Сероквел xr: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Сероквель XR (Seroquel XR)

Состав:

действующее вещество :

таблетки по 50 мг: 1 таблетка содержит 57,56 мг кветиапина фумарата, что соответствует 50 мг кветиапина;

таблетки по 200 мг: 1 таблетка содержит 230,26 мг кветиапина фумарата, что соответствует 200 мг кветиапина;

таблетки по 300 мг: 1 таблетка содержит 345,38 мг кветиапина фумарата, что соответствует 300 мг кветиапина;

таблетки по 400 мг: 1 таблетка содержит 460,50 мг кветиапина фумарата, что соответствует 400 мг кветиапина;

вспомогательные вещества :

лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия цитрат; магния стеарат; гипромеллоза 2208; гипромеллоза 2910; полиэтиленгликоль 400; диоксид титана (Е 171);

для таблеток по 50, 200 и 300 мг – оксид железа желтый (Е 172);

для таблеток по 50 мг – оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

50 мг:

капсуловидная двояковыпуклая таблетка персикового цвета, покрытая пленочной оболочкой, с гравировкой ‘XR 50’ на одной стороне и гладкая с другой стороны;

200 мг:

капсуловидная двояковыпуклая таблетка желтого цвета, покрытая пленочной оболочкой, с гравировкой ‘XR 200’ на одной стороне и гладкая с другой стороны;

300 мг:

капсуловидная двояковыпуклая таблетка светло-желтого цвета, покрытая пленочной оболочкой, с гравировкой ‘XR 300’ на одной стороне и гладкая с другой стороны;

400 мг:

капсуловидная двояковыпуклая таблетка белого цвета, покрытая пленочной оболочкой, с гравировкой ‘XR 400’ на одной стороне и гладкая с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, действующие на нервную систему. Антипсихотические средства. Кветиапин. Код АТХ N05A H04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Кветиапин является атипичным антипсихотическим лекарственным средством. Кветиапин и его активный плазменный метаболит норкветиапин взаимодействуют со многими нейротрансмиттерными рецепторами. Кветиапин и норкветиапин проявляют сродство к серотониновым (5НТ2) и дофаминовым D1- и D2-рецепторам головного мозга. Именно эта комбинация рецепторного антагонизма с большей селективностью к 5НТ2, чем к D2-рецепторам, считается способствующей клиническим антипсихотическим эффектам и низкой склонности к экстрапирамидным побочным симптомам при применении лекарственного средства Сероквель XR по сравнению с таковыми при применении типичных антипсихотических лекарственных средств.

Кветиапин не имеет сродства к переносчику норадреналина и обладает низким сродством к серотониновым 5НТ1А-рецепторам, тогда как норкветиапин имеет высокое сродство к обоим веществам. Ингибирование норкветиапином, а также частичная агонистическая активность на 5HT1A-рецепторах может способствовать терапевтической эффективности лекарственного средства Сероквель XR как антидепрессанта. Кветиапин и норкветиапин обладают высоким сродством к гистаминергическим рецепторам и альфа1-адренорецепторам и умеренным сродством к альфа2-адренорецепторам. Кветиапин также имеет низкое сродство или не имеет сродства к мускариновым рецепторам, тогда как норкветиапин обладает умеренным или высоким сродством к нескольким подтипам мускариновых рецепторов.

Фармакодинамические эффекты

Кветиапин активен в тестах на антипсихотическую активность, таких как условно-рефлекторное избегание. Он также блокирует действие дофаминовых агонистов, измеряемое поведенчески или электрофизиологически, и повышает концентрации метаболитов дофамина — нейрохимический показатель подавления D2-рецепторов.

Фармакокинетика.

Всасывание

Кветиапин хорошо всасывается после перорального применения. Наивысшая концентрация (Tmax) кветиапина и норкветиапина в плазме крови достигается примерно через 6 часов после приема лекарственного средства Сероквель XR. Пиковые молярные концентрации в равновесном состоянии активного метаболита норкветиапина составляют 35 % от таковых для кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина и норкветиапина является линейной и пропорциональна дозам до 800 мг включительно при однократном применении в сутки. При сравнении одинаковых суточных доз лекарственного средства Сероквель XR, принимаемого один раз в сутки, и лекарственного средства Сероквель немедленного высвобождения (фумарат кветиапина немедленного высвобождения), принимаемого дважды в сутки, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) одинакова, а максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) была на 13 % ниже в равновесном состоянии. При сравнении лекарственных средств Сероквель XR и Сероквель немедленного высвобождения AUC метаболита норкветиапина была ниже на 18 % при применении лекарственного средства Сероквель XR.

В ходе исследования, изучавшего влияние пищи на биодоступность кветиапина, было установлено, что продукты с высоким содержанием жиров вызывают статистически значимое повышение Cmax и AUC при применении лекарственного средства Сероквель XR примерно на 50 % и 20 % соответственно. Нельзя исключить, что эффект лекарственного средства, содержащего кветиапин, может быть выше под влиянием пищи с высоким содержанием жиров. Легкая пища не оказывает существенного влияния на Cmax и AUC кветиапина. Сероквель XR рекомендуется принимать один раз в сутки натощак.

Распределение

Около 83 % кветиапина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Кветиапин активно метаболизируется в печени; использование радиоактивно меченого кветиапина показало, что менее 5 % кветиапина не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой или калом.

Выведение

Периоды полувыведения кветиапина и норкветиапина составляют приблизительно 7 и 12 часов соответственно. Около 73 % радиоактивной метки выводится с мочой и 21 % — с калом. С мочой выводится менее 5 % общей радиоактивности средней молярной фракции дозы свободного кветиапина и активного метаболита норкветиапина у человека.

Особые популяции

Пол

Фармакокинетика кветиапина у женщин и мужчин не различается.

Пожилые лица

Средний клиренс кветиапина у пожилых лиц приблизительно на 30–50 % ниже, чем у взрослых людей в возрасте 18–65 лет.

Нарушение функции почек

Средний плазменный клиренс кветиапина был снижен примерно на 25 % у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1,73 м²), однако индивидуальные значения клиренса находятся в пределах, характерных для здоровых лиц.

Нарушение функции печени

Средний плазменный клиренс кветиапина снижается примерно на 25 % у пациентов с известным нарушением функции печени (стабильный алкогольный цирроз). Поскольку кветиапин в значительной степени метаболизируется в печени, у пациентов с нарушением функции печени ожидается повышение его уровня в плазме крови. Для таких пациентов может потребоваться корректировка дозы.

Клинические характеристики.

Показания.

