Sevikar HCT

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA DLA ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO LĘKU SEVIKAR HCT

Skład:

Substancje czynne: olmesartanu medoxomil; amlodypiny bazylian; hydrochlorothiazid;

1 tabletka powlekana zawiera olmesartanu medoxomilu 20 mg, amlodypiny bazylianu 6,944 mg, co odpowiada amlodypinie 5 mg oraz hydrochlorothiazidu 12,5 mg

lub olmesartanu medoxomilu 40 mg, amlodypiny bazylianu 13,888 mg, co odpowiada amlodypinie 10 mg oraz hydrochlorothiazidu 12,5 mg;

Substancje pomocnicze: skrobi prażony krochmal kukurydziany, celuloza mikrokryształowa silikonizowana (zawiera 98 % celulozy mikrokryształowej (Ph. Eur.) oraz 2 % dwutlenku krzemu koloidalnego bezwodnego (Ph. Eur.)), sodowa kroskarbokseloza, stearynian magnezu (pochodzenia roślinnego);

powłoka filmowa zawiera: Opadray II 85F24118 lub Opadray II 85F32331 lub Opadray II 85F25437 (alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), polietyloglikol, talk, tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

dla dawkowania 20 mg/5 mg/12,5 mg: jasnopomarańczowe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 8 mm z oznaczeniem tłoczonym „C51” po jednej stronie;

dla dawkowania 40 mg/10 mg/12,5 mg: szaro-czerwone, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 9,5 mm z oznaczeniem tłoczonym „C55” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Układ sercowo-naczyniowy. Leki wpływające na układ renina-angiotensyna. Antagoniści angiotensyny II w połączeniu z innymi lekami. Olmesartanu medoxomil, amlodypina i hydrochlorothiazid. Kod ATC C09D X03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Sevikar HCT to lek kombinowany, zawierający olmészartan medoxomil – antagonistę receptorów angiotensyny II, amlodipinę bensylową – bloker kanałów wapniowych oraz tiazydowy środek moczopędny hydrochlorotiazyd. Kombinacja tych składników wykazuje dodatkowy efekt przeciwciśnieniowy, obniżając ciśnienie tętnicze w większym stopniu niż każda substancja czynna stosowana oddzielnie.

Olmészartan medoxomil

Olmészartan medoxomil to doustnie czynny, selektywny antagonist receptorów angiotensyny II (typu AT1). Angiotensyna II jest głównym hormonem wazoaaktywnym układu renina-angiotensyna-aldosteron i odgrywa ważną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Działanie angiotensyny II obejmuje wazokonstrykcję, stymulację syntezy i uwalniania aldosteronu, pobudzenie serca oraz resorpcję sodu w nerkach. Olmészartan blokuje działanie angiotensyny II, które powoduje zwężenie naczyń i sekrecję aldosteronu, poprzez blokadę jej wiązania się z receptorem AT1 w tkankach, w tym w mięśniu gładkim naczyń i nadnerczach. Działanie olmészartanu nie zależy od źródła ani drogi syntezy angiotensyny II. Selektywny antagonizm receptorów angiotensyny II (AT1) za pomocą olmészartanu prowadzi do wzrostu stężenia reniny oraz stężenia angiotensyny I i II w osoczu krwi, a także do pewnego obniżenia stężenia aldosteronu w osoczu krwi.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym olmészartan medoxomil zapewnia trwałe obniżenie ciśnienia tętniczego, którego stopień zależy od dawki. Nie zaobserwowano objawów hipotensji tętniczej po pierwszym zastosowaniu (efekt „pierwszej dawki”), tachyfilaksji podczas długotrwałego stosowania ani odruchowego nadciśnienia tętniczego po nagłym odstawieniu leku.

Po zastosowaniu olmészartanu medoxomilu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym raz na dobę obserwuje się skuteczne i płynne obniżenie ciśnienia tętniczego w ciągu 24-godzinnego okresu między dawkami. Po zastosowaniu leku raz na dobę jego działanie przeciwciśnieniowe było zbliżone do działania po jego stosowaniu dwa razy na dobę w tej samej dawce dobowej.

W przypadku leczenia ciągłego maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest po 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia; istotny efekt przeciwciśnieniowy obserwuje się już po 2 tygodniach leczenia.

Wpływ olmészartanu medoxomilu na śmiertelność i częstość powikłań nie został ustalony.

Przeprowadzono randomizowane badanie dotyczące stosowania olmészartanu w celu zapobiegania mikroalbuminurii cukrzycowej (ROADMAP) z udziałem 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2, z normalnym poziomem albuminurii i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych, którego celem było ustalenie, czy terapia olmészartanem może opóźnić pojawienie się mikroalbuminurii. W trakcie średniego okresu obserwacji trwającego 3,2 roku pacjenci otrzymywali olmészartan lub placebo dodatkowo do innych leków przeciwciśnieniowych, z wyjątkiem inhibitorów ACE lub BRA.

W pierwotnym punkcie końcowym badania wykazano istotne zmniejszenie ryzyka czasu pojawienia się mikroalbuminurii przy stosowaniu olmészartanu. Po skorygowaniu różnic w wartościach ciśnienia tętniczego (CT) zmniejszenie ryzyka przestało być istotne statystycznie. Mikroalbuminuria rozwinęła się u 8,2 % (178 z 2160) pacjentów w grupie olmészartanu i u 9,8 % (210 z 2139) pacjentów w grupie placebo.

W drugorzędnym punkcie końcowym zdarzenia sercowo-naczyniowe odnotowano u 96 pacjentów (4,3 %) otrzymujących olmészartan i u 94 pacjentów (4,2 %) otrzymujących placebo. Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych była wyższa w grupie olmészartanu w porównaniu z grupą placebo (15 pacjentów (0,7 %) i 3 pacjenci (0,1 %)), pomimo podobnej częstości występowania udaru mózgu bez śmiertelnego skutku (14 pacjentów (0,6 %) i 8 pacjentów (0,4 %)), zawału mięśnia sercowego bez śmiertelnego skutku (17 pacjentów (0,8 %) i 26 pacjentów (1,2 %)) oraz śmiertelności nie związanej z przyczynami sercowo-naczyniowymi (11 pacjentów (0,5 %) i 12 pacjentów (0,5 %)). Ogólna śmiertelność w grupie olmészartanu była wyższa (26 pacjentów (1,2 %) i 15 pacjentów (0,7 %)), głównie z powodu wyższej śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

W badaniu ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) oceniano wpływ olmészartanu na wynik chorób nerkowych i sercowo-naczyniowych u 577 pacjentów z cukrzycą typu 2 i wyraźnie wyrażoną niefropatią, randomizowanych w Japonii i Chinach. W trakcie średniego okresu obserwacji trwającego 3,1 roku pacjenci otrzymywali olmészartan lub placebo dodatkowo do innych leków przeciwciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE.

Pierwotny połączony punkt końcowy (czas pierwszego pojawienia się podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, choroba nerek w stadium końcowym, śmierć z dowolnej przyczyny) został osiągnięty u 116 pacjentów w grupie olmészartanu (41,1 %) i u 129 pacjentów otrzymujących placebo (45,4 %) (HR 0,97 (95 % CI od 0,75 do 1,24); p = 0,791). Drugorzędny połączony punkt końcowy sercowo-naczyniowy został osiągnięty u 40 pacjentów otrzymujących olmészartan (14,2 %) i u 53 pacjentów otrzymujących placebo (18,7 %). Ten połączony punkt końcowy sercowo-naczyniowy obejmował śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych u 10 (3,5 %) pacjentów otrzymujących olmészartan i u 3 (1,1 %) pacjentów otrzymujących placebo; ogólna śmiertelność wynosiła odpowiednio 19 (6,7 %) i 20 (7,0 %), udar bez śmiertelnego skutku – 8 (2,8 %) i 11 (3,9 %), zawał mięśnia sercowego bez śmiertelnego skutku – 3 (1,1 %) i 7 (2,5 %).

Amlodipina

Amlodipina, składnik leku, jest blokerem kanałów wapniowych i hamuje transmembranowy przeniesienie jonów wapnia przez potencjałozależne kanały typu L w sercu i mięśniu gładkim. Dane eksperymentalne wskazują, że amlodipina oddziałuje zarówno z miejscami wiązania dihydropirydyny, jak i z innymi miejscami. Amlodipina wykazuje względną wazoselektywność i bardziej wpływa na komórki mięśnia gładkiego naczyń niż na kardiomiocyty. Działanie hipotensyjne amlodipiny wynika z bezpośredniego rozluźnienia mięśni gładkich tętnic, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego i, w konsekwencji, do obniżenia ciśnienia tętniczego.

Przy nadciśnieniu tętniczym amlodipina powoduje długotrwałe, zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego. Nie zaobserwowano rozwoju hipotensji tętniczej po przyjęciu pierwszej dawki, objawów tachyfilaksji podczas długotrwałego leczenia ani nawrotu nadciśnienia tętniczego po przerwaniu leczenia.

Po przyjęciu w dawkach terapeutycznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym amlodipina zapewnia skuteczne obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycjach leżącej, siedzącej i stojącej. Długotrwałe stosowanie amlodipiny nie wiąże się z istotnymi zmianami częstości skurczów serca ani poziomu katecholamin w osoczu. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową funkcją nerek amlodipina w dawkach terapeutycznych zmniejszała opór naczyń nerkowych i zwiększała szybkość filtracji kłębuszkowej oraz skuteczną szybkość przepływu osocza przez nerki, nie zmieniając frakcji filtracji i nie powodując rozwoju proteinurii.

