Ripronat
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento RYPRONAT (RIPRONAT)
Composición:
Principio activo: meldonio;
1 cápsula dura contiene meldonio 250 mg o 500 mg;
Sustancias auxiliares: almidón de maíz, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de calcio;
cápsula de 250 mg (cuerpo y tapón): dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), gelatina;
cápsula de 500 mg (cuerpo y tapón): dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), amarillo de quinoleína (E 104), azorrubina (E 122), ponsó 4R (E 124), gelatina.
Forma farmacéutica. Cápsulas duras.
Principales propiedades físico-químicas:
cápsulas de 250 mg: cápsulas duras brillantes de color beige que contienen un polvo homogéneo blanco o casi blanco;
cápsulas de 500 mg: cápsulas duras brillantes con tapón rojo y cuerpo beige que contienen un polvo homogéneo blanco o casi blanco.
Grupo farmacoterapéutico.
Otros medicamentos cardiológicos. Código ATC C01EB22.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinamia.
La meldonina es un precursor de la carnitina, un análogo estructural de la gamma-butirobetaina (GBB), en el cual un átomo de carbono está sustituido por un átomo de nitrógeno. Su acción sobre el organismo puede explicarse de dos formas.
Efecto sobre la biosíntesis de la carnitina.
La meldonina, al inhibir reversiblemente la gamma-butirobetainhidroxilasa, disminuye la biosíntesis de la carnitina y, por lo tanto, interfiere con el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares, evitando así la acumulación en las células de un potente detergente: formas activadas de ácidos grasos no oxidados. De esta manera, se previene el daño a las membranas celulares.
Al disminuir la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se retarda la beta-oxidación de los ácidos grasos y se optimiza el consumo de oxígeno en las células, se estimula la oxidación de la glucosa y se restablece el transporte de trifosfato de adenosina (ATP) desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hacia los lugares de consumo (citosol). En esencia, las células reciben nutrientes y oxígeno, y además se optimiza el consumo de estas sustancias.
A su vez, al aumentar la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, la GBB, se activa la óxido nítrico sintetasa (NO-sintetasa), lo que mejora las propiedades reológicas de la sangre y reduce la resistencia periférica vascular.
Cuando disminuye la concentración de meldonina, la biosíntesis de carnitina vuelve a intensificarse y gradualmente aumenta la cantidad de ácidos grasos en las células.
Se considera que la base de la eficacia de la meldonina es el aumento de la tolerancia a la carga celular (debido al cambio en la cantidad de ácidos grasos).
Función de mediador en el sistema hipotético GBB-érgico.
Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales — el sistema GBB-érgico — que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Como resultado de la acción de la GBB-esterasa, el mediador cede un electrón a la célula, transfiriendo así el impulso eléctrico y transformándose en GBB. Posteriormente, la forma hidrolizada de GBB se transporta activamente al hígado, riñones y ovarios, donde se transforma en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a un estímulo, se sintetizan nuevas moléculas de GBB, asegurando la propagación de la señal.
Al disminuir la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, lo que aumenta la concentración del éter de GBB.
La meldonina, como se indicó anteriormente, es un análogo estructural de la GBB y puede desempeñar funciones de «mediador». A diferencia de esto, la GBB-hidroxilasa «no reconoce» la meldonina, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. De esta manera, la meldonina, al reemplazar al «mediador» y favorecer el aumento de la concentración de GBB, provoca el desarrollo de la reacción correspondiente del organismo. Como resultado, aumenta la actividad metabólica general también en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).
Efecto sobre el SNC.
En experimentos con animales se ha demostrado la acción antianóxica de la meldonina y su efecto sobre la circulación cerebral. Optimiza la redistribución del volumen del flujo sanguíneo cerebral a favor de las áreas isquémicas y aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia.
