Рипронат

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РИПРОНАТ (RIPRONAT)

Состав:

действующее вещество: мельдоний;

1 капсула твердая содержит мельдония 250 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, кальция стеарат;

капсула по 250 мг (корпус и крышечка): титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), желатин;

капсула по 500 мг (корпус и крышечка): титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), хинолиновый желтый (Е 104), азорубин (Е 122), понсо 4R (Е 124), желатин.

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 250 мг: твердые блестящие капсулы бежевого цвета, содержащие гомогенный порошок белого или почти белого цвета;

капсулы по 500 мг: твердые блестящие капсулы с красной крышечкой и бежевым корпусом, содержащие гомогенный порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Прочие кардиологические препараты. Код АТХ С01Е В22.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Мельдоний является предшественником карнитина, структурным аналогом гамма-бутиробетаина (ГББ), в котором один атом углерода замещён атомом азота. Его действие на организм можно объяснить двояко.

Влияние на биосинтез карнитина.

Мельдоний, обратимо ингибируя гамма-бутиробетаингидроксилазу, снижает биосинтез карнитина и, таким образом, препятствует транспорту длинноцепочечных жирных кислот через мембраны клеток, предотвращая накопление в клетках сильного детергента — активированных форм неокисленных жирных кислот. Следовательно, предотвращается повреждение клеточных мембран.

При снижении концентрации карнитина в условиях ишемии замедляется бета-окисление жирных кислот и оптимизируется потребление кислорода в клетках, стимулируется окисление глюкозы и восстанавливается транспортировка аденозинтрифосфата (АТФ) от мест его биосинтеза (митохондрии) к местам потребления (цитозоль). По сути, клетки обеспечиваются питательными веществами и кислородом, а также оптимизируется потребление этих веществ.

В свою очередь, при увеличении биосинтеза предшественника карнитина, то есть ГББ, активируется NO-синтетаза, в результате чего улучшаются реологические свойства крови и снижается периферическое сосудистое сопротивление.

При снижении концентрации мельдония биосинтез карнитина вновь усиливается, и в клетках постепенно увеличивается количество жирных кислот.

Считается, что основой эффективности действия мельдония является повышение толерантности к клеточной нагрузке (при изменении количества жирных кислот).

Функция медиатора в гипотетической ГББ-ергической системе.

Выдвинута гипотеза о существовании в организме системы передачи нейрональных сигналов — ГББ-ергической системы, обеспечивающей передачу нервного импульса между клетками. Медиатором этой системы является последний предшественник карнитина — эфир ГББ. Под действием ГББ-эстеразы медиатор отдаёт клетке электрон, тем самым перенося электрический импульс, и превращается в ГББ. Далее гидролизованная форма ГББ активно транспортируется в печень, почки и яичники, где превращается в карнитин. В соматических клетках в ответ на раздражение вновь синтезируются новые молекулы ГББ, обеспечивая распространение сигнала.

При снижении концентрации карнитина стимулируется синтез ГББ, в результате чего увеличивается концентрация эфира ГББ.

Мельдоний, как указано ранее, является структурным аналогом ГББ и может выполнять функции «медиатора». В отличие от этого, ГББ-гидроксилаза «не распознаёт» мельдоний, поэтому концентрация карнитина не увеличивается, а уменьшается. Таким образом, мельдоний, замещая «медиатор» и способствуя росту концентрации ГББ, приводит к развитию соответствующей реакции организма. В результате возрастает общая метаболическая активность также и в других системах, например в центральной нервной системе (ЦНС).

Влияние на ЦНС.

В экспериментах на животных установлена антигипоксическая активность мельдония и его влияние на мозговое кровообращение. Он оптимизирует перераспределение объёма мозгового кровотока в пользу ишемических очагов, повышает устойчивость нейронов в условиях гипоксии.

Мельдонию присуща стимулирующая активность на ЦНС — повышение двигательной активности и физической выносливости, стимуляция поведенческих реакций, а также антистрессовое действие — стимуляция симпатоадреналовой системы, накопление катехоламинов в головном мозге и надпочечниках, защита внутренних органов от изменений, вызванных стрессом.

Эффективность при неврологических заболеваниях.

Доказано, что мельдоний является эффективным средством в комплексной терапии острых и хронических нарушений мозгового кровообращения (ишемический инсульт, хроническая недостаточность мозгового кровообращения). Нормализует тонус и резистентность капилляров и артериол головного мозга, восстанавливает их реактивность.

Изучено влияние мельдония на процесс реабилитации пациентов с неврологическими нарушениями (после перенесённых заболеваний сосудов головного мозга, операций на головном мозге, травм, перенесённого клещевого энцефалита).

