Seroquel XR

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Seroquel XR (Seroquel XR)

Composizione:

Principio attivo:

compresse da 50 mg: 1 compressa contiene 57,56 mg di fumarato di quetiapina, corrispondente a 50 mg di quetiapina;

compresse da 200 mg: 1 compressa contiene 230,26 mg di fumarato di quetiapina, corrispondente a 200 mg di quetiapina;

compresse da 300 mg: 1 compressa contiene 345,38 mg di fumarato di quetiapina, corrispondente a 300 mg di quetiapina;

compresse da 400 mg: 1 compressa contiene 460,50 mg di fumarato di quetiapina, corrispondente a 400 mg di quetiapina;

Eccipienti:

lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; citrato sodico; stearato di magnesio; ipromellosa 2208; ipromellosa 2910; polietilenglicole 400; biossido di titanio (E 171);

per le compresse da 50, 200 e 300 mg – ossido di ferro giallo (E 172);

per le compresse da 50 mg – ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film a rilascio prolungato.

Principali proprietà fisico-chimiche:

50 mg:

compressa biconvessa di forma capsulare di colore pesca, rivestita con film, con incisione ‘XR 50’ su un lato e liscia sull'altro;

200 mg:

compressa biconvessa di forma capsulare di colore giallo, rivestita con film, con incisione ‘XR 200’ su un lato e liscia sull'altro;

300 mg:

compressa biconvessa di forma capsulare di colore giallo chiaro, rivestita con film, con incisione ‘XR 300’ su un lato e liscia sull'altro;

400 mg:

compressa biconvessa di forma capsulare di colore bianco, rivestita con film, con incisione ‘XR 400’ su un lato e liscia sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che agiscono sul sistema nervoso. Agenti antipsicotici. Quetiapina. Codice ATC N05AH04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La quetiapina è un farmaco antipsicotico atipico. La quetiapina e il suo metabolita plasmatico attivo, la norquetiapina, interagiscono con numerosi recettori per neurotrasmettitori. La quetiapina e la norquetiapina mostrano affinità per i recettori serotoninergici (5HT2) e per i recettori dopaminergici D1 e D2 del cervello. Questa combinazione di antagonismo recettoriale, con maggiore selettività per i recettori 5HT2 rispetto ai recettori D2, è considerata responsabile degli effetti antipsicotici clinici e della bassa incidenza di effetti collaterali extrapiramidali osservati con l'uso di Seroquel XR rispetto a quelli associati ai farmaci antipsicotici tipici.

La quetiapina non ha affinità per il trasportatore della noradrenalina ed ha una bassa affinità per i recettori serotoninergici 5HT1A, mentre la norquetiapina ha un'elevata affinità per entrambe le sostanze. L'inibizione operata dalla norquetiapina, nonché la sua azione parzialmente agonista sui recettori 5HT1A, potrebbe contribuire all'efficacia terapeutica di Seroquel XR come antidepressivo. La quetiapina ha un'elevata affinità per i recettori istaminergici e per gli alfa1-adrenorecettori, e una moderata affinità per gli alfa2-adrenorecettori. La quetiapina ha inoltre una bassa affinità o nessuna affinità per i recettori muscarinici, mentre la norquetiapina ha una moderata o elevata affinità per diversi sottotipi di recettori muscarinici.

Effetti farmacodinamici

La quetiapina è attiva nei test di attività antipsicotica, come il condizionamento operante di evitamento. Inoltre blocca l'azione degli agonisti della dopamina, misurata sia comportamentalmente che elettrofisiologicamente, e aumenta le concentrazioni dei metaboliti della dopamina, un indice neurochimico di inibizione dei recettori D2.

Farmacocinetica.

Assorbimento

La quetiapina viene ben assorbita dopo somministrazione orale. La concentrazione massima (Tmax) di quetiapina e norquetiapina nel plasma si raggiunge circa 6 ore dopo l'assunzione di Seroquel XR. Le concentrazioni molari di picco allo stato stazionario del metabolita attivo norquetiapina corrispondono al 35% di quelle della quetiapina.

La farmacocinetica di quetiapina e norquetiapina è lineare e proporzionale alle dosi fino a 800 mg inclusi, quando somministrati una volta al giorno. Confrontando dosi giornaliere totali equivalenti di Seroquel XR assunto una volta al giorno e di Seroquel a rilascio immediato (fumarato di quetiapina a rilascio immediato) assunto due volte al giorno, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è risultata equivalente, mentre la concentrazione massima nel plasma (Cmax) era del 13% inferiore allo stato stazionario con Seroquel XR. Nel confronto tra Seroquel XR e Seroquel a rilascio immediato, l'AUC del metabolita norquetiapina risultava inferiore dell'18% con Seroquel XR.

Uno studio sull'effetto del cibo sulla biodisponibilità della quetiapina ha mostrato che alimenti ad alto contenuto lipidico causano un aumento statisticamente significativo della Cmax e dell'AUC di Seroquel XR rispettivamente di circa il 50% e il 20%. Non si può escludere che l'effetto del farmaco contenente quetiapina possa risultare maggiore in seguito all'assunzione di cibi ricchi di grassi. Un pasto leggero non ha un effetto significativo sulla Cmax e sull'AUC della quetiapina. Seroquel XR deve essere assunto una volta al giorno a digiuno.

Distribuzione

Circa l'83% della quetiapina è legato alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

La quetiapina viene ampiamente metabolizzata nel fegato. Studi con quetiapina marcata radioattivamente hanno mostrato che meno del 5% della quetiapina viene escreta immodificata nelle urine o nelle feci.

Eliminazione

I tempi di dimezzamento di eliminazione della quetiapina e della norquetiapina sono rispettivamente di circa 7 e 12 ore. Circa il 73% della radioattività marcata viene escreto nelle urine e il 21% nelle feci. Meno del 5% della radioattività totale viene escreto nelle urine come frazione molare media della dose di quetiapina libera e del metabolita attivo norquetiapina nell'uomo.

Popolazioni particolari

Sesso

La farmacocinetica della quetiapina non differisce tra donne e uomini.

Pazienti anziani

Il clearance medio della quetiapina nei pazienti anziani è approssimativamente del 30-50% inferiore rispetto a quello degli adulti di età compresa tra 18 e 65 anni.

Compromissione renale

Il clearance plasmatico medio della quetiapina è ridotto di circa il 25% nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min/1,73m²), tuttavia i valori individuali del clearance rientrano nell'intervallo tipico degli individui sani.

Compromissione epatica

Il clearance plasmatico medio della quetiapina è ridotto di circa il 25% nei pazienti con nota compromissione epatica (cirrosi alcolica stabile). Poiché la quetiapina viene ampiamente metabolizzata nel fegato, nei pazienti con compromissione epatica si prevede un aumento dei livelli plasmatici. In questi pazienti potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Seroquel XR è indicato per il trattamento di:

• Schizofrenia, inclusa la prevenzione della ricaduta nei pazienti con schizofrenia stabilizzata che ricevono una terapia di mantenimento con Seroquel XR.
• Disturbo bipolare, in particolare:
  • per il trattamento di episodi maniacali moderati e gravi nel disturbo bipolare;
  • per il trattamento di episodi depressivi gravi nel disturbo bipolare;
  • per la prevenzione delle ricadute nei pazienti con disturbo bipolare, nei pazienti con episodi maniacali o depressivi in cui il trattamento con Seroquel XR si è dimostrato efficace.
• Come terapia aggiuntiva negli episodi depressivi maggiori nei pazienti con disturbo depressivo maggiore (DDM), in cui è stata osservata una risposta subottimale alla monoterapia con antidepressivi. Prima di iniziare il trattamento, il medico deve attentamente valutare il profilo di sicurezza di Seroquel XR.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

È controindicato l'uso concomitante di inibitori del citocromo P450 3A4, come inibitori della proteasi dell'HIV, agenti antifungini azolici, eritromicina, claritromicina e nefazodone.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Considerando l'effetto primario della quetiapina sul sistema nervoso centrale, la quetiapina deve essere usata con cautela in associazione con altri medicinali che agiscono sul sistema nervoso centrale e con l'alcol.

