Розувастатин-ауробиндо

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства РОЗУВАСТАТИН-АУРОБИНДО (ROSUVASTATIN-AUROBINDO)

Состав:

действующее вещество: розувастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит розувастатина кальция, эквивалентно розувастатину 10 мг или 20 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; кальция гидрофосфат безводный; целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон; магния стеарат; пленочное покрытие: Opadry II Pink 32K84302 (лактоза моногидрат; гипромеллоза 15 сР; диоксид титана (Е 171); триацетин; FD&C красный № 40 (алюминиевый лак алура красного АС); FD&C желтый № 6 (алюминиевый лак желтого Запада FCF); FD&C синий № 2 (алюминиевый лак индиго кармина)), очищенная вода.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 10 мг – округлые двояковыпуклые таблетки розового цвета, покрытые пленочной оболочкой, маркированные «J» с одной стороны и «54» с другой стороны;

таблетки 20 мг – округлые двояковыпуклые таблетки розового цвета, покрытые пленочной оболочкой, маркированные «J» с одной стороны и «55» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Розувастатин-Ауробиндо является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, лимитирующего скорость реакции и катализирующего превращение 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень — орган-мишень для снижения уровней холестерина.

Розувастатин-Ауробиндо увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, а также подавляет печеночный синтез ЛПОНП, тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамическое действие

Розувастатин-Ауробиндо снижает повышенные уровни холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов, а также повышает уровни холестерина ЛПВП. Он также уменьшает уровни апоВ, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень апоА-I (таблица 1). Розувастатин-Ауробиндо также снижает соотношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb

(скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения лекарственного средства, 90 % максимального эффекта — через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и сохраняется далее.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин-Ауробиндо эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией — с гипертриглицеридемией или без нее — независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особых групп, таких как больные сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.

По объединенным данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП приблизительно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); у приблизительно 80 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л).

В крупном исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние лекарственного средства на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечали при применении всех доз. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) уровень ХС-ЛПНП снизился на 53 %. У 33 % пациентов было достигнуто нормативных уровней ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л).

В открытом исследовании усиленного титрования дозы ответ на применение лекарственного средства розувастатин в дозах 20–40 мг изучался у 42 пациентов (включая 8 детей) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22 %.

В клинических исследованиях с участием ограниченного количества пациентов наблюдался аддитивный эффект розувастатина на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и на повышение уровней ХС-ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. раздел «Особенности применения»).

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте 45–70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определенным как риск по шкале Фремингема < 10 % в течение 10 лет), со средним значением ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определенным по увеличению толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (ТКИМСА)) были рандомизированы в две группы и принимали один раз в сутки либо 40 мг розувастатина, либо плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значительно замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на -0,0145 мм/год [95 % доверительный интервал -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составляло -0,0014 мм/год (-0,12 %/год (статистически незначимо)) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12 %/год (p < 0,0001)) в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы продемонстрировано не было. В исследование METEOR были включены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, которые не являются представителями целевой популяции применения розувастатина в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В интервенционном исследовании розувастатина с целью обоснования применения статинов как средства первичной профилактики (JUPITER) влияние розувастатина на частоту значимых атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний оценивали у 17 802 мужчин (≥ 50 лет) и женщин (≥ 60 лет).

Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n = 8901) или розувастатина в дозе 20 мг один раз в сутки (n = 8901) и за ними наблюдали в среднем в течение 2 лет.

Концентрации холестерина-ЛПНП снизились на 45 % (p < 0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.

В ретроспективном анализе данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением > 20 % по шкале Фремингема (1558 участников) наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, включающей летальный исход от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,028), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение риска событий составляло 8,8 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей летальности оставался неизменным в этой группе высокого риска (р=0,193). В ретроспективном анализе данных подгруппы высокого риска (9302 участника в общей сложности) с исходным значением ≥ 5 % по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников в возрасте старше 65 лет) наблюдалось значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, включающей летальный исход от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,0003), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженное по частоте событий, составляло 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей летальности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р=0,076).

В исследовании JUPITER 6,6 % участников группы приема розувастатина и 6,2 % участников группы плацебо прекратили применение исследуемого лекарственного средства из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к прекращению лечения, были миалгия (0,3 % в группе розувастатина, 0,2 % — плацебо), боль в животе (0,03 % в группе розувастатина, 0,02 % — плацебо) и сыпь (0,02 % в группе розувастатина, 0,03 % — плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдавшимися в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевыводящих путей (8,7 % в группе розувастатина, 8,6 % — плацебо), назофарингит (7,6 % в группе розувастатина, 7,2 % — плацебо), боль в спине (7,6 % в группе розувастатина, 6,9 % — плацебо) и миалгия (7,6 % в группе розувастатина, 6,6 % — плацебо).

