Риспаксол

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РИСПАКСОЛ® (RISPAXOL)

Состав:

действующее вещество: рисперидон (risperidone);

1 таблетка содержит 2 мг или 4 мг рисперидона;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, крахмал кукурузный, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая;

оболочка:

таблетки 2 мг – Опадрай Оранжевый OY-8729 (гипромеллоза, макрогол 400, диоксид титана (Е 171), желтый краситель FCF (Е 110), хинолиновый желтый (Е 104)), макрогол 6000, воск карнаубский;

таблетки 4 мг – Опадрай АМБ Зеленый 80W21165 (оксид железа (Е 172), индигокармин (Е 132), лецитин соевый, поливиниловый спирт, хинолиновый желтый (Е 104), тальк, диоксид титана (Е 171), ксантановая камедь), воск карнаубский.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 2 мг – круглые двояковыпуклые таблетки с риской с одной стороны, покрытые оболочкой оранжевого цвета. На месте излома белые;

таблетки 4 мг – круглые двояковыпуклые таблетки с риской (на четыре части) с одной стороны, покрытые оболочкой зеленого цвета. На месте излома белые.

Фармакотерапевтическая группа.

Антипсихотические средства. Код АТХ N05А Х08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.
Рисперидон — это селективный моноаминергический антагонист с уникальными свойствами. Он проявляет высокое сродство к серотонинергическим 5-HT2- и дофаминергическим D2-рецепторам. Рисперидон также связывается с α1-адренорецепторами и, в меньшей степени, с H1-гистаминергическими и α2-адренергическими рецепторами. Рисперидон не проявляет сродства к холинергическим рецепторам. Хотя рисперидон является мощным D2-антагонистом, что связано с его эффективностью в отношении продуктивной симптоматики шизофрении, он не вызывает значительного угнетения двигательной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию по сравнению с классическими нейролептиками. Сбалансированный центральный антагонизм в отношении серотонина и дофамина уменьшает склонность к экстрапирамидным побочным эффектам и расширяет терапевтическое действие препарата, охватывая негативные и аффективные симптомы шизофрении.

Фармакокинетика.

Всасывание
После перорального применения рисперидон полностью абсорбируется и достигает пиковых концентраций в плазме крови в течение 1–2 часов, у пожилых пациентов — в течение 2–3 часов. Абсолютная биодоступность при пероральном применении рисперидона составляет 70 % (CV = 25 %). Относительная биодоступность при пероральном применении рисперидона в форме таблеток составляет 94 % (CV = 10 %) по сравнению с применением в виде раствора. Пища не влияет на абсорбцию препарата, поэтому рисперидон можно назначать независимо от приёма пищи. Абсолютная биодоступность составляет 66 % у быстрых метаболизаторов и 82 % — у медленных.

Распределение

Рисперидон быстро распределяется в организме. Объём распределения составляет 1–2 л/кг. В плазме рисперидон связывается с альбумином и кислым α1-гликопротеином. Рисперидон на 90 % связывается с белками плазмы, 9-гидроксирисперидон — на 77 %. Равновесная концентрация рисперидона в организме у большинства пациентов достигается в течение 1 дня. Равновесная концентрация 9-гидроксирисперидона достигается в течение 4–5 дней.

Биотрансформация и выведение.

Рисперидон метаболизируется цитохромом CYP2D6 до 9-гидроксирисперидона, который обладает аналогичным фармакологическим действием. Рисперидон и 9-гидроксирисперидон образуют активную антипсихотическую фракцию. Цитохром CYP2D6 подвержен генетическому полиморфизму. У быстрых метаболизаторов CYP2D6 рисперидон быстро превращается в 9-гидроксирисперидон, тогда как у медленных метаболизаторов рисперидон метаболизируется значительно медленнее. Хотя у быстрых метаболизаторов концентрации рисперидона и 9-гидроксирисперидона ниже, чем у медленных метаболизаторов, фармакокинетика рисперидона и 9-гидроксирисперидона в комбинации (то есть активной антипсихотической фракции) после однократных и многократных доз у быстрых и медленных метаболизаторов цитохрома CYP2D6 схожа. Другим путём метаболизма рисперидона является N-деалкилирование. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что рисперидон в клинически значимых концентрациях не оказывает существенного ингибирующего влияния на метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся изоферментами цитохрома Р450, включая CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5. Через неделю после применения препарата 70 % дозы выводится с мочой, 14 % — с калом. Концентрация рисперидона и 9-гидроксирисперидона в моче составляет 35–45 % принятой дозы. Остальную часть составляют неактивные метаболиты. После перорального приёма у пациентов с психозами период полувыведения составляет приблизительно 3 часа. Период полувыведения 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции достигает 24 часов, а у пожилых пациентов — 34 часов.

Линейность

Концентрации рисперидона в плазме крови пропорциональны дозе препарата (в пределах терапевтических доз).

Пожилые пациенты и пациенты с нарушениями функции почек и печени.

В ходе фармакокинетического исследования однократного приёма препарата у пожилых пациентов было показано, что у таких пациентов уровень концентрации активной антипсихотической фракции на 43 % выше, период полувыведения — на 38 % длиннее и клиренс активной антипсихотической фракции — на 30 % ниже.

У взрослых пациентов с нарушением функции почек значение клиренса активной фракции составляло ~ 48 % от такового у взрослых без нарушений функции почек. У взрослых пациентов с тяжёлым нарушением функции почек значение клиренса составляло ~ 31 % от такового у взрослых без нарушений функции почек. Период полувыведения активной фракции составлял 16,7 ч у молодых взрослых пациентов, 24,9 ч у взрослых с умеренным нарушением функции почек (или в ~1,5 раза длиннее, чем у молодых взрослых пациентов) и 28,8 ч у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (или в ~1,7 раза длиннее, чем у молодых взрослых пациентов). У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдались нормальные уровни концентрации рисперидона в плазме, однако среднее значение свободной фракции рисперидона в плазме было увеличено на 37,1 %.

