità riproduttiva su ratti, olmesartan medoxomil non ha influenzato la fertilità né ha avuto effetti teratogeni. Come con altri antagonisti del recettore dell'angiotensina II, dopo esposizione a olmesartan medoxomil la sopravvivenza della prole è risultata ridotta e nelle femmine che ricevevano il farmaco negli ultimi stadi della gravidanza e durante l'allattamento è stata osservata dilatazione delle pelvi renali. Non è stato osservato alcun effetto fetotossico in conigli.

Amlodipina

Tossicità riproduttiva

Studi sulla funzione riproduttiva su ratti e topi hanno mostrato ritardo nel parto, aumento della durata del travaglio e riduzione della sopravvivenza della prole con dosi circa 50 volte superiori alla dose massima raccomandata per l'uomo, calcolata in base al peso corporeo (mg/kg).

Alterazione della fertilità

Non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità in ratti (maschi per 64 giorni, femmine per 14 giorni prima dell'accoppiamento) che ricevevano amlodipina a dosi fino a 10 mg/kg/giorno (8 volte la dose massima raccomandata per l'uomo di 10 mg, calcolata in base a mg/m², assumendo un peso corporeo del paziente di 50 kg). In un altro studio, in cui i maschi di ratti hanno ricevuto amlodipina besilato per 30 giorni a dosi paragonabili a quelle umane in base a mg/kg, è stata osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di ormone follicolo-stimolante e testosterone, nonché una riduzione della densità dello sperma, del numero di spermatidi maturi e delle cellule di Sertoli.

Cancerogenesi, mutagenesi

Studi su ratti e topi che hanno ricevuto amlodipina con il cibo per due anni a concentrazioni calcolate per riprodurre dosi giornaliere di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/giorno non hanno mostrato segni di cancerogenesi. La dose più alta (per i topi equivalente alla dose massima raccomandata di 10 mg in base a mg/m², per i ratti due volte superiore alla dose massima raccomandata) era vicina alla dose massima tollerata per i topi, ma non per i ratti.

Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti legati al farmaco a livello genico o cromosomico.

Idroclorotiazide

Carcinoma non melanoma della pelle

Secondo dati epidemiologici disponibili, esiste una relazione dose-dipendente cumulativa tra l'uso di idroclorotiazide e lo sviluppo di carcinoma non melanoma della pelle. Sono stati registrati 71.533 casi di carcinoma basocellulare della pelle e 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose della pelle in uno studio su 1.430.833 e 172.462 persone rispettivamente. L'uso di dosi elevate di idroclorotiazide (≥ 50.000 mg cumulativi) è stato associato a un coefficiente di rischio aggiustato di 1,29 (IC 95%: 1,23–1,35) per il carcinoma basocellulare della pelle e di 3,98 (IC 95%: 3,68–4,31) per il carcinoma a cellule squamose della pelle. È stato osservato un chiaro effetto della dose cumulativa sia per il carcinoma basocellulare che per quello a cellule squamose della pelle. Un altro studio ha mostrato un possibile legame tra lo sviluppo di carcinoma del labbro (carcinoma a cellule squamose della pelle) e l'esposizione a idroclorotiazide: 633 casi di carcinoma del labbro in uno studio su 63.067 persone, utilizzando una strategia di campionamento del rischio. L'effetto della dose cumulativa è stato dimostrato con un coefficiente di rischio aggiustato di 2,1 (IC 95%: 1,7–2,6), con aumento a 3,9 (3,0–4,9) con dosi elevate (~25.000 mg) e a 7,7 (5,7–10,5) con la dose cumulativa più alta (~100.000 mg) (vedi sezione "Avvertenze speciali e precauzioni d'uso").

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione essenziale.

Terapia aggiuntiva.

Il medicinale Sevikar HCT è indicato in pazienti adulti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la combinazione di olmesartan medoxomil e amlodipina come medicinale a due componenti.

Sostituzione terapeutica.

Il medicinale Sevikar HCT è indicato come alternativa terapeutica in pazienti adulti la cui pressione arteriosa è adeguatamente controllata con la combinazione di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide come medicinali a due componenti (olmesartan medoxomil e amlodipina o olmesartan medoxomil e idroclorotiazide) e medicinali a singolo componente (idroclorotiazide o amlodipina).

Controindicazioni.

Ipersensibilità alle sostanze attive, ai derivati delle diidropiridine o alle sulfanilamidi (poiché l'idroclorotiazide è un farmaco sulfanilamide), oppure a qualsiasi eccipiente.
Gravi alterazioni della funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego», «Proprietà farmacologiche»).
Ipopotassiemia persistente, ipercalcemia, iponatriemia e iperuricemia sintomatica.
Gravi alterazioni della funzionalità epatica, colestasi e malattie ostruttive delle vie biliari (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).
Gravidanza o progetto di gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale si sospetta o si conferma una gravidanza, l'uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza (vedi sezioni «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego», «Uso in gravidanza e allattamento»).
L'associazione di Sevikar HCT con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Proprietà farmacologiche»).

A causa della presenza di amlodipina come sostanza attiva, Sevikar HCT è controindicato nei pazienti con:

shock (incluso lo shock cardiogeno);
grave ipotensione arteriosa;
ostruzione del flusso ematico dal ventricolo sinistro (ad esempio stenosi aortica grave);
insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'uso concomitante non è raccomandato

Litio

L'uso concomitante di medicinali contenenti litio con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e talvolta con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARA II) è stato associato ad un aumento reversibile della concentrazione plasmatica di litio e ad effetti tossici. Inoltre, in presenza di tiazidici, il chiarimento renale del litio è ridotto; pertanto, il rischio di tossicità del litio può aumentare con l'idroclorotiazide. Per questo motivo, l'uso concomitante di Sevikar HCT con litio non è raccomandato. Nei pazienti in cui l'uso concomitante è necessario, si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione plasmatica di litio durante il trattamento.