Сероквел XR показан для лечения:

Шизофрении, включая профилактику возникновения рецидива у пациентов со стабильным течением шизофрении, получавших поддерживающую терапию препаратом Сероквел XR.
Биполярного расстройства, а именно:
- для лечения умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве;
- для лечения тяжелых депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве;
- для профилактики рецидива заболевания у пациентов с биполярным расстройством, у которых лечение препаратом Сероквел XR является эффективным.
В качестве дополнительной терапии при тяжелых депрессивных эпизодах у пациентов с тяжелым депрессивным расстройством (ТДР), у которых отмечена субоптимальная ответная реакция на монотерапию антидепрессантами. Перед началом терапии врачу необходимо тщательно изучить профиль безопасности применения препарата Сероквел XR.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата.

Противопоказано одновременное применение ингибиторов цитохрома P450 3A4, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольные противогрибковые средства, эритромицин, кларитромицин и нефазодон.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

С учетом первоочередного влияния кветиапина на центральную нервную систему, кветиапин следует с осторожностью применять в сочетании с другими лекарственными средствами центрального действия и алкоголем.

Кветиапин следует с осторожностью применять совместно с серотонинергическими лекарственными средствами, такими как ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСиН) или трициклические антидепрессанты, поскольку повышается риск развития серотонинового синдрома, который является потенциально опасным для жизни состоянием (см. раздел «Особенности применения»).

Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов, которые применяют другие лекарственные средства с антихолинергическими (мускариновыми) эффектами (см. р. «Особенности применения»).

Цитохром Р450 (CYP) ЗА4 — это фермент, который в основном отвечает за опосредованное цитохромом Р450 метаболизм кветиапина. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев одновременное применение кветиапина (доза 25 мг) с кетоконазолом, ингибитором CYPЗА4, приводило к увеличению AUC кветиапина в 5–8 раз. В связи с этим одновременное применение кветиапина с ингибиторами CYPЗА4 противопоказано. Также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок во время лечения кветиапином.

В ходе исследования многократного применения дозы с целью оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (известным индуктором печеночного фермента), одновременное применение карбамазепина значительно повышало клиренс кветиапина. Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (измеряемую по площади AUC) до уровня, в среднем составлявшего 13 % экспозиции при применении только кветиапина, хотя у некоторых пациентов наблюдался более выраженный эффект. В результате этого взаимодействия могут образовываться более низкие концентрации кветиапина в плазме крови, что может влиять на эффективность терапии препаратом Сероквел XR.

Одновременное применение кветиапина и фенитоина (еще одного индуктора печеночного фермента) приводило к значительному повышению клиренса кветиапина примерно на 450 %. Начинать терапию кветиапином пациентам, которые применяют индуктор печеночного фермента, можно только в том случае, если, по мнению врача, польза от применения кветиапина превышает риски, связанные с отменой индуктора печеночного фермента. Важно проводить любую замену индуктора постепенно и при необходимости заменить его на неиндуктор (например, натрия вальпроат), см. раздел «Особенности применения».

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении таких антидепрессантов, как имипрамин (известный ингибитор CYP 2D6) или флуоксетин (известный ингибитор CYP 3А4 и CYP 2D6).

Одновременное применение таких антипсихотиков, как рисперидон или галоперидол, не вызывало существенных изменений в фармакокинетике кветиапина. Одновременное применение кветиапина и тиоридазина приводило к повышению клиренса кветиапина примерно на 70 %.

Фармакокинетика кветиапина не изменялась после одновременного назначения с циметидином.

Фармакокинетика лития не изменялась при одновременном назначении с кветиапином.

В 6-недельном рандомизированном исследовании при сравнении применения комбинации лития и Сероквел XR и комбинации плацебо и Сероквел XR у взрослых пациентов, страдающих острым маниакальным эпизодом, в группе с добавлением лития по сравнению с группой с добавлением плацебо наблюдали повышение частоты случаев возникновения экстрапирамидных явлений (особенно тремора), сонливости и увеличения массы тела (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Не было выявлено клинически значимых изменений фармакокинетики натрия вальпроата и кветиапина при их одновременном назначении. Ретроспективное исследование с участием детей и подростков, получавших вальпроат, кветиапин или оба препарата, выявило более высокую частоту возникновения лейкопении и нейтропении в группе комбинированного лечения по сравнению с группами монотерапии.

Официальные исследования взаимодействия с наиболее распространенными сердечно-сосудистыми лекарственными средствами не проводились. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина с лекарственными средствами, нарушающими электролитный баланс или удлиняющими интервал QT.

У пациентов, которые принимали кветиапин, отмечались случаи ложноположительных результатов ферментного иммуноанализа на наличие метадона и трициклических антидепрессантов. Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью соответствующего хроматографического метода.

Особенности применения.

Поскольку Сероквель XR показан для лечения шизофрении, биполярного расстройства и сопутствующей терапии депрессивных эпизодов у пациентов с БАР, следует тщательно рассмотреть профиль безопасности применения препарата с учётом установленного конкретному пациенту диагноза и дозы, которую он принимает.

Долгосрочная эффективность и безопасность сопутствующей терапии у пациентов с БАР не оценивались, однако изучались долгосрочная эффективность и безопасность монотерапии препаратом у взрослых пациентов.

Дети

Сероквель XR не рекомендуется для применения детям из-за отсутствия данных, свидетельствующих в пользу его применения у данной возрастной группы. Клинические исследования кветиапина показали, что, помимо известного профиля безопасности, определённого для взрослых, частота некоторых нежелательных явлений выше у детей, чем у взрослых (повышенный аппетит, повышение уровня пролактина в сыворотке крови и экстрапирамидные симптомы), а также выявлено одно явление, ранее не наблюдавшееся в ходе исследований с участием взрослых пациентов (повышение артериального давления). Кроме этого, у детей и подростков наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы.

Следует также отметить, что отсроченное влияние лечения препаратом Сероквель XR на рост и половое созревание не изучалось в течение периода более 26 недель. Долгосрочное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно.

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований препаратом Сероквель XR с участием пациентов детского и подросткового возраста лечение кветиапином сопровождалось повышенной по сравнению с плацебо частотой экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у пациентов, лечившихся по поводу шизофрении и биполярной мании (см. раздел «Побочные реакции»).

Суицид / суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (суицидальных событий и проявлений). Этот риск сохраняется до наступления значимой/достоверной ремиссии. Поскольку улучшение может не наблюдаться в течение первых нескольких или более недель лечения, за пациентами следует тщательно наблюдать до наступления такого улучшения. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида может возрастать на ранних стадиях выздоровления.

Кроме того, врачам необходимо учитывать потенциальный риск суицидальных событий и проявлений после резкой отмены лечения кветиапином из-за наличия известных факторов риска при заболевании, которое лечится.

