Rosuvastatina-Aurobindo: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ROSUVASTATINA-AUROBINDO (ROSUVASTATIN-AUROBINDO)

Composizione:

Principio attivo: rosuvastatina;

1 compressa rivestita con film contiene rosuvastatina calcica equivalente a 10 mg o 20 mg di rosuvastatina;

Eccipienti: lattosio monoidrato; fosfato bicalcico anidro; cellulosa microcristallina; crospovidone; stearato di magnesio; rivestimento filmogeno: Opadry II Pink 32K84302 (lattosio monoidrato; ipromellosa 15 cP; biossido di titanio (E 171); triacetina; FD&C Red No. 40 (Allura Red AC lake di alluminio); FD&C Yellow No. 6 (Yellow 6 lake di alluminio); FD&C Blue No. 2 (Indigotina lake di alluminio)), acqua depurata.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 10 mg – compresse rotonde biconvesse di colore rosa, rivestite con film, con impresso «J» su un lato e «54» sull'altro;

compresse da 20 mg – compresse rotonde biconvesse di colore rosa, rivestite con film, con impresso «J» su un lato e «55» sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti ipolipemizzanti. Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi.

Codice ATC C10AA07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Rosuvastatina-Aurobindo è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che limita la velocità della reazione e converte l’acido 3-idrossi-3-metilglutarico in mevalonato, precursore del colesterolo. Il principale sito d’azione della rosuvastatina è il fegato, l’organo bersaglio per la riduzione dei livelli di colesterolo.

Rosuvastatina-Aurobindo aumenta il numero di recettori per le LDL sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle VLDL, riducendo così il numero totale di particelle di LDL e VLDL.

Effetto farmacodinamico

Rosuvastatina-Aurobindo riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, colesterolo totale e trigliceridi, e aumenta i livelli di colesterolo HDL. Riduce inoltre i livelli di apoB, colesterolo non-HDL, colesterolo VLDL, trigliceridi VLDL e aumenta il livello di apoA-I (tabella 1). Rosuvastatina-Aurobindo riduce anche il rapporto colesterolo LDL/colesterolo HDL, colesterolo totale/colesterolo HDL, colesterolo non-HDL/colesterolo HDL e apoB/apoA-I.

Tabella 1

Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb

(variazione percentuale media corretta rispetto al valore basale)

Dosaggio	N	Col-Catt	Colesterolo totale	Col-HDL	Trigliceridi	Col-nonHDL	apoB	apoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

L'effetto terapeutico si raggiunge entro 1 settimana dall'inizio del trattamento, il 90 % dell'effetto massimo si ottiene entro 2 settimane. L'effetto massimo si raggiunge generalmente entro 4 settimane e prosegue successivamente.

Efficacia e sicurezza clinica

Rosuvastatina-Aurobindo è efficace nel trattamento di adulti con ipercolesterolemia – con o senza ipertrigliceridemia – indipendentemente da razza, sesso o età, nonché nei pazienti di gruppi particolari, come quelli affetti da diabete mellito o con ipercolesterolemia familiare.

Dai dati combinati degli studi di fase III, la rosuvastatina riduce efficacemente i livelli di colesterolo nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di colesterolo-LDL circa 4,8 mmol/l) fino ai valori obiettivo stabiliti dalle linee guida riconosciute della Società Europea per l'Aterosclerosi (EAS; 1998); circa l'80 % dei pazienti trattati con 10 mg ha raggiunto i livelli obiettivo di colesterolo-LDL secondo EAS (< 3 mmol/l).

In un ampio studio su 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la rosuvastatina è stata somministrata in dosi da 20 a 80 mg secondo uno schema di titolazione intensiva. L'effetto favorevole del farmaco sui parametri lipidici e il raggiungimento dei livelli obiettivo sono stati osservati con tutte le dosi. Dopo la titolazione alla dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), il colesterolo-LDL si è ridotto del 53 %. Nel 33 % dei pazienti sono stati raggiunti i livelli obiettivo di colesterolo-LDL secondo EAS (< 3 mmol/l).

In uno studio aperto di titolazione intensiva, la risposta al trattamento con rosuvastatina in dosi da 20 a 40 mg è stata studiata in 42 pazienti (inclusi 8 bambini) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Nella popolazione generale, il livello di colesterolo-LDL si è ridotto in media del 22 %.

Negli studi clinici condotti su un numero limitato di pazienti, è stato osservato un effetto additivo della rosuvastatina sulla riduzione dei livelli di trigliceridi quando somministrata in combinazione con fenofibrato, e sull'aumento dei livelli di colesterolo-HDL quando somministrata in combinazione con niacina (vedi sezione "Informazioni importanti da sapere sul medicinale").

In uno studio clinico multicentrico, doppio cieco, controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni con basso rischio di malattia coronarica (definito come rischio secondo la scala Framingham < 10 % entro 10 anni), livello medio di colesterolo-LDL di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (definita dall'aumento dello spessore della parete intimo-media carotidea (IMT)) sono stati randomizzati in due gruppi e hanno assunto una volta al giorno o 40 mg di rosuvastatina o placebo per 2 anni. Rispetto al placebo, la rosuvastatina ha rallentato significativamente la progressione dell'IMT massimo in 12 punti della carotide di -0,0145 mm/anno [intervallo di confidenza al 95 %: -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. La variazione rispetto al valore iniziale è stata di -0,0014 mm/anno (-0,12 %/anno (statisticamente non significativo)) nel gruppo rosuvastatina rispetto a una progressione di +0,0131 mm/anno (1,12 %/anno (p < 0,0001)) nel gruppo placebo. Non è stata dimostrata una correlazione diretta tra la riduzione dell'IMT e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. Lo studio METEOR ha incluso pazienti con basso rischio di malattia coronarica, che non rappresentano la popolazione bersaglio per l'uso della rosuvastatina alla dose di 40 mg. La dose di 40 mg deve essere prescritta solo ai pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di eventi cardiovascolari (vedi sezione "Modo di somministrazione").