W badaniach hemodynamiki u pacjentów z niewydolnością serca, a także w badaniach klinicznych ze stresem-testem przy niewydolności serca (klasy II–IV wg NYHA) amlodipina nie pogarszała stanu uczestników badania, ocenianego pod kątem tolerancji obciążenia, frakcji wyrzutowej lewej komory, a także pod kątem objawów klinicznych i objawów.

W badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE) z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (klasy III–IV wg NYHA), którzy otrzymywali doustnie cyfrynę, środki moczopędne i inhibitory ACE, wykazano, że amlodipina nie zwiększa ryzyka śmiertelnego skutku ani połączonego ryzyka zwiększonej śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z niewydolnością serca.

W dalszym długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2) amlodipiny z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (NYHA III i IV) bez objawów klinicznych lub danych obiektywnych wskazujących na chorobę niedokrwienną serca, leczonych inhibitorami ACE, doustną cyfryną i środkami moczopędnymi w stałych dawkach, amlodipina nie wpływała na ogólną śmiertelność ani śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej grupie pacjentów odnotowano zwiększenie przypadków rozwoju obrzęku płuc związanego z przyjmowaniem amlodipiny, jednak nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic częstości pogorszenia niewydolności serca w porównaniu z grupą placebo.

W celu porównania nowoczesnych podejść terapeutycznych przeprowadzono podwójnie ślepe, randomizowane badanie wpływu na zachorowalność i śmiertelność o nazwie „Badanie dotyczące stosowania terapii przeciwciśnieniowej i obniżającej poziom lipidów w celu zapobiegania zawałowi mięśnia sercowego” (ALLHAT): amlodipina w dawce 2,5–10 mg/dobę (bloker kanałów wapniowych) lub lizynopryl w dawce 10–40 mg/dobę (inhibitor ACE) jako terapia pierwszego rzutu oraz środek moczopędny tiazydowy chlortalidon w dawce 12,5–25 mg/dobę przy nadciśnieniu od lekkiego do umiarkowanego.

Ogółem 33357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku powyżej 55 lat zostało zrandomizowanych i obserwowanych przez średni czas 4,9 roku. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka rozwoju CHD, np. przebyty wcześniej zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu (ponad 6 miesięcy przed dołączeniem do badania) lub obecność innych chorób sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym (łącznie 51,5 %), cukrzycę typu 2 (36,1 %), poziom cholesterolu LPWZ < 35 mg/dl (11,6 %), przerost lewej komory serca zdiagnozowany za pomocą EKG lub echokardiografii (20,9 %), palenie papierosów w czasie uczestnictwa w badaniu (21,9 %).

Pierwotnym punktem końcowym badania była kombinacja CHD z letalnym skutkiem lub zawału mięśnia sercowego bez śmiertelnego skutku. Nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących pierwotnego punktu końcowego badania między terapią amlodipiną a chlortalidonom: HR 0,98, 95 % CI (0,90–1,07), p = 0,65. Co do drugorzędnych punktów końcowych badania, częstość rozwoju niewydolności serca (składnik połączonego punktu końcowego choroby sercowo-naczyniowej) była istotnie wyższa w grupie amlodipiny w porównaniu z grupą chlortalidonom (10,2 % i 7,7 %, HR 1,38, 95 % CI [1,25–1,52], p < 0,001). Jednak nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących śmiertelności z dowolnej przyczyny między terapią amlodipiną a chlortalidonom (HR 0,96, 95 % CI [0,89–1,02], p = 0,20).

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid to środek moczopędny z grupy tiazydowej. Mechanizm działania przeciwciśnieniowego leków tiazydowych nie został w pełni poznany. Tiazydy wpływają na resorpcję elektrolitów w kanalikach nerkowych, zwiększając w ten sposób wydalanie sodu i chlorku (w przybliżeniu w tym samym stopniu). Działając jako środek moczopędny, hydrochlorothiazid zmniejsza objętość osocza krwi, co prowadzi do zwiększenia aktywności reniny w osoczu krwi i sekrecji aldosteronu, zwiększa utratę potasu i bikarbonianu z moczem i zmniejsza ich stężenie w surowicy. Ponieważ związek między poziomem reniny a sekrecją aldosteronu jest pośredniczony przez angiotensynę II, w warunkach stosowania hydrochlorothiazidu w połączeniu z blokerem receptorów angiotensyny II utrata potasu z moczem pod wpływem leków tiazydowych może być zmniejszona. Po przyjęciu hydrochlorothiazidu moczopędny efekt pojawia się około 2 godziny po przyjęciu, maksymalny efekt osiągany jest około 4 godziny później, a działanie utrzymuje się przez 6–12 godzin.

Z danych badań epidemiologicznych wynika, że długotrwałe stosowanie hydrochlorothiazidu jako monoterapii przyczynia się do zmniejszenia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych i śmierci z ich powodu.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo

W 12-tygodniowym, podwójnie ślepej, randomizowanym badaniu równoległym z udziałem 2492 pacjentów (67 % stanowili pacjenci rasy europejskiej) wykazano, że leczenie lekiem Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg prowadzi do większego obniżenia ciśnienia tętniczego rozkurczowego i skurczowego niż leczenie jednym z następujących połączeń dwuskładnikowych: olmészartan medoxomil 40 mg plus amlodipina 10 mg, olmészartan medoxomil 40 mg plus hydrochlorothiazid 25 mg oraz amlodipina 10 mg plus hydrochlorothiazid 25 mg.

Dodatkowy efekt obniżenia ciśnienia tętniczego w wyniku stosowania leku Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg w porównaniu z odpowiednimi połączeniami dwuskładnikowymi wynosił od -3,8 do -6,7 mmHg dla ciśnienia rozkurczowego w pozycji siedzącej i od -7,1 do -9,6 mmHg dla ciśnienia skurczowego w pozycji siedzącej i wystąpił w ciągu pierwszych 2 tygodni.

Udział pacjentów, którzy osiągnęli poziom ciśnienia tętniczego < 140/90 mmHg dla pacjentów niecukrzycowych i < 130/80 mmHg dla chorych na cukrzycę, w 12. tygodniu wahał się od 34,9 % do 46,6 % w grupach leczenia dwuskładnikowego w porównaniu z 64,3 % w grupie Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg.

W trakcie drugiego podwójnie ślepego, randomizowanego badania równoległego z udziałem 2690 pacjentów (99,9 % stanowili pacjenci rasy europejskiej) leczenie lekiem Sevikar HCT (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) wykazało istotne obniżenie ciśnienia tętniczego rozkurczowego i skurczowego w porównaniu z następującymi połączeniami dwuskładnikowymi: olmészartan medoxomil 20 mg plus amlodipina 5 mg, olmészartan medoxomil 40 mg plus amlodipina 5 mg oraz olmészartan medoxomil 40 mg plus amlodipina 10 mg – po 10 tygodniach leczenia.

Dodatkowy efekt obniżenia ciśnienia tętniczego w wyniku stosowania leku Sevikar HCT w porównaniu z odpowiednimi połączeniami dwuskładnikowymi wynosił od -1,3 do -1,9 mmHg dla ciśnienia rozkurczowego w pozycji siedzącej i od -2,7 do -4,9 mmHg dla ciśnienia skurczowego w pozycji siedzącej.

Udział pacjentów, którzy osiągnęli poziom ciśnienia tętniczego < 140/90 mmHg dla pacjentów niecukrzycowych i < 130/80 mmHg dla chorych na cukrzycę, w 10. tygodniu wynosił 42,7–49,6 % w grupach otrzymujących połączenie dwóch leków w porównaniu z 52,4 % do 58,8 % w grupie Sevikar HCT.

W randomizowanym, podwójnie ślepych badaniu z udziałem 808 pacjentów (99,9 % stanowili pacjenci rasy europejskiej), u których ciśnienie tętnicze nie było wystarczająco kontrolowane po 8-tygodniowej terapii połączeniem dwuskładnikowym olmészartanu medoxomil 40 mg i amlodipiny 10 mg, wykazano istotne dodatkowe obniżenie ciśnienia w pozycji siedzącej (-1,8/-1,0 mmHg) po zastosowaniu leku Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg oraz istotne statystycznie obniżenie ciśnienia w pozycji siedzącej (-3,6/-2,8 mmHg) po zastosowaniu leku Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg w porównaniu z połączeniem dwuskładnikowym olmészartanu medoxomil 40 mg i amlodipiny 10 mg.

Leczenie Sevikar HCT 40/10/25 z wykorzystaniem trójskładnikowej kombinacji substancji czynnych prowadziło do istotnego statystycznie wzrostu odsetka pacjentów, u których osiągnięto docelowe ciśnienie tętnicze, w porównaniu z leczeniem połączeniem dwuskładnikowym olmészartanu medoxomil (40 mg) i amlodipiny (10 mg) (41,3 % w porównaniu z 24,2 %); z kolei stosowanie trójskładnikowej kombinacji zawartej w leku Sevikar HCT 40/10/12,5 prowadziło do wzrostu (w wyrażeniu liczbowym) odsetka pacjentów, u których osiągnięto docelowe ciśnienie tętnicze, w porównaniu ze stosowaniem połączenia dwuskładnikowego olmészartanu medoxomil (40 mg) i amlodipiny (10 mg), u których kontrola ciśnienia tętniczego nie była wystarczająca (29,5 % w porównaniu z 24,2 %).

Działanie hipotensyjne leku Sevikar HCT nie zależało od wieku i płci pacjenta, a także od obecności lub braku cukrzycy.