La meldonina posee un efecto estimulante sobre el SNC: aumento de la actividad motora y resistencia física, estimulación de las reacciones conductuales, así como acción antiestrés: estimulación del sistema simpato-adrenal, acumulación de catecolaminas en el cerebro y glándulas suprarrenales, y protección de los órganos internos frente a cambios provocados por el estrés.
Eficacia en enfermedades neurológicas.
Se ha demostrado que la meldonina es un agente eficaz en el tratamiento complejo de trastornos cerebrales agudos y crónicos (accidente cerebrovascular isquémico, insuficiencia crónica de la circulación cerebral). Normaliza el tono y la resistencia de los capilares y arteriolas cerebrales, restaurando su reactividad.
Se ha estudiado el efecto de la meldonina sobre el proceso de rehabilitación de pacientes con trastornos neurológicos (tras enfermedades vasculares cerebrales, cirugías cerebrales, traumatismos, encefalitis por garrapatas).
Los resultados de la evaluación de la actividad terapéutica de la meldonina indican su efecto positivo dependiente de la dosis sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante la convalecencia.
Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y sumatorias tras la administración de meldonina, se observó un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de las funciones intelectuales durante la convalecencia.
Se ha demostrado que la meldonina mejora la calidad de vida durante la convalecencia (principalmente gracias a la recuperación de la función física del organismo), además de eliminar los trastornos psicológicos.
La meldonina tiene un efecto positivo sobre la función del sistema nervioso, reduciendo los trastornos en pacientes con déficit neurológico durante la recuperación.
Mejora el estado neurológico general de los pacientes (disminución del daño nervioso cerebral y de la patología refleja, regresión de las parálisis, mejoría de la coordinación motora y de las funciones vegetativas).
Efecto sobre el sistema cardiovascular.
En estudios con animales se ha demostrado que la meldonina influye positivamente en la actividad contráctil del miocardio, posee acción miocardioprotectora (incluyendo frente a catecolaminas y alcohol), puede prevenir alteraciones del ritmo cardíaco y reducir el tamaño del infarto de miocardio.
Enfermedad coronaria (angina estable de esfuerzo).
El análisis de datos clínicos sobre el uso cíclico de meldonina en el tratamiento de la angina estable de esfuerzo mostró que reduce la frecuencia e intensidad de los episodios anginosos, así como la cantidad de nitroglicerina utilizada. Tiene un efecto antiarrítmico marcado en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y extrasístoles ventriculares, mientras que el efecto es menor en pacientes con extrasístoles supraventriculares.
Particularmente importante es la capacidad de la meldonina para reducir el consumo de oxígeno en reposo, lo que se considera un criterio eficaz de la terapia antianginosa en la EC.
La meldonina influye favorablemente sobre los procesos ateroscleróticos en las arterias coronarias y periféricas, reduciendo el nivel total de colesterol en el plasma sanguíneo y el índice de aterogenicidad.
Insuficiencia cardíaca crónica.
En varios estudios clínicos se ha analizado el papel de la meldonina en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica debida a la EC, observándose su capacidad para aumentar la tolerancia al esfuerzo físico y el volumen de trabajo realizado por los pacientes con insuficiencia cardíaca.
En un estudio independiente realizado en institutos cardiológicos de Letonia y Tomsk, se evaluó la eficacia de la meldonina en casos de insuficiencia cardíaca de grado moderado, clases funcionales I–III según la NYHA (Asociación Cardiológica de Nueva York). Bajo el efecto del tratamiento con meldonina, entre el 59 y el 78 % de los pacientes que inicialmente tenían insuficiencia cardíaca clase funcional II fueron reclasificados a clase funcional I. Se ha demostrado que el uso de meldonina mejora la función inotrópica del miocardio, aumenta la tolerancia al esfuerzo físico y mejora la calidad de vida de los pacientes, sin provocar efectos adversos graves. No obstante, la meldonina puede causar hipotensión leve. Otros posibles efectos adversos de la meldonina incluyen reacciones alérgicas cutáneas, cefalea y sensación de malestar en la epigastria.