La quetiapina deve essere usata con cautela in combinazione con medicinali serotoninergici, come inibitori della monoaminoossidasi (MAO), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) o antidepressivi triciclici, poiché aumenta il rischio di sviluppare il sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente letale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

È necessario usare cautela nel trattamento di pazienti che assumono altri medicinali con effetti anticolinergici (muscarinici) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Il citocromo P450 (CYP) 3A4 è l'enzima principalmente responsabile del metabolismo citocromo P450-mediato della quetiapina. In uno studio di interazione condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di quetiapina (dose di 25 mg) con chetocanazolo, un inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento dell'AUC della quetiapina da 5 a 8 volte. Per questo motivo, l'uso concomitante di quetiapina con inibitori del CYP3A4 è controindicato. Inoltre, non è raccomandato il consumo di succo di pompelmo durante il trattamento con quetiapina.

In uno studio sulla farmacocinetica della quetiapina con somministrazione ripetuta di dosi, la somministrazione concomitante di carbamazepina (un noto induttore enzimatico epatico) ha significativamente aumentato il clearance della quetiapina. Questo aumento del clearance ha ridotto l'esposizione sistemica alla quetiapina (misurata come AUC) a un livello pari mediamente al 13% dell'esposizione osservata con la sola quetiapina, sebbene in alcuni pazienti l'effetto sia stato maggiore. A causa di questa interazione, possono verificarsi concentrazioni plasmatiche più basse di quetiapina, con possibili effetti sull'efficacia del trattamento con Seroquel XR.

La somministrazione concomitante di quetiapina e fenitoina (un altro induttore enzimatico epatico) ha causato un aumento significativo del clearance della quetiapina di circa il 450%. L'inizio della terapia con quetiapina in pazienti che assumono un induttore enzimatico epatico può essere considerato solo se, a giudizio del medico, il beneficio derivante dall'uso della quetiapina supera i rischi associati all'interruzione dell'induttore enzimatico epatico. È importante effettuare qualsiasi sostituzione dell'induttore in modo graduale e, se necessario, sostituirlo con un agente non induttore (ad esempio valproato di sodio) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La farmacocinetica della quetiapina non è significativamente alterata dalla somministrazione concomitante di antidepressivi come imipramina (noto inibitore del CYP2D6) o fluoxetina (noto inibitore del CYP3A4 e del CYP2D6).

La somministrazione concomitante di altri antipsicotici come risperidone o aloperidolo non ha causato variazioni significative nella farmacocinetica della quetiapina. L'uso contemporaneo di quetiapina e tiordazina ha causato un aumento del clearance della quetiapina di circa il 70%.

La farmacocinetica della quetiapina non è modificata dopo somministrazione concomitante con cimetidina.

La farmacocinetica del litio non è modificata dalla somministrazione concomitante con quetiapina.

In uno studio randomizzato di 6 settimane, confrontando la combinazione litio + Seroquel XR con la combinazione placebo + Seroquel XR in adulti affetti da mania acuta, nel gruppo con aggiunta di litio rispetto al gruppo con aggiunta di placebo si è osservato un aumento della frequenza di eventi extrapiramidali (in particolare tremore), sonnolenza e aumento di peso corporeo (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Non sono state osservate variazioni clinicamente significative nella farmacocinetica del valproato di sodio e della quetiapina quando somministrati contemporaneamente. Uno studio retrospettivo su bambini e adolescenti che assumevano valproato, quetiapina o entrambi i medicinali ha evidenziato una maggiore frequenza di leucopenia e neutropenia nel gruppo con terapia combinata rispetto ai gruppi con monoterapia.

Non sono stati condotti studi ufficiali di interazione con i farmaci cardiovascolari più comuni. Si deve usare cautela nella somministrazione concomitante di quetiapina con medicinali che alterano l'equilibrio elettrolitico o che prolungano l'intervallo QT.

Nei pazienti che assumevano quetiapina sono stati riportati casi di falsi positivi nel test immunoenzimatico per la ricerca di metadone e antidepressivi triciclici. Si raccomanda di verificare i risultati incerti del test di screening immunoenzimatico mediante un appropriato metodo cromatografico.

Caratteristiche d'uso.

Poiché Seroquel XR è indicato per il trattamento della schizofrenia, del disturbo bipolare e della terapia aggiuntiva per episodi depressivi nei pazienti con disturbo bipolare, è necessario valutare attentamente il profilo di sicurezza del farmaco in relazione alla diagnosi specifica del paziente e alla dose assunta.

L'efficacia e la sicurezza a lungo termine della terapia aggiuntiva nei pazienti con disturbo bipolare non sono state valutate, tuttavia sono stati studiati l'efficacia e la sicurezza a lungo termine della monoterapia con il farmaco nei pazienti adulti.

Pediatria

Seroquel XR non è raccomandato per l'uso nei bambini a causa della mancanza di dati che ne supportino l'uso in questa fascia d'età. Gli studi clinici con quetiapina hanno mostrato che, oltre al noto profilo di sicurezza stabilito negli adulti, la frequenza di alcuni effetti indesiderati è più elevata nei bambini rispetto agli adulti (aumento dell'appetito, aumento dei livelli sierici di prolattina e sintomi extrapiramidali), ed è stato osservato un effetto precedentemente non riportato negli studi con adulti (aumento della pressione arteriosa). Inoltre, nei bambini e negli adolescenti sono state osservate alterazioni dei parametri funzionali della tiroide.

Si deve inoltre sottolineare che l'effetto a lungo termine del trattamento con Seroquel XR sulla crescita e sulla maturazione sessuale non è stato studiato oltre le 26 settimane. L'effetto a lungo termine sullo sviluppo cognitivo e comportamentale è sconosciuto.

Negli studi clinici controllati con placebo con Seroquel XR in pazienti pediatrici e adolescenti, il trattamento con quetiapina è stato associato a una frequenza maggiore di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo nei pazienti trattati per schizofrenia e mania bipolare (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Suicidio / ideazione suicidaria o peggioramento clinico

La depressione è associata a un rischio aumentato di pensieri suicidi, autolesionismo e suicidio (eventi e manifestazioni suicidarie). Questo rischio persiste fino al raggiungimento di una remissione significativa. Poiché il miglioramento può non verificarsi nelle prime settimane o più di trattamento, i pazienti devono essere attentamente monitorati fino a quando non si verifica tale miglioramento. Secondo l'esperienza clinica generale, il rischio di suicidio può aumentare nelle fasi iniziali della remissione.