Дети

В двойном слепом рандомизированном, многоцентровом, плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n=176, 97 участников мужского и 79 — женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n=173, 96 участников мужского и 77 — женского пола) открытого титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10–17 лет (II–IV стадии развития по Таннеру, девочки, у которых менструации начались не менее 1 года назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг/сут или плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования приблизительно 30 % пациентов были в возрасте 10–13 лет и приблизительно 17 %, 18 %, 40 % и 25 % из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно.

Уровень ХС-ЛПНП снизился на 38,3 %, 44,6 % и 50,0 % соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7 % в группе плацебо.

В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг один раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5 %) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л.

После 52 недель исследуемого лечения не было выявлено никакого влияния на рост, массу, ИМТ или половое созревание (см. раздел «Особенности применения»). Это исследование (n=176) не подходит для сравнения редких нежелательных явлений.

Розувастатин-Ауробиндо также изучали в двухлетнем открытом исследовании с целевой титрацией дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского пола и 110 — женского пола, стадия развития по Таннеру < II–V). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина один раз в сутки. Пациентам в возрасте от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг один раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) — до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки. После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), -45 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл) и -35 % (исходный уровень: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) в возрастных группах от 6 до < 10, от 10 до < 14 и от 14 до < 18 лет соответственно.

Результатом применения розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг также были статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными показателями таких вторичных переменных липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА-1. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет.

После 24 месяцев лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Особенности применения»).

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом перекрестном исследовании изучали розувастатин в дозе 20 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо с участием 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациентов лечили розувастатином в дозе 10 мг, перекрестную фазу, состоящую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предшествующим или последующим 6-недельным лечением плацебо, и 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, которые находились на терапии эзетимибом или аферезе, продолжали получать это лечение в течение всего исследования.

Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3 %; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) наблюдали через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое снижение общего ХС (20,1 %, р=0,003), ХС-неЛПВП (22,9 %, р=0,003) и апоВ (17,1 %, р=0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями лечения плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0 %), общего ХС (6,7 %) и ХС-неЛПВП (7,4 %) после 6 недель лечения с титрацией дозы до 40 мг.

Во время продолжения открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 недель снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 % до -21,3 %.

В открытом исследовании усиленного титрования дозы у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-неЛПВП (21,0 %) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдалось в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований розувастатина во всех подгруппах детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемией и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

Фармакокинетика.

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 20 %.

Распределение

Розувастатин-Ауробиндо значительно захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин-Ауробиндо подвергается незначительному метаболизму (приблизительно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека установили, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-диметиловый и лактоновый метаболиты.

N-диметил-метаболит приблизительно на 50 % менее активен по сравнению с розувастатином, лактоновые метаболиты являются клинически неактивными. На долю розувастатина приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение

Приблизительно 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (вместе адсорбированная и неадсорбированная действующая субстанция), остальное выводится с мочой. Приблизительно 5 % выводится с мочой в неизмененной форме. Период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса препарата из плазмы крови составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации — 21,7 %). Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печеночное захватывание розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Не наблюдалось значимого клинического влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Экспозиция розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была схожей или ниже, чем у взрослых пациентов с дислипидемией (см. раздел «Дети»).

Раса

Установлено, что у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) медианные значения AUC и Cmax приблизительно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медианные значения AUC и Cmax повышены приблизительно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

У пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита (у лиц со слабой или умеренной недостаточностью) выявлено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина и уровни N-десметил-метаболита были в 3 и 9 раз выше соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

При исследовании пациентов с различной степенью нарушения функции печени признаков повышенной экспозиции розувастатина не было выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда-Пью. Однако у двух пациентов, которые набрали 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, системная экспозиция была по меньшей мере вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, отсутствует.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА AUC розувастатина повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, однако пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Дети

Два исследования фармакокинетики розувастатина (в виде таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (в общей сложности 214 пациентов) показали, что экспозиция препарата у детей ниже или схожа с экспозицией у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в соответствии с дозой и продолжительностью приема в течение более чем 2 лет наблюдений.