Другие психические заболевания, по поводу которых назначается кветиапин, также могут быть связаны с повышенным риском суицидальных событий и проявлений. Вместе с тем, такие состояния могут протекать одновременно с тяжёлыми депрессивными эпизодами. Таким образом, при лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует применять такие же меры предосторожности, как и при лечении пациентов с тяжёлыми депрессивными эпизодами.

Известно, что пациенты с суицидальными событиями и проявлениями в анамнезе или те, кто демонстрирует значительный уровень суицидальных мыслей до начала терапии, имеют более высокий риск суицидальных мыслей или попыток суицида и должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышение риска возникновения суицидального поведения при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет.

Тщательное наблюдение за пациентами, в частности из группы высокого риска, должно дополнять медикаментозное лечение, особенно на ранних этапах лечения и в дальнейшем после изменения дозы. Пациентов (и лиц, ухаживающих за пациентами) необходимо предупредить о необходимости отслеживания любого клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении и немедленного обращения за медицинской помощью при наличии этих симптомов.

В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тяжёлыми депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве наблюдался повышенный риск суицидальных событий и проявлений у молодых пациентов (в возрасте до 25 лет), которых лечили кветиапином, по сравнению с теми, кто получал плацебо (3,0 % против 0 % соответственно). В клинических исследованиях среди пациентов с ВДР частота суицидальных событий и проявлений у молодых пациентов (в возрасте до 25 лет) составляла 2,1 % (3/144) в группе, принимавшей кветиапин, и 1,3 % (1/75) в группе плацебо. Популяционный ретроспективный анализ применения кветиапина при лечении пациентов с большим депрессивным расстройством выявил повышение риска самоповреждений и суицида у пациентов в возрасте от 24 до 64 лет без самоповреждений в анамнезе во время применения кветиапина с другими антидепрессантами.

Метаболический риск

С учётом выявленного риска ухудшения метаболического профиля, включая изменения массы тела, уровня глюкозы (см. «Гипергликемия») и липидов в крови, наблюдавшиеся во время клинических исследований, необходимо оценивать метаболические показатели пациента в начале лечения, а изменения этих показателей следует регулярно контролировать в течение курса лечения. Ухудшение этих показателей следует корректировать с учётом клинической целесообразности.

Экстрапирамидные симптомы

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых пациентов применение кветиапина было связано с повышением частоты экстрапирамидных симптомов по сравнению с плацебо у пациентов, получавших лечение при тяжёлых депрессивных эпизодах на фоне биполярного расстройства и тяжёлого депрессивного расстройства.

Применение кветиапина было связано с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или вызывающим стресс беспокойством и потребностью двигаться, что часто сопровождалось неспособностью неподвижно сидеть или стоять. Возникновение этих явлений наиболее вероятно в течение первых нескольких недель лечения. Для пациентов, у которых развиваются эти симптомы, увеличение дозы может быть вредным.

Тардивная дискинезия

При возникновении признаков и симптомов тардивной дискинезии следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене кветиапина. Симптомы тардивной дискинезии могут ухудшаться или даже появляться после отмены лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Сонливость и головокружение

Лечение кветиапином было связано с сонливостью и подобными симптомами, такими как седация. В клинических исследованиях лечение пациентов с биполярной депрессией и большим депрессивным расстройством такие симптомы обычно возникали в течение первых 3 дней лечения и преимущественно были от лёгкой до умеренной интенсивности. Пациентам, у которых возникает тяжёлая сонливость, могут потребоваться более частые наблюдения по крайней мере в течение 2 недель после возникновения сонливости или до исчезновения симптомов, а также может возникнуть необходимость рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Ортостатическая гипотензия

Лечение кветиапином было ассоциировано с ортостатической гипотензией и сопутствующим головокружением, которые, как и сонливость, обычно возникают в период титрования начальной дозы. Это может привести к увеличению частоты случайных травм (падений), особенно у пожилых людей. В связи с этим пациентам следует рекомендовать быть осторожными, пока они не привыкнут к возможным эффектам препарата.

Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями, цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, которые могут привести к гипотензии. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или более длительном её титровании при возникновении ортостатической гипотензии, особенно у пациентов с фоновым сердечно-сосудистым заболеванием.

Синдром апноэ во сне

Сообщалось о наличии синдрома апноэ во сне у пациентов, принимающих кветиапин. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам, которые одновременно получают лекарственные средства, угнетающие центральную нервную систему, и которые имеют случаи апноэ во сне в анамнезе или находятся в группе риска. Это, в частности, пациенты, имеющие избыточный вес/ожирение, или пациенты мужского пола.

Судороги

Контролируемые клинические исследования не выявили различий в частоте возникновения судорог у пациентов, принимавших кветиапин или плацебо. Отсутствуют данные о частоте возникновения судорог у пациентов с эпилепсией в анамнезе. Как и при лечении другими антипсихотическими лекарственными средствами, рекомендуется с осторожностью назначать препарат для лечения пациентов с приступами эпилепсии в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром был ассоциирован с лечением антипсихотическими лекарственными средствами, включая кветиапин. Клинические проявления включают гипертермию, изменения психического статуса, мышечную ригидность, вегетативную нестабильность и повышение уровня креатинфосфокиназы. В этом случае следует прекратить применение кветиапина и провести соответствующее медикаментозное лечение.

Серотониновый синдром

Одновременное применение лекарственного средства Сероквель XR и других серотонинергических лекарственных средств, таких как ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСиН) или трициклические антидепрессанты, может привести к серотониновому синдрому, который является потенциально опасным для жизни состоянием (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если сопутствующее лечение другими серотонинергическими лекарственными средствами является клинически оправданным, рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием пациента, особенно в начале лечения и при повышении дозы. Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния, нестабильность вегетативной нервной системы, нервно-мышечные нарушения и/или желудочно-кишечные симптомы.

При подозрении на серотониновый синдром следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении терапии в зависимости от тяжести симптомов.

Тяжёлая нейтропения и агранулоцитоз

Тяжёлая нейтропения (количество нейтрофилов < 0,5×10⁹/л) наблюдалась в клинических исследованиях кветиапина. Большинство случаев тяжёлой нейтропении возникали в течение двух месяцев после начала лечения кветиапином. Явной связи с дозой не было установлено. В течение постмаркетингового периода некоторые случаи были смертельными. Возможные факторы риска возникновения нейтропении включают ранее существующее снижение количества лейкоцитов (Л) и нейтропению, вызванную лекарственными средствами, в анамнезе. Однако некоторые случаи наблюдались у пациентов без ранее существующих факторов риска. Кветиапин следует отменить у пациентов с количеством нейтрофилов < 1,0×10⁹/л. Следует наблюдать за признаками и симптомами инфекции и количеством нейтрофилов у пациентов (до превышения уровня 1,5 × 10⁹/л).