In uno studio di intervento con rosuvastatina per la prevenzione primaria con statine (JUPITER), l'effetto della rosuvastatina sulla frequenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici significativi è stato valutato in 17 802 uomini (≥ 50 anni) e donne (≥ 60 anni).

I partecipanti allo studio sono stati assegnati casualmente ai gruppi placebo (n = 8901) o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n = 8901) e monitorati per un periodo medio di 2 anni.

I livelli di colesterolo-LDL sono diminuiti del 45 % (p < 0,001) nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo.

In un'analisi retrospettiva dei dati di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio con valore iniziale > 20 % secondo la scala Framingham (1558 partecipanti), è stata osservata una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p=0,028) nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio di eventi è stata di 8,8 casi per 1000 paziente-anni. L'indice di mortalità totale è rimasto invariato in questo gruppo ad alto rischio (p=0,193). In un'analisi retrospettiva dei dati di un sottogruppo ad alto rischio (9302 partecipanti in totale) con valore iniziale ≥ 5 % secondo la scala SCORE (estrapolata per includere dati di partecipanti di età superiore a 65 anni), è stata osservata una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p=0,0003) nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio, espresso come frequenza di eventi, è stata di 5,1 casi per 1000 paziente-anni. L'indice di mortalità totale in questo sottogruppo ad alto rischio è rimasto invariato (p=0,076).

Nello studio JUPITER, il 6,6 % dei partecipanti nel gruppo rosuvastatina e il 6,2 % nel gruppo placebo hanno interrotto il trattamento per effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati mialgia (0,3 % nel gruppo rosuvastatina, 0,2 % nel placebo), dolore addominale (0,03 % nel gruppo rosuvastatina, 0,02 % nel placebo) e eruzioni cutanee (0,02 % nel gruppo rosuvastatina, 0,03 % nel placebo). Gli effetti indesiderati più comuni osservati nel gruppo rosuvastatina con frequenza maggiore o uguale a quella del gruppo placebo sono stati infezioni delle vie urinarie (8,7 % nel gruppo rosuvastatina, 8,6 % nel placebo), nasofaringite (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 7,2 % nel placebo), dolore alla schiena (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 6,9 % nel placebo) e mialgia (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 6,6 % nel placebo).

Bambini

In uno studio randomizzato, doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo della durata di 12 settimane (n=176, 97 partecipanti di sesso maschile e 79 di sesso femminile), seguito da un periodo di 40 settimane (n=173, 96 partecipanti di sesso maschile e 77 di sesso femminile) di titolazione aperta della dose di rosuvastatina, pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadi II-IV di Tanner, ragazze con mestruazioni iniziate almeno un anno prima) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina in dosi di 5, 10 o 20 mg/giorno o placebo per 12 settimane, dopodiché tutti i partecipanti hanno assunto rosuvastatina giornalmente per 40 settimane. All'inizio dello studio, circa il 30 % dei pazienti aveva un'età compresa tra 10 e 13 anni e circa il 17 %, 18 %, 40 % e 25 % si trovavano rispettivamente agli stadi II, III, IV e V di Tanner.

I livelli di colesterolo-LDL si sono ridotti rispettivamente del 38,3 %, 44,6 % e 50,0 % nei gruppi che assumevano rosuvastatina alle dosi di 5, 10 e 20 mg, rispetto allo 0,7 % nel gruppo placebo.

Alla fine del periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose per raggiungere il livello obiettivo (dose massima di 20 mg una volta al giorno), 70 su 173 pazienti (40,5 %) hanno raggiunto il livello obiettivo di colesterolo-LDL inferiore a 2,8 mmol/l.

Dopo 52 settimane di trattamento sperimentale, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, peso, IMC o maturazione sessuale (vedi sezione "Informazioni importanti da sapere sul medicinale"). Questo studio (n=176) non è adatto per il confronto di effetti indesiderati rari.

La rosuvastatina-Aurobindo è stata inoltre studiata in uno studio aperto di due anni con titolazione mirata della dose in 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 6 e 17 anni (88 partecipanti di sesso maschile e 110 di sesso femminile, stadio di sviluppo di Tanner < II-V). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. Ai pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n = 64) la dose è stata titolata fino alla dose massima di 10 mg una volta al giorno, e ai pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n = 134) fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno. Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione media dal valore iniziale del colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43 % (valore iniziale: 236 mg/dl, mese 24: 133 mg/dl). Per ciascun gruppo d'età, la riduzione media dal valore iniziale del colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43 % (valore iniziale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), -45 % (valore iniziale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl) e -35 % (valore iniziale: 241 mg/dl, mese 24: 153 mg/dl) rispettivamente nei gruppi d'età 6-<10, 10-<14 e 14-<18 anni.

L'uso di rosuvastatina alle dosi di 5 mg, 10 mg e 20 mg ha determinato anche cambiamenti medi statisticamente significativi rispetto ai valori iniziali di queste variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: colesterolo-HDL, colesterolo totale, colesterolo-nonHDL, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto trigliceridi/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL, apoB, apoB/apoA-1. Ognuno di questi cambiamenti ha dimostrato un miglioramento delle risposte lipidiche ed è stato mantenuto per 2 anni.