Inne informacje

Wspólne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II zostało zbadane w dwóch dużych, randomizowanych badaniach kontrolowanych (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET było badaniem przeprowadzonym z udziałem pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub chorobami naczyniowymi mózgu w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 towarzyszoną objawami uszkodzenia narządu docelowego. VA NEPHRON-D było badaniem przeprowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycową niefropatią. Te badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na wynik chorób nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych i na śmiertelność z ich powodu, podczas gdy w porównaniu z monoterapią zwiększyło się ryzyko rozwoju hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji. Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, te wyniki mają również zastosowanie do innych inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II. W związku z tym wspólne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II jest przeciwwskazane pacjentom z cukrzycową niefropatią.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było badaniem przeprowadzonym w celu wykrycia pozytywnego efektu dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorami ACE lub blokerami receptorów angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie to zostało przerwane przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych skutków. Śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych i wystąpienie udaru mózgu występowały częściej w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie przyjmującej placebo, a doniesienia o niepożądanych zdarzeniach i poważnych niepożądanych zdarzeniach (hiperkaliemia, hipotensja i zaburzenia funkcji nerek) występowały częściej w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie przyjmującej placebo.

Farmakokinetyka.

Jednoczesne podawanie olmészartanu medoxomilu, amlodipiny i hydrochlorothiazidu nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę żadnego ze składników u zdrowych ochotników.

Po doustnym podaniu Sevikar HCT u zdrowych dorosłych ochotników maksymalne stężenie olmészartanu, amlodipiny i hydrochlorothiazidu w osoczu wynosiło odpowiednio około 1,5–3 godziny, 6–8 godzin i 1,5–2 godziny. Szybkość i stopień absorpcji olmészartanu medoxomilu, amlodipiny i hydrochlorothiazidu są takie same jak przy stosowaniu stałej kombinacji dwuskładnikowej olmészartanu medoxomilu i amlodipiny razem z jednoskładnikową tabletką hydrochlorothiazidu lub przy stosowaniu stałej kombinacji dwuskładnikowej olmészartanu medoxomilu i hydrochlorothiazidu razem z jednoskładnikową tabletką amlodipiny w tych samych dawkach. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność leku.

Olmészartan medoxomil

Wchłanianie i rozkład

Olmészartan medoxomil to lek prolek. Szybko przekształca się w farmakologicznie aktywny metabolit olmészartan pod wpływem estraz w błonie śluzowej jelita i w krwi wrotnej podczas wchłaniania w przewodzie pokarmowym. W osoczu krwi lub w produktach wydalania nie wykryto nieprzekształconego olmészartanu medoxomilu ani bocznego łańcucha grupy medoxomilowej. Średnia absolutna biodostępność olmészartanu w formie tabletek wynosiła 25,6 %.

Średnie maksymalne stężenie (Cmax) olmészartanu w osoczu krwi osiągane jest około 2 godziny po doustnym podaniu. Stężenie olmészartanu w osoczu krwi zwiększa się w przybliżeniu liniowo wraz ze wzrostem dawki jednorazowej do 80 mg.

Pokarm wywiera minimalny wpływ na biodostępność olmészartanu, dlatego olmészartan medoxomil można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu. Nie wykazano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce olmészartanu u osób różnej płci.

Olmészartan silnie wiąże się z białkami krwi (99,7 %), jednak ryzyko klinicznie istotnych konkurencyjnych interakcji z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami krwi jest stosunkowo niskie. Potwierdzeniem tego jest brak takiej interakcji między olmészartanem medoxomilem a warfaryną. Olmészartan w niewielkim stopniu wiąże się z komórkami krwi. Średni objętość rozkładu po podaniu dożylnym jest niski (16–29 l).

Metabolizm i wydalanie

Ogólny klirens osoczowy olmészartanu zazwyczaj wynosi 1,3 l/godz. (współczynnik zmienności 19 %) i jest stosunkowo niewielki w porównaniu z przepływem krwi wątrobowej (około 90 l/godz.). Po jednorazowym doustnym podaniu 14C-oznaczonego olmészartanu medoxomilu 10–16 % radioaktywnej substancji wydalane było z moczem (głównie w ciągu 24 godzin po podaniu), reszta odzyskanej radioaktywnej substancji była wydalana z kałem. Na podstawie dostępności systemowej (25,6 %) można obliczyć, że nerki wydalają około 40 % olmészartanu, a układ wątrobowo-żółciowy – 60 %. Cała odzyskana radioaktywność była przypisywana olmészartanowi. Nie znaleziono innych istotnych metabolitów. Obieg jelitowo-wątrobowy olmészartanu jest minimalny. Ponieważ większa część olmészartanu jest wydalana z żółcią, jego stosowanie u pacjentów z obturacją dróg żółciowych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Okres półtrwania eliminacyjny olmészartanu po wielokrotnym doustnym podaniu waha się od 10 do 15 godzin. Stan równowagi osiągany jest po pierwszych kilku dawkach, a po 14 dniach wielokrotnego podawania nie obserwuje się dalszej kumulacji. Klirens nerkowy wynosił około 0,5–0,7 l/godz. niezależnie od dawki leku.

Interakcje z innymi lekami

Lek wiążący kwasy żółciowe kolesewel.

Wspólne przyjmowanie 40 mg olmészartanu medoxomilu i 3750 mg kolesewelu hydrochlorowodoru u zdrowych ochotników prowadziło do zmniejszenia Cmax olmészartanu o 28 % i zmniejszenia AUC olmészartanu o 39 %. Mniejszy wpływ, zmniejszenie Cmax i AUC o 4 % i 15 % odpowiednio, obserwowano, gdy olmészartan medoxomil podawano 4 godziny przed przyjęciem kolesewelu hydrochlorowodoru. Okres półtrwania olmészartanu skrócono o 50–52 % niezależnie od tego, czy leki podawano razem, czy przyjmowanie olmészartanu odbywało się 4 godziny przed przyjęciem kolesewelu hydrochlorowodoru (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Amlodipina

Wchłanianie i rozkład

Po doustnym podaniu w dawkach terapeutycznych amlodipina jest dobrze wchłaniana, stężenia szczytowe w krwi osiągane są 6–12 godzin po przyjęciu. Absolutna biodostępność wynosi około 64–80 %. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5 % krążącej amlodipiny wiąże się z białkami osocza.

Wchłanianie amlodipiny nie zależy od jednoczesnego przyjmowania pokarmu.

Metabolizm i wydalanie

Okres półtrwania z osocza krwi waha się od 35 do 50 godzin i pozostaje niezmieniony przy codziennym jednorazowym stosowaniu. Amlodipina jest w znacznym stopniu metabolizowana z tworzeniem nieaktywnych metabolitów. Oколо 60 % podanej dawki wydalane jest z moczem, z czego 10 % w niezmienionej formie.

Hydrochlorothiazid

Wchłanianie i rozkład

Po doustnym podaniu olmészartanu medoxomilu i hydrochlorothiazidu w kombinacji średni czas osiągnięcia maksymalnego stężenia hydrochlorothiazidu wynosi 1,5–2 godziny. Hydrochlorothiazid wiąże się z białkami osocza w 68 %, a jego pozorny objętość rozkładu wynosi 0,83–1,14 l/kg.

Metabolizm i wydalanie

Hydrochlorothiazid nie jest metabolizowany w organizmie człowieka i prawie całkowicie wydalany w niezmienionej formie z moczem. Oколо 60 % dawki doustnej wydalane jest w niezmienionej formie w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy wynosi około 250–300 ml/min. Okres półtrwania końcowego wynosi 10–15 godzin.

Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów

Pacjenci starsi (powyżej 65 roku życia)

Wykazano, że przy nadciśnieniu tętniczym AUC olmészartanu w stanie równowagi zwiększa się o około 35 % u starszych pacjentów (65–75 lat) z nadciśnieniem tętniczym w porównaniu z młodszą grupą i o około 44 % u bardzo starszych pacjentów (≥ 75 lat) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Częściowo można to wyjaśnić umiarkowanym obniżeniem funkcji nerek zależnym od wieku w tej grupie pacjentów. Jednak dla pacjentów starszych zaleca się ten sam schemat dawkowania co dla innych pacjentów, ale należy ostrożnie zwiększać dawkę leku.

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodipiny w osoczu krwi jest taki sam u pacjentów starszych i młodszych. U pacjentów starszych obserwuje się tendencję do zmniejszenia klirensu amlodipiny, co prowadzi do zwiększenia AUC i przedłużenia okresu półtrwania. Zwiększenie AUC i przedłużenie okresu półtrwania u pacjentów z niewydolnością serca odpowiadało oczekiwanym wynikom dla tej grupy wiekowej (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Ograniczone dane pozwalają przypuszczać, że systemowy klirens hydrochlorothiazidu zmniejsza się u zdrowych i u starszych pacjentów z nadciśnieniem w porównaniu z młodszymi zdrowymi ochotnikami.

Dzieci

Europejski Urząd ds. Leków zwolnił z obowiązku przedstawienia wyników badań leku Sevikar HCT we wszystkich podgrupach pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lekkiego, umiarkowanego i ciężkiego stopnia AUC olmészartanu w stanie równowagi była odpowiednio o 62 %, 82 % i 179 % wyższa niż u zdrowych ochotników. Okres półtrwania hydrochlorothiazidu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek jest wydłużony.

Farmakokinetyka olmészartanu medoxomilu u pacjentów poddawanych hemodializę nie została zbadana.

Amlodipina jest w znacznym stopniu metabolizowana do nieaktywnych metabolitów. 10 % leku wydalane jest z moczem w niezmienionej formie. Zmiana stężenia amlodipiny w osoczu krwi nie koreluje się ze stopniem zaburzenia funkcji nerek. Takim chorym amlodipinę można przepisać w dawkach standardowych. Amlodipina nie jest usuwana za pomocą dializy.