L'associazione con i seguenti medicinali richiede cautela

Baclofene

Possibile potenziamento dell'effetto antipertensivo.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)

I FANS (ad esempio acido acetilsalicilico (> 3 g/die), inibitori della COX-2 e FANS non selettivi) possono ridurre l'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. In alcuni pazienti con compromissione della funzionalità renale (ad esempio pazienti disidratati o anziani con compromissione renale), l'uso concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina II e inibitori della cicloossigenasi può portare a un ulteriore deterioramento della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati. È necessario monitorare la funzionalità renale all'inizio della terapia concomitante e periodicamente durante il trattamento.

Da considerare nell'uso concomitante

Amifostina

Possibile potenziamento dell'effetto antipertensivo.

Altri agenti ipotensivi

L'effetto antipertensivo di Sevikar HCT può essere potenziato quando somministrato contemporaneamente ad altri farmaci che riducono la pressione arteriosa.

Alcol etilico, barbiturici, analgesici narcotici e antidepressivi

Possibile aumento delle manifestazioni di ipotensione ortostatica.

Possibili interazioni con olmesartan medoxomil

Uso concomitante non raccomandato

Inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren

Studi clinici hanno dimostrato che la doppia bloccata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante l'uso combinato di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren è associata a una maggiore frequenza di eventi avversi, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo agente RAAS.

Farmaci che influenzano la concentrazione ematica di potassio

L'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio nel plasma (ad esempio eparina, inibitori dell'ACE) può portare ad un aumento della concentrazione ematica di potassio (vedi sezione «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»). Si raccomanda il monitoraggio dei livelli ematici di potassio quando tali medicinali sono somministrati in combinazione con Sevikar HCT.

Informazioni aggiuntive

Medicinali leganti gli acidi biliari (colestiramina)

L'uso concomitante di colestiramina cloridrato, un legante degli acidi biliari, riduce l'esposizione sistemica e la concentrazione plasmatica massima di olmesartan, nonché l'emivita di eliminazione. L'assunzione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima di quella di colestiramina cloridrato riduce l'effetto dell'interazione. Si raccomanda di assumere olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima di colestiramina cloridrato (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Dopo somministrazione di antiacidi (idrossido di alluminio, idrossido di magnesio) è stata osservata una riduzione moderata della biodisponibilità di olmesartan.

Olmesartan medoxomil non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica o farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina.

L'uso concomitante di olmesartan medoxomil e pravastatina non ha effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di nessuno dei due farmaci in volontari sani.

Negli studi in vitro non è stata osservata una inibizione clinicamente significativa dell'attività degli isoenzimi 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 del citocromo P450 umano da parte di olmesartan; inoltre, nei modelli animali, olmesartan ha mostrato un'induzione minima o nulla sugli isoenzimi del citocromo P450. Pertanto, non sono attese interazioni clinicamente significative tra olmesartan e medicinali metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450 sopra indicati.

Possibili interazioni con amlodipina

Uso concomitante che richiede cautela

Effetto di altri medicinali sull'azione dell'amlodipina

Inibitori del CYP3A4

L'uso concomitante di amlodipina con inibitori forti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può portare ad un aumento significativo dell'esposizione all'amlodipina. L'effetto clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto, potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico e un'eventuale aggiustamento della dose.

Induttori del CYP3A4

L'assunzione concomitante con induttori del CYP3A4 può ridurre la concentrazione plasmatica di amlodipina. Pertanto, è necessario un attento monitoraggio del paziente e un eventuale aggiustamento della dose durante e dopo l'uso concomitante di amlodipina con induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, Hypericum perforatum).

L'assunzione di amlodipina insieme a pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata, poiché in alcuni pazienti può aumentare la biodisponibilità del farmaco, con conseguente potenziamento dell'effetto ipotensivo.

Dantrolene (infusione)

Negli studi su animali, dopo somministrazione di verapamil e infusione endovenosa di dantrolene, sono stati osservati fibrillazione ventricolare e insufficienza cardiovascolare con esito fatale, correlati allo sviluppo di iperkaliemia. A causa del rischio di iperkaliemia nei pazienti predisposti alla sindrome da ipertermia maligna o durante il trattamento di tale sindrome, si raccomanda di evitare l'uso concomitante di bloccanti dei canali del calcio come l'amlodipina.

Effetto dell'amlodipina su altri medicinali

L'effetto ipotensivo dell'amlodipina si somma a quello di altri farmaci che riducono la pressione arteriosa.

Negli studi clinici di interazione farmacologica, l'amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

Simvastatina

L'assunzione concomitante di dosi ripetute di amlodipina (10 mg) e simvastatina (80 mg) determina un aumento del 77% dell'esposizione alla simvastatina rispetto all'assunzione della sola simvastatina. La dose di simvastatina nei pazienti che assumono amlodipina non deve superare i 20 mg al giorno.

Tacrolimus

Esiste un rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus con l'uso concomitante di amlodipina. Per prevenire la tossicità del tacrolimus, è necessario un monitoraggio regolare dei livelli ematici di tacrolimus e, se necessario, un aggiustamento della dose.

Inibitori mTOR (mammalian target of rapamycin)

Gli inibitori mTOR, come sirolimus, temsirolimus ed everolimus, sono substrati del CYP3A. L'amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. L'uso concomitante di inibitori mTOR con amlodipina può aumentarne l'effetto.

Ciclosporina

In uno studio prospettico su pazienti con trapianto renale, l'assunzione concomitante di amlodipina ha determinato un aumento medio del 40% dei livelli ematici di ciclosporina. L'uso concomitante di Sevikar HCT con ciclosporina aumenta l'esposizione sistemica a quest'ultima. Durante tale trattamento è necessario monitorare i livelli ematici di ciclosporina e, se necessario, aggiustarne la dose.

Possibili interazioni con idroclorotiazide

Uso concomitante non raccomandato

Farmaci che influenzano la concentrazione ematica di potassio

L'effetto ipokaliemizzante dell'idroclorotiazide può essere potenziato dall'uso concomitante con altri medicinali che causano perdita di potassio e ipokaliemia (ad esempio diuretici kaluretici, lassativi, corticosteroidi, ACTH, anfotericina B, carbenoxolone, penicillina G sodica e derivati dell'acido salicilico). Pertanto, l'uso concomitante di idroclorotiazide con questi medicinali non è raccomandato.