Dopo 24 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, peso corporeo, IMC o maturazione sessuale (vedi sezione "Informazioni importanti da sapere sul medicinale").

In uno studio randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, incrociato, è stata studiata la rosuvastatina 20 mg una volta al giorno rispetto al placebo in 14 bambini e adolescenti (età compresa tra 6 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Lo studio comprendeva una fase attiva di preparazione di 4 settimane con dieta, durante la quale i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 10 mg, una fase incrociata composta da un periodo di 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg con un periodo precedente o successivo di 6 settimane di trattamento con placebo, e una fase di mantenimento di 12 settimane durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto 20 mg di rosuvastatina. I pazienti in terapia con ezetimibe o aferesi hanno continuato a ricevere questo trattamento per tutta la durata dello studio.

È stata osservata una riduzione statisticamente significativa (p = 0,005) del colesterolo-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, ovvero 2,2 mmol/l) dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. Sono state osservate riduzioni statisticamente significative del colesterolo totale (20,1 %, p=0,003), colesterolo-nonHDL (22,9 %, p=0,003) e apoB (17,1 %, p=0,024). Sono state inoltre osservate riduzioni dei livelli di trigliceridi, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL e rapporto apoB/apoA-I dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. La riduzione del colesterolo-LDL dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg seguita da 6 settimane di trattamento con placebo è stata mantenuta per 12 settimane di terapia continua. In un paziente è stata osservata una ulteriore riduzione del colesterolo-LDL (8,0 %), colesterolo totale (6,7 %) e colesterolo-nonHDL (7,4 %) dopo 6 settimane di trattamento con titolazione della dose fino a 40 mg.

Durante il proseguimento del trattamento aperto con rosuvastatina 20 mg in 9 di questi pazienti fino a 90 settimane, la riduzione del colesterolo-LDL è stata mantenuta tra -12,1 % e -21,3 %.

In uno studio aperto di titolazione intensiva della dose in 7 bambini e adolescenti valutabili (età compresa tra 8 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedi sopra), la percentuale di riduzione del colesterolo-LDL (21,0 %), colesterolo totale (19,2 %) e colesterolo-nonHDL (21,0 %) dal livello iniziale dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg corrispondeva a quella osservata nello studio precedente su bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

L'Agenzia Europea per i Medicinali ha esentato dall'obbligo di presentare i risultati degli studi sulla rosuvastatina in tutte le sottopopolazioni pediatriche con ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia combinata primaria (mista) e per la prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedi sezione "Modo di somministrazione" per informazioni sull'uso nei bambini).

Farmacocinetica

Assorbimento

La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma si raggiunge circa 5 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20 %.

Distribuzione

Rosuvastatina-Aurobindo viene significativamente captata dal fegato, che è il principale sito di sintesi del colesterolo e di eliminazione del colesterolo-LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 litri. Circa il 90 % della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

Rosuvastatina-Aurobindo subisce un metabolismo minimo (circa il 10 %). Studi in vitro sul metabolismo con epatociti umani hanno dimostrato che la rosuvastatina è un debole substrato per il metabolismo mediato dai citocromi P450. L'isoenzima principale coinvolto è CYP2C9, con un ruolo minore di 2C19, 3A4 e 2D6. I principali metaboliti identificati della rosuvastatina sono il metabolita N-dimetilato e il metabolita lattone.

Il metabolita N-dimetilato è circa il 50 % meno attivo della rosuvastatina, i metaboliti lattone sono clinicamente inattivi. Alla rosuvastatina è attribuibile oltre il 90 % dell'attività dell'inibitore circolante della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione

Circa il 90 % della dose di rosuvastatina viene eliminato in forma invariata con le feci (insieme alla sostanza attiva adsorbita e non adsorbita), il resto viene eliminato con le urine. Circa il 5 % viene eliminato in forma invariata con le urine. L'emivita plasmatica è di circa 19 ore e non aumenta con l'aumentare della dose. Il valore geometrico medio della clearance del farmaco dal plasma è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione – 21,7 %). Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'uptake epatico della rosuvastatina avviene tramite il trasportatore membranare OATP-C, che svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità

L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta proporzionalmente alla dose. Con l'assunzione ripetuta giornaliera, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Gruppi di pazienti particolari

Età e sesso

Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi dell'età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. L'esposizione alla rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stata simile o inferiore rispetto a quella negli adulti con dislipidemia (vedi sezione "Bambini").

Razza

È stato osservato che nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) i valori mediani di AUC e Cmax sono circa il doppio rispetto agli europei; negli indiani i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha rivelato differenze clinicamente significative tra pazienti di razza caucasica e negra.

Disfunzione renale

Nei pazienti con diversi gradi di compromissione renale non sono state osservate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del suo metabolita N-desmetilato (in soggetti con insufficienza lieve o moderata). Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e i livelli del metabolita N-desmetilato erano rispettivamente 3 e 9 volte superiori rispetto a volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio della rosuvastatina nei pazienti sottoposti a emodialisi erano circa il 50 % superiori rispetto a quelle dei volontari sani.

Disfunzione epatica

In uno studio su pazienti con diversi gradi di compromissione epatica, non sono state osservate evidenze di un'esposizione aumentata alla rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore. Tuttavia, in due pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 e 9, l'esposizione sistemica era almeno doppia rispetto ai pazienti con punteggi inferiori. Non esiste esperienza nell'uso della rosuvastatina in pazienti con punteggio di Child-Pugh superiore a 9.