Okres półtrwania hydrochlorothiazidu wydłuża się u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek.

Zaburzenia funkcji wątroby

Po jednorazowym doustnym podaniu wartości AUC olmészartanu były odpowiednio o 6 % i 65 % wyższe u chorych z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Frakcja niezwiązana olmészartanu 2 godziny po podaniu u zdrowych ochotników, u chorych z lekkim lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby wynosiła odpowiednio 0,26 %, 0,34 % i 0,41 %.

Po wielokrotnym podaniu średnia AUC olmészartanu u chorych z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby była o 65 % wyższa niż u zdrowych ochotników. Średnie wartości Cmax olmészartanu u chorych z zaburzeniem funkcji wątroby i zdrowych ochotników były podobne (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne środki ostrożności”).

Dane kliniczne dotyczące stosowania amlodipiny pacjentom z zaburzeniem funkcji wątroby są bardzo ograniczone. U chorych z zaburzeniem funkcji wątroby obserwuje się zmniejszenie klirensu amlodipiny i przedłużenie okresu półtrwania, co prowadzi do zwiększenia AUC o około 40–60 % (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne środki ostrożności”).

Niewydolność wątroby nie wpływa istotnie na farmakokinetykę hydrochlorothiazidu.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Powtarzalne badanie toksyczności dawek u szczurów wykazało, że jednoczesne podawanie olmészartanu medoxomilu, amlodipiny i hydrochlorothiazidu nie nasila żadnych wcześniej zarejestrowanych i istniejących objawów toksycznych poszczególnych składników, ani nie powoduje żadnej nowej toksyczności. Nie zaobserwowano również żadnych synergicznych efektów toksykologicznych.

Nie przeprowadzono dodatkowych badań dotyczących mutagenności, kancerogenności i toksyczności w odniesieniu do rozrodczości dla leku Sevikar HCT ze względu na dobrze poznany profil bezpieczeństwa poszczególnych składników aktywnych.

Olmészartan medoxomil

W badaniach chronicznej toksyczności u szczurów i psów efekty olmészartanu medoxomilu były podobne do innych antagonistów receptorów AT1 i inhibitorów ACE: wzrost stężenia mocznika (BUN) i kreatyniny we krwi, zmniejszenie masy serca, zmniejszenie parametrów erytrocytów (stężenie erytrocytów i hemoglobiny, hematokryt), objawy histologiczne uszkodzenia nerek (regeneracyjne uszkodzenia nabłonka nerkowego, zgrubienie błony podstawnej, rozszerzenie kanalików). Te reakcje niepożądane wywołane działaniem farmakologicznym olmészartanu medoxomilu obserwowano również w badaniach przedklinicznych z innymi antagonistami receptorów AT1 i inhibitorami ACE i mogą być zmniejszone przez dodanie chlorku sodu do diety.

Podobnie jak inne antagonisty receptorów AT1, olmészartan medoxomil zwiększa częstość pęknięć chromosomów w hodowli komórek in vitro. Odpowiedni efekt nie był obserwowany w kilku badaniach in vivo, w których olmészartan medoxomil podawano w bardzo wysokich dawkach doustnie, aż do 2000 mg/kg. Ogólnie wyniki kompleksowego badania genotoksyczności wskazują, że działanie genotoksyczne olmészartanu przy klinicznym stosowaniu jest mało prawdopodobne.

Nie wykazano działania kancerogennego olmészartanu medoxomilu u szczurów i transgenicznych myszy.

W badaniach toksyczności rozrodczej u szczurów olmészartan medoxomil nie wpływał na płodność i nie wywierał działania teratogennego. Jak w przypadku stosowania innych antagonistów receptorów angiotensyny II, po ekspozycji na olmészartan medoxomil obserwowano zmniejszenie przeżycia potomstwa i u samic, które otrzymywały lek w późnych okresach ciąży i w czasie laktacji, stwierdzono rozszerzenie miedniczek nerkowych. Nie wykazano działania fetotoksycznego u królików.

Amlodipina

Toksykologia rozrodcza

Badania funkcji rozrodczej u szczurów i myszy wykazały opóźnienie porodu, wydłużenie czasu skurczów i zmniejszenie przeżycia potomstwa przy podawaniu dawek około 50 razy wyższych niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka, obliczona na podstawie masy ciała (mg/kg).

Zaburzenia płodności

Nie wykazano wpływu na płodność u szczurów, które otrzymywały amlodipinę (samce przez 64 dni, samice przez 14 dni przed zapłodnieniem) w dawkach do 10 mg/kg/dobę (co przekracza maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka, wynoszącą 10 mg, o 8 razy w przeliczeniu na mg/m²). W innym badaniu, w którym samce szczurów otrzymywały amlodipinę bensylanową przez 30 dni w dawkach porównywalnych z dawką dla człowieka w przeliczeniu na mg/kg, zaobserwowano zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia, zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.

Karcynogeneza, mutageneza

Badania na szczurach i myszach, które otrzymywały amlodipinę z pożywieniem przez dwa lata w stężeniach zaprojektowanych do odtworzenia dawek dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie wykazały oznak karcynogenezy. Najwyższa dawka (dla myszy odpowiadała maksymalnej zalecanej dawce 10 mg w przeliczeniu na mg/m², a dla szczurów była dwa razy wyższa niż maksymalna zalecana dawka) była bliska maksymalnej tolerowanej dawce dla myszy, ale nie dla szczurów.

Badania mutagenności nie wykazały efektów związanych z lekiem na poziomie genów lub chromosomów.

Hydrochlorothiazid

Niemelanoma nowotwory skóry

Dostępne dane badań epidemiologicznych wskazują na kumulacyjny, zależny od dawki związek między stosowaniem hydrochlorothiazidu a rozwojem niemelanoma nowotworów skóry. Zarejestrowano 71 533 przypadki raka podstawnokomórkowego skóry i 8 629 przypadków raka płaskokomórkowego skóry w badaniu z udziałem odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osób. Stosowanie wysokich dawek hydrochlorothiazidu (≥ 50 000 mg kumulacyjnie) było związane ze skorygowanym współczynnikiem ryzyka 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) dla raka podstawnokomórkowego skóry i 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) dla raka płaskokomórkowego skóry. Obserwowano wyraźny wpływ kumulacyjnej dawki zarówno dla raka podstawnokomórkowego skóry, jak i dla raka płaskokomórkowego skóry. Inne badanie wykazało możliwy związek między wystąpieniem raka warg (rak płaskokomórkowy skóry) a ekspozycją na hydrochlorothiazid: 633 przypadki raka warg w badaniu z udziałem 63 067 osób, z wykorzystaniem strategii wyboru ryzyka. Wpływ kumulacyjnej dawki został wykazany ze skorygowanym współczynnikiem ryzyka 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), z wzrostem tego współczynnika do 3,9 (3,0–4,9) przy stosowaniu wysokiej dawki (~25 000 mg) i do 7,7 (5,7–10,5) przy stosowaniu najwyższej kumulacyjnej dawki (~100 000 mg) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego pierwotnego.

Dodatkowa terapia.

Preparat Sevikar HCT należy stosować u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane leczeniem kombinacją olmesartanu medoxomilu i amlodypiny jako lekiem dwuskładnikowym.

Terapia zastępcza.

Preparat Sevikar HCT należy stosować jako terapię alternatywną u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane leczeniem kombinacją olmesartanu medoxomilu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu jako lekami dwuskładnikowymi (olmesartan medoxomil i amlodypina lub olmesartan medoxomil i hydrochlorotiazyd) oraz lekami jednoskładnikowymi (hydrochlorotiazyd lub amlodypina).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub związki sulfonamidowe (ponieważ hydrochlorotiazyd jest lekiem sulfonamidowym), lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne”).
• Utrwalona hipokaliemia, hiperkalcemia, hiponatremia oraz objawowa hiperurykemia.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, cholestaza i choroby obturacyjne dróg żółciowych (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne”).
• Ciąża lub planowanie ciąży. Jeśli w trakcie leczenia tym lekiem potwierdzona zostanie ciąża, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Stosowanie łączone preparatu Sevikar HCT z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne”).

Z uwagi na zawartość amlodypiny jako substancji czynnej, preparat Sevikar HCT jest przeciwwskazany u pacjentów z:

• szokiem (w tym szokiem kardiogennym);
• ciężką hipotensją tętniczą;
• zaburzeniami odpływu krwi z lewej komory (np. ciężki zwężenie aorty);
• hemodynamicznie niestabilną niewydolnością serca po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Stosowanie jednoczesne nie jest zalecane

Leki litowe

Podczas jednoczesnego stosowania leków litowych z inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ECA) i czasem z blokerami receptora angiotensyny II obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w osoczu i jego działanie toksyczne. Ponadto, w obecności tiazydów, klirens nerkowy litu jest obniżony, dlatego ryzyko jego działania toksycznego w tle stosowania hydrochlorotiazydu może wzrosnąć. Z tego powodu stosowanie preparatu Sevikar HCT w połączeniu z litem nie jest zalecane. U pacjentów, u których konieczne jest jednoczesne stosowanie tych leków, zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w osoczu krwi.