Inoltre, i medici devono considerare il rischio potenziale di eventi e manifestazioni suicidarie dopo l'interruzione brusca del trattamento con quetiapina, a causa della presenza di noti fattori di rischio associati alla patologia trattata.

Altri disturbi psichici per i quali viene prescritta la quetiapina possono anch'essi essere associati a un rischio aumentato di eventi e manifestazioni suicidarie. Tali condizioni possono inoltre presentarsi contemporaneamente a episodi depressivi gravi. Pertanto, quando si trattano pazienti con altri disturbi psichici, si devono adottare le stesse precauzioni previste per il trattamento di pazienti con episodi depressivi gravi.

È noto che i pazienti con eventi o manifestazioni suicidarie in anamnesi o che mostrano un livello significativo di ideazione suicidaria prima dell'inizio della terapia hanno un rischio maggiore di pensieri suicidi o tentativi di suicidio e devono essere attentamente monitorati durante il trattamento. Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo con antidepressivi in adulti con disturbi psichici ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario con l'uso di antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore ai 25 anni.

Un attento monitoraggio dei pazienti, in particolare quelli a rischio elevato, deve accompagnare il trattamento farmacologico, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e successivamente a seguito di modifiche della dose. I pazienti (e le persone che si prendono cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di monitorare qualsiasi peggioramento clinico, comportamento o pensieri suicidari e cambiamenti insoliti nel comportamento, e di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.

Negli studi clinici controllati con placebo a breve termine in pazienti con episodi depressivi gravi nel disturbo bipolare, è stato osservato un aumento del rischio di eventi e manifestazioni suicidarie nei giovani pazienti (età ≤25 anni) trattati con quetiapina rispetto a quelli che assumevano placebo (3,0% contro 0%, rispettivamente). Negli studi clinici in pazienti con disturbo depressivo maggiore, la frequenza di eventi e manifestazioni suicidarie nei giovani pazienti (età ≤25 anni) è stata del 2,1% (3/144) nel gruppo che assumeva quetiapina e dell'1,3% (1/75) nel gruppo placebo. Un'analisi retrospettiva della popolazione sull'uso di quetiapina nel trattamento di pazienti con disturbo depressivo maggiore ha rilevato un aumento del rischio di autolesionismo e suicidio in pazienti di età compresa tra 24 e 64 anni senza antecedenti di autolesionismo durante l'uso di quetiapina con altri antidepressivi.

Rischio metabolico

A causa del rischio osservato di deterioramento del profilo metabolico, inclusi cambiamenti nel peso corporeo, nei livelli di glucosio (vedi «Iperglicemia») e nei lipidi ematici osservati negli studi clinici, è necessario valutare i parametri metabolici del paziente all'inizio del trattamento e monitorare regolarmente questi parametri durante il corso della terapia. I cambiamenti in questi parametri devono essere gestiti in base alla convenienza clinica.

Sintomi extrapiramidali

Negli studi clinici controllati con placebo in pazienti adulti, l'uso di quetiapina è stato associato a un aumento della frequenza di sintomi extrapiramidali rispetto al placebo nei pazienti trattati per episodi depressivi gravi nel disturbo bipolare e per il disturbo depressivo maggiore.

L'uso di quetiapina è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da irrequietezza soggettivamente spiacevole o stressante e da un bisogno di muoversi, spesso accompagnata dall'incapacità di stare seduti o in piedi immobili. La comparsa di questi effetti è più probabile nelle prime settimane di trattamento. Per i pazienti che sviluppano questi sintomi, un aumento della dose può essere dannoso.

Discinesia tardiva

In caso di comparsa di segni e sintomi di discinesia tardiva, si deve considerare la riduzione della dose o la sospensione della quetiapina. I sintomi di discinesia tardiva possono peggiorare o addirittura apparire dopo la sospensione del trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sonno e capogiri

Il trattamento con quetiapina è stato associato a sonnolenza e sintomi simili, come sedazione. Negli studi clinici con pazienti con depressione bipolare e disturbo depressivo maggiore, tali sintomi si sono generalmente verificati nei primi 3 giorni di trattamento e sono stati prevalentemente di intensità da lieve a moderata. Ai pazienti che sviluppano sonnolenza grave potrebbe essere necessario un monitoraggio più frequente per almeno 2 settimane dopo la comparsa della sonnolenza o fino alla scomparsa dei sintomi, e potrebbe rendersi necessario considerare la sospensione del trattamento.

Ipotensione ortostatica

Il trattamento con quetiapina è stato associato a ipotensione ortostatica e capogiri, che, come la sonnolenza, si verificano generalmente durante il periodo di titolazione della dose iniziale. Ciò può portare a un aumento della frequenza di incidenti traumatici (cadute), specialmente negli anziani. Pertanto, si deve raccomandare ai pazienti di essere cauti finché non si abituano agli effetti possibili del farmaco.

La quetiapina deve essere usata con cautela in pazienti con malattie cardiovascolari, malattie cerebrovascolari o altre condizioni che possono portare a ipotensione. Si deve considerare la riduzione della dose o un periodo di titolazione più lungo in caso di ipotensione ortostatica, specialmente nei pazienti con malattie cardiovascolari di base.

Sindrome da apnea nel sonno

Sono stati segnalati casi di sindrome da apnea nel sonno in pazienti che assumono quetiapina. La quetiapina deve essere usata con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale, che hanno antecedenti di apnea nel sonno o che sono a rischio. Ciò include, in particolare, pazienti con sovrappeso/obesità o pazienti di sesso maschile.

Convulsioni

Gli studi clinici controllati non hanno rilevato differenze nella frequenza di convulsioni tra pazienti che assumevano quetiapina o placebo. Non sono disponibili dati sulla frequenza di convulsioni in pazienti con antecedenti di epilessia. Come con altri farmaci antipsicotici, si raccomanda di usare il farmaco con cautela nel trattamento di pazienti con antecedenti di crisi epilettiche (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sindrome neurolettica maligna

La sindrome neurolettica maligna è stata associata al trattamento con farmaci antipsicotici, inclusa la quetiapina. Le manifestazioni cliniche includono ipertermia, alterazioni dello stato mentale, rigidità muscolare, instabilità autonoma e aumento dei livelli di creatinfosfochinasi. In tal caso, si deve interrompere l'uso di quetiapina e si deve iniziare un trattamento farmacologico appropriato.

Sindrome serotoninergica

L'uso concomitante di Seroquel XR e altri farmaci serotoninergici, come inibitori della monoamino ossidasi (MAO), inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI) o antidepressivi triciclici, può portare alla sindrome serotoninergica, uno stato potenzialmente letale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se la terapia concomitante con altri farmaci serotoninergici è clinicamente giustificata, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente, specialmente all'inizio del trattamento e durante l'aumento della dose. I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere alterazioni dello stato mentale, instabilità del sistema nervoso autonomo, disturbi neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

In caso di sospetto di sindrome serotoninergica, si deve considerare la riduzione della dose o la sospensione della terapia in base alla gravità dei sintomi.