Polimorfismo genetico

La distribuzione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, coinvolge le proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di esposizione aumentata alla rosuvastatina. Con particolari forme di polimorfismo SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, l'AUC della rosuvastatina è aumentata rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. La genotipizzazione specifica non è prevista nella pratica clinica, ma si raccomanda di utilizzare dosi giornaliere inferiori di rosuvastatina nei pazienti con questo polimorfismo.

Bambini

Due studi sulla farmacocinetica della rosuvastatina (in forma di compresse) in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (214 pazienti in totale) hanno mostrato che l'esposizione al farmaco nei bambini è inferiore o simile a quella negli adulti. L'esposizione alla rosuvastatina è risultata prevedibile in base alla dose e alla durata dell'assunzione per oltre 2 anni di osservazione.

Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non hanno evidenziato rischi particolari per l'uomo sulla base degli studi abituali di farmacologia di sicurezza, genotossicità e potenziale cancerogenico. Test specifici sull'effetto su hERG non sono stati valutati. Gli effetti avversi non osservati negli studi clinici, ma osservati negli animali con esposizione simile ai livelli di esposizione clinica, sono stati i seguenti: negli studi di tossicità da dosi ripetute, alterazioni istopatologiche epatiche, probabilmente correlate all'azione farmacologica della rosuvastatina, sono state osservate nei topi e nei ratti. Un effetto minore è stato osservato sulla cistifellea nei cani, ma non nelle scimmie. Inoltre, è stata osservata gonadotossicità nelle scimmie e nei cani con dosi più elevate. La tossicità riproduttiva è stata evidente nei ratti; basso peso e sopravvivenza della prole sono stati osservati con dosi tossiche per la madre, quando l'esposizione sistemica era di molte volte superiore all'esposizione con dosi terapeutiche.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), come terapia aggiuntiva alla dieta, quando la dieta e altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) non sono sufficienti.

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia familiare omozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta e ad altri trattamenti lipidolitici (ad esempio aferesi delle LDL) o nei casi in cui tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Prevenzione delle malattie cardiovascolari significative nei pazienti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare (vedere la sezione «Farmacodinamica»), come terapia aggiuntiva alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni.

Rosuvastatina-Aurobindo è controindicata:

nei pazienti con ipersensibilità alla rosuvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
nei pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti delle transaminasi sieriche di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche superiore a tre volte il limite superiore della norma (LSN);
nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
nei pazienti con miopatia;
nei pazienti che assumono contemporaneamente la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»);
nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina;
durante la gravidanza o l’allattamento al seno e nelle donne in età fertile che non utilizzano adeguati metodi contraccettivi.

La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi.

Tra i fattori di rischio rientrano:

compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min);
ipotiroidismo;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di miotossicità in seguito all’uso di altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
abuso di alcol;
situazioni che possono portare a un aumento della concentrazione del medicinale nel plasma;
appartenenza alla razza mongoloide;
assunzione concomitante di fibrati.

(Vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto di medicinali concomitanti sulla rosuvastatina

Inibitori delle proteine trasportatrici

Rosuvastatina-Aurobindo è un substrato di alcune proteine trasportatrici, tra cui il trasportatore epatico di assorbimento OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. L’assunzione concomitante di Rosuvastatina-Aurobindo con medicinali che inibiscono queste proteine trasportatrici può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina e a un maggiore rischio di miopatia (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione», tabella 2).

Ciclosporina

Nel trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina, i valori dell’AUC della rosuvastatina sono risultati mediamente 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedere tabella 2). Rosuvastatina-Aurobindo è controindicata nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedere sezione «Controindicazioni»).

L’assunzione concomitante non ha influenzato la concentrazione plasmatica di ciclosporina.

Inibitori della proteasi

Sebbene il meccanismo esatto dell’interazione non sia noto, l’assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare in modo significativo l’AUC della rosuvastatina (vedere tabella 2). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l’assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L’assunzione concomitante di rosuvastatina e di alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere considerata dopo un’attenta valutazione della necessità di aggiustare la dose di rosuvastatina, in base all’aumento previsto dell’AUC (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione», tabella 2).

Gemfibrozil e altri farmaci ipolipemizzanti

L’assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un raddoppio dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Dai dati degli studi di interazione non si prevedono interazioni farmacocinetiche con fenofibrato, ma è possibile un’interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando assunti contemporaneamente agli inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono indurre miopatia anche come monoterapia. La dose da 40 mg è controindicata in caso di assunzione concomitante di un fibrato (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Anche questi pazienti devono iniziare il trattamento con una dose di 5 mg.

Ezetimibe

L’assunzione concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell’AUC della rosuvastatina di 1,2 volte (vedere tabella 2). Non può essere esclusa un’interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe, che potrebbe causare effetti indesiderati (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Farmaci antiacidi

L’assunzione concomitante di Rosuvastatina-Aurobindo con sospensioni antiacide contenenti idrossido di alluminio o magnesio ha ridotto la concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è stato attenuato quando l’antiacido è stato somministrato 2 ore dopo la rosuvastatina. L’importanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina

L’assunzione concomitante di Rosuvastatina-Aurobindo ed eritromicina ha ridotto l’AUC della rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione può essere dovuta all’aumento della peristalsi intestinale indotta dall’eritromicina.