Результаты оценки терапевтической активности мельдония свидетельствуют о его дозозависимом положительном действии на физическую выносливость и восстановление функциональной независимости в период выздоровления.

При анализе изменений отдельных и суммарных интеллектуальных функций после применения мельдония установлено положительное действие на восстановительный процесс интеллектуальных функций в период выздоровления.

Установлено, что мельдоний улучшает реконвалесцентное качество жизни (в основном за счёт восстановления физической функции организма), а также устраняет психологические нарушения.

Мельдонию присуще положительное влияние на функцию нервной системы — уменьшение нарушений у пациентов с неврологическим дефицитом в период выздоровления.

Улучшается общее неврологическое состояние пациентов (уменьшение повреждения нервов головного мозга и патологии рефлексов, регрессия парезов, улучшение координации движений и вегетативных функций).

Влияние на сердечно-сосудистую систему.

В исследованиях на животных установлено, что мельдоний положительно влияет на сократительную активность миокарда, обладает кардиопротекторным действием (в т.ч. против катехоламинов и алкоголя), способен предотвращать нарушения ритма сердца, уменьшать зону инфаркта миокарда.

Ишемическая болезнь сердца (стабильная стенокардия напряжения).

Анализ клинических данных о курсовом применении мельдония при лечении стабильной стенокардии напряжения показал, что он уменьшает частоту и интенсивность приступов стенокардии, а также количество применяемого нитроглицерина. Оказывает выраженный антиаритмический эффект у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и желудочковыми экстрасистолами; меньший эффект наблюдается у пациентов с наджелудочковыми экстрасистолами.

Особенно важна способность мельдония уменьшать потребление кислорода в состоянии покоя, что считается эффективным критерием антиангинальной терапии ИБС.

Мельдоний благоприятно влияет на атеросклеротические процессы в коронарных и периферических сосудах, снижая общий уровень холестерина в плазме крови и индекс атерогенности.

Хроническая сердечная недостаточность.

В ряде клинических исследований анализировалась роль мельдония при лечении хронической сердечной недостаточности вследствие ИБС, и отмечена его способность увеличивать толерантность к физической нагрузке, а также объём выполняемой работы пациентами с сердечной недостаточностью.

В отдельном исследовании в кардиологических институтах Латвии и Томска была проверена эффективность мельдония при сердечной недостаточности I–III функционального класса по NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация) средней степени тяжести. Под влиянием терапии мельдонием 59–78 % пациентов, у которых в начале была диагностирована сердечная недостаточность II функционального класса, перешли в группу I функционального класса. Установлено, что применение мельдония улучшает инотропную функцию миокарда и повышает толерантность к физической нагрузке, улучшает качество жизни пациентов, не вызывая тяжёлых побочных эффектов. Однако мельдоний может вызывать незначительную гипотензию. Другие возможные побочные эффекты мельдония — аллергические реакции кожи, головная боль, ощущение дискомфорта в эпигастральной области.

При тяжёлой сердечной недостаточности мельдоний необходимо применять в комбинации с другими традиционными средствами терапии сердечной недостаточности.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

После однократного перорального применения мельдония максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) составляет 2,23–2,43 мкг/мл, а после применения повторных доз — 2,77 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (tmax) составляет 1–3 часа. Биодоступность при пероральном приёме составляет 78 %. Пища несколько замедляет всасывание.

Распределение.

Мельдоний быстро распределяется из кровотока в ткани. Объём распределения составляет 88,07 ± 8,56 л. Связывание с белками плазмы крови — 78 %. Мельдоний и его метаболиты частично проникают через плацентарный барьер.

Биотрансформация.

При исследовании метаболизма на экспериментальных животных установлено, что мельдоний в основном метаболизируется в печени.

Выведение.

В выведении мельдония и его метаболитов из организма важное значение имеет почечная экскреция. После однократного перорального приёма периода полувыведения (t1/2) составляет приблизительно 3,5–4 часа. При применении повторных доз t1/2 отличается. Эти результаты свидетельствуют о возможном накоплении мельдония в плазме крови.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печени или почек, у которых повышена биодоступность, следует уменьшать дозу мельдония.

Нарушения функции почек.

Пациентам с нарушениями функции почек, у которых повышается биодоступность, следует уменьшать дозу мельдония. Неклинические исследования показали, что при пероральном применении животным мельдоний в дозах 20, 100 и 500 мг/кг малотоксичен и не влияет на функцию почек. Существует взаимодействие почечной реабсорбции мельдония или его метаболитов (например, 3-гидроксимельдония) и карнитина, в результате чего увеличивается почечный клиренс карнитина. Прямое влияние мельдония, ГББ и комбинации мельдоний/ГББ на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему отсутствует.