Neutropenia grave e agranulocitosi

Neutropenia grave (numero di neutrofili < 0,5×10⁹/l) è stata osservata negli studi clinici con quetiapina. La maggior parte dei casi di neutropenia grave si è verificata entro due mesi dall'inizio del trattamento con quetiapina. Non è stato stabilito un chiaro legame con la dose. Durante il periodo post-marketing, alcuni casi sono stati fatali. I possibili fattori di rischio per lo sviluppo di neutropenia includono una riduzione preesistente del numero di leucociti (L) e neutropenia indotta da farmaci in anamnesi. Tuttavia, alcuni casi sono stati osservati in pazienti senza fattori di rischio preesistenti. La quetiapina deve essere sospesa in pazienti con numero di neutrofili < 1,0×10⁹/l. Si deve monitorare la comparsa di segni e sintomi di infezione e il numero di neutrofili nei pazienti (fino al superamento del livello di 1,5 × 10⁹/l).

Si deve considerare la possibilità di neutropenia in pazienti con infezione e febbre, specialmente in assenza di fattori predisponenti evidenti, e si deve correggere in base alla convenienza clinica.

Si deve raccomandare ai pazienti di segnalare immediatamente la comparsa di segni/sintomi che indicano agranulocitosi o infezione (come febbre, debolezza, letargia o mal di gola) in qualsiasi momento durante il trattamento con Seroquel XR. A tali pazienti deve essere effettuato tempestivamente il dosaggio del numero di leucociti e del numero assoluto di neutrofili (ANC), specialmente in assenza di fattori predisponenti.

Effetti anticolinergici (muscarinici)

Norquetiapina, il metabolita attivo della quetiapina, ha un'affinità da moderata a forte per diversi sottotipi di recettori muscarinici. Questo influenza il PRZL, riflettendo gli effetti anticolinergici quando la quetiapina viene usata alle dosi raccomandate, in associazione con altri farmaci anticolinergici e in caso di sovradosaggio. La quetiapina deve essere usata con cautela in pazienti che assumono farmaci con effetto anticolinergico (muscarinico). La quetiapina deve essere usata con cautela in pazienti con diagnosi o anamnesi di ritenzione urinaria, ipertrofia prostatica clinicamente significativa, ostruzione intestinale o condizioni correlate, pressione intraoculare aumentata o glaucoma ad angolo chiuso.

Interazioni

Vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

L'uso concomitante di quetiapina e un forte induttore degli enzimi epatici, come carbamazepina o fenitoina, riduce significativamente la concentrazione plasmatica di quetiapina, il che può influire sull'efficacia del trattamento con quetiapina. Nei pazienti che assumono un induttore degli enzimi epatici, il trattamento con quetiapina deve essere iniziato solo se, a giudizio del medico, il beneficio derivante dalla prescrizione di quetiapina supera i rischi derivanti dall'interruzione dell'induttore degli enzimi epatici. È importante sostituire qualsiasi induttore gradualmente e, se necessario, sostituirlo con un non-induttore (ad esempio, valproato di sodio).

Peso corporeo

È stato segnalato un aumento del peso corporeo in pazienti trattati con quetiapina, che deve essere monitorato e gestito in base alla convenienza clinica secondo le raccomandazioni per l'uso di farmaci antipsicotici.

Iperglicemia

Iperglicemia e/o sviluppo o peggioramento del diabete mellito, in alcuni casi associati a chetoacidosi o coma, si sono verificati raramente, inclusi alcuni casi con esito fatale. In alcuni casi è stato segnalato un aumento preesistente del peso corporeo, che può essere un fattore favorevole per l'iperglicemia e/o lo sviluppo o peggioramento del diabete mellito. È auspicabile un adeguato monitoraggio clinico secondo le raccomandazioni per l'uso di farmaci antipsicotici. I pazienti trattati con qualsiasi farmaco antipsicotico, inclusa la quetiapina, devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), e i pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete mellito devono essere sottoposti a controlli regolari per un peggioramento del controllo del glucosio. Il peso corporeo deve essere monitorato regolarmente.

Lipidi

Negli studi clinici con quetiapina sono stati osservati aumenti dei livelli di trigliceridi, LDL e colesterolo totale, nonché una riduzione del colesterolo HDL. I cambiamenti nei lividi devono essere gestiti in base alla convenienza clinica.

Prolungamento dell'intervallo QT

Negli studi clinici e con l'uso secondo le istruzioni per l'uso medico, l'assunzione di quetiapina non è stata associata ad aumenti assoluti sostenuti degli intervalli QT. Nel periodo post-marketing sono stati osservati prolungamenti dell'intervallo QT con l'uso di quetiapina a dosi terapeutiche e in caso di sovradosaggio. Come con altri farmaci antipsicotici, la quetiapina deve essere prescritta con cautela a pazienti con malattie cardiovascolari o prolungamento dell'intervallo QT in anamnesi familiare. Si deve inoltre prestare cautela quando si prescrive quetiapina con farmaci che prolungano l'intervallo QT, con neurolettici, specialmente negli anziani, in pazienti con sindrome congenita di prolungamento dell'intervallo QT, scompenso cardiaco congestizio, ipertrofia cardiaca, ipokaliemia o ipomagnesiemia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Cardiomiopatia e miocardite

Negli studi clinici e nell'uso post-marketing sono stati osservati casi di sviluppo di cardiomiopatia e miocardite (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare la sospensione della quetiapina in pazienti sospettati di avere cardiomiopatia o miocardite.

Reazioni cutanee gravi indesiderate

Con l'uso di quetiapina sono stati segnalati casi molto rari di gravi reazioni cutanee indesiderate (SCAR), inclusi la sindrome di Stevens-Johnson (SSD), la necrolisi epidermica tossica (NET), l'esantema esfoliativo acuto generalizzato, l'eritema multiforme e le reazioni cutanee da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o avere esito fatale.

Le SCAR si manifestano generalmente con uno o più dei seguenti sintomi: eruzione cutanea significativa, che può essere accompagnata da prurito o formazione di pustole, dermatite esfoliativa, febbre, linfadenopatia ed eosinofilia o neutrofilia. La maggior parte di queste reazioni si è verificata entro 4 settimane dall'inizio del trattamento con quetiapina, e alcuni casi di sindrome DRESS sono stati osservati entro 6 settimane dall'inizio del trattamento con quetiapina. Se compaiono segni e sintomi che indicano tali gravi reazioni cutanee, si deve interrompere immediatamente l'assunzione di quetiapina e si deve considerare un trattamento alternativo.

Sospensione del farmaco

Sintomi acuti di sospensione, come insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiri e irritabilità, sono stati descritti dopo la sospensione improvvisa di quetiapina. Pertanto, si raccomanda una sospensione graduale del farmaco per un periodo di almeno una a due settimane (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti anziani con psicosi associata a demenza

La quetiapina non è raccomandata per il trattamento della psicosi associata a demenza.

Negli studi randomizzati controllati con placebo in pazienti con demenza, con l'uso di alcuni antipsicotici atipici è stato osservato un rischio di eventi avversi cardiovascolari circa 3 volte maggiore. Il meccanismo di questo aumento di rischio è sconosciuto. Un aumento di rischio non può essere escluso per altri antipsicotici o per altre categorie di pazienti. La quetiapina deve essere usata con cautela in pazienti con fattori di rischio per ictus.

Secondo un'analisi meta degli antipsicotici atipici, i pazienti anziani con psicosi associata a demenza costituiscono un gruppo a rischio aumentato di esito fatale rispetto al gruppo placebo. Secondo due studi controllati con placebo della durata di 10 settimane con quetiapina in questa stessa categoria di pazienti (n=710; età media 83 anni; intervallo 56-99 anni), l'incidenza di mortalità nei pazienti trattati con quetiapina è stata del 5,5% contro il 3,2% nel gruppo placebo. In questi studi, i pazienti sono deceduti per cause diverse, che erano prevedibili per questa categoria.