Ticagrelor

Il ticagrelor può influenzare l’escrezione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo. Sebbene il meccanismo esatto non sia noto, in alcuni casi l’assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzionalità renale, aumento del livello di creatinfosfocinasi e rabdomiolisi.

Enzimi del citocromo P450

Gli studi in vitro e in vivo indicano che la rosuvastatina non è né inibitore né induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non sono previste interazioni farmacologiche dovute al metabolismo mediato dal citocromo P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedere Tabella 2)

Quando necessario, l’assunzione concomitante di rosuvastatina con altri medicinali in grado di aumentare l’AUC della rosuvastatina richiede un aggiustamento della dose. Se si prevede un aumento dell’AUC di circa 2 volte o superiore, il trattamento con rosuvastatina deve iniziare con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose giornaliera massima di rosuvastatina deve essere aggiustata in modo che l’AUC prevista non superi quella osservata con una dose di 40 mg al giorno senza assunzione di medicinali interagenti; ad esempio, in caso di assunzione con gemfibrozil la dose di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento dell’AUC di 1,9 volte), con la combinazione ritonavir/atazanavir sarà di 10 mg (aumento dell’AUC di 3,1 volte). Se un medicinale aumenta l’AUC della rosuvastatina di meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve prestare cautela nell’aumentare la dose di Rosuvastatina-Aurobindo oltre i 20 mg.

Tabella 2

Effetto di medicinali concomitanti sull’AUC della rosuvastatina

(in ordine decrescente di entità) secondo dati pubblicati di studi clinici

Aumento dell’AUC della rosuvastatina da 2 volte o più di 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazioni dell’AUC della rosuvastatina*
Sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir (400 mg - 100 mg - 100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni	10 mg, dose singola	↑ 7,4 volte
Ciclosporina da 75 mg due volte al giorno fino a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi	10 mg una volta al giorno, 10 giorni	↑ 7,1 volte
Darolutamide 600 mg due volte al giorno, 5 giorni	5 mg, dose singola	↑ 5,2 volte
Regorafenib 160 mg una volta al giorno, 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 3,8 volte
Atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno, 8 giorni	10 mg, dose singola	↑ 3,1 volte
Velpatasvir 100 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,7 volte
Obitasvir 25 mg / paritaprevir 150 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno / dasabuvir 400 mg due volte al giorno, 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 2,6 volte
Teriflunomide	Dati non disponibili	↑ 2,5 volte
Grazoprevir 200 mg / elbasvir 50 mg una volta al giorno, 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,3 volte
Glecaprevir 400 mg / pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, 7 giorni	5 mg una volta al giorno, 7 giorni	↑ 2,2 volte
Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno, 17 giorni	20 mg una volta al giorno, 7 giorni	↑ 2,1 volte
Capmatinib 400 mg due volte al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,1 volte
Clopidogrel 300 mg, poi 75 mg dopo 24 ore	20 mg, dose singola	↑ 2 volte
Fostamatinib 100 mg due volte al giorno	20 mg, dose singola	↑ 2,0 volte
Febuxostat 120 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Genfibrozil 600 mg due volte al giorno, 7 giorni	80 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Aumento dell’AUC della rosuvastatina inferiore a 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazioni dell’AUC della rosuvastatina*
Elrombopag 75 mg una volta al giorno, 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,6 volte
Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno, 7 giorni	10 mg una volta al giorno, 7 giorni	↑ 1,5 volte
Tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg due volte al giorno, 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte
Dronedarone 400 mg due volte al giorno	Dati non disponibili	↑ 1,4 volte
Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte **
Ezetimibe 10 mg una volta al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno, 14 giorni	↑ 1,2 volte **
Riduzione dell’AUC della rosuvastatina
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazioni dell’AUC della rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, 7 giorni	80 mg, dose singola	↓ 20 %
Baicalina 50 mg tre volte al giorno, 14 giorni	20 mg, dose singola	↓ 47 %

* I dati espressi come variazione di x volte rappresentano il rapporto tra l'uso di rosuvastatina in associazione e l'uso separato. I dati espressi in percentuale di variazione rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'uso di rosuvastatina da sola.

Un aumento è indicato con il simbolo ↑, una diminuzione con ↓.

** Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a dosaggi differenti del farmaco; nella tabella 2 è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci/associazioni che non hanno mostrato un effetto clinicamente rilevante sul rapporto AUC della rosuvastatina quando somministrati contemporaneamente: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg per 7 giorni, 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg per 11 giorni, 1 volta al giorno; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg per 8 giorni, 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni, 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg per 7 giorni, 1 volta al giorno; silimarina 140 mg per 5 giorni, 3 volte al giorno.

Effetto della rosuvastatina sui farmaci concomitanti

Antagonisti della vitamina K

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, all'inizio del trattamento con Rosuvastatina-Aurobindo o con l'aumento della sua dose in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) è possibile un aumento del Rapporto Normalizzato Internazionale (INR). L'interruzione o la riduzione della dose di rosuvastatina può portare a una diminuzione dell'INR. In tali situazioni è consigliabile un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (HRT)

La somministrazione concomitante di Rosuvastatina-Aurobindo e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Questi livelli plasmatici più elevati devono essere tenuti in considerazione nella scelta della dose del contraccettivo orale. Non sono disponibili dati farmacocinetici per pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e HRT, pertanto un effetto simile non può essere escluso. Tuttavia, questa associazione è stata ampiamente utilizzata in donne durante gli studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri farmaci

Digossina. Studi specifici non hanno evidenziato interazioni clinicamente significative con la digossina.