Uso concomitante che richiede particolare attenzione

Sali di calcio

I diuretici tiazidici, rallentando l'escrezione urinaria di calcio, possono aumentare la sua concentrazione nel plasma. Se necessario l'uso di sali di calcio, è necessario monitorare i livelli plasmatici di calcio e aggiustare la dose di conseguenza.

Resine a scambio anionico (colestiramina, colestipolo)

La presenza di resine a scambio anionico riduce l'assorbimento gastrointestinale di idroclorotiazide.

Glicosidi cardiaci

L'uso concomitante di glicosidi cardiaci aumenta il rischio di aritmie in presenza di ipokaliemia e ipomagnesiemia indotte dai tiazidici.

Farmaci che alterano i livelli ematici di potassio

L'ipokaliemia è un fattore favorevole per lo sviluppo di tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta (torsades de pointes). Si raccomanda un controllo periodico dei livelli ematici di potassio e dell'ECG quando Sevikar HCT è usato con medicinali che alterano i livelli ematici di potassio (ad esempio glicosidi, antiaritmici) o che possono indurre torsione di punta (inclusi alcuni antiaritmici):

antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
alcuni antipsicotici (ad esempio tiotixene, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, zuclopentixolo, sulpiride, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
altri medicinali (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vinchiamina IV).

Rilassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina)

L'idroclorotiazide può potenziare l'effetto dei rilassanti muscolari non depolarizzanti.

Agenti anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene)

Gli agenti anticolinergici, riducendo la motilità gastrointestinale e il tempo di svuotamento gastrico, possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici.

Farmaci antidiabetici (farmaci orali e insulina)

La terapia con tiazidici può influenzare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dei farmaci ipoglicemizzanti (vedi sezione «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Metformina

La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da insufficienza renale funzionale, che può occasionalmente verificarsi con l'uso di idroclorotiazide.

Beta-bloccanti e diazossido

L'effetto iperglicemizzante dei beta-bloccanti e del diazossido può essere potenziato dai tiazidici.

Amine pressorie (ad esempio noradrenalina)

L'efficacia delle amine pressorie può essere ridotta.

Farmaci per il trattamento della gotta (probenecid, sulfipirazone, allopurinolo)

Poiché l'idroclorotiazide può occasionalmente aumentare la concentrazione ematica di acido urico, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dei farmaci uricosurici usati per il trattamento della gotta. Inoltre, può essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. L'uso concomitante di allopurinolo con tiazidici può aumentare la frequenza di reazioni allergiche all'allopurinolo.

Amantadina

I tiazidici possono aumentare il rischio di reazioni avverse indotte dall'amantadina.

Citostatici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato)

I tiazidici possono ridurre l'eliminazione renale di farmaci antineoplastici e potenziarne l'effetto mielosoppressivo.

Salicilati

L'uso di salicilati in alte dosi può avere la tossicità sul sistema nervoso centrale potenziata dall'idroclorotiazide.

Metildopa

Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica associata all'uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Ciclosporina

L'uso concomitante di tiazidici con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze simili alla gotta.

Tetraciclina

L'uso concomitante di tiazidici con tetraciclina aumenta il rischio di uremia indotta da tetraciclina. Questo effetto probabilmente non riguarda la doxiciclina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Pazienti con ipovolemia o deficit di sodio

Nei pazienti con ridotto volume ematico circolante e/o bassi livelli di sodio, dovuti a un'intensa terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito, può insorgere ipotensione arteriosa clinicamente significativa, specialmente dopo la prima assunzione del medicinale. Prima di iniziare il trattamento con Sevikar HCT, tali condizioni devono essere corrette.

Altri fenomeni associati alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Nei pazienti in cui il tono vascolare e la funzione renale dipendono in larga misura dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio in caso di grave insufficienza cardiaca congestizia o patologia renale, inclusa stenosi dell'arteria renale), l'uso di medicinali che agiscono su questo sistema può causare ipotensione arteriosa acuta, azotemia, oliguria o, in singoli casi, insufficienza renale acuta.

Ipertensione renovascolare

L'uso di medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante è associato a un aumentato rischio di sviluppare grave ipotensione arteriosa e insufficienza renale.

Alterazioni della funzione renale e trapianto renale

Durante il trattamento con Sevikar HCT in pazienti con alterata funzione renale, si raccomanda un controllo periodico dei livelli di potassio e creatinina nel siero. L'uso di Sevikar HCT non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni», «Proprietà farmacologiche»).

Nei pazienti con alterazioni della funzione renale può svilupparsi azotemia indotta dal diuretico.

Se si manifestano segni di peggioramento della funzione renale, è necessario rivedere la terapia e considerare la possibilità di interrompere il diuretico.

Non esistono dati sull'uso di Sevikar HCT in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale o con insufficienza renale terminale (clearance della creatinina < 12 ml/min).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

L'uso concomitante di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del SRAA con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Proprietà farmacologiche»).

Se una terapia con doppio blocco del SRAA è strettamente necessaria, deve essere effettuata solo sotto la supervisione di uno specialista e con un attento monitoraggio della funzione renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

Ai pazienti con nefropatia diabetica non deve essere somministrato contemporaneamente un inibitore dell'ACE e un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Alterazioni della funzione epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzione epatica, aumentano i livelli di olmesartan medoxomil e di amlodipino (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Inoltre, nei pazienti con alterazioni della funzione epatica o malattia epatica in evoluzione, anche lievi squilibri idroelettrolitici indotti dai tiazidici possono causare coma epatico. Per tale motivo, Sevikar HCT deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazioni epatiche di grado lieve o moderato. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la dose di olmesartan medoxomil non deve superare i 20 mg (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L'uso di amlodipino nei pazienti con alterazioni della funzione epatica deve iniziare con la dose più bassa e deve essere prestata particolare attenzione al monitoraggio dello stato clinico sia all'inizio del trattamento che durante l'aumento della dose.

L'uso di Sevikar HCT è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica, colestasi o ostruzione delle vie biliari (vedi sezione «Controindicazioni»).