Pazienti anziani con malattia di Parkinson (MP)/parkinsonismo

Un'analisi retrospettiva della popolazione sull'uso di quetiapina per il trattamento di pazienti con disturbo depressivo maggiore ha mostrato un aumento del rischio di mortalità con l'uso di quetiapina in pazienti di età >65 anni. Questi dati non sono stati confermati quando i dati dei pazienti con malattia di Parkinson non sono stati inclusi nei risultati dell'analisi. Si deve prestare cautela quando si prescrive quetiapina a pazienti anziani con MP.

Disfagia

Sono stati segnalati casi di disfagia con l'uso di quetiapina. La quetiapina deve essere usata con cautela in pazienti a rischio di polmonite da aspirazione.

Stitichezza e ostruzione intestinale

La stitichezza è un fattore di rischio per lo sviluppo di ostruzione intestinale. Sono stati registrati casi di stitichezza e ostruzione con l'uso di quetiapina, inclusi casi fatali in pazienti con un rischio più elevato di ostruzione intestinale, inclusi quelli che assumono contemporaneamente più farmaci che riducono la peristalsi intestinale e/o farmaci per i quali potrebbero non essere stati segnalati effetti di stitichezza. Il trattamento di pazienti con ostruzione intestinale/volvolo deve essere effettuato con attento monitoraggio e immediato intervento medico.

Tromboembolia venosa

Sono stati registrati casi di tromboembolia venosa con l'uso di farmaci antipsicotici. Poiché nei pazienti trattati con antipsicotici sono spesso presenti fattori di rischio acquisiti per lo sviluppo di TVP, si devono identificare tutti i possibili fattori di rischio per lo sviluppo di tromboembolia venosa prima e durante il trattamento con quetiapina e si devono adottare misure preventive.

Effetto sul fegato

Il trattamento con Seroquel XR deve essere interrotto in caso di sviluppo di ittero.

Pancreatite

Sono stati osservati casi di pancreatite negli studi clinici e nell'uso post-marketing. Nei rapporti ricevuti durante l'uso post-marketing, sebbene non tutti i casi fossero complicati dalla presenza di fattori di rischio, molti pazienti avevano fattori noti per essere associati alla pancreatite, come aumento dei livelli di trigliceridi, calcoli biliari e consumo di alcol.

Malattie cardiovascolari

Seroquel XR deve essere usato con cautela in pazienti con note malattie cardiovascolari e cerebrovascolari o altre condizioni che possono portare a ipotensione arteriosa. La quetiapina può causare ipotensione ortostatica, specialmente all'inizio della titolazione della dose, pertanto in tali casi è necessaria una riduzione della dose o un periodo di titolazione più lungo.

Informazioni aggiuntive

I dati sull'uso di quetiapina in combinazione con divalproex o litio in episodi maniacali acuti di grado moderato e grave sono limitati; tuttavia, la terapia combinata è stata ben tollerata (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacodinamiche»).

Questi dati hanno mostrato un effetto additivo alla terza settimana di trattamento.

Lattosio

Le compresse di Seroquel XR contengono lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Seroquel XR 50 mg contiene 119 mg di lattosio (anidro) in 1 compressa.

Seroquel XR 150 mg contiene 71 mg di lattosio (anidro) in 1 compressa.

Seroquel XR 200 mg contiene 50 mg di lattosio (anidro) in 1 compressa.

Seroquel XR 300 mg contiene 47 mg di lattosio (anidro) in 1 compressa.

Seroquel XR 400 mg contiene 15 mg di lattosio (anidro) in 1 compressa.

Sodio

Le compresse a rilascio prolungato di Seroquel XR 50 mg, 150 mg e 200 mg contengono meno di 1 mmol di sodio (23 mg per compressa), pertanto possono essere considerate praticamente prive di sodio.

Le compresse a rilascio prolungato di Seroquel XR 300 mg e le compresse a rilascio prolungato di Seroquel XR 400 mg contengono 27 mg di sodio per compressa, equivalente all'1,35% della dose giornaliera raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per l'adulto.

Seroquel XR 300 mg contiene 27 mg di sodio in 1 compressa.

Seroquel XR 400 mg contiene 27 mg di sodio in 1 compressa.

Uso improprio e abuso

Sono stati segnalati casi di uso improprio e abuso del farmaco. La quetiapina deve essere prescritta con cautela a pazienti con storia di abuso di alcol o sostanze.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di quetiapina per il trattamento di donne in gravidanza non sono state stabilite. Attualmente non ci sono prove di effetti negativi ottenute da studi sugli animali. L'eventuale effetto sugli organi della vista del feto non è stato studiato. Secondo informazioni su alcune gravidanze durante le quali è stata usata quetiapina, sono stati segnalati sintomi di astinenza neonatale nei neonati. Pertanto, Seroquel XR può essere prescritto durante la gravidanza solo se il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale. Nei neonati le cui madri hanno assunto quetiapina durante la gravidanza sono stati osservati sintomi di astinenza dal farmaco.

Esistono rapporti pubblicati che indicano che la quetiapina penetra nel latte materno umano, sebbene il grado di penetrazione del farmaco nel latte sia sconosciuto. Si raccomanda alle donne che allattano di interrompere l'allattamento durante il trattamento con quetiapina.

Neonati le cui madri hanno assunto farmaci antipsicotici (inclusa la quetiapina) nel terzo trimestre hanno un rischio di sviluppare reazioni avverse, inclusi sintomi extrapiramidali e/o sintomi di astinenza, che possono variare in gravità e durata dopo il parto. Sono state osservate le seguenti reazioni avverse: agitazione, ipertensione arteriosa, ipotensione, tremore, sonnolenza, disturbi respiratori o disturbi alimentari. Pertanto, i neonati devono essere attentamente monitorati.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Poiché il farmaco agisce principalmente sul sistema nervoso centrale, la quetiapina può influire negativamente sulle attività che richiedono concentrazione. Pertanto, si deve raccomandare ai pazienti di evitare la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari finché non viene determinata la sensibilità individuale a questo effetto.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Per ciascuna indicazione esistono diversi schemi posologici. Si deve verificare che al paziente sia stata prescritta la dose appropriata per il suo stato clinico.

Seroquel XR deve essere assunto una volta al giorno a digiuno. Le compresse devono essere inghiottite intere, senza essere spezzate, masticate o frantumate.