Acido fusidico. Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare con la somministrazione contemporanea di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora chiaro. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni con esito fatale) in pazienti trattati con questa combinazione.

Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico sistemico è considerato necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Si veda anche la sezione «Precauzioni per l'uso».

Bambini

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche d'uso.

Effetto sui reni

Proteinuria, rilevata con strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi più elevate di Rosuvastatina-Aurobindo, in particolare 40 mg, ed è stata nella maggior parte dei casi temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un precursore di malattia renale acuta o progressiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza di eventi gravi a carico dei reni negli studi post-marketing è più elevata con l'uso della dose da 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose di 40 mg, la funzionalità renale deve essere controllata regolarmente durante il monitoraggio.

Effetto sul muscolo scheletrico

Sono stati osservati disturbi a carico del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, in pazienti che assumevano Rosuvastatina-Aurobindo a qualsiasi dose, specialmente a dosi superiori a 20 mg. Sono stati riportati casi isolati di rabdomiolisi con l'uso di ezetimibe in combinazione con inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere la possibilità di un'interazione farmacodinamica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); pertanto tale combinazione deve essere usata con cautela. Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la frequenza di sviluppo di rabdomiolisi associata all'uso di rosuvastatina nel periodo post-marketing è più elevata con l'assunzione della dose da 40 mg.

Livello di creatinchinasi

Il livello di creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK che potrebbero complicare l'interpretazione dei risultati. Se i livelli iniziali di CK sono marcatamente elevati (>5 volte il LSN), entro 5-7 giorni deve essere effettuato un esame ripetuto per confermare i risultati. Se i risultati dell'esame ripetuto confermano che il valore iniziale di CK supera di oltre 5 volte il LSN, non si deve iniziare il trattamento con il medicinale.

Prima dell'inizio del trattamento

Rosuvastatina-Aurobindo, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, deve essere somministrata con cautela ai pazienti predisposti a miopatia/rabdomiolisi. Tra i fattori di tale rischio rientrano:

alterazione della funzionalità renale;
ipotiroidismo;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di miotossicità in seguito all'uso di altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
abuso di alcol;
età > 70 anni;
situazioni che possono portare ad un aumento dei livelli del medicinale nel plasma (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»);
uso concomitante di fibrati.

In tali pazienti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in confronto al beneficio atteso e si raccomanda un monitoraggio clinico. Se i livelli iniziali di CK sono marcatamente elevati (>5 volte il LSN), non si deve iniziare il trattamento.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere invitati a riferire immediatamente dolore muscolare, debolezza o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. In tali pazienti, deve essere misurato il livello di CK. L'uso del medicinale deve essere interrotto se il livello di CK è marcatamente elevato (>5 volte il LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se il livello di CK ≤ 5 x LSN). In caso di scomparsa dei sintomi e normalizzazione del livello di CK, è possibile riprendere la terapia con Rosuvastatina-Aurobindo o con un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi alla dose più bassa e sotto stretto controllo. Non è necessario controllare regolarmente il livello di CK in pazienti asintomatici. Molto raramente sono stati riportati casi di miopatia necrotizzante mediata da immunocomplessi (IMNM) durante o dopo terapia con statine, inclusa rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell'IMNM includono debolezza muscolare prossimale e aumento del livello di CK nel siero, che persiste anche dopo l'interruzione delle statine.

Non ci sono evidenze di un aumento dell'effetto sul muscolo scheletrico in un piccolo numero di pazienti che assumevano Rosuvastatina-Aurobindo e altri farmaci concomitanti.

Tuttavia, è stato osservato un aumento della frequenza di miositi e miopatie in pazienti che assumevano altre statine in combinazione con derivati dell'acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato concomitantemente ad alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, l'uso concomitante di Rosuvastatina-Aurobindo con gemfibrozil non è raccomandato. Il beneficio aggiuntivo in termini di riduzione dei livelli lipidici con l'uso di Rosuvastatina-Aurobindo in combinazione con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi associati a tali combinazioni. La dose da 40 mg è controindicata in caso di uso concomitante di fibrati (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Non è raccomandato l'uso concomitante di Rosuvastatina-Aurobindo con medicinali sistemici contenenti acido fusidico o nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l'uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere sospeso per l'intera durata del trattamento con acido fusidico (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi fatali) in pazienti che hanno assunto tale combinazione. Ai pazienti deve essere raccomandato di consultare immediatamente il medico se dovessero manifestarsi sintomi di debolezza muscolare, dolore o sensibilità dolorosa. La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessario un trattamento prolungato con acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di rosuvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretto controllo medico. Rosuvastatina-Aurobindo non deve essere somministrata a pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (sepsi, ipotensione, intervento chirurgico maggiore, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o crisi non controllate).

In casi isolati, si è osservato che le statine possono indurre una miastenia grave de novo o aggravare una miastenia preesistente o una miastenia oculare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, deve essere interrotta l'assunzione di Rosuvastatina-Aurobindo. Sono stati riportati recidive con la ripetuta somministrazione della stessa o di un'altra statina.

Reazioni avverse gravi a carico della cute

Con l'uso di rosuvastatina sono state riportate gravi reazioni cutanee avverse, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o letali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Durante la prescrizione del medicinale, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e deve essere effettuato un attento monitoraggio durante il trattamento. Se compaiono segni e sintomi che indicano tale reazione, l'uso di rosuvastatina deve essere immediatamente interrotto e deve essere considerato un trattamento alternativo.