После перорального применения значения клиренса и периода полувыведения рисперидона и активной антипсихотической фракции у пациентов с умеренным и тяжёлым нарушением функции печени существенно не отличались от таковых у молодых здоровых добровольцев.

Дети

Фармакокинетика рисперидона, 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции у детей подобна таковой у взрослых.

Пол, расовая принадлежность и курение.

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил заметного влияния пола, возраста или привычки курить на фармакокинетику рисперидона или активной антипсихотической фракции.

Клинические характеристики.

Показания.

• Лечение шизофрении;
• лечение маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени при биполярных расстройствах;
• краткосрочное лечение (до 6 недель) выраженной агрессии у пациентов с болезнью Альцгеймера от умеренной до тяжелой степени при наличии угрозы причинения вреда себе или другим и при отсутствии ответа на немедикаментозные методы лечения (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»);
• симптоматическое краткосрочное лечение (до 6 недель) выраженной агрессии при поведенческих расстройствах у детей от 5 лет и подростков с уровнем интеллектуального развития ниже среднего или умственной отсталостью, диагностированной по критериям DSM-IV, у которых тяжесть агрессивного или иного деструктивного поведения требует фармакологического лечения. Фармакологическое лечение должно быть неотъемлемой частью комплексной терапевтической программы, включающей психологическую поддержку и воспитательные меры. Рекомендуется, чтобы Риспаксол® назначался специалистом в области детской неврологии, детской и подростковой психиатрии или врачом, имеющим опыт лечения поведенческих расстройств у детей и подростков.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному компоненту или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Деменция и симптомы болезни Паркинсона (ригидность, брадикинезия и паркинсонические нарушения походки).

Деменция и подозрение на деменцию с тельцами Леви (помимо симптомов деменции, по крайней мере два из следующих симптомов: паркинсонизм, зрительные галлюцинации, неустойчивость походки).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT.

Как и при применении других антипсихотических препаратов, следует соблюдать осторожность при назначении рисперидона с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, например с антиаритмическими препаратами (хинидин, дизопирамид, прокаинамид, пропафенон, амиодарон, соталол), трициклическими антидепрессантами (амитриптилин), тетрациклическими антидепрессантами (мапротилин), некоторыми антигистаминными препаратами, другими антипсихотиками, некоторыми противомалярийными (хинин, мефлохин) и препаратами, вызывающими электролитный дисбаланс (гипокалиемию, гипомагниемию), брадикардию, или средствами, подавляющими печеночный метаболизм рисперидона. Данный перечень является ориентировочным и не полным.

Средства центрального действия и алкоголь.

Рисперидон следует с осторожностью применять в комбинации с другими веществами центрального действия, включая алкоголь, опиаты, антигистаминные средства и бензодиазепины, из-за повышенного риска седации.

Леводопа и агонисты дофамина.

Рисперидон может проявлять антагонистические эффекты к леводопе и другим агонистам дофамина. Если такая комбинация считается необходимой, особенно на терминальной стадии болезни Паркинсона, следует назначать минимальные эффективные дозы каждого из препаратов.

Лекарственные средства с гипотензивным эффектом.

В постмаркетинговый период отмечались случаи клинически значимой гипотензии при одновременном применении рисперидона и антигипертензивных лекарственных средств.

Психостимуляторы.

Применение рисперидона в комбинации с психостимуляторами (например, метилфенидатом) может вызвать появление экстрапирамидных симптомов после коррекции дозы одного или обоих препаратов (см. раздел «Особенности применения»).

Палоперидон.

Одновременное применение рисперидона с палоперидоном не рекомендуется, поскольку палоперидон является активным метаболитом рисперидона, и их комбинация может привести к дополнительному воздействию активной антипсихотической фракции.

Фармакокинетические взаимодействия.

Пища не влияет на абсорбцию рисперидона.

Рисперидон в основном метаболизируется с участием CYP2D6 и в меньшей степени — CYP3A4. Рисперидон и его активный метаболит 9-гидроксирисперидон являются субстратами Р-гликопротеина (P-гп). Вещества, модифицирующие активность CYP2D6, или мощные ингибиторы или индукторы активности CYP3A4 и/или P-гп могут влиять на фармакокинетику активной антипсихотической фракции рисперидона.

Мощные ингибиторы CYP2D6.

При одновременном применении рисперидона с мощным ингибитором CYP2D6 может повышаться концентрация рисперидона в плазме крови, но в меньшей степени — концентрация активной антипсихотической фракции. Более высокие дозы мощного ингибитора CYP2D6 могут повышать концентрацию активной антипсихотической фракции рисперидона (например, пароксетина, см. ниже). Ожидается, что другие ингибиторы CYP2D6, такие как хинидин, могут влиять на концентрацию рисперидона в плазме крови аналогичным образом. В начале одновременного применения, а также при отмене пароксетина, хинидина или другого сильного ингибитора CYP2D6, особенно в высоких дозах, врач должен пересмотреть дозу рисперидона.

Ингибиторы CYP3A4 и P-гп.

Одновременное применение рисперидона с мощными ингибиторами CYP3A4 и/или Р-гп может значительно повысить концентрацию активной антипсихотической фракции рисперидона в плазме крови. В начале одновременного применения, а также при отмене итраконазола или других мощных ингибиторов CYP3A4 и/или Р-гликопротеина врач должен пересмотреть дозу рисперидона.

Индукторы CYP3A4 и P-гп.