Следует рассмотреть возможность возникновения нейтропении у пациентов с наличием инфекции и лихорадкой, особенно при отсутствии очевидного предрасполагающего фактора (-ов), и проводить её коррекцию с учётом клинической целесообразности.

Необходимо посоветовать пациентам немедленно сообщать о появлении признаков/симптомов, указывающих на агранулоцитоз или инфекцию (таких как лихорадка, слабость, вялость или боль в горле) в любое время во время лечения лекарственным средством Сероквель XR. Таким пациентам необходимо своевременно проводить определение количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов (АКН), особенно при отсутствии предрасполагающих факторов.

Антихолинергические (мускариновые) эффекты

Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, имеет сродство к нескольким подтипам мускариновых рецепторов от умеренной до сильной степени. Это влияет на ПРЛЗ, отражая антихолинергические эффекты при условии применения кветиапина в рекомендованных дозах, при одновременном применении с другими антихолинергическими лекарственными средствами и в случае передозировки. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам, которые получают лекарственные средства с антихолинергическим (мускариновым) эффектом. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с наличием диагноза или анамнеза задержки мочеиспускания, клинически значимой гипертрофией простаты, кишечной непроходимостью или связанными с этим состояниями, повышенным внутриглазным давлением или закрытоугольной глаукомой.

Взаимодействия

См. также раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Одновременное применение кветиапина и сильного индуктора печеночного фермента, такого как карбамазепин или фенитоин, существенно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может влиять на эффективность терапии кветиапином. У пациентов, получающих индуктор печеночного фермента, лечение кветиапином следует начинать только при условии, что, по мнению врача, польза от назначения кветиапина превышает риски отмены индуктора печеночного фермента. Важно проводить любую замену индуктора постепенно и при необходимости заменить его неиндуктором (например, натрия вальпроатом).

Масса тела

Сообщалось об увеличении массы тела у пациентов, которые лечились кветиапином, что следует контролировать и корректировать с учётом клинической целесообразности в соответствии с рекомендациями по применению антипсихотических лекарственных средств.

Гипергликемия

Гипергликемия и/или развитие или обострение сахарного диабета, в отдельных случаях связанные с кетоацидозом или комой, возникали редко, включая несколько случаев со смертельным исходом. В некоторых случаях сообщалось о предшествующем увеличении массы тела, которое может быть благоприятным фактором гипергликемии и/или развития или обострения сахарного диабета. Желательно проводить соответствующий клинический мониторинг в соответствии с рекомендациями по применению антипсихотических лекарственных средств. Пациенты, которые лечатся любыми антипсихотическими лекарственными средствами, включая кветиапин, должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а пациенты, больные сахарным диабетом, или с наличием факторов риска возникновения сахарного диабета должны регулярно обследоваться на предмет ухудшения контроля глюкозы. Следует регулярно контролировать массу тела.

Липиды

Повышение уровней триглицеридов, ЛПНП и общего холестерина, а также снижение уровня холестерина ЛПВП наблюдалось в клинических исследованиях кветиапина. Изменения уровня липидов следует корректировать с учётом клинической целесообразности.

Удлинение интервала QT

В ходе клинических исследований и при использовании в соответствии с инструкцией по медицинскому применению приём кветиапина не был связан с устойчивым абсолютным увеличением интервалов QT. В постмаркетинговый период наблюдалось удлинение интервала QT при применении кветиапина в терапевтических дозах и при передозировке. Как и другие антипсихотические лекарственные средства, кветиапин следует с осторожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или удлинением интервала QT в семейном анамнезе. Также следует проявлять осторожность при назначении кветиапина с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, с нейролептиками, особенно пожилым пациентам, пациентам с врождённым синдромом удлинения интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами и другие взаимодействия»).

Кардиомиопатия и миокардит

В ходе клинических исследований и постмаркетингового применения отмечались случаи развития кардиомиопатии и миокардита (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рассмотреть отмену кветиапина пациентам с подозрением на кардиомиопатию или миокардит.

Тяжёлые нежелательные кожные реакции

При применении кветиапина сообщалось об очень редких случаях тяжёлых кожных побочных реакций со стороны кожи (SCAR), в том числе синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), острый генерализованный экзантематозный пустулёз, многоформная эритема и кожные реакции на лекарственный препарат, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут угрожать жизни или иметь летальный исход.

SCAR обычно проявляются в виде одного или более следующих симптомов: значительная кожная сыпь, которая может сопровождаться зудом или образованием пустул, экзфолиативный дерматит, лихорадка, лимфаденопатия и эозинофилия или нейтрофилия. Большинство из этих реакций возникали в течение 4 недель после начала терапии кветиапином, а некоторые случаи синдрома DRESS отмечались в течение 6 недель после начала терапии кветиапином. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на такие тяжёлые кожные реакции, следует немедленно отменить приём кветиапина и рассмотреть альтернативное лечение.

Отмена приёма лекарственного средства

Острые симптомы отмены приёма лекарственного средства, такие как бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность, были описаны после внезапной отмены кветиапина. Поэтому рекомендуемая постепенная отмена приёма лекарственного средства в течение периода не менее одной-двух недель (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией

Кветиапин не рекомендуется для лечения психоза, связанного с деменцией.

В ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у больных деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотических лекарственных средств наблюдался приблизительно в 3 раза более высокий риск возникновения сердечно-сосудистых нежелательных явлений. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск не может быть исключён для других антипсихотиков или для других категорий пациентов. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с факторами риска возникновения инсульта.

По данным метаанализа атипичных антипсихотиков известно, что пациенты пожилого возраста, страдающие психозом, связанным с деменцией, составляют группу повышенного риска летального исхода по сравнению с группой плацебо. По данным двух 10-недельных плацебо-контролируемых исследований кветиапина у той же категории пациентов (n=710; средний возраст 83 года; диапазон 56 – 99 лет) частота смертности среди пациентов, лечившихся кветиапином, составляла 5,5 % против 3,2 % в группе плацебо. В этих исследованиях пациенты умирали от различных причин, которые были ожидаемыми для этой категории.

Пациенты пожилого возраста с болезнью Паркинсона (БП)/паркинсонизмом

Популяционный ретроспективный анализ применения кветиапина для лечения пациентов с ВДР показал повышенный риск смерти во время применения кветиапина у пациентов в возрасте > 65 лет. Эти данные не подтвердились, когда данные пациентов с болезнью Паркинсона не учитывались в результатах анализа. Следует проявлять осторожность, если кветиапин назначается пациентам пожилого возраста с БП.

Дисфагия

Сообщалось о случаях дисфагии при применении кветиапина. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с риском аспирационной пневмонии.