En casos de insuficiencia cardíaca grave, la meldonina debe administrarse en combinación con otros tratamientos convencionales para la insuficiencia cardíaca.
Farmacocinética.
Absorción.
Tras la administración oral única de meldonina, la concentración máxima en plasma (Cmáx) es de 2,23–2,43 µg/ml, y tras dosis repetidas, de 2,77 µg/ml. El tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma (tmáx) es de 1–3 horas. La biodisponibilidad tras la administración oral es del 78 %. Los alimentos retrasan ligeramente la absorción.
Distribución.
La meldonina se distribuye rápidamente desde la circulación sanguínea hacia los tejidos. El volumen de distribución es de 88,07 ± 8,56 L. La unión a las proteínas plasmáticas es del 78 %. La meldonina y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria.
Biotransformación.
En estudios sobre el metabolismo en animales experimentales se ha demostrado que la meldonina se metaboliza principalmente en el hígado.
Eliminación.
La excreción renal es importante en la eliminación de la meldonina y sus metabolitos del organismo. Tras la administración oral única de una dosis, el período de semieliminación (t1/2) es de aproximadamente 3,5–4 horas. Tras dosis repetidas, el t1/2 difiere. Estos resultados indican la posible acumulación de meldonina en el plasma sanguíneo.
Grupos especiales de pacientes.
Pacientes de edad avanzada.
En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática o renal, en los que la biodisponibilidad está aumentada, se debe reducir la dosis de meldonina.
Alteración de la función renal.
En pacientes con alteraciones de la función renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, se debe reducir la dosis de meldonina. Estudios no clínicos mostraron que la meldonina, administrada por vía oral a animales en dosis de 20, 100 y 500 mg/kg, es poco tóxica y no afecta la función renal. Existe una interacción entre la reabsorción renal de meldonina o sus metabolitos (por ejemplo, 3-hidroximeldonina) y la carnitina, lo que aumenta el aclaramiento renal de carnitina. No se observa un efecto directo de la meldonina, la GBB ni la combinación meldonina/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Alteración de la función hepática.
En pacientes con alteraciones de la función hepática, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de meldonina. En estudios de toxicidad en ratas con dosis superiores a 100 mg/kg se observó coloración amarilla del hígado y desnaturalización de grasas. En estudios histopatológicos en animales tras la administración de altas dosis de meldonina (400 mg/kg y 1600 mg/kg) se observó acumulación de lípidos en las células hepáticas. No se han observado cambios en los indicadores de función hepática en humanos tras la administración de dosis altas de 400–800 mg. No puede descartarse la infiltración de grasas en las células hepáticas.
Niños.
No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de meldonina en niños (menores de 18 años), por lo que su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.
Características clínicas.
Indicaciones.
En terapia combinada en los siguientes casos:
- Enfermedades del corazón y del sistema vascular: angina de pecho estable por esfuerzo, insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional I–III según la NYHA), cardiomiopatía, alteraciones funcionales del funcionamiento del corazón y del sistema vascular;
- Trastornos isquémicos agudos y crónicos de la circulación cerebral;
- Disminución de la capacidad de trabajo, sobreesfuerzo físico y psicoemocional;
- Durante el período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneales y encefalitis.
Contraindicaciones.
- Hipersensibilidad al meldonio y/o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
- Aumento de la presión intracraneal (en caso de alteración del drenaje venoso, tumores intracraneales);
- Insuficiencia hepática y/o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de su uso);
- Embarazo y período de lactancia;
- Edad pediátrica (no existen datos sobre la seguridad de su uso).
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
El meldonio puede administrarse conjuntamente con nitratos de acción prolongada y otros medicamentos antianginosos para el tratamiento de la angina de pecho estable por esfuerzo, con glucósidos cardíacos y diuréticos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
El meldonio puede combinarse con anticoagulantes, antiagregantes, antiarrítmicos y otros medicamentos que mejoran la microcirculación.