Per il trattamento della schizofrenia e degli episodi maniacali da moderati a gravi nel disturbo bipolare

Il medicinale Seroquel XR deve essere assunto almeno un'ora prima dei pasti. La dose giornaliera iniziale è di 300 mg nel primo giorno e di 600 mg nel secondo giorno. La dose giornaliera raccomandata è di 600 mg; tuttavia, se clinicamente indicato, la dose può essere aumentata fino a 800 mg al giorno. La dose deve essere aggiustata nell'ambito del range di dosi efficaci (da 400 mg a 800 mg al giorno) in base alla risposta clinica e alla tollerabilità. Per la terapia di mantenimento della schizofrenia non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Per il trattamento degli episodi depressivi nel disturbo bipolare

Il medicinale Seroquel XR deve essere assunto prima di andare a dormire. La dose giornaliera totale nei primi quattro giorni di trattamento è di 50 mg (primo giorno), 100 mg (secondo giorno), 200 mg (terzo giorno) e 300 mg (quarto giorno). La dose giornaliera raccomandata è di 300 mg. Negli studi clinici non è stata osservata un'ulteriore vantaggio nel gruppo trattato con 600 mg rispetto al gruppo con 300 mg (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). La dose di 600 mg può essere efficace in alcuni pazienti. Dosi superiori a 300 mg devono essere prescritte da medici esperti nel trattamento del disturbo bipolare. Studi clinici indicano che, in caso di problemi di tollerabilità del medicinale in singoli pazienti, si deve considerare la riduzione della dose alla minima efficace di 200 mg.

Per la prevenzione delle ricadute nel disturbo bipolare

Per prevenire episodi maniacali, misti o depressivi successivi nel disturbo bipolare, i pazienti che hanno risposto al trattamento con Seroquel XR durante la terapia acuta del disturbo bipolare devono continuare a prendere Seroquel XR alla stessa dose prescritta, assunta prima di andare a dormire. La dose di Seroquel XR può essere aggiustata nell'intervallo posologico da 300 mg a 800 mg/giorno, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità individuale. È importante utilizzare per la terapia di mantenimento le dosi efficaci più basse possibili.

Per il trattamento aggiuntivo degli episodi depressivi maggiori nel disturbo depressivo maggiore (DDM)

Seroquel XR deve essere assunto prima di andare a dormire. La dose giornaliera iniziale è di 50 mg nel primo e secondo giorno e di 150 mg nel terzo e quarto giorno. Negli studi a breve termine di trattamento aggiuntivo (con amitriptilina, bupropione, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina e venlafaxina), l'effetto antidepressivo è stato osservato alle dosi di 150 e 300 mg/giorno, e alla dose di 50 mg/giorno negli studi a breve termine di monoterapia. L'uso di dosi più elevate del medicinale aumenta il rischio di reazioni avverse. Pertanto, il medico deve assicurarsi che venga utilizzata la dose efficace più bassa, a partire da 50 mg/giorno. L'esigenza di aumentare la dose da 150 a 300 mg/giorno deve basarsi sulla valutazione dello stato del singolo paziente.

Passaggio dal medicinale Seroquel compresse a rilascio immediato

Per una più facile titolazione posologica, i pazienti in trattamento con dosi singole di Seroquel (compresse a rilascio immediato del principio attivo) possono passare a Seroquel XR alla dose giornaliera totale equivalente, una volta al giorno. Potrebbe essere necessaria una regolazione individuale della dose.

Pazienti anziani

Come per altri antipsicotici e antidepressivi, il medicinale Seroquel XR deve essere usato con cautela nei pazienti anziani, specialmente durante l'aggiustamento della dose iniziale. Potrebbe essere necessaria una titolazione più lenta della dose di Seroquel XR e la dose terapeutica giornaliera potrebbe essere inferiore rispetto a quella utilizzata nei pazienti più giovani. Il clearance plasmatico medio della quetiapina è stato del 30-50% inferiore nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani. Il trattamento nei pazienti anziani deve essere iniziato con 50 mg/giorno. La dose può essere aumentata di 50 mg/giorno fino alla dose efficace, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità individuale.

Nei pazienti anziani con episodi depressivi maggiori nel DDM, il trattamento deve essere iniziato con una dose di 50 mg/giorno nei giorni 1-3, aumentando a 100 mg/giorno al giorno 4 e a 150 mg/giorno al giorno 8. Si deve utilizzare la dose efficace più bassa, a partire da 50 mg/giorno. Se necessario, l'aumento della dose fino a 300 mg/giorno sulla base della valutazione dello stato del singolo paziente può avvenire non prima del giorno 22.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso nei pazienti di età superiore a 65 anni con episodi depressivi nel disturbo bipolare non sono state studiate.

Popolazione pediatrica

L'uso del medicinale Seroquel XR nei bambini non è raccomandato a causa della mancanza di dati a sostegno del suo utilizzo in questa fascia d'età.

Pazienti con compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale.

Pazienti con compromissione epatica

La quetiapina è ampiamente metabolizzata dal fegato. Pertanto, il medicinale Seroquel XR deve essere usato con cautela nei pazienti con nota compromissione della funzionalità epatica, specialmente durante l'aggiustamento della dose iniziale. Il trattamento nei pazienti con compromissione epatica deve essere iniziato con 50 mg/giorno. La dose può essere aumentata di 50 mg/giorno fino alla dose efficace, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità individuale.

Sovradosaggio.

Manifestazioni cliniche

In generale, i segni e i sintomi riportati sono stati conseguenza dell'intensificazione degli effetti farmacologici noti del principio attivo, come sonnolenza e sedazione, tachicardia, ipotensione arteriosa ed effetti anticolinergici. Il sovradosaggio può causare allungamento dell'intervallo QT, convulsioni, stato epilettico, rabdomiolisi, depressione respiratoria, ritenzione urinaria, disorientamento, delirio e/o agitazione, coma e morte. I pazienti con preesistente grave malattia cardiovascolare possono essere a maggior rischio di effetti da sovradosaggio (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Trattamento del sovradosaggio

Negli studi clinici sono stati riportati casi di sopravvivenza dopo un sovradosaggio acuto fino a 30 g di quetiapina. La maggior parte dei pazienti con sovradosaggio non ha riportato effetti indesiderati o si è completamente ripresa da tali eventi. È stato riportato un esito fatale in uno studio clinico dopo un sovradosaggio di 13,6 g di quetiapina. Dall'esperienza post-marketing, le segnalazioni di sovradosaggio di quetiapina che hanno portato a esito fatale o coma o allungamento dell'intervallo QT sono state molto rare dopo l'assunzione di 6 g di quetiapina in monoterapia. Inoltre, sono stati registrati eventi in caso di sovradosaggio di quetiapina in monoterapia: allungamento QT, crisi convulsive, stato epilettico, rabdomiolisi, depressione respiratoria, ritenzione urinaria, confusione mentale, delirio e/o agitazione.

Nei pazienti con preesistente grave malattia cardiovascolare esiste un rischio aumentato di effetti da sovradosaggio (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

In generale, i segni e i sintomi riportati sono stati conseguenza dell'intensificazione degli effetti farmacologici noti del medicinale, come sonnolenza e sedazione, tachicardia e ipotensione arteriosa.

Non esiste un antidoto specifico per la quetiapina. In caso di segni gravi di sovradosaggio, si deve considerare la necessità di misure di supporto e terapia intensiva, compreso il ripristino e il mantenimento della pervietà delle vie aeree, un'adeguata ossigenazione e ventilazione polmonare, il monitoraggio e il sostegno cardiovascolare.

Sulla base di dati letterari pubblicati, i pazienti con delirio e agitazione e chiari segni di sindrome anticolinergica possono essere trattati con fisostigmina alla dose di 1-2 mg (sotto monitoraggio ECG continuo). Questo non costituisce una raccomandazione per il trattamento standard a causa del possibile effetto negativo della fisostigmina sulla conduzione cardiaca. La fisostigmina può essere utilizzata in assenza di alterazioni ECG. Non si deve usare fisostigmina in caso di aritmie, blocchi di qualsiasi grado o allargamento del complesso QRS.