Запоры и кишечная непроходимость

Запоры являются фактором риска развития кишечной непроходимости. Были зарегистрированы случаи запоров и непроходимости при применении кветиапина, в том числе летальные случаи у пациентов с более высоким риском развития кишечной непроходимости, включая тех пациентов, которые получают одновременно несколько лекарственных средств, снижающих перистальтику кишечника, и/или лекарственных средств, по которым могли быть не зарегистрированы сообщения о том, что они вызывают симптомы запора. Лечение пациентов с кишечной непроходимостью/заворотом кишок следует проводить под тщательным наблюдением и с оказанием неотложной медицинской помощи.

Венозная тромбоэмболия

Были зарегистрированы случаи венозной тромбоэмболии на фоне применения антипсихотических лекарственных средств. Поскольку у пациентов, которые лечатся антипсихотиками, часто присутствуют приобретённые факторы риска развития ВТЭ, следует определить все возможные факторы риска развития венозной тромбоэмболии до и во время лечения кветиапином и принять меры предосторожности.

Влияние на печень

Лечение лекарственным средством Сероквель XR следует прекратить при развитии желтухи.

Панкреатит

Наблюдались случаи панкреатита во время клинических исследований и постмаркетингового применения. В сообщениях, полученных в течение постмаркетингового применения, хотя и не все случаи были осложнены наличием факторов риска, многие пациенты имели факторы, известные как связанные с панкреатитом, например повышение уровня триглицеридов, желчные камни и употребление алкоголя.

Сердечно-сосудистые заболевания

Сероквель XR следует с осторожностью применять пациентам с известными сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, которые могут привести к артериальной гипотензии. Кветиапин может вызывать ортостатическую гипотензию, особенно в начале титрования дозы, поэтому в таких случаях необходимо снижение дозы или более длительное её титрование.

Дополнительная информация

Данные о применении кветиапина в сочетании с дивалпроексом или литием при острых маниакальных эпизодах умеренной и тяжёлой степени ограничены; однако комбинированная терапия переносилась хорошо. (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамические свойства»).

Эти данные показали аддитивный эффект на третьей неделе лечения.

Лактоза

Таблетки Сероквель XR содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общим дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот лекарственный препарат.

Сероквель XR 50 мг содержит 119 мг лактозы (безводной) в 1 таблетке.

Сероквель XR 150 мг содержит 71 мг лактозы (безводной) в 1 таблетке.

Сероквель XR 200 мг содержит 50 мг лактозы (безводной) в 1 таблетке.

Сероквель XR 300 мг содержит 47 мг лактозы (безводной) в 1 таблетке.

Сероквель XR 400 мг содержит 15 мг лактозы (безводной) в 1 таблетке.

Натрий

Сероквель XR 50 мг, 150 мг и 200 мг таблетки пролонгированного действия содержат менее 1 ммоль натрия (23 мг на таблетку), поэтому можно считать, что они практически не содержат натрия.

Сероквель XR 300 мг таблетки пролонгированного действия и Сероквель XR 400 мг таблетки пролонгированного действия содержат 27 мг натрия в одной таблетке, что эквивалентно 1,35 % рекомендованной ВОЗ суточной дозы, составляющей 2 г натрия для взрослого.

Сероквель XR 300 мг содержит 27 мг натрия в 1 таблетке.

Сероквель XR 400 мг содержит 27 мг натрия в 1 таблетке.

Нерациональное применение и злоупотребление

Были зафиксированы случаи нерационального применения и злоупотребления лекарственным средством. Следует с осторожностью назначать кветиапин пациентам с злоупотреблением алкоголем или наркотическими веществами в анамнезе.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Безопасность и эффективность применения кветиапина для лечения беременных женщин не установлены. На сегодня нет доказательств негативного влияния, полученных в ходе исследований на животных. Возможное влияние на органы зрения плода не изучалось. Согласно информации о нескольких беременностях, в течение которых применялся кветиапин, сообщалось о развитии симптомов неонатальной абстиненции у новорождённых. Поэтому в период беременности Сероквель XR можно назначать, только если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск. У новорождённых, матери которых принимали кветиапин в период беременности, наблюдались симптомы отмены лекарственного средства.

Существуют опубликованные сообщения, что кветиапин проникает в грудное молоко человека, хотя степень проникновения лекарственного средства в молоко неизвестна. Женщинам, которые кормят грудью, желательно прекратить кормление в течение лечения кветиапином.

Новорождённые, матери которых в III триместре принимали антипсихотические лекарственные средства (в том числе кветиапин), имеют риск возникновения побочных реакций, включающих экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены, которые могут варьироваться по уровню тяжести и продолжительности после родов. Наблюдались следующие побочные реакции: возбуждение, артериальная гипертензия, гипотензия, тремор, сонливость, расстройства дыхания или расстройства питания. Таким образом, новорождённые должны находиться под тщательным наблюдением.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

С учётом того, что лекарственное средство преимущественно действует на центральную нервную систему, кветиапин может неблагоприятно влиять на виды деятельности, требующие концентрации внимания. Следовательно, пациентам следует рекомендовать избегать управления автомобилем или другими механизмами, пока не будет определена индивидуальная чувствительность к этому влиянию.

Способ применения и дозы.

Для каждого показания существуют различные схемы дозирования. Следует убедиться, что пациенту назначена доза, соответствующая его состоянию.

Сероквель XR следует применять 1 раз в сутки натощак. Таблетки следует глотать целиком, не разламывая, не разжёвывая и не измельчая.

Для лечения шизофрении и маниакальных эпизодов умеренной и тяжёлой степени при биполярном расстройстве

Лекарственное средство Сероквель XR следует применять не менее чем за 1 час до приёма пищи. Начальная суточная доза составляет 300 мг в первый день и 600 мг — на второй день. Рекомендуемая суточная доза — 600 мг, однако при клинической целесообразности дозу можно повысить до 800 мг в сутки. Дозу следует корректировать в пределах диапазона эффективных доз — от 400 мг до 800 мг в сутки — в зависимости от клинического ответа и переносимости. При поддерживающей терапии шизофрении корректировка дозы не требуется.

Для лечения депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве

Лекарственное средство Сероквель XR следует применять перед сном. Общая суточная доза в первые четыре дня лечения составляет 50 мг (в 1-й день), 100 мг (на 2-й день), 200 мг (на 3-й день) и 300 мг (на 4-й день). Рекомендуемая суточная доза — 300 мг. В клинических исследованиях дополнительного преимущества в группе применения 600 мг по сравнению с группой 300 мг не наблюдалось (см. раздел «Фармакологические свойства»). Доза 600 мг может быть эффективной у отдельных пациентов. Дозы выше 300 мг должен назначать врач, имеющий опыт лечения биполярных расстройств. Клинические исследования показывают, что у отдельных пациентов при возникновении проблем, связанных с непереносимостью лекарственного средства, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы до минимальной — 200 мг.