Se un paziente sviluppa una reazione grave, come SSJ o DRESS, in relazione all'uso di Rosuvastatina-Aurobindo, il trattamento con Rosuvastatina-Aurobindo non deve essere ripreso.

Effetto sul fegato

Come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, Rosuvastatina-Aurobindo deve essere usata con cautela nei pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattia epatica. Si raccomanda di controllare i parametri biochimici della funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e dopo 3 mesi. L'uso di Rosuvastatina-Aurobindo deve essere interrotto o la dose ridotta se i livelli di transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il LSN. La frequenza di segnalazioni di eventi epatici gravi (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) nel periodo post-registrazione è stata maggiore con l'uso della dose da 40 mg. Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la malattia di base deve essere trattata prima di iniziare la terapia con Rosuvastatina-Aurobindo.

Appartenenza razziale

Gli studi di farmacocinetica indicano un aumento dell'AUC nei pazienti di razza mongoloide di circa due volte rispetto ai caucasici (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Inibitori della proteasi

È stata osservata un'aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina concomitantemente a diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Si deve considerare sia il beneficio derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con Rosuvastatina-Aurobindo in pazienti con HIV in trattamento con inibitori della proteasi, sia il rischio potenziale di aumento della concentrazione di rosuvastatina nel plasma all'inizio del trattamento e con l'aumento della dose di Rosuvastatina-Aurobindo in pazienti che assumono inibitori della proteasi. L'uso concomitante del medicinale con inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di Rosuvastatina-Aurobindo non è stata adeguatamente aggiustata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Intolleranza al lattosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Malattia polmonare interstiziale

Durante l'uso di alcune statine, specialmente con trattamenti prolungati, sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi di questa malattia possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale dello stato generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, l'uso di statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete in futuro possono indurre iperglicemia tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dalla riduzione del rischio di eventi vascolari con l'uso delle statine, pertanto non deve essere motivo per interrompere la terapia con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,0 mmol/l, BMI > 30 kg/m², trigliceridi elevati, ipertensione) devono essere monitorati clinicamente e biochimicamente secondo le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nei pazienti del gruppo rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno di 5,6-6,9 mmol/l.

Pediatria

La valutazione della crescita lineare (altezza), massa corporea, indice di massa corporea (IMC) e caratteristiche sessuali secondarie secondo Tanner nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento sperimentale, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale (vedi sezione «Farmacodinamica»).

In uno studio clinico condotto su bambini e adolescenti che assumevano rosuvastatina per 52 settimane, l'aumento del livello di CK >10 volte il LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa si sono verificati più frequentemente rispetto agli adulti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno

Rosuvastatina-Aurobindo è controindicata durante la gravidanza e l'allattamento al seno.

Le donne in età fertile devono usare adeguati metodi contraccettivi. Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo svolgono un ruolo importante nello sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall'inibizione della HMG-CoA reduttasi supera il beneficio dell'uso del medicinale durante la gravidanza.

I dati sugli studi sugli animali riguardo al tossico effetto sulla funzione riproduttiva sono limitati. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

La rosuvastatina passa nel latte delle ratti. Non ci sono dati sulla penetrazione del medicinale nel latte materno umano (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari. Tuttavia, considerate le proprietà farmacodinamiche del medicinale, è improbabile che Rosuvastatina-Aurobindo influisca su tale capacità. Nella guida di autoveicoli o nel lavoro con macchinari, si deve tenere conto della possibile comparsa di vertigini durante il trattamento.

Modalità e posologia di somministrazione.

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere mantenuta anche durante la terapia. La dose deve essere adattata individualmente in base all’obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente al trattamento, seguendo le raccomandazioni dei più recenti orientamenti accettati a livello generale.

Il medicinale Rosuvastatina-Aurobindo può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

Trattamento dell’ipercolesterolemia

La dose raccomandata iniziale è di 5 mg* o 10 mg per via orale una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno precedentemente assunto statine, sia per quelli passati da un altro inibitore dell’HMG-CoA reduttasi. Nella scelta della dose iniziale, si deve tenere conto del livello di colesterolo di ciascun paziente, del rischio futuro di eventi cardiovascolari e della probabilità di sviluppare reazioni avverse. Se necessario, la dose può essere aumentata al livello successivo dopo 4 settimane (vedi sezione «Farmacodinamica»). Poiché con l’uso del medicinale alla dose di 40 mg si verificano reazioni avverse più frequentemente rispetto a dosi inferiori (vedi sezione «Effetti indesiderati»), la titolazione finale alla dose massima di 40 mg deve essere riservata solo ai pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio cardiovascolare (in particolare pazienti con ipercolesterolemia familiare) che non raggiungono l’obiettivo terapeutico con la dose di 20 mg e che saranno sottoposti a monitoraggio regolare (vedi sezione «Precauzioni particolari di impiego»). All’inizio del trattamento con la dose di 40 mg è raccomandato un attento monitoraggio da parte di specialisti.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, il medicinale è stato utilizzato alla dose di 20 mg al giorno (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti anziani

La dose iniziale raccomandata per i pazienti di età superiore a 70 anni è di 5 mg* (vedi sezione «Precauzioni particolari di impiego»). Non è necessaria alcun’altra correzione della dose in base all’età.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) è di 5 mg*. La dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con compromissione renale moderata. L’uso di compresse di rosuvastatina è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con grave compromissione renale (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica valutata con un punteggio di Child-Pugh pari o inferiore a 7, non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina. Tuttavia, nei soggetti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 o 9, l’esposizione sistemica aumenta (vedi sezione «Farmacocinetica»). In questi pazienti è opportuno valutare la funzionalità renale. Non esiste esperienza con l’uso del medicinale nei pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh. Rosuvastatina-Aurobindo è controindicato nei pazienti con malattie epatiche attive (vedi sezione «Controindicazioni»).