Доклинические данные о безопасности

Доклинические данные не выявили особой опасности для человека на основании обычных исследований фармакологии безопасности, генотоксичности и потенциала канцерогенности. Специфические тесты влияния на hERG не оценивались. Побочные реакции, которые не наблюдались в клинических исследованиях, но наблюдались у животных при экспозиции, схожей с уровнями клинической экспозиции, были следующими: в исследованиях токсичности повторных доз гистопатологические изменения печени, вероятно, связанные с фармакологическим действием розувастатина, наблюдались у мышей, крыс. Меньшей мере наблюдалось влияние на желчный пузырь у собак, но не у обезьян. Кроме того, гонадотоксичность наблюдалась у обезьян и собак при применении более высоких доз. Репродуктивная токсичность была очевидной у крыс; малая масса и выживаемость потомства наблюдались при применении токсичных для матери доз, когда системная экспозиция в несколько раз превышала экспозицию при применении терапевтических доз.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных мер (например, физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным.

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другим липидснижающим средствам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение является нецелесообразным.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Профилактика значимых сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакодинамика»), в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

Противопоказания.

Розувастатин-Ауробиндо противопоказан:

• пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или к любой из вспомогательных веществ препарата;
• пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкие повышения сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любые повышения трансаминаз в сыворотке крови, превышающие верхнюю границу нормы (ВГН) в три раза;
• пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
• пациентам с миопатией;
• пациентам, одновременно получающим комбинацию софосбувир/велтапревир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• пациентам, одновременно получающим циклоспорин;
• в период беременности или грудного вскармливания, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие средства контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам с предрасположенностью к миопатии/рабдомиолизу.

К факторам такого риска относятся:

• умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин);
• гипотиреоз;
• наличие в анамнезе пациента или в семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• ситуации, которые могут привести к повышению концентрации препарата в плазме крови;
• принадлежность к монголоидной расе;
• одновременное применение фибратов.

(См. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин-Ауробиндо является субстратом для некоторых транспортных белков, включая печеночный транспортер захвата OATP1B1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение препарата Розувастатин-Ауробиндо с лекарственными средствами, которые ингибируют эти транспортные белки, может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Циклоспорин

При одновременном лечении розувастатином и циклоспорином значения AUC розувастатина были в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Розувастатин-Ауробиндо противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать AUC розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного рассмотрения коррекции дозы розувастатина, исходя из ожидаемого увеличения AUC розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Гемфиброзил и другие липидснижающие средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к увеличению AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

Согласно данным исследований взаимодействия, фармакокинетические взаимодействия с фенофибратом не ожидаются, однако может происходить фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы (≥ 1 г в сутки) ниацина (никотиновой кислоты) повышают риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, потому что они могут вызывать миопатию при применении в качестве монотерапии. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибрата (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Эти пациенты также должны начинать лечение с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза (см. таблицу 2). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, которое может вызвать побочные эффекты (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные лекарственные средства

Одновременное применение препарата Розувастатин-Ауробиндо с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был смягчён, когда антацид применялся через 2 часа после розувастатина. Клиническую значимость этого взаимодействия не изучали.

Эритромицин

Одновременное применение препарата Розувастатин-Ауробиндо и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а Cmax — на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника в результате действия эритромицина.

Тикагрелор

Тикагрелор может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы и рабдомиолизу.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo показывают, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Следовательно, лекарственные взаимодействия, обусловленные метаболизмом, опосредованным цитохромом Р450, не ожидаются. Клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдалось.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. Таблицу 2)

При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать AUC розувастатина, дозу розувастатина необходимо скорректировать. Если ожидается, что AUC препарата увеличится примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая AUC розувастатина не превышала AUC, отмечаемую при приёме дозы 40 мг в сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение AUC в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение AUC в 3,1 раза). Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы препарата Розувастатин-Ауробиндо более 20 мг.

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на AUC розувастатина

(в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, отражают % разницу по сравнению с показателями при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено символом ↑, уменьшение — ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах лекарственного средства; в таблице 2 приведено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства/комбинации, не оказавшие клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при совместном применении: алеглитазар 0,3 мг 7 дней; фенофибрат 67 мг 7 дней 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг 11 дней 1 раз в сутки; фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг 7 дней 2 раза в сутки; рифампицин 450 мг 7 дней 1 раз в сутки; силомарин 140 мг 5 дней 3 раза в сутки.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при начале терапии препаратом Розувастатин-Ауробиндо или при увеличении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумарины-антикоагулянты), возможно повышение Международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение приема или снижение дозы розувастатина может привести к снижению МНО. В таких случаях рекомендуется соответствующий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/гормональная заместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение препарата Розувастатин-Ауробиндо и пероральных контрацептивов приводило к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Эти повышенные уровни в плазме крови следует учитывать при выборе дозы перорального контрацептива. Фармакокинетические данные у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, отсутствуют, поэтому подобный эффект исключать нельзя. Однако данная комбинация широко применялась у женщин в клинических исследованиях и хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства

Дигоксин. По данным специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не наблюдалось.