Для профилактики рецидива заболевания при биполярном расстройстве

Для предотвращения последующих маниакальных, смешанных или депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве пациенты, у которых наблюдался ответ на применение лекарственного средства Сероквель XR при неотложном лечении биполярного расстройства, должны продолжать приём Сероквель XR в той же назначенной дозе перед сном. Дозу лекарственного средства Сероквель XR можно корректировать в диапазоне от 300 мг до 800 мг/сут в зависимости от клинического ответа и переносимости каждого конкретного пациента. Важно, чтобы для поддерживающей терапии применялись наименьшие эффективные дозы.

Для сопутствующего лечения тяжёлых депрессивных эпизодов при ТДР

Сероквель XR следует принимать перед сном. Начальная суточная доза составляет 50 мг в 1-й и 2-й день и 150 мг — на 3-й и 4-й день. В ходе краткосрочных исследований сопутствующей терапии (с амитриптилином, бупропионом, циталопрамом, дулоксетином, эсциталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертралином и венлафаксином) антидепрессивный эффект наблюдался при дозах 150 и 300 мг/сут, а при дозе 50 мг/сут — в ходе краткосрочного исследования монотерапии. При применении более высоких доз лекарственного средства возрастает риск развития побочных реакций. Поэтому врач должен убедиться, что применяется наименьшая эффективная доза, начиная с 50 мг/сут. Необходимость увеличения дозы с 150 до 300 мг/сут должна основываться на оценке состояния конкретного пациента.

Перевод с лекарственного средства Сероквель, таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества

Для удобства подбора дозировки пациентам, получающим отдельные дозы лекарственного средства Сероквель (таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества), можно перейти на применение лекарственного средства Сероквель XR в эквивалентной общей суточной дозе 1 раз в сутки. Может возникнуть необходимость в индивидуальной коррекции дозы.

Пациенты пожилого возраста

Как и другие антипсихотики и антидепрессанты, лекарственное средство Сероквель XR следует с осторожностью применять пациентам пожилого возраста, особенно в период подбора начальной дозы. Может потребоваться более медленное титрование дозы Сероквель XR, а суточная терапевтическая доза может быть ниже, чем у более молодых пациентов. Средний плазменный клиренс кветиапина был на 30–50 % ниже у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами. Лечение пациентов пожилого возраста следует начинать с дозы 50 мг/сут. Дозу можно увеличивать на 50 мг/сут до эффективной дозы в зависимости от клинического ответа и переносимости конкретного пациента.

У пациентов пожилого возраста с тяжёлыми депрессивными эпизодами при ВДР лечение следует начинать с дозы 50 мг/сут в дни 1–3, повышая до 100 мг/сут на 4-й день и до 150 мг/сут на 8-й день. Следует применять наименьшую эффективную дозу, начиная с 50 мг/сут. При необходимости повышения дозы до 300 мг/сут на основании оценки состояния конкретного пациента это возможно не ранее чем на 22-й день.

Безопасность и эффективность применения у пациентов в возрасте старше 65 лет с депрессивными эпизодами на фоне биполярного расстройства не изучались.

Дети

Применение лекарственного средства Сероквель XR детям не рекомендуется из-за отсутствия данных в пользу его применения в этой возрастной группе.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Кветиапин активно метаболизируется в печени. Следовательно, лекарственное средство Сероквель XR следует с осторожностью применять пациентам с известными нарушениями функции печени, особенно в период подбора начальной дозы. Лечение пациентов с нарушением функции печени следует начинать с дозы 50 мг/сут. Дозу можно увеличивать на 50 мг/сут до эффективной дозы в зависимости от клинического ответа и переносимости конкретного пациента.

Передозировка.

Симптомы

В целом признаки и симптомы, о которых сообщалось, были следствием усиления известных фармакологических эффектов действующего вещества, таких как сонливость и седация, тахикардия, артериальная гипотензия и антихолинергические эффекты. Передозировка могла приводить к удлинению интервала QT, судорогам, эпилептическому статусу, рабдомиолизу, угнетению дыхания, задержке мочеиспускания, дезориентации, бреду и/или возбуждению, коме и смерти. Пациенты с ранее существовавшим тяжёлым сердечно-сосудистым заболеванием могут находиться в группе повышенного риска развития эффектов передозировки (см. раздел «Особенности применения»).

Коррекция передозировки

В ходе клинических исследований сообщалось о выживании при острой передозировке до 30 г кветиапина. Большинство пациентов с передозировкой не сообщали о побочных явлениях или полностью выздоравливали от них. Сообщалось о летальном исходе в ходе клинического исследования после передозировки 13,6 г кветиапина. Из опыта постмаркетингового применения сообщения о передозировке кветиапина, приводившие к летальному исходу или коме, или удлинению интервала QT, были крайне редкими после приёма 6 г кветиапина в монотерапии. Кроме того, такие события регистрировались при передозировке кветиапина в монотерапии: удлинение QT, судорожные припадки, эпилептический статус, рабдомиолиз, угнетение дыхания, задержка мочи, спутанность сознания, бред и/или ажитация.

У пациентов с имеющимся тяжёлым сердечно-сосудистым заболеванием существует повышенный риск эффектов передозировки (см. раздел «Особенности применения»).

В целом признаки и симптомы, о которых сообщалось, были следствием усиления известных фармакологических эффектов лекарственного средства, таких как сонливость и седация, тахикардия и артериальная гипотензия.

Специфического антидота к кветиапину не существует. При тяжёлых признаках передозировки следует рассмотреть необходимость применения разноплановых мероприятий и интенсивной терапии, включая восстановление и поддержание проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции лёгких, мониторинг и поддержание деятельности сердечно-сосудистой системы.

На основании опубликованных литературных данных, пациенты с бредом и возбуждением, а также чёткими проявлениями антихолинергического синдрома могут лечиться физостигмином в дозе 1–2 мг (под постоянным ЭКГ-мониторингом). Это не является рекомендацией для стандартного лечения из-за возможного негативного влияния физостигмина на сердечную проводимость. Физостигмин может применяться при отсутствии ЭКГ-нарушений. Не следует применять физостигмин при нарушениях ритма, блокадах любой степени или расширении комплекса QRS.

При стойкой артериальной гипотензии при передозировке кветиапина следует применять соответствующие меры, такие как внутривенное введение жидкости и/или симпатомиметиков (следует избегать применения адреналина и допамина, поскольку стимуляция бета-адренорецепторов может усугубить гипотензию в условиях блокады альфа-адренорецепторов, вызванной кветиапином).