Stenosi dell'ostio aortico e stenosi mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per altri vasodilatatori, olmesartan medoxomil deve essere somministrato con cautela in caso di stenosi dell'ostio aortico o stenosi mitralica, nonché in caso di cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Aldesteronismo primario

I pazienti con aldesteronismo primario di solito non rispondono ai farmaci antipertensivi che inibiscono il sistema renina-angiotensina. Pertanto, Sevikar HCT non è raccomandato per questi pazienti.

Effetti metabolici ed endocrini

I medicinali del gruppo dei tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. Nei pazienti con diabete mellito può essere necessario aggiustare la dose di insulina o degli ipoglicemizzanti orali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'uso di tiazidici può favorire lo sviluppo di diabete mellito latente.

Durante il trattamento con diuretici tiazidici possono insorgere effetti indesiderati come aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi. In alcuni casi, l'uso di tiazidici può favorire lo sviluppo di iperuricemia o gotta.

Alterazioni elettrolitiche

Come con qualsiasi diuretico, durante l'uso di idroclorotiazide è necessario controllare periodicamente le concentrazioni sieriche di elettroliti. I medicinali del gruppo dei tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possono causare alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico (inclusa ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipoclorémica). I segni di alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico includono: secchezza della bocca, sete, debolezza, sonnolenza prolungata, sonnolenza, agitazione, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione arteriosa, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali, in particolare nausea e vomito (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di ipokaliemia è maggiore in caso di cirrosi epatica, marcato aumento della diuresi, insufficiente assunzione orale di elettroliti e con l'uso concomitante di corticosteroidi e ACTH (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). D'altro canto, a causa del blocco dei recettori dell'angiotensina II (AT1) da parte dell'olmesartan medoxomil contenuto in Sevikar HCT, può verificarsi iperkaliemia, specialmente nei pazienti con alterazioni della funzione renale e/o insufficienza cardiaca, nonché nei pazienti con diabete mellito. In questi pazienti, la concentrazione di potassio nel siero deve essere controllata adeguatamente. Sevikar HCT deve essere usato con cautela in associazione con medicinali contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altri medicinali che possono aumentare la concentrazione di potassio nel sangue (ad esempio eparina), e il livello di potassio deve essere controllato frequentemente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Non ci sono dati che dimostrino che olmesartan medoxomil possa attenuare o prevenire l'iponatriemia indotta dai diuretici. La carenza di cloruri è di solito di grado lieve e non richiede un trattamento specifico. I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e transitorio aumento della sua concentrazione nel siero in assenza di alterazioni del metabolismo del calcio. L'ipercalcemia può indicare un'iperparatiroidismo latente. Prima di esaminare la funzione delle paratiroidi, i tiazidici devono essere sospesi. I tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesemia. Nei pazienti con edema, in condizioni di caldo, può svilupparsi iponatriemia da diluizione.

Medicinali a base di litio

Come per altri medicinali contenenti antagonisti del recettore dell'angiotensina II in combinazione con un tiazidico, Sevikar HCT non è raccomandato in associazione con medicinali a base di litio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Insufficienza cardiaca

A causa dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, nei pazienti predisposti può verificarsi un cambiamento della funzione renale.

Nei pazienti con grave insufficienza cardiaca, in cui la funzione renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina può essere associato a oliguria e/o azotemia progressiva e (raramente) insufficienza renale acuta con possibile esito fatale.

Il trattamento dei pazienti con insufficienza cardiaca richiede particolare attenzione. In uno studio a lungo termine controllato con placebo, l'amlodipino in pazienti con grave insufficienza cardiaca (NYHA III e IV) ha mostrato un numero maggiore di segnalazioni di edema polmonare nel gruppo amlodipino rispetto al gruppo placebo (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Gli antagonisti dei canali del calcio, inclusa l'amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché questi medicinali possono aumentare il rischio di complicanze cardiovascolari future e la mortalità.

Enteropatia simile alla celiachia

In rari casi sono stati riportati casi di diarrea cronica grave con significativa perdita di peso corporeo, sviluppatasi alcuni mesi o anni dopo l'inizio del trattamento in pazienti che assumevano olmesartan; la causa è probabilmente una reazione locale di ipersensibilità ritardata. Gli esiti istologici della biopsia della mucosa intestinale in questi pazienti mostrano spesso atrofia dei villi intestinali. Se tali sintomi si manifestano durante il trattamento con olmesartan e se altre cause probabili possono essere escluse, il trattamento con olmesartan deve essere immediatamente interrotto e non deve essere ripreso. Se la diarrea non si risolve entro una settimana dall'interruzione del medicinale, è necessario consultare uno specialista (ad esempio un gastroenterologo).

Edema angioneurotico intestinale

Sono stati riportati casi di edema angioneurotico intestinale in pazienti che assumevano antagonisti del recettore dell'angiotensina II, inclusa l'olmesartan (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono verificati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo l'interruzione degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato edema angioneurotico intestinale, l'uso di olmesartan deve essere interrotto e deve essere avviato un adeguato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

L'idroclorotiazide è un sulfonamide e può causare reazioni di idiosincrasia che portano a effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia acuta transitoria e attacco acuto di glaucoma ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di miopia o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Un attacco non trattato di glaucoma ad angolo chiuso acuto può portare a perdita permanente della vista. In primo luogo, è necessario sospendere rapidamente l'idroclorotiazide. Se la pressione intraoculare non è controllabile, potrebbe essere necessario un trattamento terapeutico o chirurgico d'urgenza. Un fattore di rischio per lo sviluppo di glaucoma ad angolo chiuso può essere la presenza in anamnesi di allergia ai sulfonamidi o alla penicillina (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Gravidanza

L'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II non deve essere iniziato durante la gravidanza. Se si ritiene necessario continuare la terapia antipertensiva, alle pazienti che pianificano una gravidanza si deve consigliare di passare a un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza dimostrato durante la gravidanza. Sevikar HCT non deve essere somministrato a donne in stato di gravidanza o che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Età pediatrica

Sevikar HCT non è indicato nei bambini (età inferiore a 18 anni).