Фузидовая кислота. Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать при одновременном применении системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или оба) пока не установлен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, получавших данную комбинацию.

Пациентам, у которых применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение розувастатином следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Также см. раздел «Особенности применения».

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения.

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная при анализе с помощью тест-полосок и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, получавших более высокие дозы Розувастатин-Ауробиндо, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота серьёзных явлений со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, в процессе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших Розувастатин-Ауробиндо в любых дозах, особенно в дозе более 20 мг. Отдельные случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключить возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью. Как и для других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период выше при приёме дозы 40 мг.

Уровень креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни КК значительно повышены (>5 раз выше ВНЗ), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ для подтверждения результатов. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВНЗ, применение лекарственного средства начинать не следует.

Перед началом лечения

Розувастатин-Ауробиндо, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в анамнезе наследственных заболеваний мышц у самого пациента или в семье;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст > 70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);
• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сопоставляя с ожидаемой пользой, также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВНЗ), лечение начинать не следует.

В период лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о боли в мышцах, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровень КК. Применение препарата следует прекратить, если уровень КК значительно повышен (> 5 × ВНЗ) или если симптомы со стороны мышц тяжёлые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровень КК ≤ 5 × ВНЗ). В случае исчезновения симптомов и возвращения уровня КК к норме можно возобновить терапию препаратом Розувастатин-Ауробиндо или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в минимальной дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровень КК у бессимптомных пациентов нет необходимости. Очень редко сообщали о случаях иммунно-опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, включая розувастатин. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня КК в сыворотке крови, которое сохраняется даже после прекращения применения статинов.

Нет доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших Розувастатин-Ауробиндо и сопутствующие препараты.

Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азолные противогрибковые препараты, ингибиторы протеазы и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять препарат Розувастатин-Ауробиндо в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении препарата Розувастатин-Ауробиндо в комбинации с фибратами или ниацином необходимо тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Не рекомендуется применять Розувастатин-Ауробиндо в комбинации с системными лекарственными средствами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которым системная фузидовая кислота считается необходимой, лечение статином следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов, принимавших такую комбинацию, были зафиксированы случаи рабдомиолиза (включая летальные).

Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу, если они ощущают любые симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапия статином может быть возобновлена через 7 дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда требуется длительное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжёлых инфекций, необходимость совместного применения розувастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением. Розувастатин-Ауробиндо не следует применять пациентам с острыми, серьёзными состояниями, указывающими на миопатию или возможность развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжёлые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства или неконтролируемые судороги).

В отдельных случаях сообщалось, что статины индуцируют de novo или усугубляют уже существующую миастению gravis или офтальмоплегическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов следует прекратить приём лекарственного средства Розувастатин-Ауробиндо. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Тяжёлые кожные побочные реакции

При применении розувастатина сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса – Джонсона (ССД) и реакцию на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могли быть опасными для жизни или летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При назначении лекарственного средства необходимо проинформировать пациентов о признаках и симптомах тяжёлых кожных реакций и осуществлять тщательное наблюдение за состоянием пациентов во время лечения. Если возникают признаки и симптомы, указывающие на эту реакцию, необходимо немедленно прекратить применение розувастатина и рассмотреть альтернативное лечение.

Если у пациента развилась серьёзная реакция, такая как ССД или DRESS, в связи с применением Розувастатин-Ауробиндо, такому пациенту лечение Розувастатин-Ауробиндо возобновлять нельзя.

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Розувастатин-Ауробиндо следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют в анамнезе заболевания печени. Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после этого. Применение препарата Розувастатин-Ауробиндо следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем втрое превышает ВНЗ. Частота сообщений о серьёзных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в пострегистрационный период была выше при применении дозы 40 мг. У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основное заболевание, прежде чем начинать терапию препаратом Розувастатин-Ауробиндо.