El meldonio puede potenciar el efecto de medicamentos que contienen nitroglicerina, nifedipino, betabloqueantes y otros fármacos hipotensores y vasodilatadores periféricos.
Al administrar meldonio conjuntamente con lisinopril, se ha observado un efecto positivo de la terapia combinada (vasodilatación de las arterias principales, mejora de la circulación periférica y de la calidad de vida, reducción del estrés físico y mental).
Como resultado de la administración conjunta de preparaciones de hierro y meldonio en pacientes con anemia por deficiencia de hierro, se mejoró la composición de ácidos grasos en los eritrocitos.
Al administrar meldonio en combinación con ácido orótico para contrarrestar los daños provocados por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.
El meldonio ayuda a contrarrestar los cambios patológicos en el corazón provocados por la zidovudina (AZT), e indirectamente influye sobre las reacciones de estrés oxidativo provocadas por la AZT, que conducen a la disfunción mitocondrial. La administración de meldonio en combinación con zidovudina u otros medicamentos para el tratamiento del SIDA tiene un efecto positivo en el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio provocada por etanol, el meldonio redujo la duración del sueño. En las convulsiones provocadas por pentilentetrazol, se ha demostrado un marcado efecto anticonvulsivante del meldonio. A su vez, cuando se administra antes del tratamiento con meldonio el alfa2-bloqueante yohimbina en dosis de 2 mg/kg y el inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina en dosis de 10 mg/kg, se bloquea completamente el efecto anticonvulsivante del meldonio.
La sobredosis de meldonio puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por el ciclofosfamida.
La deficiencia de carnitina que se produce con la administración de meldonio puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por la ifosfamida.
El meldonio ejerce un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por indinavir y frente a la neurotoxicidad provocada por efavirenz.
El medicamento no debe administrarse junto con otros productos que contengan meldonio, ya que aumenta el riesgo de reacciones adversas.
Características de uso.
La experiencia acumulada durante muchos años en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de la angina inestable en unidades cardiológicas demuestra que el mildronato no es un medicamento de primera línea en el síndrome coronario agudo.
El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de alteraciones leves o moderadas de la función hepática y/o renal. Durante el tratamiento, se debe controlar la función hepática y/o renal en dichos pacientes.
Debido al posible efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento durante la primera mitad del día.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo.
No existen estudios suficientes en animales para evaluar el efecto del mildronato sobre el embarazo, el desarrollo del embrión/feto, el parto y el desarrollo posnatal. El riesgo potencial en humanos es desconocido. El medicamento está contraindicado durante el embarazo.
Lactancia.
Los datos disponibles de estudios en animales indican que el mildronato pasa a la leche materna. No se sabe si el mildronato pasa a la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes, por lo tanto, el medicamento está contraindicado durante la lactancia.
Capacidad para afectar la rapidez de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
No se han realizado estudios para evaluar el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.
Vía de administración y dosis.
El medicamento está indicado para administración oral. Las cápsulas deben tragarse con agua, independientemente de la ingestión de alimentos.
Debido al posible efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento durante la primera mitad del día.
Adultos.
Enfermedades del corazón y del sistema vascular, trastornos de la circulación cerebral.
El medicamento debe administrarse en una dosis de 500–1000 mg al día. La dosis diaria puede tomarse de una sola vez o dividirse en dos tomas. La dosis máxima diaria es de 1000 mg.
Disminución de la capacidad de trabajo, sobreesfuerzo y período de recuperación.
El medicamento debe administrarse en una dosis de 500 mg al día. La dosis diaria puede tomarse de una sola vez o dividirse en dos tomas. La dosis máxima diaria es de 500 mg.
La duración del tratamiento es de 4–6 semanas. El curso de tratamiento puede repetirse 2–3 veces al año.
Pacientes de edad avanzada.
En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y/o renal puede ser necesario reducir la dosis del medicamento.
Pacientes con alteraciones de la función renal.