Pazienti anziani

La dose di Sevikar HCT nei pazienti anziani deve essere aumentata con cautela (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Fotosensibilizzazione

Sono stati riportati casi di fotosensibilità durante l'uso di diuretici tiazidici (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se tale reazione si manifesta durante il trattamento con Sevikar HCT, il trattamento deve essere interrotto. In caso di ripetuta assunzione di diuretici, si raccomanda di evitare l'esposizione diretta al sole e alle radiazioni UV artificiali.

Carcinoma non melanoma della pelle

I risultati di due studi farmacoepidemiologici condotti sulla popolazione danese hanno mostrato un aumento del rischio di carcinoma non melanoma della pelle e carcinoma del labbro (carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose) associato alla dose cumulativa di idroclorotiazide (HCTZ). La fotosensibilizzazione durante l'uso di HCTZ può essere alla base dello sviluppo di carcinoma non melanoma della pelle.

I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di carcinoma non melanoma della pelle o carcinoma del labbro e devono essere incoraggiati a controllare regolarmente la pelle per la comparsa di nuove lesioni o qualsiasi alterazione sospetta. Si raccomanda ai pazienti di limitare l'esposizione ai raggi solari e UV, di usare adeguate protezioni durante l'esposizione ai raggi solari o UV per minimizzare il rischio di cancro della pelle. Le lesioni sospette devono essere esaminate, eventualmente con esame istologico del materiale bioptico. Inoltre, i medicinali contenenti HCTZ devono essere prescritti con cautela ai pazienti con anamnesi di carcinoma non melanoma della pelle (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Tossicità respiratoria acuta

Dopo l'assunzione di idroclorotiazide sono stati riportati casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, peggioramento polmonare e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, Sevikar HCT deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrato a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

Altre precauzioni

Un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti con aterosclerosi generalizzata, cardiopatia ischemica o lesione ischemica cerebrale può portare a infarto miocardico o ictus.

Il rischio di reazioni allergiche all'idroclorotiazide è maggiore nei pazienti con allergia o asma bronchiale in anamnesi, tuttavia tali reazioni possono verificarsi anche in pazienti senza tali malattie in anamnesi.

Secondo la letteratura scientifica, i diuretici tiazidici possono causare esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Come per altri antagonisti dell'angiotensina II, l'effetto antipertensivo di Sevikar HCT nei pazienti di razza non caucasica può essere leggermente inferiore rispetto ai rappresentanti di altre razze, anche se tale effetto non è stato osservato in tre studi clinici che includevano pazienti di razza non caucasica (30%) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, quindi è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza e allattamento

Gravidanza

Sevikar HCT non deve essere somministrato a donne in stato di gravidanza o che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni», «Caratteristiche particolari di impiego»).

Olmesartan medoxomil

I dati epidemiologici sul rischio teratogeno degli inibitori dell'ACE nel primo trimestre di gravidanza non consentono di trarre conclusioni definitive, anche se un piccolo rischio non può essere completamente escluso. Si può presumere un rischio analogo con l'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II, anche se studi epidemiologici controllati su questi farmaci non sono stati condotti. Alle pazienti che pianificano una gravidanza si raccomanda di passare ad altri farmaci antipertensivi con un profilo di sicurezza dimostrato in gravidanza, a meno che non vi sia un'assoluta necessità di usare antagonisti del recettore dell'angiotensina II. In caso di gravidanza confermata, l'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento alternativo.

Nel secondo e terzo trimestre, gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II esercitano effetti tossici sul feto (inibizione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia) (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Se gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II vengono assunti a partire dal secondo trimestre di gravidanza, è necessario monitorare la funzione renale e il processo di ossificazione delle ossa craniche del feto mediante ecografia. I neonati nati da madri che hanno assunto antagonisti del recettore dell'angiotensina II devono essere monitorati per possibili effetti di ipotensione arteriosa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Idroclorotiazide

L'esperienza sull'uso di idroclorotiazide in gravidanza, specialmente nel I trimestre, è limitata. I risultati degli studi sperimentali sugli animali sono insufficienti. L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare. A causa del meccanismo d'azione dell'idroclorotiazide, il suo uso nel II e III trimestre di gravidanza può alterare il flusso ematico fetoplacentare e avere effetti dannosi sul feto e sul neonato, causando ittero, alterazioni elettrolitiche e trombocitopenia.

L'idroclorotiazide non è indicato per il trattamento dell'edema in gravidanza, dell'ipertensione arteriosa in gravidanza o della preeclampsia, poiché può causare riduzione del volume plasmatico e ipoperfusione placentare senza mostrare un effetto terapeutico adeguato.

L'idroclorotiazide non è raccomandato nemmeno per il trattamento dell'ipertensione essenziale in gravidanza, tranne in singoli casi in cui non è possibile usare altri farmaci.

Amlodipino

I dati ottenuti da un numero limitato di osservazioni su donne in gravidanza non hanno mostrato che amlodipino o altri antagonisti dei canali del calcio abbiano effetti dannosi sul feto. Tuttavia, esiste un rischio di prolungamento della durata del travaglio.

Allattamento

Poiché non esistono informazioni sull'uso di Sevikar HCT durante l'allattamento, questo medicinale non è raccomandato per le donne che allattano. Si raccomandano metodi alternativi di trattamento con un profilo di sicurezza meglio definito durante l'allattamento, specialmente per le donne che allattano neonati o bambini prematuri.

Olmesartan penetra nel latte di ratti in allattamento. Tuttavia, non è noto se olmesartan penetri nel latte materno umano.

Amlodipino penetra nel latte materno umano. La frazione della dose materna assunta dal neonato è stimata nell'intervallo interquartile del 3–7%, con un valore massimo del 15%. L'effetto di amlodipino sui neonati non è noto.

L'idroclorotiazide penetra nel latte materno in piccole quantità. L'uso di tiazidici in dosi elevate, che causano un forte effetto diuretico, può interferire con la produzione di latte materno. L'uso di Sevikar HCT durante l'allattamento non è raccomandato. Se Sevikar HCT viene usato durante l'allattamento, la dose deve essere la più bassa possibile.