Расовая принадлежность

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте AUC у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европейцами (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата Розувастатин-Ауробиндо у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови при начале терапии и при увеличении дозы препарата Розувастатин-Ауробиндо у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза Розувастатин-Ауробиндо не скорректирована (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять этот препарат.

Интерстициальное заболевание лёгких

Во время применения некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициального заболевания лёгких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этого заболевания можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (усталость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание лёгких применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором требуется соответствующее лечение диабета. Однако эту угрозу превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. Пациентов, находящихся в группе риска (глюкоза натощак 5,6–6,0 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышение триглицеридов, гипертензия), необходимо контролировать как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными руководствами.

В исследовании JUPITER сообщали, что общая частота сахарного диабета составляла 2,8 % у пациентов группы розувастатина и 2,3 % в группе плацебо, преимущественно у пациентов с глюкозой натощак 5,6–6,9 ммоль/л.

Дети

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»).

В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК >10 раз выше ВНЗ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Розувастатин-Ауробиндо противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать соответствующие средства контрацепции. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от подавления ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата в период беременности.

Данные исследований на животных о токсическом влиянии на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременела во время применения препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Розувастатин проникает в молоко крыс. Данных о проникновении лекарственного средства в грудное молоко человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния розувастатина на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводились. Однако, учитывая фармакодинамические свойства лекарственного средства, маловероятно, что Розувастатин-Ауробиндо будет оказывать влияние на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями действующих общепринятых руководств.

Препарат Розувастатин-Ауробиндо можно принимать в любое время суток независимо от приема пищи.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг* или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не принимавших статины, так и переведённых на препарат с приёма другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровень холестерина у каждого конкретного пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. При необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 недели (см. раздел «Фармакодинамика»). С учётом того, что при применении препарата в дозе 40 мг нежелательные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах (см. раздел «Побочные реакции»), окончательно титровать дозу до максимальной дозы 40 мг следует только пациентам с тяжёлой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в частности, больным с семейной гиперхолестеринемией), которые не достигают цели лечения при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным наблюдением (см. раздел «Особенности применения»). В начале приёма препарата в дозе 40 мг рекомендуется наблюдение специалистов.

Профилактика нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы

В исследовании по снижению риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы препарат применяли в дозе 20 мг в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте > 70 лет составляет 5 мг* (см. раздел «Особенности применения»). Иная коррекция дозы с учётом возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг*. Доза 40 мг противопоказана пациентам с умеренными нарушениями функции почек. Применение таблеток розувастатина пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек противопоказано в любых дозах (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени, оцениваемым в 7 или менее баллов по шкале Чайлда-Пью, повышения системной экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако у лиц с нарушением функции печени в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью системная экспозиция увеличивалась (см. раздел «Фармакокинетика»). У таких пациентов целесообразна оценка функции почек. Опыт применения препарата пациентам, набравшим более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, отсутствует. Розувастатин-Ауробиндо противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени (см. раздел «Противопоказания»).

Расовая принадлежность

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг*. Доза 40 мг таким пациентам противопоказана.

Генетический полиморфизм

Определённые типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению AUC розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу препарата Розувастатин-Ауробиндо.

Пациенты с предрасположенностью к развитию миопатии

Рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов с факторами риска развития миопатии составляет 5 мг* (см. раздел «Особенности применения»). Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (в том числе рабдомиолиза) возрастает при сопутствующем применении Розувастатина-Ауробиндо с определёнными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме крови вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорином и определёнными ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). По возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и, при необходимости, временно прервать терапию препаратом Розувастатин-Ауробиндо. Если избежать сопутствующего применения этих лекарственных средств с Розувастатином-Ауробиндо невозможно, следует тщательно взвесить пользу и риск от сопутствующего применения и соответствующим образом скорректировать дозу препарата Розувастатин-Ауробиндо (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

*Применять лекарственное средство в соответствующей дозировке.

Дети.

Применение препарата детям должно осуществляться только специалистом.

Применять детям и подросткам в возрасте от 6 до 17 лет (стадия Таннера ˂ II–V).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки.

• Обычная доза для детей в возрасте от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 10 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 10 мг в этой популяции не изучались.
• Обычная доза для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 20 мг перорально один раз в сутки.

Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 20 мг в этой популяции не изучались. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребёнка на лечение и переносимостью лекарственного средства, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»).

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендуемая максимальная доза для детей в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 20 мг один раз в сутки.