Stosowanie łączone z poniższymi lekami wymaga ostrożności

Baklofen

Może nasilić działanie przeciwciśnieniowe.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ)

NLPZ (np. kwas acetylosalicylowy (> 3 g/dobę), inhibitory COX-2 oraz NLPZ nieselektywne) mogą osłabiać działanie przeciwciśnieniowe diuretyków tiazydowych i blokerów receptora angiotensyny II. U niektórych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (np. odwodnieni pacjenci lub osoby starsze z zaburzeniami funkcji nerek) jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II i inhibitorów cyklooksygenazy może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek, która zazwyczaj jest odwracalna. Dlatego kombinację należy stosować z ostrożnością, szczególnie u pacjentów starszych. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni. Należy monitorować funkcję nerek po rozpoczęciu wspólnej terapii oraz okresowo w trakcie leczenia.

Należy wziąć pod uwagę przy jednoczesnym stosowaniu

Amifostyna

Może nasilić działanie przeciwciśnieniowe.

Inne leki obniżające ciśnienie

Działanie przeciwciśnieniowe preparatu Sevikar HCT może być nasilone w przypadku jednoczesnego stosowania z innymi lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze.

Alkohol etylowy, barbiturany, leki przeciwbólowe narkotyczne i leki przeciwdepresyjne

Może nasilić objawy hipotensji ortostatycznej.

Możliwe interakcje z olmesartanem medoxomilem

Stosowanie jednoczesne nie jest zalecane

Inhibitory ACE, blokery receptora angiotensyny II lub aliskiren

Dane badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) za pomocą jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższym występowaniem niekorzystnych skutków, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego leku działającego na RAAS.

Leki wpływające na stężenie potasu we krwi

Jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas, suplementów potasu, zastępców soli zawierających potas lub innych leków, które mogą podnosić poziom potasu w osoczu krwi (np. heparyna, inhibitory ACE), może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu we krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Zaleca się monitorowanie poziomu potasu w osoczu krwi, jeśli leki wpływające na poziom potasu są stosowane w połączeniu z preparatem Sevikar HCT.

Dodatkowe informacje

Lek koleswelam wiążący kwasy żółciowe

Jednoczesne stosowanie koleswelamu chlorowodoranu, wiążącego kwasy żółciowe, zmniejsza ekspozycję systemową i stężenie szczytowe olmesartanu w osoczu oraz skraca okres półtrwania. Przyjmowanie olmesartanu medoxomilu co najmniej 4 godziny przed przyjmowaniem koleswelamu chlorowodoranu zmniejsza efekt interakcji lekowej. Należy rozważyć możliwość przyjmowania olmesartanu medoxomilu co najmniej 4 godziny przed przyjmowaniem koleswelamu chlorowodoranu (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne”).

Po leczeniu lekiem przeciwwskazowym (wodorotlenek glinu, wodorotlenek magnezu) obserwowano umiarkowane zmniejszenie biodostępności olmesartanu.

Olmesartan medoxomil nie wywiera istotnego wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę warfaryny ani na farmakokinetykę digoksyny.

Jednoczesne stosowanie olmesartanu medoxomilu i prawastatyny nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę żadnego z tych leków u zdrowych ochotników.

W badaniach in vitro nie stwierdzono klinicznie istotnego hamowania przez olmesartan aktywności izoenzymów 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4 cytochromu P450 u ludzi; w odniesieniu do izoenzymów cytochromu P450 u zwierząt olmesartan wykazywał niewielki efekt indukcyjny lub nie wykazywał żadnego. W związku z tym nie należy oczekiwać klinicznie istotnych interakcji między olmesartanem a lekami metabolizowanymi przy udziale wymienionych izoenzymów cytochromu P450.

Możliwe interakcje z amlodypiną

Jednoczesne stosowanie leków wymagające ostrożności

Wpływ innych leków na działanie amlodypiny

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteaz, fungicydy azolowe, makrolidy typu erytromycyny lub klaritromycyny, werapamil lub diltiazem) może prowadzić do istotnego zwiększenia ekspozycji na amlodypinę. Kliniczne objawy tych zmian farmakokinetycznych mogą być bardziej wyrażone u pacjentów starszych. W związku z tym może być konieczny monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4 może obniżać stężenie amlodypiny w osoczu. Dlatego podczas i po jednoczesnym stosowaniu amlodypiny z induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny) konieczna jest staranna obserwacja pacjenta oraz dostosowanie dawki.

Nie zaleca się przyjmowania amlodypiny razem z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów może wzrosnąć biodostępność leku, co przejawia się nasileniem jego działania hipotensyjnego.

Dantrolen (infuzja)

Podczas badań na zwierzętach doświadczalnych po podaniu werapamilu i wewnątrzżylnym podaniu dantrolenu obserwowano migotanie komór i niewydolność sercowo-naczyniową zakończoną śmiercią z powodu rozwoju hiperkaliemii. Z uwagi na ryzyko rozwoju hiperkaliemii u pacjentów skłonnych do wystąpienia złośliwego hipertermii, a także w trakcie leczenia złośliwej hipertermii, zaleca się unikanie jednoczesnego przyjmowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina.

Wpływ amlodypiny na inne leki

Działanie hipotensyjne amlodypiny sumuje się z działaniem hipotensyjnym innych leków obniżających ciśnienie tętnicze.

W trakcie badań klinicznych interakcji lekowych amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny ani warfaryny.

Symwastatyna

Jednoczesne przyjmowanie wielokrotnych dawek amlodypiny (10 mg) i symwastatyny (80 mg) prowadzi do zwiększenia ekspozycji na symwastatynę o 77% w porównaniu z przyjmowaniem tylko symwastatyny. Dawka symwastatyny u pacjentów przyjmujących amlodypinę nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.

Takrolimus

Istnieje ryzyko podwyższenia stężenia takrolimusu we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną. Aby uniknąć toksyczności takrolimusu przy współistniejącym stosowaniu amlodypiny, konieczny jest regularny monitoring stężenia takrolimusu we krwi oraz w razie potrzeby dostosowanie dawki.

Inhibitory mTOR (cel rapamycyny)

Inhibitory mTOR, takie jak sirolimus, temsirolimus i ewerolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów mTOR amlodypina może nasilać ich działanie.

Cyklosporyna

W badaniu prospektywnym u pacjentów z przeszczepioną nerką obserwowano średnio 40% wzrost stężenia cyklosporyny przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną. Jednoczesne stosowanie preparatu Sevikar HCT i cyklosporyny zwiększa działanie systemowe tego ostatniego. W trakcie takiego leczenia konieczne jest monitorowanie stężenia cyklosporyny oraz w razie potrzeby dostosowanie jej dawki.

Możliwe interakcje z hydrochlorotiazydem

Stosowanie jednoczesne nie jest zalecane

Leki wpływające na stężenie potasu we krwi

Działanie hipokaliemiczne hydrochlorotiazydu może być nasilone przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami powodującymi utratę potasu i hipokaliemię (np. z diuretykami wydalającymi potas, środkami przeczyszczającymi, kortykosteroidami, ACTH, amfoterycyne B, karboksyksolonem, penicyliną G sodową i pochodnymi kwasu salicylowego). Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania hydrochlorotiazydu z tymi lekami.

Stosowanie jednoczesne wymagające szczególnej uwagi

Sole wapnia

Z powodu spowolnienia wydalania wapnia diuretyki tiazydowe mogą zwiększać jego stężenie w osoczu krwi. Jeśli konieczne jest stosowanie preparatów wapnia, należy kontrolować stężenie wapnia w osoczu i dostosować odpowiednią dawkę wapnia.

Smolny cholestyramin i cholestipol

W obecności żywic wymienników anionów pogarsza się wchłanianie hydrochlorotiazydu z przewodu pokarmowego.

Glikozydy serca

Stosowanie glikozydów serca powoduje, że hipokaliemia i hipomagnezemia spowodowane przez tiazydy zwiększają ryzyko arytmii.

Leki powodujące zmiany stężenia potasu w osoczu krwi

Hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym rozwojowi tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” (tachykardia komorowa). Zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu w osoczu krwi i EKG, gdy preparat Sevikar HCT stosuje się z lekami powodującymi zaburzenia stężenia potasu w osoczu krwi (np. glikozydy i leki przeciwarytmiczne) oraz lekami powodującymi rozwój tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” (w tym niektóre leki przeciwarytmiczne):

• leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid);
• leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid);
• niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyamemidyna, sulpiryd, sulprid, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol);
• inne leki (np. beprydyl, cyzapyryda, difemanil, erytromycyna IV, halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winchamina IV).

Niedepolaryzujące leki rozkurczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna)

Hydrochlorotiazyd może nasilać działanie niedepolaryzujących leków rozkurczających mięśnie szkieletowe.

Leki antycholinergiczne (np. atropina i biperidyna)

Obniżając ruchomość przewodu pokarmowego i szybkość opróżniania żołądka, leki antycholinergiczne mogą zwiększać biodostępność diuretyków tiazydowych.

Leki przeciwcukrzycowe (preparaty doustne i insulina)

Terapia tiazydem może wpływać na tolerancję glukozy. Może być konieczna korekta dawki leków obniżających poziom cukru we krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Metformina

Metforminę należy stosować z ostrożnością ze względu na ryzyko rozwoju kwasicy mlekowej spowodowanej czynnościową niewydolnością nerek, która czasem występuje w wyniku stosowania hydrochlorotiazydu.

Blokery β-adrenergiczne i diazoksyd

Działanie hiperglikemiczne blokerów β-adrenergicznych i diazoksydu może być nasilone pod wpływem tiazydów.

Aminy presorowe (np. noradrenalina)

Działanie amin presorowych może być osłabione.