Dado que la meldonina se elimina del organismo a través de los riñones, en pacientes con alteraciones de la función renal de leve a moderada debe administrarse una dosis menor del medicamento.
Pacientes con alteraciones de la función hepática.
En pacientes con alteraciones de la función hepática de leve a moderada debe administrarse una dosis menor del medicamento.
Niños.
No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de meldonina en niños (menores de 18 años); por lo tanto, el medicamento está contraindicado en estos pacientes.
Sobredosis.
Síntomas.
No se han notificado casos de sobredosis. La meldonina es poco tóxica y no provoca reacciones adversas graves. En caso de presión arterial baja, pueden presentarse cefalea, mareo, taquicardia y debilidad general.
Tratamiento.
Terapia sintomática. En caso de sobredosis grave, debe controlarse la función hepática y renal. La hemodiálisis no tiene un valor significativo en la sobredosis de meldonina debido al marcado enlazamiento con las proteínas sanguíneas.
Reacciones adversas.
Las reacciones adversas se han clasificado según MedDRA (Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria) por órganos y sistemas y por frecuencia: frecuente (≥1/100, <1/10), rara (≥1/10000, <1/1000).
Del sistema inmunitario:
frecuente — reacciones alérgicas*; rara — hipersensibilidad, incluyendo dermatitis alérgica, urticaria, angioedema, reacciones anafilácticas hasta el shock.
Del estado psíquico:
rara — excitación, sensación de miedo, ideas obsesivas, alteraciones del sueño.
Del sistema nervioso:
frecuente — cefalea*; rara — parestesia, temblor, hipestesia, acúfeno, vértigo, mareo, alteración de la marcha, estado presíncope, síncope.
Del corazón:
rara — alteración del ritmo cardíaco, palpitaciones, taquicardia / taquicardia sinusal, fibrilación auricular, arritmia, sensación de malestar en el pecho / dolor en el pecho.
De los vasos sanguíneos:
rara — aumento/disminución de la presión arterial, crisis hipertensiva, hiperemia, palidez de la piel.
De los órganos respiratorios, del tórax y del mediastino:
frecuente — infecciones de las vías respiratorias; rara — faringitis, tos, disnea, apnea.
Del tubo digestivo:
frecuente — dispepsia*; rara — disgeusia (sabor metálico en la boca), pérdida de apetito, náuseas, náuseas y vómitos, flatulencia, diarrea, dolor abdominal, sequedad bucal o hipersialorrea.
De la piel y tejidos subcutáneos:
rara — erupción cutánea, erupciones generalizadas/maculosas/papulosas, prurito.
Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo:
rara — dolor de espalda, debilidad muscular, espasmos musculares.
De los riñones y las vías urinarias:
rara — polaquiuria.
Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración:
rara — debilidad general, escalofríos, astenia, edema, edema facial, edema de las piernas, sensación de calor, sensación de frío, sudoración fría.
Estudios:
frecuente — dislipidemia, aumento del nivel de proteína C-reactiva; rara — alteraciones en el electrocardiograma (ECG), aceleración del ritmo cardíaco, eosinofilia*.
* Efectos adversos observados en ensayos clínicos previos no controlados.
Con el uso de mildronato se han notificado dolores en la parte superior del abdomen y migrañas.
Notificación de reacciones adversas sospechosas.
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 3 años.
Condiciones de conservación.
Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar seco y fuera del alcance de los niños.
Envase.
Cápsulas de 250 mg: 10 cápsulas por blíster; 4 o 6 blísteres por caja de cartón.
Cápsulas de 500 mg: 15 cápsulas por blíster; 4 blísteres por caja de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
K.O. Rompharm Company S.R.L. /
S.C. Rompharm Company S.R.L.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Ciudad Otopeni, calle Eroilor nº 1A, 075100, distrito Ilfov, Rumanía /
Romania, Otopeni city, Eroilor str. № 1A, 075100, jud. Ilfov.
Titular del registro.
WORLD MEDICINE, LLC, Ucrania /
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.