Одновременное применение рисперидона с мощными индукторами CYP3A4 и/или Р-гп может снизить концентрацию активной антипсихотической фракции рисперидона в плазме крови. В начале терапии, а также при отмене карбамазепина или других сильных индукторов CYP3A4/Р-гликопротеина врач должен пересмотреть дозу рисперидона. Эффект применения индукторов CYP3A4 зависит от времени, максимальное влияние может быть достигнуто не ранее чем через 2 недели после начала лечения. Соответственно, после прекращения применения индукция CYP3A4 может сохраняться не менее 2 недель.

Лекарственные средства с высокой степенью связывания с белками.

При применении рисперидона вместе с другими лекарственными средствами, которые в значительной степени связываются с белками плазмы, клинически выраженного вытеснения какого-либо препарата из белковой фракции не наблюдалось. При одновременном применении с таким лекарственным средством следует ознакомиться с его инструкцией по медицинскому применению относительно путей метаболизма и необходимости коррекции дозы.

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов. Неизвестно, могут ли полученные результаты быть применены к детям.

Одновременное применение психостимуляторов (например, метилфенидата) с рисперидоном у детей не влияло на фармакокинетику и эффективность рисперидона.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику рисперидона.

Антибактериальные лекарственные средства

• Эритромицин, умеренный ингибитор CYP3A4 и ингибитор Р-гп, не изменяет фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.
• Рифампицин, мощный индуктор CYP3A4 и индуктор Р-гп, снижает концентрацию активной антипсихотической фракции в плазме крови.

Ингибиторы холинэстеразы

• Донепезил и галантамин, субстраты CYP2D6 и CYP3A4, не демонстрируют клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Противоэпилептические лекарственные средства

• Карбамазепин, мощный индуктор CYP3A4 и индуктор Р-гп, продемонстрировал влияние на снижение концентрации активной антипсихотической фракции рисперидона в плазме крови. Аналогичный эффект может наблюдаться при применении фенитоина и фенобарбитала, которые также являются индукторами печеночных ферментов CYP3A4 и Р-гликопротеина.
• Топирамат умеренно снижает биодоступность рисперидона и не влияет на биодоступность активной антипсихотической фракции. Маловероятно, что данное взаимодействие может вызвать клинически значимый эффект.

Протигрибковые лекарственные средства

• Итраконазол, мощный ингибитор CYP3A4 и ингибитор Р-гп, в дозе 200 мг в сутки повышает концентрацию активной антипсихотической фракции в плазме крови примерно на 70 % при одновременном применении с рисперидоном в дозах от 2 до 8 мг в сутки.
• Кетоконазол, мощный ингибитор CYP3A4 и ингибитор Р-гп, в дозе 200 мг в сутки повышает концентрацию рисперидона и снижает концентрацию 9-гидроксирисперидона в плазме крови.

Антипсихотические лекарственные средства

• Фенотиазины могут повышать концентрацию рисперидона в плазме крови, но не активной антипсихотической фракции.

Противовирусные лекарственные средства

• Ингибиторы протеазы: данные исследований отсутствуют; поскольку ритонавир является мощным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором CYP2D6, ритонавир и ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром, могут повысить концентрацию активной антипсихотической фракции рисперидона.

Бета-блокаторы

• Некоторые бета-блокаторы могут повышать концентрацию рисперидона, однако не влияют на концентрацию активной антипсихотической фракции в плазме крови.

Блокаторы кальциевых каналов

• Верапамил, умеренный ингибитор CYP3A4 и ингибитор Р-гп, повышает концентрацию рисперидона и активной антипсихотической фракции в плазме крови.

Лекарственные средства для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта

• Антагонисты Н2-рецепторов: циметидин и ранитидин, слабые ингибиторы CYP2D6 и CYP3A4, повышают биодоступность рисперидона и минимально влияют на биодоступность активной антипсихотической фракции.

СИОЗС и трициклические антидепрессанты

• Флуоксетин, мощный ингибитор CYP2D6, повышает концентрацию рисперидона в плазме крови, но в меньшей степени — концентрацию активной антипсихотической фракции.
• Пароксетин, мощный ингибитор CYP2D6, повышает концентрацию рисперидона в плазме крови, но (в дозе до 20 мг в сутки) в меньшей степени — концентрацию активной антипсихотической фракции. Однако более высокие дозы пароксетина могут повысить концентрацию активной антипсихотической фракции.
• Трициклические антидепрессанты могут повышать концентрацию рисперидона в плазме крови, но не активной антипсихотической фракции. Амитриптилин не влияет на фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.
• Сертралин, слабый ингибитор CYP2D6, и флувоксамин, слабый ингибитор CYP3A4, в дозах до 100 мг в сутки не вызывают клинически важных изменений концентрации активной антипсихотической фракции рисперидона. Однако дозы сертралина или флувоксамина, превышающие 100 мг в сутки, могут повысить концентрацию активной антипсихотической фракции рисперидона.

Влияние рисперидона на фармакокинетику других лекарственных средств.

Противоэпилептические лекарственные средства

• Рисперидон не оказывает клинически важного влияния на фармакокинетику вальпроата или топирамата.

Антипсихотические лекарственные средства

• Арипипразол, субстрат CYP2D6 и CYP3A4: пероральные или инъекционные лекарственные формы рисперидона не влияют на фармакокинетику арипипразола и его активного метаболита дегидроариpипразола.

Гликозиды наперстянки

• Рисперидон не оказывает клинически важного влияния на фармакокинетику дигоксина.

Литий

• Рисперидон не оказывает клинически важного влияния на фармакокинетику лития.

Одновременное применение рисперидона с фуросемидом.

См. раздел «Особенности применения» относительно повышенной летальности у пациентов пожилого возраста с деменцией при одновременном применении с фуросемидом.

Особенности применения.

Пациенты пожилого возраста с деменцией.

Повышенный уровень смертности.