Fertilità

Sono stati riportati casi di alterazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi in alcuni pazienti in trattamento con antagonisti dei canali del calcio. I dati clinici sull'eventuale effetto di amlodipino sulla fertilità sono insufficienti. Uno studio su ratti ha evidenziato un effetto indesiderato sulla fertilità dei maschi (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Tuttavia, si deve considerare che nei pazienti in trattamento antipertensivo possono occasionalmente verificarsi capogiri, cefalea, nausea o affaticamento, che possono compromettere la reazione. Si raccomanda cautela, specialmente all'inizio del trattamento.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Adulti

Le compresse di Sevikar HCT devono essere assunte una volta al giorno, indipendentemente dai pasti.

La compressa deve essere assunta con un quantitativo sufficiente di liquido (ad esempio un bicchiere d'acqua). Non masticare la compressa. Il medicinale deve essere assunto ogni giorno alla stessa ora.

Terapia aggiuntiva

Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg può essere utilizzato nei pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con olmesartan medoxomil 20 mg e amlodipina 5 mg in forma di combinazione a due componenti.

Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg può essere utilizzato nei pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg.

Prima di passare alla combinazione a tre componenti, si raccomanda un titolazione graduale delle singole componenti. Se clinicamente appropriato, si può prendere in considerazione una sostituzione diretta della combinazione a due componenti con quella a tre componenti.

Sostituzione terapeutica

I pazienti che assumono dosi stabili di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide sotto forma di farmaci a due componenti (olmesartan medoxomil e amlodipina oppure olmesartan medoxomil e idroclorotiazide) e a singolo componente (idroclorotiazide o amlodipina) possono passare a Sevikar HCT contenente le stesse dosi delle singole componenti.

La dose massima di Sevikar HCT è di 40 mg/10 mg/12,5 mg al giorno.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Nei pazienti anziani si raccomanda di usare il medicinale con cautela, monitorando più frequentemente la pressione arteriosa, in particolare quando si assume la dose massima di Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg al giorno.

È necessario aumentare la dose con cautela nei pazienti anziani (vedi sezioni «Avvertenze speciali», «Proprietà farmacologiche»).

Le informazioni sull'uso di Sevikar HCT nei pazienti di età superiore a 75 anni sono molto limitate. È richiesta una cautela particolare, compreso un monitoraggio più frequente della pressione arteriosa.

Disfunzione renale

La dose massima nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min) è di 20 mg/5 mg/12,5 mg al giorno, a causa dell'esperienza limitata con la dose di 40 mg di olmesartan medoxomil in questo gruppo di pazienti.

Nei pazienti con compromissione renale moderata si raccomanda il controllo dei livelli sierici di potassio e creatinina.

Sevikar HCT è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali», «Proprietà farmacologiche»).

Disfunzione epatica

Sevikar HCT deve essere somministrato con cautela nei pazienti con lieve compromissione epatica (vedi sezioni «Avvertenze speciali», «Proprietà farmacologiche»).

Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la dose massima non deve superare 20 mg/5 mg/12,5 mg una volta al giorno. Si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale nei pazienti con compromissione epatica.

Come per tutti i bloccanti dei canali del calcio, nei pazienti con disfunzione epatica il tempo di emivita dell'amlodipina è prolungato; non sono state stabilite raccomandazioni specifiche per il dosaggio. Pertanto, il medicinale Sevikar HCT deve essere somministrato con cautela a questi pazienti. La farmacocinetica dell'amlodipina nei pazienti con grave compromissione epatica non è stata studiata. L'uso dell'amlodipina nei pazienti con grave compromissione epatica deve iniziare con la dose più bassa e aumentare lentamente.

L'uso di Sevikar HCT è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica, colostasi o ostruzione biliare (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pediatria

Sevikar HCT non è raccomandato per l'uso nei bambini (età inferiore a 18 anni) a causa dell'insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

Sintomi

La dose massima di Sevikar HCT è di 40 mg/10 mg/12,5 mg una volta al giorno. Non vi sono informazioni riguardo al sovradosaggio di Sevikar HCT nell'uomo. L'effetto più probabile del sovradosaggio è l'ipotensione.

L'effetto più probabile del sovradosaggio di olmesartan medoxomil è l'ipotensione e tachicardia; può verificarsi bradicardia in caso di stimolazione parasimpatica (vagale).

Il sovradosaggio di amlodipina può causare vasodilatazione periferica eccessiva con marcata ipotensione e, possibilmente, tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione sistemica marcata e potenzialmente prolungata, compreso lo shock con esito fatale.

Raramente è stato riportato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio di amlodipina, che può manifestarsi con un inizio ritardato (24-48 ore dopo l'assunzione) e richiedere ventilazione artificiale. Le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere considerate fattori scatenanti.

Il sovradosaggio di idroclorotiazide è associato a squilibrio elettrolitico (ipokaliemia, ipocloremia) e disidratazione dovuti a diuresi eccessiva.

I sintomi più comuni del sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. L'ipokaliemia può causare crampi muscolari e/o aritmie cardiache gravi, specialmente in caso di assunzione contemporanea di glicosidi digitali o di alcuni farmaci antiaritmici.

Trattamento

In caso di sovradosaggio di Sevikar HCT, il trattamento è sintomatico e di supporto, e dipende dal tempo trascorso dall'assunzione e dalla gravità dei sintomi.

Se l'assunzione è avvenuta di recente, si può considerare il lavaggio gastrico. In volontari sani, la somministrazione di carbone attivo immediatamente o entro 2 ore dall'assunzione di amlodipina riduce significativamente il suo assorbimento.

L'ipotensione clinicamente significativa causata da sovradosaggio di Sevikar HCT richiede un supporto attivo del sistema cardiovascolare, compreso un attento monitoraggio della funzione cardiaca e polmonare, posizione supina con gli arti inferiori sollevati, controllo del volume ematico circolante e della diuresi. Un vasocostrittore può essere utile per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, se non ci sono controindicazioni al suo uso. Il calcio gluconato per via endovenosa può essere utile per invertire l'effetto di blocco dei canali del calcio.