Leki stosowane w leczeniu dny (probencyd, sulfinopirazon i allopurinol)

Ponieważ hydrochlorotiazyd czasem zwiększa stężenie kwasu moczowego w osoczu krwi, może być konieczna korekta dawki leków moczopędnych stosowanych w leczeniu dny. Ponadto czasem konieczne jest zwiększenie dawki probencydu lub sulfinopirazonu. W przypadku jednoczesnego stosowania allopurinolu z tiazydem może zwiększyć się częstość reakcji alergicznych na allopurinol.

Amantadyna

Tiazydy mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych spowodowanych przez amantadynę.

Cytostatyki (np. cyklofosfamid, metotreksat)

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie leków przeciwnowotworowych przez nerki i nasilać ich działanie supresyjne na szpik kostny.

Salicylany

W przypadku przyjmowania salicylanów w wysokich dawkach hydrochlorotiazyd może nasilać ich działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy.

Metildopa

W publikacjach opisano pojedyncze przypadki anemii hemolitycznej, która pojawiła się w związku ze stosowaniem hydrochlorotiazydu w połączeniu z metyldopą.

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie tiazydów z cyklosporyną może zwiększać ryzyko hiperurykemii i powikłań podobnych do dny.

Tetracyklina

Stosowanie tiazydów jednocześnie z tetracykliną zwiększa ryzyko uremii spowodowanej przez tetracyklinę. Prawdopodobnie ten efekt nie dotyczy doksycykliny.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Pacjenci z hipowolemia lub niedoborem sodu

U pacjentów z obniżoną objętością krążącej krwi i/lub niskim stężeniem sodu, spowodowanym intensywną terapią diuretykami, dietą ubogą w sól, biegunką lub wymiotami, może wystąpić klinicznie wyrażona hipotensja tętnicza, szczególnie po pierwszym przyjęciu leku. Przed rozpoczęciem stosowania leku Sevikar HCT należy skorygować opisane wyżej zaburzenia.

Inne stanowiska związane ze stymulacją układu renina-angiotensyna-aldosteron

Pacjenci, u których napięcie naczyniowe i funkcja nerek w znacznym stopniu zależą od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. w przypadku ciężkiej niewydolności serca lub choroby nerek, w tym zwężenia tętnicy nerkowej), mogą reagować na inne leki oddziałujące na ten układ, wystąpieniem ostrej hipotensji tętniczej, azotemii, oligurii lub w pojedynczych przypadkach ostrej niewydolności nerek.

Hipertensja renowaskularna

Stosowanie leków oddziałujących na układ renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki wiąże się z zwiększone ryzyko rozwoju ciężkiej hipotensji tętniczej i niewydolności nerek.

Zaburzenia funkcji nerek i przeszczepienie nerki

Podczas stosowania leku Sevikar HCT pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu i kreatyniny w surowicy. Stosowanie leku Sevikar HCT nie jest zalecane pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania”, „Właściwości farmakologiczne”).

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek może rozwinąć się azotemia spowodowana działaniem diuretyku.

Jeśli wystąpią objawy nasilenia zaburzeń funkcji nerek, należy przeanalizować terapię i rozważyć możliwość odstawienia diuretyku.

Brak doświadczenia w stosowaniu leku Sevikar HCT u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczepienie nerki lub mają niewydolność nerek w stadium końcowym (klirens kreatyniny < 12 ml/min).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenem zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS w trakcie jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenem nie jest zalecana (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Właściwości farmakologiczne”).

Jeśli terapia z podwójną blokadą RAAS jest absolutnie konieczna, powinna być prowadzona wyłącznie pod nadzorem specjalisty oraz przy ścisłej kontroli funkcji nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Pacjentom z cukrzycową neuropatią nerek nie należy jednoczesnego stosować inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby zwiększa się stężenie olmiesartanu medoksyloilu i amlodypiny (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Ponadto u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub postępującą chorobą wątroby nawet niewielkie zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej w trakcie terapii tiazydami mogą prowadzić do śpiączki wątrobowej. Z tego powodu lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby dawka olmiesartanu medoksyloilu nie powinna przekraczać 20 mg (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stosowanie amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy rozpoczynać od najniższej dawki i zwracać szczególną uwagę na stan pacjenta zarówno na początku leczenia, jak i podczas zwiększania dawki.

Stosowanie leku Sevikar HCT u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, cholestazą lub niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zwężenie ujścia aorty i zwężenie zastawki mitralnej, hipertroficzna kardiomiopatia zwężająca

Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków rozszerzających naczynia, olmiesartan medoksyloil należy stosować z ostrożnością przy zwężeniu ujścia aorty lub zwężeniu zastawki mitralnej, a także przy zwężającej hipertroficznej kardiomiopatii.

Pierwotny aldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym aldosteronizmem zazwyczaj nie reagują na leki przeciw nadciśnieniowe działające na układ renina-angiotensyna. Dlatego lek Sevikar HCT nie jest zalecany tym pacjentom.

Zaburzenia metaboliczne i hormonalne

Leki z grupy tiazydów mogą powodować zaburzenia tolerancji glukozy. Pacjentom z cukrzycą może być konieczna korekta dawki insuliny lub doustnych leków obniżających poziom cukru we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Stosowanie tiazydów może sprzyjać rozwojowi ukrytej cukrzycy.

W trakcie stosowania diuretyków tiazydowych mogą wystąpić takie działania niepożądane jak podwyższenie poziomu cholesterolu i trójglicerydów. W niektórych przypadkach stosowanie tiazydów może sprzyjać rozwojowi hiperurykemii lub podagry.

Zaburzenia elektrolitowe

Podobnie jak w przypadku stosowania innych diuretyków, podczas stosowania hydrochlorothiazidu należy okresowo kontrolować stężenia elektrolitów w surowicy. Leki z grupy tiazydów, w tym hydrochlorothiazid, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (w tym hipokaliemię, hipozatriemię i alkalozę hipochlorymijną). Objawami zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej są: suchość w ustach, pragnienie, osłabienie, długotrwałe spanie, senność, niepokój, ból mięśni lub skurcze, zmęczenie mięśni, hipotensja tętnicza, oliguria, tachykardia oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, w szczególności nudności i wymioty (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ryzyko rozwoju hipokaliemii jest największe przy marskości wątroby, gwałtownym zwiększeniu diurezy, niedostatecznym przyjmowaniu elektrolitów doustnie, a także przy jednoczesnym stosowaniu kortykosteroidów i ACTH (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Z drugiej strony, wskutek blokady receptorów angiotensyny II (AT1) przez olmiesartan medoksyloil zawarty w leku Sevikar HCT, możliwe jest wystąpienie hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i/lub z niewydolnością serca, a także u pacjentów z cukrzycą. Pacjentom z tej grupy należy odpowiednio kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi. Lek Sevikar HCT należy stosować z ostrożnością jednoczesnie z preparatami potasu, oszczędzającymi potas diuretykami, zamiennikami soli zawierającymi potas i innymi lekami, które mogą podnosić stężenie potasu we krwi (np. heparyna) oraz często kontrolować poziom potasu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Brak danych sugerujących, że olmiesartan medoksyloil może złagodzić spowodowaną przez diuretyki hipozatriemię lub zapobiegać jej. Niedobór chlorków jest zazwyczaj niewielki i nie wymaga specjalnego leczenia. Tiazydy mogą obniżać wydalanie wapnia z moczem i powodować lekkie i przejściowe podwyższenie jego stężenia w surowicy krwi przy braku jakichkolwiek zaburzeń metabolizmu wapnia. Hiperkalcemia może wskazywać na ukrytą nadczynność przytarczyc. Przed badaniem funkcji przytarczyc należy odstawić tiazydy. Tiazydy nasilają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezjemii. U pacjentów z obrzękami w upalną pogodę może wystąpić hipozatriemia spowodowana rozcieńczeniem.

Preparaty litu

Podobnie jak inne leki zawierające blokery receptora angiotensyny II w połączeniu z tiazydem, lek Sevikar HCT nie jest zalecany do jednoczesnego stosowania z preparatami litu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Niewydolność serca

Z powodu hamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron możliwe jest zaburzenie funkcji nerek u podatnych pacjentów.

U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których funkcja nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, leczenie inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny może wiązać się z oligurią i/lub postępującą azotemią oraz (rzadko) ostrą niewydolnością nerek z możliwym śmiertelnym skutkiem.

Leczenie pacjentów z niewydolnością serca wymaga szczególnej uwagi. W długotrwałym, randomizowanym badaniu z grupą placebo amlodypiny u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (NYHA III i IV) liczba doniesień o rozwoju obrzęku płuc w grupie amlodypiny była większa w porównaniu z grupą placebo (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego i zgonu.

Enteropatia typu celiakii

W bardzo rzadkich przypadkach opisywano ciężką przewlekłą biegunkę z istotną utratą masy ciała, która rozwijała się kilka miesięcy lub lat po rozpoczęciu leczenia u pacjentów przyjmujących olmiesartan; przyczyną jest najprawdopodobniej lokalna opóźniona reakcja nadwrażliwości. Wyniki biopsji błony śluzowej jelita u takich pacjentów często wykazywały zanik kosmków jelitowych. Jeśli takie objawy wystąpią u pacjenta podczas leczenia olmiesartanem i jeśli można wykluczyć inną możliwą etiologię, leczenie olmiesartanem należy natychmiast odstawić i nie wznawiać go w przyszłości. Jeśli biegunka nie ustąpi w ciągu jednego tygodnia po zakończeniu przyjmowania leku, należy skonsultować się ze specjalistą (np. gastroenterologiem).

Obrzęk naczynioruchowy jelita

Zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelita u pacjentów stosujących blokery receptora angiotensyny II, w tym olmiesartan (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustępowały po odstawieniu blokerów receptora angiotensyny II. Jeśli zostanie zdiagnozowany obrzęk naczynioruchowy jelita, należy odstawić olmiesartan i rozpocząć odpowiedni monitoring do całkowitego ustąpienia objawów.