У пациентов пожилого возраста с деменцией, получавших атипичные антипсихотические препараты, в метаанализе 17 контролируемых исследований, включавших рисперидон, наблюдался повышенный уровень смертности по сравнению с пациентами группы плацебо. В плацебо-контролируемом исследовании с применением рисперидона частота летальных исходов в данной категории пациентов составила 4,0 % по сравнению с 3,1 % в группе плацебо. Отношение шансов (95 % доверительный интервал) составило 1,21 (0,7; 2,1). Средний возраст умерших пациентов составлял 86 лет (диапазон — 67–100 лет).

Данные двух крупных обсервационных исследований свидетельствуют о том, что у пожилых пациентов с деменцией, получавших традиционные (типичные) антипсихотические препараты, риск смертности был несколько выше по сравнению с пациентами, не получавшими антипсихотические препараты. На основании имеющихся данных точный уровень этого риска установить невозможно, а причина его повышения неизвестна.

Одновременное применение с фуросемидом.

В ходе плацебо-контролируемого исследования у пациентов пожилого возраста с деменцией наблюдался повышенный уровень смертности при одновременном применении рисперидона и фуросемида (7,3 %; средний возраст — 89 лет, диапазон — 75–97 лет) по сравнению с пациентами, получавшими только рисперидон (3,1 %; средний возраст — 84 года, диапазон — 70–96 лет) или только фуросемид (4,1 %; средний возраст — 80 лет, диапазон — 67–90 лет). Повышенный уровень смертности у пациентов, одновременно получавших рисперидон и фуросемид, наблюдался в двух из четырех клинических исследований. У пациентов, одновременно получавших рисперидон с другими диуретиками, повышения уровня смертности не отмечалось.

Патофизиологические механизмы, объясняющие этот факт, не установлены. Причины смерти также не были едиными. Однако при назначении препарата в таких случаях следует соблюдать особую осторожность, а также оценить соотношение риска и пользы от применения этой комбинации или комбинации с другими потенциальными диуретиками до начала лечения. У пациентов, одновременно получавших рисперидон и другие диуретики, повышения уровня смертности не наблюдалось. Независимо от лечения, дегидратация была общей причиной риска летальности, и ее следует тщательно контролировать у пациентов с деменцией.

Цереброваскулярные побочные реакции.

В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований у пациентов с деменцией, получавших рисперидон, наблюдалась более высокая частота (примерно в 3 раза) развития цереброваскулярных побочных эффектов (инсульты и транзиторные ишемические атаки) со смертельным исходом по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (средний возраст — 85 лет; диапазон — 73–97 лет).

Объединенные данные шести плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов пожилого возраста с деменцией (возрастом от 65 лет) продемонстрировали развитие цереброваскулярных расстройств (серьезных и несерьезных, в совокупности) у 3,3 % (33/1009) пациентов, получавших рисперидон, по сравнению с 1,2 % (8/712) пациентов, получавших плацебо. Отношение шансов между группами рисперидона и плацебо (95 % ДИ) составило 2,96 (1,34; 7,50). Механизм такого повышенного риска неизвестен. Повышенный риск развития цереброваскулярных расстройств для других антипсихотических препаратов или других групп пациентов исключать нельзя. Рисперидон следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития инсульта.

Риск цереброваскулярных побочных эффектов значительно выше у пациентов со смешанной или сосудистой деменцией по сравнению с деменцией Альцгеймера. Поэтому пациентам с другими формами деменции, кроме деменции Альцгеймера, лечение рисперидоном назначать не следует.

Следует тщательно оценить все риски и преимущества назначения рисперидона пациентам пожилого возраста с деменцией, особенно риск инсульта. Пациентов и лиц, осуществляющих уход, следует проинструктировать о необходимости немедленного сообщения о признаках возможных цереброваскулярных расстройств, таких как внезапная слабость, онемение лица, рук или ног, а также нарушения речи и зрения. Следует незамедлительно рассмотреть все возможные варианты лечения, включая прекращение терапии рисперидоном.

При стойкой агрессии у пациентов с болезнью Альцгеймера от умеренной до тяжелой степени рисперидон назначают только для кратковременного применения в качестве дополнения к нефармакологическим мерам, которые оказались малоэффективными или неэффективными, при отсутствии потенциальной угрозы причинения вреда себе или другим.

Во время лечения необходимо регулярно оценивать состояние пациентов и пересматривать необходимость дальнейшей терапии.

Ортостатическая гипотензия.

В связи с α1-адреноблокирующей активностью рисперидона, особенно в начале лечения, может наблюдаться ортостатическая гипотензия. В постмаркетинговый период клинически значимая гипотензия наблюдалась при одновременном применении рисперидона и антигипертензивных средств. Рисперидон следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (такими как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, нарушения проводимости, дегидратация, гиповолемия или цереброваскулярные заболевания). В таких случаях дозу следует постепенно корректировать (см. раздел «Способ применения и дозы»). При возникновении гипотензии следует рассмотреть возможность уменьшения дозы.

Лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз.

При применении антипсихотических средств, включая рисперидон, наблюдались случаи лейкопении, нейтропении и агранулоцитоза. В постмаркетинговый период агранулоцитоз наблюдался очень редко (<1/10 000 пациентов).

Пациенты с анамнезом значительного снижения числа лейкоцитов или с медикамент-индуцированной лейкопенией/нейтропенией должны находиться под тщательным наблюдением в течение первых нескольких месяцев лечения, и применение рисперидона следует прекратить при появлении признаков значительного снижения числа лейкоцитов и при отсутствии других причин такого снижения.

Пациенты с клинически значимой нейтропенией должны находиться под наблюдением на предмет развития лихорадки и других признаков инфекции и при выявлении симптомов должны получать соответствующее лечение. При тяжелой нейтропении (<1×10⁹/л) лечение рисперидоном следует прекратить, и необходимо контролировать количество лейкоцитов до восстановления.

Поздняя дискинезия / экстрапирамидные симптомы.