In caso di ipotensione arteriosa persistente dopo sovradosaggio di quetiapina, si devono adottare misure appropriate, come somministrazione endovenosa di liquidi e/o simpaticomimetici (si deve evitare l'uso di adrenalina e dopamina, poiché la stimolazione dei recettori beta-adrenergici può peggiorare l'ipotensione in condizioni di blocco dei recettori alfa-adrenergici indotto dalla quetiapina).

Poiché la prevenzione dell'assorbimento dopo sovradosaggio non è stata studiata, si deve considerare la necessità di lavanda gastrica, da effettuare se possibile entro un'ora dall'assunzione del medicinale (dopo intubazione, se il paziente è incosciente), e l'uso di carbone attivo insieme a un lassativo.

Nei casi di sovradosaggio di quetiapina, l'ipotensione arteriosa persistente deve essere trattata con misure appropriate, come somministrazione endovenosa di liquidi e/o simpaticomimetici. Si deve evitare l'uso di adrenalina e dopamina, poiché la stimolazione dei recettori beta-adrenergici può peggiorare l'ipotensione in condizioni di blocco dei recettori alfa-adrenergici indotto dalla quetiapina.

Sono stati riportati casi di formazione di bezoar gastrici dopo sovradosaggio di quetiapina a rilascio prolungato, e si raccomanda un'adeguata diagnostica per immagini per determinare la strategia di gestione successiva del paziente. La lavanda gastrica standard può risultare inefficace nell'eliminare i bezoar gastrici a causa della consistenza appiccicosa della massa simile a gomma.

In alcuni casi è stato effettuato con successo il rimozione endoscopica del farmacobeozar.

Un attento controllo medico e monitoraggio devono continuare fino al completo recupero del paziente.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse al farmaco (RAF) più comunemente riportate con l'uso di quetiapina (≥ 10 %) sono sonnolenza, capogiri, cefalea, bocca secca, sintomi da sospensione (interruzione del trattamento), aumento dei livelli di trigliceridi nel siero, aumento del colesterolo totale (principalmente colesterolo LDL), riduzione del colesterolo HDL, aumento di peso, riduzione dell'emoglobina e sintomi extrapiramidali.

Come per altri farmaci antipsicotici, l'uso di quetiapina è stato associato ad aumento di peso, sincope, sindrome neurolettica maligna, leucopenia e edemi periferici.

Le RAF associate al trattamento con quetiapina sono riportate nella tabella 1 riportata di seguito.

Tabella 1. RAF associate alla terapia con quetiapina.

La frequenza degli eventi avversi durante il trattamento con quetiapina è definita secondo la seguente classificazione: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), non frequente (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Sistemi corporei	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Comune- e frequenza non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico	Diminuzione dei livelli di emoglobina22	Leucopenia1,28, riduzione del numero di neutrofili, aumento del numero di eosinofili27	Neutropenia1 Trombocitopenia, anemia, riduzione del numero di piastrine13	Agranulocitosi26
Patologie del sistema immunitario			Ipersensibilità (inclusi reazioni allergiche cutanee)		Reazione anafilattica5
Patologie del sistema endocrino		Iperprolattinemia15, riduzione del T4 totale24, riduzione del T4 libero24, riduzione del T3 totale24, aumento della TSH24	Diminuzione del T3 libero24, ipotiroidismo21		Secrezione inadeguata dell'ormone antidiuretico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Aumento dei livelli di trigliceridi nel siero10,30 Aumento del livello di colesterolo totale (soprattutto colesterolo LDL)11,30 Diminuzione del colesterolo HDL17,30 Aumento del peso corporeo8,30	Aumento dell'appetito, aumento del livello di glucosio nel sangue fino a livelli di iperglicemia6,30	Iponatriemia19 Diabete mellito1,5 Peggioramento di un diabete mellito preesistente	Sindrome metabolica29
Disturbi psichici		Sogni insoliti e incubi notturni, pensieri suicidi e comportamento suicidario20		Sonnambulismo e fenomeni correlati, come parlare nel sonno e disturbi del comportamento alimentare durante il sonno
Patologie del sistema nervoso	Capogiro4,16, sonnolenza2,16, cefalea, sintomi extrapiramidali1,21	Disartria	Convulsioni1, sindrome delle gambe senza riposo, discinesia tardiva1,5, perdita di coscienza4,16 stato di confusione
Patologie cardiache		Tachicardia4, palpitazioni23	Prolungamento dell'intervallo QT1,12,18, bradicardia32			Cardiomiopatia e miocardite
Patologie dell'occhio		Offuscamento della vista
Patologie vascolari		Ipotensione ortostatica4,16		Tromboembolia venosa1		Ictus33
Patologie dell'apparato respiratorio, torace e mediastino		Dispnea23	Rinite
Patologie gastrointestinali	Secchezza orale	Stitichezza, dispepsia, vomito25	Disfagia7	Pancreatite1, occlusione intestinale/ volvolo
Patologie epatiche e delle vie biliari		Aumento del livello di alanina aminotransferasi (ALT) nel siero3, aumento dei livelli di gamma-GT3	Aumento del livello di aspartato aminotransferasi (AST)3 nel siero	Ictericia5, epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo					Angioedema5, sindrome di Stevens-Johnson5	Necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, pustolosi esantematica generalizzata acuta, reazioni cutanee associate ad eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS), vasculite cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo					Rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie			Ritenzione urinaria
Gravidanza, periodo postpartum e condizioni perinatali						Sindrome da astinenza nei neonati31
Patologie del sistema riproduttivo e della ghiandola mammaria			Disfunzione sessuale	Priapismo, galattorrea, gonfiore delle ghiandole mammarie, alterazioni del ciclo mestruale
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Sintomi da sospensione (interruzione del trattamento)1,9	Leggera astenia, edema periferico, irritabilità, febbre		Sindrome neurolettica maligna1, ipotermia
Esami di laboratorio				Aumento del livello di creatinfosfochinasi nel sangue14

(1) Vedi sezione «Caratteristiche d’impiego».

(2) La sonnolenza può manifestarsi generalmente nelle prime 2 settimane di trattamento e di solito scompare con la prosecuzione della terapia con quetiapina.

(3) Un aumento asintomatico (uno scarto dalla norma a > 3 × LSN in qualsiasi momento) dei livelli sierici delle transaminasi (ALT, AST) o dei livelli di gamma-GT è stato osservato in alcuni pazienti trattati con quetiapina. Questi aumenti erano generalmente reversibili proseguendo il trattamento con quetiapina.

(4) Come altri farmaci antipsicotici che bloccano i recettori alfa1-adrenergici, la quetiapina può spesso causare ipotensione ortostatica accompagnata da capogiri, tachicardia e, in alcuni pazienti, sincope, specialmente durante il periodo di aggiustamento della dose iniziale (vedi sezione «Caratteristiche d’impiego»).

(5) La frequenza di queste RSP è stata calcolata considerando esclusivamente i dati post-marketing dell’uso di quetiapina nella formulazione a rilascio immediato.

(6) Glicemia a digiuno ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) o glicemia post-prandiale ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) in almeno un’occasione.

(7) Un aumento della frequenza di disfagia con quetiapina rispetto al placebo è stato osservato solo negli studi clinici sulla depressione bipolare.