Поскольку профилактика абсорбции при передозировке не изучалась, следует учитывать необходимость промывания желудка, которое по возможности следует провести в течение 1 часа после приёма лекарственного средства (после интубации, если пациент без сознания), а также применение активированного угля вместе с послабляющим средством.

В случаях передозировки кветиапина стойкую артериальную гипотензию следует лечить с применением соответствующих мер, таких как внутривенное введение жидкости и/или симпатомиметиков. Следует избегать применения адреналина и допамина, поскольку стимуляция бета-адренорецепторов может усилить гипотензию в условиях блокады альфа-адренорецепторов кветиапином.

Сообщалось о формировании инородных тел в желудке при передозировке кветиапина пролонгированного действия, и рекомендована соответствующая диагностическая визуализация для определения тактики дальнейшего ведения пациента. Обычное промывание желудка может оказаться неэффективным при удалении инородных тел из желудка из-за липкой консистенции массы, напоминающей жевательную резинку.

В отдельных случаях успешно проводилось эндоскопическое удаление фармакобезоара.

Тщательный медицинский контроль и мониторинг должны продолжаться до полного выздоровления пациента.

Побочные реакции

Наиболее часто сообщалось о следующих побочных реакциях на лекарственное средство (ПРЛС) при применении кветиапина (≥ 10 %), таких как сонливость, головокружение, головная боль, сухость во рту, симптомы отмены (при прекращении применения), повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови, повышение уровня общего холестерина (преимущественно ЛПНП-холестерина), снижение уровня ЛПВП-холестерина, увеличение массы тела, снижение уровня гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.

Как и при применении других антипсихотических средств, при использовании кветиапина отмечались увеличение массы тела, синкопе, злокачественный нейролептический синдром, лейкопения и периферические отеки.

ПРЛС, связанные с лечением кветиапином, приведены ниже в таблице 1.

Таблица 1. ПРЛС, связанные с терапией кветиапином.

Частота возникновения нежелательных явлений при лечении кветиапином определена по следующей классификации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Системы органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко	Частота неизвестна
Со стороны крови и лимфатической системы	Снижение уровня гемоглобина²²	Лейкопения^1,28, уменьшение количества нейтрофилов, повышение количества эозинофилов²⁷	Нейтропения¹ Тромбоцитопения, анемия, уменьшение количества тромбоцитов¹³	Агранулоцитоз²⁶
Со стороны иммунной системы			Повышенная чувствительность (включая аллергические реакции кожи)		Анафилактическая реакция⁵
Со стороны эндокринной системы		Гиперпролактинемия¹⁵, снижение общего Т4²⁴, снижение свободного Т4²⁴, снижение общего Т3²⁴, повышение ТТГ²⁴	Снижение свободного Т3²⁴, гипотиреоз²¹		Неадекватная секреция антидиуретического гормона
Нарушения обмена веществ и питания	Повышение уровней триглицеридов в сыворотке крови^10,30 Повышение уровня общего холестерина (особенно ЛПНП-холестерина)^11,30 Снижение ЛПВП-холестерина^17,30 Повышение массы тела^8,30	Повышенный аппетит, повышение уровня глюкозы в крови до уровней гипергликемии^6,30	Гипонатриемия¹⁹ Сахарный диабет^1,5 Обострение уже существующего сахарного диабета	Метаболический синдром²⁹
Психические расстройства		Необычные сновидения и ночные кошмары, суицидальные мысли и суицидальное поведение²⁰		Сомнамбулизм и связанные с ним явления, такие как разговоры во сне и расстройства пищевого поведения во сне
Со стороны нервной системы	Онемение^4,16, сонливость^2,16, головная боль, экстрапирамидные симптомы^1,21	Дизартрия	Судороги¹, синдром беспокойных ног, тардивная дискинезия^1,5, непритомность^4,16 Состояние спутанности сознания
Со стороны сердца		Тахикардия⁴, сердцебиение²³	Удлинение интервала QT^1,12,18, брадикардия³²			Кардиомиопатия и миокардит
Со стороны органов зрения		Расплывчатость зрения
Со стороны сосудов		Ортостатическая гипотензия^4,16		Венозная тромбоэмболия¹		Инсульт³³
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения		Одышка²³	Ринит
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Сухость во рту	Запор, диспепсия, рвота²⁵	Дисфагия⁷	Панкреатит¹, кишечная непроходимость/ выворот кишки
Со стороны печени и желчевыводящих путей		Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови³, повышение уровней гамма-ГТ³	Повышение уровня аспартаттрансаминазы (АСТ)³ в сыворотке крови	Желтуха⁵, гепатит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки					Ангионевротический отек⁵, синдром Стивенса-Джонсона⁵	Токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез, кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), кожный васкулит
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани					Рабдомиолиз
Со стороны почек и мочевыводящих путей			Задержка мочеиспускания
Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния						Синдром отмены у новорождённых³¹
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез			Сексуальная дисфункция	Препатизм, галакторея, отеки молочных желез, нарушение менструального цикла
Общие нарушения и реакции в месте введения лекарственного средства	Симптомы отмены (при прекращении применения)^1,9	Легкая астения, периферические отеки, раздражительность, лихорадка		Злокачественный нейролептический синдром¹, гипотермия
Лабораторные показатели				Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови¹⁴

(1) См. раздел «Особенности применения».

(2) Сонливость может возникать, как правило, в течение первых 2 недель лечения и обычно исчезает при продолжении применения кветиапина.

(3) Бессимптомное повышение (сдвиг от нормы до > 3 × ВГН в любое время) уровней трансаминаз в сыворотке крови (АЛТ, АСТ) или уровней гамма-ГТ наблюдалось у некоторых пациентов при применении кветиапина. Эти повышения обычно были обратимыми при продолжении лечения кветиапином.

(4) Как и другие антипсихотические лекарственные средства, блокирующие альфа1-адренорецепторы, кветиапин может часто вызывать ортостатическую гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и, у некоторых пациентов, потерей сознания, особенно в период подбора начальной дозы (см. раздел «Особенности применения»).

(5) Подсчёт частоты этих нежелательных явлений проводился с учётом только постмаркетинговых данных применения кветиапина в лекарственной форме с быстрым высвобождением.

(6) Уровень глюкозы в крови натощак ≥126 мг/дл (≥7,0 ммоль/л) или уровень глюкозы в крови после еды ≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль/л) по крайней мере в одном случае.

(7) Увеличение частоты возникновения дисфагии при применении кветиапина по сравнению с плацебо наблюдалось только в ходе клинических исследований биполярной депрессии.

(8) Основывается на увеличении массы тела более чем на 7 % по сравнению с исходным уровнем. Возникает преимущественно в течение первых недель терапии у взрослых.