I livelli sierici degli elettroliti e della creatinina devono essere controllati frequentemente. In caso di ipotensione, il paziente deve essere mantenuto in posizione supina e deve ricevere terapia sostitutiva con soluzioni saline.

Poiché l'amlodipina si lega fortemente alle proteine plasmatiche, la dialisi potrebbe non essere utile.

Il grado di eliminazione di olmesartan e idroclorotiazide mediante emodialisi non è stato stabilito.

Effetti indesiderati

La sicurezza del medicinale Sevikar HCT è stata valutata in studi clinici che hanno coinvolto 7826 pazienti trattati con olmesartan medoxomil in associazione con amlodipina e idroclorotiazide.

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e gli studi post-commercializzazione sulla sicurezza, nonché le reazioni avverse segnalate spontaneamente, sono riportati nella tabella 1 seguente per Sevikar HCT e per i singoli componenti – olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide – sulla base del noto profilo di sicurezza dei singoli componenti.

Durante il trattamento con Sevikar HCT le reazioni avverse segnalate più frequentemente sono edema periferico, cefalea e capogiri.

Per indicare la frequenza delle reazioni avverse è stata utilizzata la seguente classificazione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

Reazioni avverse osservate con Sevikar HCT e con i suoi singoli componenti

MedDRA Organi e sistemi corporei	Effetto indesiderato	Frequenza
MedDRA Organi e sistemi corporei	Effetto indesiderato	Sevikar HCT	Olmesartan	Amlodipina	Idroclorotiazide
Infezioni e infestazioni	Infezioni delle vie respiratorie superiori	Comune
	Nasofaringite	Comune
	Infezioni del tratto urinario	Comune	Comune
	Sialoadenite				Raro
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)	Carcinoma non melanoma della pelle (carcinoma a cellule basali e carcinoma a cellule squamose)				Frequenza sconosciuta
Disturbi del sangue e del sistema linfatico	Leucopenia			Molto raro	Raro
	Trombocitopenia		Non comune	Molto raro	Raro
	Depressione del midollo osseo				Raro
	Neutropenia/ agranulocitosi				Raro
	Anemia emolitica				Raro
	Anemia aplastica				Raro
Disturbi del sistema immunitario	Reazione anafilattica		Non comune
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità al farmaco			Molto raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Iperkaliemia	Non comune	Raro
	Ipokaliemia	Non comune			Comune
	Anoressia				Non comune
	Glucosuria				Comune
	Ipercalcemia				Comune
	Iperglicemia			Molto raro	Comune
	Ipomagnesiemia				Comune
	Iponatriemia				Comune
	Ipocloremia				Comune
	Ipertrigliceridemia		Comune		Molto comune
	Ipercolesterolemia				Molto comune
	Iperuricemia		Comune		Molto comune
	Alcalosi ipocloremica				Molto raro
	Iperamilasemia				Comune
Disturbi del sistema endocrino	Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)				Frequenza sconosciuta
Disturbi psichiatrici	Confusione			Raro	Comune
	Depressione			Non comune	Raro
	Apatia				Raro
	Irritabilità			Non comune
	Stato di agitazione				Raro
	Alterazione dell'umore (inclusa ansia)			Non comune
	Disturbi del sonno (incluso insonnia)			Non comune	Raro
Disturbi del sistema nervoso	Vertigini	Comune	Comune	Comune	Comune
	Cefalea	Comune	Comune	Comune	Raro
	Vertigini posturali	Non comune
	Perdita di coscienza	Non comune
	Disgeusia			Non comune
	Ipotonia			Molto raro
	Ipoestesia			Non comune
	Parastesia			Non comune	Raro
	Neuropatia periferica			Molto raro
	Sonnolenza			Comune
	Perdita di coscienza			Non comune
	Convulsioni				Raro
	Pérdita di appetito				Non comune
	Tremore			Non comune
	Disturbi extrapiramidali			Frequenza sconosciuta
Disturbi della vista	Disturbi della vista (inclusa diplopia, visione offuscata)			Comune	Raro
	Diminuzione della secrezione lacrimale				Raro
	Aggravamento della miopia				Non comune
	Xantopsia				Raro
	Miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)				Frequenza sconosciuta
	Effusione coroideale				Frequenza sconosciuta
Disturbi dell'orecchio e del labirinto	Vertigini	Non comune	Non comune		Raro
Disturbi dell'orecchio e del labirinto	Ronzio nell'orecchio			Non comune
Disturbi del sistema cardiaco	Battito cardiaco accelerato	Comune		Comune
	Tachicardia	Non comune
	Infarto del miocardio			Molto raro
	Aritmie (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale)			Non comune	Raro
	Angina pectoris		Non comune	Non comune Incluso peggioramento dell'angina
Disturbi vascolari	Ipotensione arteriosa	Comune	Raro	Non comune
	Pallore	Non comune		Comune
	Ipotensione ortostatica				Non comune
	Vasculite (inclusa vasculite necrotizzante)			Molto raro	Raro
	Trombosi				Raro
	Embolia				Raro
Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Tosse	Non comune	Comune	Non comune
	Brachite		Comune
	Dispnea			Comune	Raro
	Farinigite		Comune
	Rinite		Comune	Non comune
	Pneumonia interstiziale acuta				Raro
	Distress respiratorio				Non comune
	Edema polmonare				Raro
	Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)				Molto raro
Disturbi del sistema gastrointestinale	Diarrhea	Comune	Comune		Comune
	Nausea	Comune	Comune	Comune	Comune
	Stitichezza	Comune			Comune
	Secchezza della bocca	Non comune		Non comune
	Dolore addominale		Comune	Comune	Comune
	Disturbi intestinali (inclusi stitichezza e diarrea)			Comune
	Meteorismo				Comune
	Disturbi digestivi		Comune	Comune
	Gastrite			Molto raro
	Irritazione gastrica				Comune
	Gastroenterite		Comune
	Iperplasia gengivale			Molto raro
	Ostruzione intestinale paralitica				Molto raro
	Pancreatite			Molto raro	Raro
	Vomito		Non comune	Non comune	Comune
	Enteropatia simile alla celiachia (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)		Molto raro
	Angioedema intestinale		Raro
Disturbi epato-biliari	Epatite			Molto raro
	Ictericia (ittero colestatico)			Molto raro	Raro
	Colecistite acuta				Raro
	Epatite autoimmune*		Sconosciuto
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia			Non comune
	Angioedema		Raro	Molto raro
	Dermitite allergica		Non comune
	Eritema multiforme			Molto raro
	Eritema				Non comune
	Reazioni cutanee da lupus eritematoso sistemico				Raro
	Esantema		Non comune	Non comune
	Dermitite esfoliativa			Molto raro
	Traspirazione aumentata			Non comune
	Fotosensibilità			Molto raro	Non comune
	Prurito		Non comune	Non comune	Non comune
	Purpura			Non comune	Non comune
	Edema di Quincke			Molto raro
	Eruzione cutanea		Non comune	Non comune	Non comune
	Aggravamento della forma cutanea del lupus eritematoso sistemico				Raro
	Necrolisi epidermica tossica			Frequenza sconosciuta	Raro
	Modificazione del colore della pelle			Non comune
	Sindrome di Stevens-Johnson			Molto raro
	Orticaria		Non comune	Non comune	Non comune
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Crampi muscolari	Comune	Raro	Comune
	Edema articolare	Comune
	Debolezza muscolare	Non comune			Raro
	Edema delle gambe			Comune
	Artralgia			Non comune
	Artrite		Comune
	Dolore alla schiena		Comune	Non comune
	Paralisi				Raro
	Mialgia		Non comune	Non comune
	Dolore osseo		Comune
Disturbi renali e urinari	Polaciuria	Comune
	Aumento della frequenza urinaria			Non comune
	Insufficienza renale acuta		Raro
	Ematuria		Comune
	Disturbi della minzione			Non comune
	Nicturia			Non comune
	Nefrite interstiziale				Raro
	Insufficienza renale		Raro		Raro
Disturbi del sistema riproduttivo e della mammella	Disturbi dell'erezione	Non comune		Non comune	Non comune
Disturbi del sistema riproduttivo e della mammella	Ginecomastia			Non comune
Disturbi generali	Astenia	Comune	Non comune	Comune
	Edema periferico	Comune	Comune
	Stanchezza	Comune	Comune	Comune
	Dolore al petto		Comune	Non comune
	Febbre				Raro
	Sintomi influenzali		Comune
	Sonnolenza		Raro
	Ansia		Non comune	Non comune
	Edema			Molto comune
	Dolore		Comune	Non comune
	Edema del viso		Non comune
Dati di laboratorio e strumentali	Aumento della creatinina nel sangue	Comune	Raro		Comune
	Aumento dell'urea nel sangue	Comune	Comune		Comune
	Aumento dell'acido urico nel sangue	Comune
	Diminuzione del potassio nel sangue	Non comune
	Aumento della gamma-glutamiltransferasi nel sangue	Non comune
	Aumento dell'attività dell'alanina aminotrasferasi	Non comune
	Aumento dell'attività dell'aspartato aminotrasferasi	Non comune
	Aumento degli enzimi epatici		Comune	Molto raro (nella maggior parte dei casi in presenza di colestasi)
	Aumento della creatinfosfocinasi nel sangue		Comune
	Diminuzione del peso corporeo			Non comune
	Aumento del peso corporeo			Non comune