Wypot w choroidzie, ostra krótkowzroczność i wtórna glaukoma kątowa

Hydrochlorothiazid jest sulfonamidem i może wywoływać reakcje idiosynkrazji prowadzące do wypotu w choroidzie z defektem pola widzenia, ostrej przejściowej krótkowzroczności i ostrego napadu glaukomy kątowej. Objawy obejmują nagły początek krótkowzroczności lub ból oczu i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin do kilku tygodni po rozpoczęciu leczenia. Nieleczony napad ostrej glaukomy kątowej może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Przede wszystkim należy jak najszybciej odstawić hydrochlorothiazid. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe nie poddaje się kontroli, może być konieczne natychmiastowe leczenie terapeutyczne lub chirurgiczne. Czynnikiem ryzyka rozwoju glaukomy kątowej może być wcześniejsza alergia na sulfonamidy lub penicylinę (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ciąża

Nie należy rozpoczynać stosowania antagonistów receptora angiotensyny II w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja terapii przeciw nadciśnieniu jest uważana za konieczną, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny zmienić terapię antagonistem receptora angiotensyny II na alternatywną, która ma udokumentowany profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Sevikar HCT nie powinien być stosowany przez ciężarne kobiety ani kobiety planujące zajście w ciążę. Jeśli w trakcie leczenia tym lekiem potwierdzi się ciążę, należy natychmiast odstawić lek i zastąpić go innym lekiem dozwolonym w ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Dzieci

Leku Sevikar HCT nie należy stosować dzieciom (do 18. roku życia).

Pacjenci w wieku starszym

Dawkę leku u pacjentów w wieku starszym należy zwiększać z ostrożnością (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Fotosensybilizacja

Zgłaszano przypadki nadwrażliwości na światło podczas stosowania diuretyków tiazydowych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jeśli taka reakcja wystąpi podczas terapii lekiem Sevikar HCT, należy przerwać jego stosowanie. W przypadku ponownego przyjmowania diuretyków zaleca się unikanie bezpośredniego światła słonecznego i sztucznego promieniowania UV.

Nieczerniakowy rak skóry

Wyniki dwóch farmakoepidemiologicznych badań z udziałem populacji Duńskiej wykazały zwiększone ryzyko nieczerniakowego raka skóry i raka wargi (gruczolakorak podstawy, rak płaskokomórkowy) związanego z łączną dawką hydrochlorothiazidu (HCTZ). Fotosensybilizacja podczas stosowania HCTZ może być przyczyną rozwoju nieczerniakowego raka skóry.

Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku nieczerniakowego raka skóry lub raka wargi i zalecić regularne sprawdzanie skóry pod kątem nowych zmian lub wszelkich podejrzanych zmian. Pacjentom należy zalecić ograniczenie oddziaływania promieni słonecznych i ultrafioletowych, stosowanie odpowiedniej ochrony podczas przebywania na działaniu promieni słonecznych lub UV, aby zminimalizować ryzyko raka skóry. Podejrzane zmiany skóry należy sprawdzić, ewentualnie za pomocą badania histologicznego materiału z biopsji. Ponadto należy ostrożnie przepisywać leki zawierające HCTZ pacjentom z wywiadem nieczerniakowego raka skóry (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ostra toksyczność oddechowa

Po przyjęciu hydrochlorothiazidu odnotowano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Na początku objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie stanu płuc i hipotensję. Jeśli podejrzewa się ARDS, należy odstawić Sevikar HCT i rozpocząć odpowiednie leczenie. Hydrochlorothiazid nie powinien być przepisywany pacjentom, którzy wcześniej przebyli ARDS po przyjęciu hydrochlorothiazidu.

Inne środki ostrożności

Zbyt duże obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z uogólnionym miażdżycą, chorobą niedokrwienną serca lub niedokrwieniem mózgu może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru.

Ryzyko reakcji alergicznych na hydrochlorothiazid jest większe u pacjentów z alergią lub astmą oskrzelową w wywiadzie, jednakże takie reakcje mogą wystąpić również u pacjentów bez takich chorób w wywiadzie.

Z danych literatury naukowej wynika, że diuretyki tiazydowe mogą wywoływać nasilenie lub aktywację toczeńca układowego.

Podobnie jak w przypadku innych antagonistów angiotensyny II, działanie przeciw nadciśnieniowe leku Sevikar HCT u pacjentów rasy czarnej może być nieco mniejsze niż u przedstawicieli innych ras, jednak ten efekt nie został zaobserwowany w trzech badaniach, w których udział brały osoby rasy czarnej (30%) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedną tabletkę pokrytą powłoką filmową, co oznacza, że jest bezsodowy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Sevikar HCT nie powinien być stosowany przez ciężarne kobiety ani kobiety planujące zajście w ciążę. Jeśli w trakcie leczenia tym lekiem potwierdzi się ciążę, należy natychmiast odstawić lek i zastąpić go innym lekiem dozwolonym w ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Olmiesartan medoksyloil

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie pozwalają na wyciągnięcie konkretnych wniosków, jednakże niewielkie ryzyko takich efektów nie można całkowicie wykluczyć. Można założyć, że istnieje podobne ryzyko przy stosowaniu antagonistów receptora angiotensyny II, choć nie przeprowadzono kontrolowanych badań epidemiologicznych tych leków. Kobiety planujące zajście w ciążę powinny zmienić terapię na inne leki hipotensyjne, których bezpieczeństwo stosowania w ciąży zostało udokumentowane, chyba że nie ma pilnej potrzeby stosowania antagonistów receptora angiotensyny II. Po wykryciu ciąży należy natychmiast odstawić stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II i w razie potrzeby zastosować terapię alternatywną.

W drugim i trzecim trymestrze antagoniści receptora angiotensyny II działają toksycznie na płód (hamowanie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia kości czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia) (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

W przypadku przyjmowania antagonistów receptora angiotensyny II od drugiego trymestru ciąży konieczna jest kontrola funkcji nerek i procesu kostnienia kości czaszki u płodu za pomocą USG. Noworodków matek, które przyjmowały antagoniści receptora angiotensyny II, należy obserwować pod kątem możliwej hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Hydrochlorothiazid

Doświadczenie stosowania hydrochlorothiazidu w czasie ciąży, szczególnie w I trymestrze, jest ograniczone. Wyniki badań doświadczalnych na zwierzętach są niewystarczające. Hydrochlorothiazid przenika przez barierę łożyskową. Z uwagi na mechanizm działania hydrochlorothiazidu jego stosowanie w II i III trymestrze ciąży może powodować zaburzenia przepływu krwi przez łożysko i szkodliwie wpływać na płód i noworodka, powodując żółtaczkę, zaburzenia elektrolitowe i trombocytopenię.

Hydrochlorothiazid nie jest wskazany do leczenia obrzęków u ciężarnych, nadciśnienia tętniczego w ciąży lub pre-eklampsji, ponieważ może prowadzić do zmniejszenia objętości osocza i hipoperfuzji łożyska i przy tym nie wykazuje odpowiedniego efektu terapeutycznego w leczeniu choroby.

Hydrochlorothiazid nie jest również zalecany do leczenia nadciśnienia tętniczego esencjalnego u ciężarnych, z wyjątkiem tych nielicznych przypadków, gdy nie można zastosować innych leków.

Amlodypina

Dane uzyskane podczas obserwacji ograniczonej liczby ciężarnych kobiet nie wykazały, że amlodypina lub inne blokery receptora wapnia działają szkodliwie na rozwój płodu. Jednak istnieje ryzyko przedłużenia czasu trwania porodu.

Okres karmienia piersią

Ze względu na brak informacji o stosowaniu leku Sevikar HCT w okresie karmienia piersią, lek ten nie jest zalecany kobietom karmiącym piersią. Zaleca się stosowanie alternatywnych metod leczenia z lepiej udokumentowanym profilem bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią, szczególnie u matek karmiących noworodki lub wcześniaki.

Olmiesartan przenika do mleka karmiących szczurów. Nie wiadomo, czy olmiesartan przenika do ludzkiego mleka matki.

Amlodypina przenika do ludzkiego mleka matki. Część dawki matki otrzymywana przez niemowlę szacuje się na zakres międzykwartylowy 3–7% z maksymalną wartością 15%. Wpływ amlodypiny na niemowlęta jest nieznany.

Hydrochlorothiazid przenika do ludzkiego mleka matki w niewielkich ilościach. Stosowanie tiazydów w wysokich dawkach, powodujących silny efekt moczopędny, może zakłócać produkcję mleka. Stosowanie leku Sevikar HCT w okresie karmienia piersią nie jest zalecane. Jeśli lek Sevikar HCT jest stosowany w okresie karmienia piersią, jego dawka powinna być jak najniższa.

Plodność

Zgłaszano przypadki, w których u niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych występowały odwracalne zmiany biochemiczne w główce plemnika. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W badaniu na szczurach stwierdzono niepożądany wpływ na płodność samców (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów

Nie przeprowadzono badań wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Należy jednak pamiętać, że u pacjentów otrzymujących leczenie przeciw nadciśnieniowe czasem mogą wystąpić zawroty głowy, ból głowy, nudności lub zmęczenie, co może pogorszyć ich reakcję. Zaleca się ostrożność, szczególnie na początku leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli

Tabletki leku Sevikar HCT należy przyjmować 1 raz dziennie niezależnie od posiłku.