Нарушения функции печени.

Пациентам с нарушениями функции печени, у которых повышается биодоступность, необходимо уменьшить дозу мельдония. При исследованиях токсичности на крысах при применении мельдония в дозе более 100 мг/кг установлено окрашивание печени в жёлтый цвет и денатурация жиров. При гистопатологических исследованиях на животных после применения больших доз мельдония (400 мг/кг и 1600 мг/кг) установлено накопление липидов в клетках печени. Изменений показателей функции печени у людей после применения больших доз 400–800 мг не наблюдалось. Нельзя исключить инфильтрацию жира в клетки печени.

Дети.

Нет данных о безопасности и эффективности применения мельдония у детей (в возрасте до 18 лет), поэтому применение препарата у данной категории пациентов противопоказано.

Клинические характеристики.

Показания.

В составе комплексной терапии в следующих случаях:

• заболевания сердца и сосудистой системы: стабильная стенокардия напряжения, хроническая сердечная недостаточность (I–III функциональный класс по NYHA), кардиомиопатия, функциональные нарушения деятельности сердца и сосудистой системы;
• острые и хронические ишемические нарушения мозгового кровообращения;
• сниженная работоспособность, физическое и психоэмоциональное перенапряжение;
• в период реконвалесценции после цереброваскулярных нарушений, черепно-мозговых травм и энцефалита.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к мельдонию и/или к любой из вспомогательных веществ препарата;
• повышенное внутричерепное давление (при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях);
• тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность (отсутствуют достаточные данные о безопасности применения);
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст (отсутствуют данные о безопасности применения).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Мельдоний можно применять одновременно с нитратами пролонгированного действия и другими антиангинальными средствами для лечения стабильной стенокардии напряжения, сердечными гликозидами и диуретиками — для лечения сердечной недостаточности.

Мельдоний можно комбинировать с антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмическими средствами и другими препаратами, улучшающими микроциркуляцию.

Мельдоний может усиливать действие препаратов, содержащих глицерилтринитрат, нифедипин, бета-адреноблокаторы и другие гипотензивные средства, а также периферические вазодилататоры.

При одновременном применении мельдония с лизиноприлом выявлена положительная динамика комбинированной терапии (вазодилатация магистральных артерий, улучшение периферического кровообращения и качества жизни, снижение психического и физического стресса).

При одновременном применении препаратов железа и мельдония у пациентов с анемией, вызванной дефицитом железа, улучшался состав жирных кислот в эритроцитах.

При применении мельдония в комбинации с оротовой кислотой для устранения повреждений, вызванных ишемией/реперфузией, наблюдается дополнительный фармакологический эффект.

Мельдоний помогает устранить патологические изменения сердца, вызванные азидотимидином (АЗТ), и опосредованно влияет на реакции окислительного стресса, вызванные АЗТ, которые приводят к дисфункции митохондрий. Применение мельдония в комбинации с азидотимидином или другими препаратами для лечения СПИДа оказывает положительное влияние при лечении приобретённого иммунодефицита (СПИД).

В тесте на потерю рефлекса равновесия, вызванную этанолом, мельдоний уменьшал продолжительность сна. При судорогах, вызванных пентилентетразолом, установлено выраженное противосудорожное действие мельдония. В свою очередь, при применении перед терапией мельдонием альфа2-адреноблокатора йохимбина в дозе 2 мг/кг и ингибитора синтазы оксида азота (СОА) N-(G)-нитро-L-аргинина в дозе 10 мг/кг полностью блокируется противосудорожное действие мельдония.

Передозировка мельдония может усиливать кардиотоксичность, вызванную циклофосфамидом.

Дефицит карнитина, возникающий при применении мельдония, может усиливать кардиотоксичность, вызванную ифосфамидом.

Мельдоний оказывает защитное действие при кардиотоксичности, вызванной индинавиром, и нейротоксичности, вызванной эфавирензом.

Лекарственное средство не следует применять одновременно с другими препаратами, содержащими мельдоний, поскольку увеличивается риск возникновения побочных реакций.

Особенности применения.

Многолетний опыт лечения острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии в кардиологических отделениях показывает, что мельдоний не является препаратом первого ряда при остром коронарном синдроме.

Лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени и/или почек лёгкой или средней степени тяжести в анамнезе. Во время лечения у таких пациентов необходимо контролировать функции печени и/или почек.

Из-за возможного развития возбуждающего эффекта лекарственное средство рекомендуется применять в первой половине дня.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Для оценки влияния мельдония на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовой период недостаточно данных исследований на животных. Потенциальный риск для человека неизвестен. Лекарственное средство противопоказано в период беременности.