При применении препаратов, обладающих свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов, отмечалось развитие поздней дискинезии, характеризующейся непроизвольными ритмическими движениями (преимущественно языка и/или лица). Развитие экстрапирамидных симптомов является фактором риска развития поздней дискинезии. При появлении признаков и симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос о прекращении всех антипсихотических препаратов.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении психостимуляторов (например, метилфенидата) и рисперидона, поскольку при коррекции дозы любого или обоих лекарственных средств могут возникать экстрапирамидные симптомы. Рекомендуется постепенная отмена психостимуляторов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Злокачественный нейролептический синдром.

При применении классических нейролептических лекарственных средств редко наблюдались случаи развития злокачественного нейролептического синдрома, характеризующегося гипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью вегетативной функции, нарушением сознания и повышением уровня креатинфосфокиназы. Дополнительные признаки включают миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. При развитии злокачественного нейролептического синдрома необходимо отменить все антипсихотические препараты, включая рисперидон.

Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви.

Врачам следует учитывать опасность применения антипсихотических средств, включая рисперидон, пациентам с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви (см. раздел «Противопоказания»). Применение рисперидона может ухудшить течение болезни Паркинсона. Пациенты с этими заболеваниями могут иметь повышенный риск развития нейролептического злокачественного синдрома, а также повышенную чувствительность к антипсихотическим препаратам (например, спутанность сознания, притупление болевой чувствительности и неустойчивость походки с частыми падениями в дополнение к экстрапирамидным симптомам).

Гипергликемия и сахарный диабет.

При лечении рисперидоном сообщалось о случаях развития гипергликемии, сахарного диабета и обострения уже существующего сахарного диабета.

В некоторых случаях отмечалась предшествующая избыточная масса тела, которая могла быть провоцирующим фактором. В связи с этим очень редко сообщалось о случаях кетоацидоза и редко — о развитии диабетической комы. Рекомендуется соответствующий клинический мониторинг в соответствии с нормами применения антипсихотических препаратов. Пациенты, принимающие любые атипичные антипсихотические препараты, включая рисперидон, должны находиться под наблюдением на предмет появления симптомов гипергликемии (например, полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а пациенты с сахарным диабетом должны регулярно проходить обследование на предмет ухудшения контроля уровня глюкозы.

Увеличение массы тела.

При применении рисперидона сообщалось о случаях значительного увеличения массы тела. Рекомендуется контроль массы тела.

Гиперпролактинемия.

Гиперпролактинемия является частым побочным эффектом при лечении рисперидоном. Пациентам с существующими побочными эффектами, которые могут зависеть от уровня пролактина в плазме (например, гинекомастия, нарушения менструального цикла, ановуляция, нарушения фертильности, снижение либидо, эректильная дисфункция и галакторея), рекомендуется контроль уровня пролактина.

Исследования на культурах тканей указывают на то, что рост клеток опухолей молочной железы у человека может стимулироваться пролактином. Хотя четкой связи с применением антипсихотических средств в клинических и эпидемиологических исследованиях не установлено, рекомендуется с осторожностью назначать рисперидон пациентам с соответствующей патологией в анамнезе. Рисперидон следует применять с осторожностью у пациентов с гиперпролактинемией и пролактин-зависимыми опухолями.

Удлинение интервала QT.

В постмаркетинговый период удлинение интервала QT наблюдалось очень редко. Как и другие антипсихотические препараты, рисперидон следует применять с осторожностью у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями, удлинением интервала QT в семейном анамнезе, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия), поскольку это может увеличить риск аритмогенного действия. При одновременном применении рисперидона с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, также необходимо соблюдать меры предосторожности.

Судороги.

Рисперидон следует применять с осторожностью у пациентов с анамнезом судорог или других состояний, потенциально снижающих порог судорожной готовности.

Препатизм.

Существует возможность развития препатизма во время лечения рисперидоном вследствие его альфа-адренергического блокирующего действия.

Регуляция температуры тела.

Антипсихотические лекарственные средства могут нарушать способность организма снижать базовую температуру тела. Рекомендуется соответствующий уход за пациентами, получающими рисперидон, если они подвергаются воздействию условий, способных вызвать повышение базовой температуры тела, таких как интенсивные физические нагрузки, воздействие высоких температур окружающей среды, сопутствующая терапия препаратами с антихолинергической активностью или обезвоживание.

Противорвотный эффект.

В доклиническом изучении свойств рисперидона отмечался противорвотный эффект. Это свойство может маскировать симптомы передозировки некоторых лекарств или таких состояний, как кишечная непроходимость, синдром Рея и опухоли головного мозга.

Нарушение функции печени и почек.

У пациентов с нарушением функции почек наблюдается сниженная способность выводить активную антипсихотическую фракцию препарата по сравнению со взрослыми пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции печени наблюдается повышение концентрации свободной фракции рисперидона в плазме крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Венозная тромбоэмболия.

Описаны случаи венозной тромбоэмболии при применении антипсихотических лекарственных препаратов. Поскольку пациенты, получающие антипсихотические препараты, часто имеют приобретенные факторы риска венозной тромбоэмболии, все возможные факторы развития тромбоэмболии следует идентифицировать до и во время лечения рисперидоном и принять соответствующие профилактические меры.

Интраперационный синдром атонии радужки (ИСАР).

При операциях по удалению катаракты наблюдался интраперационный синдром атонии радужки у пациентов, получавших антагонисты α1-адренергических рецепторов, включая рисперидон.

ИСАР может повышать риск осложнений глазной операции во время и после хирургического вмешательства. Хирургу-офтальмологу следует сообщить о применении антипсихотических лекарственных средств в прошлом или во время операции. Потенциальные преимущества прекращения терапии препаратами с α1-блокирующим действием перед операцией не установлены, следует оценить риск отмены антипсихотической терапии.

Дети.