* Durante il periodo post-immissione in commercio, sono stati segnalati casi di epatite autoimmune con un periodo di latenza da alcuni mesi ad anni, che si è rivelata reversibile dopo l’interruzione dell’olmesartan.

Sono stati segnalati diversi casi di rabdomiolisi temporalmente associati all’assunzione di antagonisti del recettore dell’angiotensina II. In pazienti trattati con amlodipina sono stati segnalati diversi casi di sviluppo di sindrome extrapiramidale.

Carcinoma della pelle non melanoma

I risultati degli studi farmaco-epidemiologici hanno evidenziato un aumento del rischio di carcinoma della pelle non melanoma, correlato alla dose cumulativa di idroclorotiazide (HCTZ) (vedere le sezioni «Dati di sicurezza preclinici», «Proprietà farmacologiche»).

Le reazioni avverse segnalate negli studi clinici o note dall’esperienza post-marketing con l’associazione fissa di olmesartan medoxomil e amlodipina, ma non segnalate con Sevikar HCT, con la monoterapia di olmesartan medoxomil o con la monoterapia di amlodipina, oppure segnalate con maggiore frequenza con la combinazione a due, sono riportate nella tabella 2.

Tabella 2

Reazioni avverse con l’associazione di olmesartan medoxomil e amlodipina

Organi e sistemi	Frequenza	Reazioni avverse
Del sistema immunitario	Raro	Ipersensibilità al medicinale
Del sistema gastrointestinale	Non comune	Dolore nell'area superiore dell'addome
Del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Non comune	Diminuzione del desiderio sessuale
Disturbi generali	Comune	Edema dei tessuti molli
Disturbi generali	Non comune	Sonnolenza
Del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non comune	Dolore agli arti

Le reazioni avverse riportate nella tabella 3 si riferiscono agli studi clinici e all'uso post-marketing di dosi fisse di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide e non si riferiscono all'uso del medicinale Sevikar HCT, alla monoterapia con olmesartan medoxomil o idroclorotiazide o indicano una maggiore frequenza di reazioni avverse con la combinazione dei due componenti.

Tabella 3

Reazioni avverse con la combinazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide

Organi e sistemi	Frequenza	Reazioni avverse
Disturbi del sistema nervoso	Raramente	Alterazione della coscienza (perdita di coscienza)
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Non comunemente	Ecema
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non comunemente	Dolore agli arti
Dati di laboratorio e strumentali	Raramente	Diminuzione lieve dei valori medi di emoglobina ed ematocrito

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio dell’utilizzo di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione . 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

14 compresse rivestite con film in un blister; 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Daiichi Sankyo Europe GmbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Luitpoldstraße 1, 85276 Pfaffenhofen a.d.Ilm, Germania.