Период кормления грудью.

Имеющиеся данные исследований на животных свидетельствуют о проникновении мельдония в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли мельдоний в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорождённых/младенцев, поэтому лекарственное средство противопоказано в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований для оценки влияния на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводили.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Капсулы следует принимать целиком, запивая водой, независимо от приема пищи.

В связи с возможным стимулирующим эффектом, лекарственное средство рекомендуется применять в первой половине дня.

Взрослые.

Заболевания сердца и сосудистой системы, нарушения мозгового кровообращения.

Лекарственное средство применяют в дозе 500–1000 мг в сутки. Суточную дозу можно принимать однократно или разделить на два приема. Максимальная суточная доза составляет 1000 мг.

Сниженная работоспособность, переутомление и период восстановления.

Лекарственное средство следует применять в дозе 500 мг в сутки. Суточную дозу можно применять однократно или разделить на два приема. Максимальная суточная доза составляет 500 мг.

Длительность курса лечения составляет 4–6 недель. Курс лечения можно повторить 2–3 раза в год.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста с нарушениями функции печени и/или почек может возникнуть необходимость в снижении дозы лекарственного средства.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Поскольку мельдоний выводится из организма почками, пациентам с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести следует применять меньшую дозу лекарственного средства.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Пациентам с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести следует применять меньшую дозу лекарственного средства.

Дети.

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения мельдония у детей (до 18 лет), поэтому лекарственное средство противопоказано этой категории пациентов.

Передозировка.

Симптомы.

Случаев передозировки не сообщалось. Мельдоний мало токсичен и не вызывает опасных побочных реакций. При пониженном артериальном давлении возможны головная боль, головокружение, тахикардия, общая слабость.

Лечение.

Симптоматическая терапия. При тяжёлой передозировке необходимо контролировать функции печени и почек. Гемодиализ не имеет существенного значения при передозировке мельдония из-за выраженной связи с белками крови.

Побочные реакции.

Побочные реакции классифицированы в соответствии с MedDRA (Медицинский словарь для регуляторной деятельности) по системам органов и частоте возникновения: часто (≥1/100, <1/10), редко (≥1/10000, <1/1000).

Со стороны иммунной системы:

часто — аллергические реакции*; редко — повышенная чувствительность, включая аллергический дерматит, крапивницу, ангионевротический отек, анафилактические реакции вплоть до шока.

Со стороны психики:

редко — возбуждение, чувство страха, навязчивые мысли, нарушения сна.

Со стороны нервной системы:

часто — головная боль*; редко — парестезии, тремор, гипестезия, шум в ушах, вертиго, головокружение, нарушение походки, предобморочное состояние, обморок.

Со стороны сердца:

редко — изменение ритма сердца, ощущение сердцебиения, тахикардия / синусовая тахикардия, фибрилляция предсердий, аритмия, ощущение дискомфорта в груди / боль в груди.

Со стороны сосудов:

редко — повышение/снижение артериального давления, гипертензивный криз, гиперемия, бледность кожи.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения:

часто — инфекции дыхательных путей; редко — воспаление в горле, кашель, диспноэ, апноэ.

Со стороны пищеварительной системы:

часто — диспепсия*; редко — дисгевзия (металлический привкус во рту), потеря аппетита, позывы к рвоте, тошнота, рвота, метеоризм, диарея, боль в животе, сухость во рту или гиперсаливация.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

редко — сыпь, общие/макулезные/папулезные высыпания, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

редко — боль в спине, мышечная слабость, мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

редко — полиурия.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

редко — общая слабость, озноб, астения, отек, отек лица, отек ног, ощущение жара, ощущение холода, холодный пот.

Исследования:

часто — дислипидемия, повышение уровня С-реактивного белка; редко — отклонения в электрокардиограмме (ЭКГ), учащение сердцебиения, эозинофилия*.

* Побочные эффекты, наблюдавшиеся в ранее проведенных неконтролируемых клинических исследованиях.

При применении мельдония сообщалось о болях в верхней части живота и мигренях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в сухом и недоступном для детей месте.

Упаковка.

Капсулы по 250 мг: по 10 капсул в блистере; по 4 или 6 блистеров в картонной коробке.

Капсулы по 500 мг: по 15 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

К.О. Ромфарм Компані С.Р.Л. /
S.C. Rompharm Company S.R.L.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Румыния, г. Отопень, ул. Эроилор, № 1А, 075100, уезд Илfov /
Romania, Otopeni city, Eroilor str. № 1A, 075100, jud. Ilfov.

Заявитель.

ООО «УОРЛД МЕДИЦИН», Украина /
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.