Рекомендуемая начальная доза составляет от 5 мг до 10 мг один раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела и предыдущего применения статинов. Повышать до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки следует в соответствии с индивидуальным ответом ребёнка на лечение и переносимостью препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения.

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных признаков полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследования лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»). В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК > 10 раз выше ВНМ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Опыт лечения этой популяции в дозах более 20 мг ограничен.

Таблетки по 40 мг не применять детям.

Дети в возрасте до 6 лет

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям в возрасте до 6 лет не изучались. Таким образом, препарат Розувастатин-Ауробиндо не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет.

Передозировка.

Специфического лечения передозировки не существует. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и, при необходимости, применять поддерживающие меры. Необходимо контролировать функции печени и уровень КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции.

Нежелательные явления, возникающие при применении розувастатина, обычно легкие и временные. В контролируемых клинических исследованиях менее чем у 4 % пациентов, получавших лечение розувастатином, терапия была прекращена из-за побочных реакций.

Перечень побочных реакций составлен на основе данных клинических исследований и большого опыта после регистрации препарата. Ниже указанные побочные реакции классифицированы в соответствии с частотой возникновения и распределены по органам и системам:

очень часто (> 1/100, < 1/10); часто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны органов зрения

Частота неизвестна: офтальмомиастения.

Со стороны иммунной системы

Редко: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы

Очень часто: сахарный диабет¹.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль, головокружение.

Очень редко: полинейропатия, нарушение памяти.

Частота неизвестна: периферическая нейропатия, нарушения сна (включая бессонницу и ночные кошмары), миастения гравис.

Со стороны психики

Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: запор, тошнота, боли в животе.

Редко: панкреатит.

Частота неизвестна: диарея.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: зуд, сыпь, крапивница.

Частота неизвестна: синдром Стивенса – Джонсона, реакция на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани и костей

Очень часто: миалгия.

Редко: миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрывы мышц. Очень редко: артралгия.

Частота неизвестна: нарушения со стороны сухожилий, иногда осложняющиеся разрывами, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Общие нарушения

Очень часто: астения.

Частота неизвестна: отеки.

Со стороны гепатобилиарной системы

Редко: повышение уровня печеночных трансаминаз.

Очень редко: желтуха, гепатит.

Со стороны респираторного тракта, грудной клетки и средостения

Частота неизвестна: кашель, одышка.

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко: тромбоцитопения.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Очень редко: гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень редко: гинекомастия.

¹ Частота зависит от наличия факторов риска (глюкоза в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышение триглицеридов, артериальная гипертензия).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных реакций имеет тенденцию к зависимости от дозы.

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная при анализе с помощью тест-полосок, у пациентов, принимавших розувастатин, в основном имеет тубулярное происхождение. Появление белка в моче от нуля или следов до ++ и более наблюдалось менее чем у 1 % пациентов при лечении дозами 10 и 20 мг розувастатина и примерно у 3 % пациентов, получавших розувастатин в дозе 40 мг. Незначительная протеинурия от нуля или следов до + наблюдалась при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. Анализ данных клинических испытаний и послерегистрационного опыта применения на данный момент не выявил причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

Гематурия наблюдалась у пациентов, получавших лечение розувастатином, а данные клинических испытаний показывают, что частота ее развития низкая.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (включая миозит) и редко — рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, отмечались при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг.

Дозозависимое повышение КФК наблюдалось у пациентов, принимавших розувастатин; большинство случаев были легкими, бессимптомными и преходящими. При повышении уровня КФК (> 5 раз выше ВГН) лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев это явление было слабым, бессимптомным и временным.

На фоне применения некоторых статинов отмечались следующие нежелательные явления:

• нарушение половой функции;
• отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»);
• частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) выше при применении препарата в дозе 40 мг.

Дети

Повышение уровня КФК > 10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был схожим с таковым у взрослых.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск применения препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с национальной системой отчетности.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка. По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Ауробиндо Фарма Лимитед — Юнит VII / Aurobindo Pharma Limited — Unit VII.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Специальная экономическая зона, ТСИИК, Участок № S1, Сы. № 411/Р, 425/Р, 434/Р, 435/Р и 458/Р, Грин Индастриал Парк, деревня Полепалли, район Джедчерла, округ Махабубнагар, штат Телангана, 509302, Индия / Special Economic Zone, TSIIC, Plot No. S1, Sy. Nos. 411/Р, 425/Р, 434/Р, 435/Р and 458/Р, Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahabubnagar District, Telangana State, 509302, India.