Перед назначением рисперидона детям или подросткам с нарушением поведения следует тщательно оценить соотношение риска и пользы, а также физические и социальные причины агрессивного поведения, такие как болевые раздражители или неадекватная реакция на окружающую среду.

Успокаивающий эффект рисперидона следует тщательно контролировать у педиатрических пациентов из-за возможных последствий для способности к обучению. Изменение времени приема рисперидона может улучшить влияние седации на способность детей и подростков концентрировать внимание.

Применение рисперидона ассоциировано с незначительным увеличением массы тела и индекса массы тела (ИМТ). Перед началом лечения рекомендуется измерение массы тела и регулярный мониторинг массы тела в ходе лечения. Изменения роста в долгосрочных открытых расширенных исследованиях находились в пределах ожидаемых норм в соответствии с возрастом. Влияние длительного лечения рисперидоном на половое созревание и рост не изучалось в достаточной степени.

В связи с потенциальным влиянием длительной гиперпролактинемии на рост и половое созревание у детей и подростков, следует оценить необходимость регулярного клинического контроля эндокринологического статуса пациента, включая измерение роста, массы тела, контроль полового созревания, менструального цикла и других явлений, зависящих от пролактина.

Результаты небольшого постмаркетингового обсервационного исследования показали, что пациенты в возрасте 8–16 лет, получавшие рисперидон, в среднем были на 3,0–4,8 см выше, чем те, кто получал другие антипсихотические препараты. Данных этого исследования недостаточно для определения того, влияет ли рисперидон на окончательный рост во взрослом возрасте, или связаны ли результаты измерений непосредственно с влиянием рисперидона на рост костей, или заболевание само по себе влияет на рост костей, или это результат более эффективного контроля заболевания и, как следствие, фиксации большего роста.

Во время лечения рисперидоном следует регулярно контролировать наличие экстрапирамидных симптомов и других двигательных нарушений.

По рекомендациям по дозировке для детей см. раздел «Способ применения и дозы».

Вспомогательные вещества.

Пациентам с повышенной чувствительностью к лактозе следует учитывать содержание лактозы (145 мг в каждой таблетке, содержащей 2 мг рисперидона; 290 мг в каждой таблетке, содержащей 4 мг рисперидона). Пациентам с редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp-лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы нельзя назначать этот препарат.

Пациентам с повышенной чувствительностью к азокрасителям (желтый закат FCF (Е 110)) препарат Риспаксол®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует применять с осторожностью из-за возможного развития аллергических реакций.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. Хотя при исследованиях на животных не было выявлено тератогенного действия, наблюдались другие проявления репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен.

У новорожденных, чьи матери применяли антипсихотические средства (включая рисперидон) в течение последнего триместра беременности, существует риск развития обратимых экстрапирамидных симптомов и/или синдрома отмены препарата. Эти симптомы включают возбуждение, необычно высокий или низкий мышечный тонус, тремор, сонливость, нарушения дыхания или проблемы с кормлением. Эти осложнения могут быть различной степени тяжести. Поэтому за новорожденными следует тщательно наблюдать.

Риспаксол® не рекомендуется применять во время беременности, за исключением случаев жизненной необходимости. Если необходимо прекратить лечение Риспаксолом® во время беременности, делать это следует не резко.

Лактация.

В ходе исследований на животных рисперидон и 9-гидроксириперидон выделялись в грудное молоко. Имеются наблюдения, что рисперидон и 9-гидроксириперидон могут также выделяться в грудное молоко человека. Данных о побочных реакциях у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, нет. Поэтому следует оценить преимущества грудного вскармливания и потенциальные риски для ребенка.

Фертильность

Как и другие лекарственные средства, являющиеся антагонистами дофаминовых D2-рецепторов, Риспаксол® повышает уровень пролактина.

Гиперпролактинемия может подавлять выработку гонадотропин-рилизинг-гормона в гипоталамусе, что приводит к снижению секреции гонадотропинов гипофизом. Это может оказывать негативное влияние на репродуктивную функцию как у женщин, так и у мужчин вследствие нарушения гонадального стероидогенеза.

В доклинических исследованиях соответствующих эффектов не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Риспаксол® может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом вследствие потенциального влияния на нервную систему и органы зрения (см. раздел «Побочные реакции»). В процессе лечения рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом и от работы с другими механизмами, пока не станет известна индивидуальная чувствительность пациента к препарату.

Способ применения и дозы.

Для достижения дозировки 1 мг таблетку делят пополам.

Дозировка

Шизофрения

Взрослые

Риспаксол®, можно назначать один или два раза в сутки.

Прием следует начинать с 2 мг Риспаксол®, в сутки, на второй день дозу можно увеличить до 4 мг. После этого дозу можно поддерживать без изменений или, при необходимости, продолжать индивидуальную коррекцию дозы.

Для большинства пациентов рекомендуемая доза составляет 4**–**6 мг в сутки. Некоторым пациентам может быть показано постепенное повышение дозы или снижение начальной и поддерживающей дозы.

Дозы, превышающие 10 мг рисперидона в сутки, не показали более высокой эффективности по сравнению с меньшими дозами, однако они могут вызывать появление экстрапирамидных симптомов.

Безопасность доз выше 16 мг в сутки не изучалась.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет).

Рекомендуемая начальная доза — по 0,5 мг два раза в сутки. При необходимости дозу можно увеличить до 1**–**2 мг два раза в сутки, повышая по 0,5 мг два раза в сутки.

Дети.

Применение препарата детям (до 18 лет) не рекомендуется.

Маниакальные эпизоды при биполярных расстройствах

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза Риспаксола®, — 2 мг один раз в сутки. Дозу можно индивидуально увеличивать добавлением 1 мг/сут не чаще, чем каждые 24 часа. Рекомендуемый диапазон доз — от 1 до 6 мг в сутки. Применение рисперидона в дозе более 6 мг в сутки у пациентов с маниакальными эпизодами не изучалось.