(9) В ходе краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии, в которых оценивали симптомы прекращения лечения, наиболее часто наблюдались следующие симптомы отмены: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций существенно снижалась через 1 неделю после прекращения лечения.

(10) Уровень триглицеридов ≥200 мг/дл (≥2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥150 мг/дл (≥1,694 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет) по крайней мере в одном случае.

(11) Уровень холестерина ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥200 мг/дл (≥5,172 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет) по крайней мере в одном случае. Повышение уровня холестерина ЛПНП на ≥30 мг/дл (≥0,769 ммоль/л) наблюдалось очень часто. Среднее значение у пациентов с таким повышением составляло 41,7 мг/дл (≥1,07 ммоль/л).

(12) См. текст ниже.

(13) Количество тромбоцитов ≤100 × 10⁹/л по крайней мере в одном случае.

(14) Согласно сообщениям о нежелательных явлениях в клинических исследованиях, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови не ассоциировано со злокачественным нейролептическим синдромом.

(15) Уровни пролактина (пациенты в возрасте >18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) у мужчин; >30 мкг/л (>1304,34 пкмоль/л) у женщин в любое время.

(16) Может привести к падениям.

(17) Уровень холестерина ЛПВП: <40 мг/дл (1,025 ммоль/л) у мужчин; <50 мг/дл (1,282 ммоль/л) у женщин в любое время.

(18) Количество пациентов, у которых изменялась продолжительность интервала QTc с <450 мс до ≥450 мс с увеличением на ≥30 мс. В плацебо-контролируемых исследованиях кветиапина средние изменения и количество пациентов, имевших сдвиг до клинически значимого уровня, были схожими в группах кветиапина и плацебо.

(19) Сдвиг от >132 ммоль/л до ≤132 ммоль/л по крайней мере в одном случае.

(20) Сообщалось о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии кветиапином или в ранний период после отмены лечения.

(21) См. раздел «Фармакодинамика».

(22) Снижение уровня гемоглобина до ≤13 г/дл (8,07 ммоль/л) у мужчин, ≤12 г/дл (7,45 ммоль/л) у женщин по крайней мере в одном случае наблюдалось у 11 % пациентов, получавших кветиапин, во всех исследованиях, включая открытые дополнительные исследования. У этих пациентов среднее максимальное снижение уровня гемоглобина в любой момент составляло -1,50 г/дл.

(23) Эти сообщения часто возникали на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или сопутствующих сердечно-сосудистых/респираторных заболеваний.

(24) На основании отклонений от нормального исходного уровня до потенциально клинически значимого значения в любое время после начала всех исследований. Отклонения общего Т4, свободного Т4, общего Т3 и свободного Т3 составляли <0,8 × НГН (пкмоль/л), а отклонение ТТГ — >5 мМЕ/л в любое время.

(25) С учётом увеличения частоты рвоты у пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥65 лет).

(26) На основании отклонений количества нейтрофилов от ≥1,5 × 10⁹/л изначально до <0,5 × 10⁹/л в любое время в ходе лечения и на основании наличия пациентов с тяжёлой нейтропенией (<0,5 × 10⁹/л) и инфекцией в ходе всех клинических исследований кветиапина.

(27) На основании отклонений от нормального исходного уровня до потенциально клинически значимого значения в любое время после начала всех исследований. Отклонение количества эозинофилов составляло >1 × 10⁹ клеток/л в любое время.

(28) На основании отклонений от нормального исходного уровня до потенциально клинически значимого значения в любое время после начала всех исследований. Отклонение количества лейкоцитов составляло ≤ 3 × 10⁹ клеток/л в любое время.

(29) На основании сообщений о нежелательных явлениях, касающихся метаболического синдрома, во всех клинических исследованиях кветиапина.

(30) В ходе клинических исследований у некоторых пациентов наблюдалось ухудшение более чем одного из метаболических факторов — массы тела, уровня глюкозы и липидов в крови.

(31) См. раздел «Применение в период беременности или лактации».

(32) Может возникать во время или вскоре после начала терапии и ассоциироваться с гипотензией и/или потерей сознания. Частота возникновения основывается на сообщениях о побочных реакциях брадикардии и связанных с ней явлений во всех клинических исследованиях кветиапина.

(33) На основании одного ретроспективного нерандомизированного эпидемиологического исследования.

Сообщалось о случаях удлинения интервала QT, желудочковых аритмий, внезапной неожиданной смерти, остановки сердца и пируэтной тахикардии «torsades de pointes» на фоне применения нейролептиков, что считается специфичным для данного класса лекарственных средств.

Сообщалось о тяжёлых кожных нежелательных реакциях (SCAR), включая синдром Стивенса–Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN), кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), в связи с лечением кветиапином.

Пациенты детского возраста

Те же нежелательные явления, которые были описаны выше у взрослых, следует учитывать и у детей и подростков. Таблица 2 обобщает нежелательные явления, возникающие с более высокой частотой у пациентов детского и подросткового возраста (10–17 лет), чем у взрослых, или нежелательные явления, не наблюдавшиеся в группе взрослых пациентов.

Таблица 2.

Нежелательные явления у детей и подростков, ассоциированные с лечением кветиапином, возникающие чаще, чем у взрослых, или не наблюдаемые у взрослых пациентов

Частота возникновения нежелательных явлений определена по следующей классификации: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редко (> 1/10000, <1/1000) и очень редко (< 1/10000).

Системы органов	Очень часто	Часто
Со стороны эндокринной системы	Повышение уровня пролактина1
Нарушения метаболизма и питания	Повышенный аппетит
Со стороны нервной системы	Экстрапирамидные симптомы3,4	Потеря сознания
Со стороны сосудов	Повышение артериального давления2
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения		Ринит
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Рвота
Общие нарушения и реакции в месте введения лекарственного средства		Раздражительность3

1 Уровни пролактина (пациенты <18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) для мужчин; >26 мкг/л (>1130,428 пкмоль/л) для женщин в любое время. Менее 1 % пациентов имели повышение уровня пролактина >100 мкг/л.

2 На основании отклонений выше клинически значимых значений (на основании критериев Национального института здравоохранения) или повышения >20 мм рт. ст. для систолического или >10 мм рт. ст. для диастолического артериального давления в любое время в двух краткосрочных (3–6 недель) плацебо-контролируемых исследованиях у детей и подростков.

3 Примечание: частота соответствует той, что наблюдалась у взрослых, однако может быть связана с другими клиническими проявлениями у детей и подростков по сравнению со взрослыми.

4 См. раздел «Фармакодинамика».

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере. По 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АстраЗенека ЮК Лимитед.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Силк Роуд Бизнес Парк, Макклсфилд, SK10 2NA, Великобритания.