(8) Basato su un aumento di peso corporeo >7% rispetto al valore iniziale. Si verifica prevalentemente nelle prime settimane della terapia negli adulti.

(9) Negli studi clinici controllati con placebo di breve durata sulla monoterapia, in cui sono stati valutati i sintomi da sospensione, i sintomi di astinenza più frequentemente osservati sono stati: insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiri e irritabilità. La frequenza di queste reazioni diminuiva significativamente entro 1 settimana dalla sospensione del trattamento.

(10) Livello di trigliceridi ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pazienti di età ≥18 anni) o ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pazienti di età <18 anni) in almeno un’occasione.

(11) Livello di colesterolo ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pazienti di età ≥18 anni) o ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pazienti di età <18 anni) in almeno un’occasione. Un aumento del colesterolo HDL ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l) è stato osservato molto frequentemente. Il valore medio nei pazienti con tale aumento è stato di 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).

(12) Vedi testo seguente.

(13) Conteggio delle piastrine ≤100 × 109/l in almeno un’occasione.

(14) Secondo le segnalazioni degli studi clinici su eventi avversi, l’aumento della creatinfosfochinasi nel sangue non è stato associato al sindrome neurolettico maligno.

(15) Livelli di prolattina (pazienti di età >18 anni): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) negli uomini; >30 µg/l (>1304,34 pmol/l) nelle donne in qualsiasi momento.

(16) Può portare a cadute.

(17) Livello di colesterolo HDL: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) negli uomini; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) nelle donne in qualsiasi momento.

(18) Numero di pazienti in cui la durata dell’intervallo QTc è cambiata da <450 ms a ≥450 ms con un aumento ≥30 ms. Negli studi controllati con placebo con quetiapina, la variazione media e il numero di pazienti con uno scarto a un livello clinicamente significativo sono risultati simili nei gruppi quetiapina e placebo.

(19) Scarto da >132 mmol/l a ≤132 mmol/l in almeno un’occasione.

(20) Sono stati segnalati casi di pensieri suicidi e comportamenti suicidari durante il trattamento con quetiapina o nei primi periodi successivi alla sospensione della terapia.

(21) Vedi sezione «Farmacodinamica».

(22) Una riduzione dei livelli di emoglobina a ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) negli uomini, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) nelle donne in almeno un’occasione si è verificata nell’11% dei pazienti trattati con quetiapina, in tutti gli studi inclusi quelli aperti aggiuntivi. Per questi pazienti, la riduzione media massima dell’emoglobina in qualsiasi momento è stata di -1,50 g/dl.

(23) Queste segnalazioni si sono spesso verificate in presenza di tachicardia, capogiri, ipotensione ortostatica e/o patologie cardiache/respiratorie concomitanti.

(24) Basato su scostamenti dal valore iniziale normale a un valore potenzialmente clinicamente significativo in qualsiasi momento dopo l’inizio di tutti gli studi. Gli scostamenti di T4 totale, T4 libero, T3 totale e T3 libero sono stati <0,8 × LSN (pmol/l), e quelli di TSH >5 mU/l in qualsiasi momento.

(25) In base all’aumento della frequenza di vomito nei pazienti anziani (di età ≥65 anni).

(26) Basato su scostamenti nel conteggio dei neutrofili da ≥1,5 ×109/l inizialmente a <0,5 × 109/l in qualsiasi momento durante il trattamento e sulla presenza di pazienti con neutropenia grave (<0,5 × 109/l) e infezione in tutti gli studi clinici con quetiapina.

(27) Basato su scostamenti dal valore iniziale normale a un valore potenzialmente clinicamente significativo in qualsiasi momento dopo l’inizio di tutti gli studi. Lo scostamento nel conteggio degli eosinofili è stato >1 × 109 cellule/l in qualsiasi momento.

(28) Basato su scostamenti dal valore iniziale normale a un valore potenzialmente clinicamente significativo in qualsiasi momento dopo l’inizio di tutti gli studi. Lo scostamento nel conteggio dei leucociti è stato ≤ 3 × 109 cellule/l in qualsiasi momento.

(29) Basato sulle segnalazioni di eventi avversi relativi al sindrome metabolico in tutti gli studi clinici con quetiapina.

(30) Durante gli studi clinici, in alcuni pazienti è stato osservato un peggioramento di più di un fattore metabolico tra peso corporeo, livelli glicemici e lipidici nel sangue.

(31) Vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento».

(32) Può verificarsi durante o subito dopo l’inizio della terapia ed essere associato a ipotensione e/o sincope. La frequenza si basa sulle segnalazioni di reazioni avverse di bradicardia e fenomeni correlati in tutti gli studi clinici con quetiapina.

(33) Basato su uno studio epidemiologico retrospettivo non randomizzato.

Sono stati segnalati casi di allungamento dell’intervallo QT, aritmie ventricolari, morte improvvisa e inattesa, arresto cardiaco e tachicardia ventricolare tipo torsione di punta («torsades de pointes») con l’uso di neurolettici, considerati specifici per questa classe di farmaci.

Sono state segnalate gravi reazioni cutanee avverse (SCAR), inclusi il sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e le reazioni cutanee con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), in relazione al trattamento con quetiapina.

Pazienti pediatrici

Gli stessi RSP descritti sopra negli adulti devono essere considerati anche nei bambini e negli adolescenti. La Tabella 2 riassume i RSP che si verificano con maggiore frequenza nei pazienti pediatrici e adolescenti (10–17 anni) rispetto agli adulti, oppure RSP non osservati nel gruppo di pazienti adulti.

Tabella 2.

RSP nei bambini e negli adolescenti associati al trattamento con quetiapina che si verificano più frequentemente rispetto agli adulti o non osservati nel gruppo di pazienti adulti

La frequenza degli eventi avversi è definita secondo la seguente classificazione: molto frequente (> 1/10), frequente (> 1/100, < 1/10), non frequente (> 1/1000, <1/100), raro (> 1/10000, <1/1000) e molto raro (< 1/10000).

Sistemi di organi	Molto comune	Comune
Dall'endocrino	Aumento del livello di prolattina1
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Aumento dell'appetito
Dal sistema nervoso	Sintomi extrapiramidali3,4	Perdita di coscienza
Dal sistema vascolare	Aumento della pressione arteriosa2
Dall'apparato respiratorio, torace e mediastino		Rinite
Dal tratto gastrointestinale	Vomito
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione del medicinale		Irritabilità3

1 Livelli di prolattina (pazienti <18 anni): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) nei maschi; >26 µg/l (>1130,428 pmol/l) nelle femmine in qualsiasi momento. Meno dell'1% dei pazienti ha mostrato un aumento dei livelli di prolattina >100 µg/l.

2 Basato su anomalie superiori ai valori clinicamente significativi (basato sui criteri del National Institute of Health) o aumento >20 mmHg per la pressione sistolica o >10 mmHg per la pressione diastolica in qualsiasi momento, in due studi controllati con placebo di breve durata (3-6 settimane) in bambini e adolescenti.

3 Nota: la frequenza corrisponde a quella osservata negli adulti, ma potrebbe essere associata a manifestazioni cliniche diverse nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti.

4 Vedere sezione «Farmacodinamica».

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister. 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

AstraZeneca UK Limited.

Sede del produttore e relativo indirizzo dell'ubicazione produttiva.

Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, Regno Unito.