Как и при других видах симптоматического лечения, длительное применение рисперидона необходимо периодически пересматривать и корректировать в течение всего курса терапии.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет).

Рекомендуемая начальная доза — по 0,5 мг два раза в сутки. При необходимости дозу можно увеличить до 1**–**2 мг два раза в сутки, повышая по 0,5 мг два раза в сутки. Поскольку опыт применения у пациентов пожилого возраста ограничен, рекомендуется соблюдать осторожность при назначении.

Дети.

Применение препарата детям (до 18 лет) не рекомендуется.

Краткосрочная терапия выраженной агрессии у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа

Рекомендуемая начальная доза — 0,25 мг два раза в сутки. При необходимости дозу можно увеличивать путем повышения дозы на 0,25 мг два раза в сутки не чаще, чем через день. Для большинства пациентов оптимальной дозой является 0,5 мг два раза в сутки. Однако для некоторых пациентов эффективной дозой является 1 мг дважды в сутки.

Риспаксол®, не следует применять более 6 недель пациентам с выраженной агрессией при болезни Альцгеймера. Как и при других видах симптоматического лечения, применение Риспаксола®, необходимо периодически пересматривать и корректировать в течение всего курса терапии.

Симптоматическое краткосрочное лечение (до 6 недель) выраженной агрессии при расстройствах поведения

Дети и подростки в возрасте от 5 до 18 лет

Пациенты с массой тела ≥ 50 кг

Рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 мг один раз в день. При необходимости дозу следует корректировать путем добавления 0,5 мг один раз в день не чаще, чем через день. Оптимальная доза для большинства пациентов — 1 мг один раз в день. Однако для некоторых пациентов для достижения положительного эффекта достаточно не более 0,5 мг один раз в день, тогда как другим может потребоваться 1,5 мг один раз в день.

Пациенты с массой тела < 50 кг

Рекомендуемая начальная доза — 0,25 мг один раз в день. При необходимости дозу можно корректировать путем добавления 0,25 мг один раз в день не чаще, чем через день. Оптимальная доза для большинства пациентов — 0,5 мг один раз в день. Однако для некоторых пациентов достаточно не более чем 0,25 мг один раз в сутки для достижения положительного эффекта, тогда как другим может потребоваться 0,75 мг один раз в день.

Как и при других видах симптоматического лечения, применение рисперидона необходимо периодически пересматривать и корректировать в течение всего курса терапии.

Дети.

Применение препарата детям в возрасте до 5 лет не рекомендуется.

Пациенты с заболеваниями печени и почек.

У пациентов с нарушениями функции почек активная антипсихотическая фракция выводится из организма медленнее, чем у пациентов с здоровыми почками. У пациентов с нарушениями функции печени концентрация свободной фракции рисперидона в плазме крови увеличивается.

Независимо от показания, этим пациентам назначается половина начальной и поддерживающей дозы, титрование дозы должно быть более медленным.

Рисперидон следует применять с осторожностью данной категории пациентов.

Способ применения

Риспаксол®, предназначен для перорального применения. Прием пищи не влияет на всасывание Риспаксола®.

В конце лечения рекомендуется постепенно отменять лекарственное средство. После внезапного прекращения приема высоких доз антипсихотических препаратов наблюдались отдельные случаи острых симптомов отмены, включая тошноту, рвоту, потливость и бессонницу (см. раздел «Побочные реакции»). Также могут возникать рецидивы психотических симптомов, и сообщалось о случаях возникновения непроизвольных движений (например, акатизия, дистония и дискинезия).

Переход с терапии другими антипсихотическими средствами.

Если это клинически оправдано, во время терапии препаратом Риспаксол®, рекомендуется постепенно прекратить предыдущую терапию другими препаратами. При этом, если пациент переводится с терапии антипсихотическими препаратами в форме «депо», лечение рисперидоном рекомендуется начинать вместо следующей запланированной дозы депо-препарата. Периодически следует оценивать необходимость продолжения текущей терапии антипаркинсоническими препаратами.

Дети.

Рисперидон применяют для лечения выраженной агрессии при расстройствах поведения у детей в возрасте от 5 лет.

Передозировка.

Симптомы.

Признаки и симптомы передозировки, которые наблюдались, — это известные побочные реакции на препарат, проявляющиеся в усиленной форме: сонливость и седация, тахикардия и артериальная гипотензия, а также экстрапирамидные симптомы. При передозировке сообщалось о удлинении интервала QT и судорогах. Сообщалось о трепетании-мерцании, ассоциированном с передозировкой препарата Риспаксолом® в комбинации с пароксетином.

В случае острой передозировки следует рассмотреть возможность приема нескольких лекарственных средств.

Лечение.

Необходимо обеспечить и поддерживать свободную проходимость дыхательных путей для обеспечения адекватной вентиляции и оксигенации. Следует рассмотреть возможность промывания желудка (после интубации, если пациент без сознания) и назначения активированного угля вместе с послабляющим средством не позднее чем через 1 час после приема препарата. Показано сердечно-сосудистое мониторирование, включающее непрерывную регистрацию ЭКГ для выявления возможных аритмий.

Рисперидон не имеет специфического антидота. Таким образом, следует применять соответствующие поддерживающие мероприятия. Гипотензию и сосудистый коллапс следует лечить такими мерами, как внутривенные вливания и/или симпатомиметические препараты. При развитии острых экстрапирамидных симптомов следует назначать антихолинергические препараты. Необходимо продолжать постоянное медицинское наблюдение и мониторинг до полного исчезновения признаков передозировки.

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями (частота ≥ 10 %) являются паркинсонизм, седация/сонливость, головная боль и бессонница. Паркинсонизм и акатизия являются побочными реакциями, зависящими от дозы.