Tabletkę należy popić odpowiednią ilością płynu (np. szklanką wody). Nie należy żuć tabletu. Lek należy przyjmować codziennie o tej samej porze.

Dodatkowa terapia

Lek Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg może być stosowany u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane przy stosowaniu olmészartanu medoxomilu 20 mg i amlodypiny 5 mg jako dwuskładnikowej kombinacji.

Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg może być stosowany u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane przy stosowaniu leku Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg.

Zaleca się stopniowe dopasowanie dawek poszczególnych składników przed przejściem na trójskładnikową kombinację. Jeśli klinicznie uzasadnione, można rozważyć bezpośrednią zamianę dwuskładnikowej kombinacji na trójskładnikową.

Zastępcza terapia

Pacjenci przyjmujący stabilne dawki olmészartanu medoxomilu, amlodypiny i hydrochlorothiazidu w postaci dwuskładnikowej (olmészartan medoxomil i amlodypina lub olmészartan medoxomil i hydrochlorothiazid) i jednoskładnikowej (hydrochlorothiazid lub amlodypina) terapii lekowej mogą przejść na Sevikar HCT zawierający te same dawki składników.

Maksymalna dawka leku Sevikar HCT wynosi 40 mg/10 mg/12,5 mg na dobę.

Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 roku życia)

U pacjentów w wieku podeszłym zaleca się stosowanie leku z ostrożnością, częściej kontrolując ciśnienie tętnicze, szczególnie przy stosowaniu maksymalnej dawki Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg na dobę.

Dawkę należy podnosić z ostrożnością u pacjentów w wieku podeszłym (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Właściwości farmakologiczne”).

Informacje dotyczące stosowania Sevikar HCT u pacjentów w wieku powyżej 75 lat są bardzo ograniczone. Wymagana jest szczególna ostrożność, w tym częstsze monitorowanie ciśnienia tętniczego.

Upośledzenie funkcji nerek

Maksymalna dawka dla pacjentów z łagodnym i umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) wynosi 20 mg/5 mg/12,5 mg na dobę ze względu na ograniczone doświadczenie w stosowaniu 40 mg olmészartanu medoxomilu u pacjentów z tej grupy.

U pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek zaleca się kontrolę stężenia potasu i kreatyniny w surowicy.

Sevikar HCT jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Właściwości farmakologiczne”).

Upośledzenie funkcji wątroby

Sevikar HCT należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnym upośledzeniem funkcji wątroby (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Właściwości farmakologiczne”).

U pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby maksymalna dawka nie powinna przekraczać 20 mg/5 mg/12,5 mg raz dziennie. Zaleca się dokładne monitorowanie ciśnienia tętniczego i funkcji nerek u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby.

Podobnie jak w przypadku wszystkich antagonistów wapnia, u pacjentów z dysfunkcją wątroby wydłuża się czas półwylęgu amlodypiny; zalecenia dotyczące dawkowania nie są ustalone. Dlatego lek Sevikar HCT należy przepisywać tym pacjentom z ostrożnością. Farmakokinetyka amlodypiny u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby nie była badana. Stosowanie amlodypiny u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby należy rozpoczynać od najniższej dawki i powoli ją zwiększać.

Stosowanie leku Sevikar HCT jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby, cholestazą lub obturacją dróg żółciowych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Dzieci

Sevikar HCT nie jest zalecany do stosowania u dzieci (do 18 roku życia) ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności.

Przedawkowanie.

Objawy

Maksymalna dawka leku Sevikar HCT wynosi 40 mg/10 mg/12,5 mg jeden raz na dobę. Brak informacji o przedawkowaniu Sevikar HCT u ludzi. Najbardziej prawdopodobnym skutkiem przedawkowania jest hipotensja.

Najbardziej prawdopodobnym skutkiem przedawkowania olmészartanu medoxomilu jest hipotensja i tachykardia; bradykardia może wystąpić, jeśli występuje stymulacja przywładnawa (waginalna).

Przedawkowanie amlodypiny może prowadzić do nadmiernej wazodilatacji obwodowej z wyraźną hipotensją i, ewentualnie, odruchową tachykardią. Opisywano wyraźną i potencjalnie długotrwałą hipotensję ogólnoustrojową, w tym wstrząs z letalnym skutkiem.

Rzadko opisywano niekardiogenny obrzęk płuc jako skutek przedawkowania amlodypiny, który może występować z opóźnionym początkiem (24–48 godzin po przyjęciu) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Wczesne działania resuscytacyjne (w tym nadmierna resuscytacja płynowa) mogą być uznawane za czynniki wywołujące.

Przedawkowanie hydrochlorothiazidu wiąże się z zaburzeniem równowagi elektrolitowej (hipokaliemia, hipochloremia) i odwodnieniem w wyniku nadmiernej diurezy.

Najczęstsze objawy przedawkowania to nudności i senność. Hipokaliemia może prowadzić do skurczów mięśni i/lub wyraźnej arytmii serca, szczególnie przy jednoczesnym przyjmowaniu glikozydów lub niektórych leków przeciwarytmicznych.

Leczenie

W przypadku przedawkowania Sevikar HCT leczenie jest objawowe i wspierające i zależy od czasu, który upłynął od przyjęcia leku, oraz ciężkości objawów.

Jeśli przyjęcie leku miało miejsce niedawno, można rozważyć przepłukanie żołądka. U zdrowych ochotników podanie węgla aktywowanego natychmiast lub w ciągu 2 godzin po przyjęciu amlodypiny istotnie zmniejsza jej wchłanianie.

Klinicznie istotna hipotensja spowodowana przedawkowaniem Sevikar HCT wymaga aktywnej pomocy w funkcji układu sercowo-naczyniowego, w tym dokładnego monitorowania czynności serca i płuc, umieszczenia pacjenta w pozycji poziomej z podniesionymi kończyniami dolnymi oraz kontroli objętości krążącej i diurezy. Wazokonstryktor może być przydatny w przywróceniu napięcia naczyniowego i ciśnienia tętniczego, o ile nie ma przeciwwskazań do jego stosowania. Wapń glukonianowy dożylnie może być przydatny w odwróceniu efektu blokady kanałów wapniowych.

Należy często kontrolować stężenia elektrolitów i kreatyniny w surowicy. W przypadku wystąpienia hipotensji pacjent powinien znajdować się w pozycji leżącej i otrzymywać terapię zastępczą roztworami soli.

Ze względu na silne wiązanie amlodypiny z białkami osocza, dializa może nie być skuteczna.

Nie określono stopnia eliminacji olmészartanu i hydrochlorothiazidu za pomocą hemodializy.

Efekty uboczne

Bezpieczeństwo leku Sevikar HCT zostało zbadane w badaniach klinicznych z udziałem 7826 pacjentów, którzy stosowali olmesartan medoxomil w połączeniu z amlodypiną i hydrochlorotiazydem.

Efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych i badań pokrejsteracyjnych oraz spontaniczne doniesienia o skutkach ubocznych przedstawiono w poniższej tabeli 1 dla leku Sevikar HCT, a także dla jego poszczególnych składników – olmesartanu medoxomilu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu – na podstawie znanej charakterystyki bezpieczeństwa poszczególnych składników.

Najczęściej zgłaszanymi skutkami ubocznymi podczas leczenia lekiem Sevikar HCT są obrzęk obwodowy, ból głowy i zawroty głowy.

Do oznaczenia częstości występowania działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), nieznana częstość (niemożliwa do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1

Działania niepożądane podczas stosowania leku Sevikar HCT oraz jego poszczególnych składników

* W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki wystąpienia autoimmunologicznego zapalenia wątroby z okresem wyczekiwania od kilku miesięcy do lat, które ustępowało po odstawieniu olmesartanu.

Zgłoszono kilka przypadków rabdomiolizy, której rozwój w czasie był związany z przyjmowaniem blokerów receptora angiotensyny II. U pacjentów przyjmujących amlodypinę zgłoszono kilka przypadków wystąpienia zespołu pozapiramidowego.

Nieczerniakowy rak skóry

Wyniki badań farmakoepidemiologicznych wykazały zwiększone ryzyko nieczerniakowego raka skóry związane ze skumulowaną dawką hydrochlorothiazidu (HCTZ) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”, „Właściwości farmakologiczne”).

Efekty uboczne, o których donoszono w badaniach klinicznych lub które są znane z doświadczenia pogwarancyjnego stosowania stałej kombinacji olmesartanu medoxomilu i amlodypiny, ale o których nie donoszono przy stosowaniu Sevikar HCT, monoterapii olmesartanem medoxomilem lub monoterapii amlodypiną, albo które były donoszone częściej przy podwójnej kombinacji, przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Efekty uboczne występujące podczas stosowania kombinacji olmesartanu medoxomilu i amlodypiny

Wskazane w tabeli 3 działania niepożądane dotyczą badań klinicznych oraz stosowania w okresie pogwarancyjnym stałych dawek olmesartanu medoxomilu i hydrochlorothiazydu i nie dotyczą stosowania leku Sevikar HCT, monoterapii olmesartanem medoxomilem lub hydrochlorothiazydem ani nie wskazują na wyższą częstość działań niepożądanych podczas stosowania kombinacji dwóch składników.

Tabela 3

Działania niepożądane podczas stosowania kombinacji olmesartanu medoxomilu i hydrochlorothiazydu

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznym i farmaceutycznym, a także pacjenci lub ich ustawowi opiekunowie powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem zautomatyzowanego systemu informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

14 tabletów powlekanych, w blistrze; 2 blistry w kartonie.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Daiichi Sankyo Europe GmbH.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Luitpoldstraße 1, 85276 Pfaffenhofen a.d. Ilm, Niemcy.