Ниже перечислены побочные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. Частота возникновения побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и неизвестно (частота не может быть установлена по имеющимся данным).

В каждой группе побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

a Гиперпролактинемия в некоторых случаях может приводить к гинекомастии, нарушениям менструального цикла, аменорее, ановуляции, галакторее, нарушению способности к зачатию, снижению либидо, эректильной дисфункции.

b Во время плацебо-контролируемых исследований о сахарном диабете сообщалось у 0,18 % пациентов, получавших рисперидон, по сравнению с 0,11 % в группе плацебо. Общая частота во всех клинических испытаниях составила 0,43 % у пациентов, принимавших рисперидон.

c Не отмечалось в клинических исследованиях рисперидона, однако было выявлено в период постмаркетингового наблюдения.

d Экстрапирамидные расстройства включают: паркинсонизм (гиперсекреция слюны, ригидность мышц, паркинсонизм, слюнотечение, феномен «зубчатого колеса», брадикинезия, гипокинезия, маскоподобное лицо, напряжение мышц, акинезия, ригидность затылочных мышц, ригидность мышц, паркинсоническая походка, нарушение надбровного рефлекса, паркинсонический тремор), акатизию (акатизия, беспокойство, гиперкинезия, синдром беспокойных ног), тремор, дискинезию (дискинезия, подергивания мышц, хореоатетоз, атетоз, миоклонус), дистонию.

Дистония включает дистонию, гипертонию, кривошею, непроизвольные сокращения мышц, миогенные контрактуры, блефароспазм, движение глазного яблока, паралич языка, тик (в области лица), ларингоспазм, миотонию, опистотонус, ротоглоточный спазм, плевротонус, спазм языка, тризм. Включён более широкий перечень симптомов, которые не обязательно имеют экстрапирамидное происхождение. Бессонница включает нарушение засыпания, интрасомническое расстройство. Судороги включают большой эпилептический приступ. Менструальные расстройства включают нерегулярные менструации, олигоменорею. Отёк включает генерализованный отёк, периферический отёк, «точечный» отёк.

Побочные реакции палиперидона

Палиперидон является активным метаболитом рисперидона, поэтому профили побочных реакций этих веществ (включая пероральные и инъекционные лекарственные формы) схожи. В дополнение к указанным выше побочным реакциям, при применении палиперидона сообщалось о синдроме постуральной ортостатической тахикардии, который, вероятно, может наблюдаться и при применении рисперидона.

Побочные реакции, характерные для антипсихотических лекарственных средств

Удлинение интервала QT

Как и при применении других антипсихотиков, в постмаркетинговый период при применении рисперидона сообщалось об удлинении интервала QT. Также при применении антипсихотических препаратов сообщалось о других побочных реакциях со стороны сердца, удлиняющих интервал QT, таких как желудочковая аритмия, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия, внезапная смерть, остановка сердца, трепетание-мерцание.

Венозная тромбоэмболия

На фоне применения антипсихотических средств были зарегистрированы случаи развития венозной тромбоэмболии, включая лёгочную эмболию и тромбоз глубоких вен.

Увеличение массы тела

Сравнение количества пациентов, принимавших рисперидон, и пациентов, принимавших плацебо, с увеличением массы тела на 7 % в плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью от 6 до 8 недель, показало статистически значимую разницу в частоте случаев увеличения массы тела в группе пациентов, принимавших рисперидон (18 %), по сравнению с таковой в группе, принимавшей плацебо (9 %). В ходе 3-недельных плацебо-контролируемых исследований у взрослых пациентов с острой манией частота увеличения массы тела на ≥7 % была сопоставимой в группе, принимавшей рисперидон (2,5 %), и в группе, принимавшей плацебо (2,4 %), и была несколько выше в группе активного контроля (3,5 %).

В популяции детей с поведенческими нарушениями в ходе длительных исследований масса тела пациентов увеличивалась в среднем на 7,3 кг после 12 месяцев лечения. Ожидаемое увеличение массы тела у детей с нормальной массой тела в возрасте 5–12 лет — от 3 до 5 кг в год. Начиная с 12 лет увеличение массы тела у девочек остаётся в пределах 3–5 кг в год, тогда как у мальчиков в среднем набирается 5 кг в год.

Дополнительная информация по особым категориям пациентов

Побочные реакции у пожилых пациентов с деменцией или у детей, о которых сообщалось с более высокой, чем у взрослых, частотой, описаны ниже.

Пожилые пациенты с деменцией

Транзиторная ишемическая атака и цереброваскулярные расстройства — побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований с частотой 1,4 % и 1,5 % соответственно у пожилых пациентов с деменцией. Кроме этого, о таких побочных реакциях сообщалось с частотой ≥ 5 % у пожилых пациентов с деменцией и с частотой, по меньшей мере в два раза превышающей таковую у других категорий взрослых пациентов: инфекции мочевыводящих путей, периферический отёк, летаргия и кашель.

Дети

В целом ожидаемые побочные реакции у детей схожи с таковыми у взрослых по частоте возникновения, типу и степени тяжести.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у детей (в возрасте от 5 до 17 лет) с частотой ≥ 5 % и с частотой, по меньшей мере в два раза превышающей таковую у взрослых пациентов: сонливость/седация, утомление, головная боль, повышение аппетита, рвота, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, боль в животе, головокружение, кашель, лихорадка, тремор, диарея и энурез.

Влияние длительного лечения рисперидоном на половое созревание и рост изучено недостаточно (см. раздел «Особенности применения»).

Содержание вспомогательных веществ

Таблетки дозировкой 2 мг содержат краситель жёлтый «Западный АСА» (Е110), который может вызывать аллергические реакции.

Срок годности. 4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 2 или 6 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

АО «Гриндекс».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия.

Тел./факс: +371 67083205 / +371 67083505

Эл. почта: [email protected]