Appartenenza razziale

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata un’esposizione sistemica aumentata al medicinale (vedi sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni particolari di impiego» e «Farmacocinetica»). La dose iniziale nei pazienti di razza mongoloide è di 5 mg*. La dose di 40 mg è controindicata in questi pazienti.

Polimorfismo genetico

Alcuni tipi di polimorfismo genetico possono causare un aumento dell’AUC della rosuvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti con noti tipi di polimorfismo di questo genere si raccomanda l’uso di una dose giornaliera inferiore di Rosuvastatina-Aurobindo.

Pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia è di 5 mg* (vedi sezione «Precauzioni particolari di impiego»). La dose di 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uso concomitante

La rosuvastatina è un substrato di diversi trasportatori proteici (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l’uso concomitante di Rosuvastatina-Aurobindo con determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa di interazioni con questi trasportatori (ad esempio ciclosporina e certi inibitori della proteasi, inclusi le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere sezioni «Precauzioni particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ove possibile, si deve considerare l’uso di medicinali alternativi e, se necessario, sospendere temporaneamente la terapia con Rosuvastatina-Aurobindo. Se non è possibile evitare l’uso concomitante di questi medicinali con Rosuvastatina-Aurobindo, si devono attentamente valutare i benefici e i rischi dell’associazione e adeguatamente aggiustare la dose di Rosuvastatina-Aurobindo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

*Utilizzare il medicinale alla dose corrispondente.

Popolazione pediatrica

L’uso del medicinale nei bambini deve essere effettuato esclusivamente da uno specialista.

Da utilizzare nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner ˂ II-V).

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

La dose giornaliera iniziale abituale per bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5 mg al giorno.

La dose abituale per bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza ed efficacia dell’uso del medicinale a dosi superiori a 10 mg in questa popolazione non sono state studiate.
La dose abituale per bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 20 mg per via orale una volta al giorno.

Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da mantenere anche durante il trattamento. La sicurezza ed efficacia dell’uso del medicinale a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione non sono state studiate. La dose deve essere aumentata in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del medicinale, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Precauzioni particolari di impiego»).

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose massima raccomandata per bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 20 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è da 5 mg a 10 mg una volta al giorno, in base all’età, al peso corporeo e al precedente uso di statine. L’aumento fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del medicinale, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Precauzioni particolari di impiego»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da mantenere anche durante il trattamento.

L’esperienza nella valutazione della crescita lineare (altezza), del peso corporeo, dell’IMC (indice di massa corporea) e delle caratteristiche sessuali secondarie secondo Tanner nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento in studio, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, sul peso corporeo, sull’IMC o sulla maturazione sessuale (vedi sezione «Farmacodinamica»). In uno studio clinico su bambini e adolescenti che hanno assunto rosuvastatina per 52 settimane, si è osservato più frequentemente rispetto agli adulti un aumento del livello di CPK superiore a 10 volte il limite superiore della norma e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

L’esperienza nel trattamento di questa popolazione con dosi superiori a 20 mg è limitata.

Le compresse da 40 mg non devono essere utilizzate nei bambini.

Bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza ed efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, Rosuvastatina-Aurobindo non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. È necessario monitorare la funzionalità epatica e il livello di CPK. L’efficacia dell’emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di rosuvastatina sono generalmente lievi e transitori. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto la terapia a causa di reazioni avverse.

L'elenco degli effetti indesiderati riportato di seguito è basato sui dati degli studi clinici e sull'ampia esperienza post-commercializzazione. Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza e raggruppati per apparati e sistemi:

molto comune (> 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1000, < 1/100); raro (> 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi dell'occhio

Frequenza non nota: miastenia oculare.

Sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità, inclusa angioedema.

Sistema endocrino

Molto comune: diabete mellito1.

Sistema nervoso

Molto comune: cefalea, capogiri.

Molto raro: polineuropatia, perdita di memoria.

Frequenza non nota: neuropatia periferica, disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi notturni), miastenia grave.

Disturbi psichiatrici

Frequenza non nota: depressione.

Apparato gastrointestinale

Molto comune: stitichezza, nausea, dolore addominale.

Raro: pancreatite.

Frequenza non nota: diarrea.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Non comune: prurito, eruzioni cutanee e orticaria.

Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e ossa

Molto comune: mialgia.

Raro: miopatia (incluso miosite), rabdomiolisi, sindrome da lupus eritematoso sistemico, rottura muscolare. Molto raro: artralgia.

Frequenza non nota: alterazioni tendinee, talvolta complicate da rottura, miopatia necrotizzante immune-mediata.

Disturbi generali

Molto comune: astenia.

Frequenza non nota: edema.

Sistema epatobiliare

Raro: aumento dei livelli delle transaminasi epatiche.

Molto raro: ittero, epatite.

Apparato respiratorio, torace e mediastino

Frequenza non nota: tosse, dispnea.

Sangue e sistema linfatico

Raro: trombocitopenia.

Renale e sistema urinario

Molto raro: ematuria.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie

Molto raro: ginecomastia.

1 La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², aumento dei trigliceridi, ipertensione arteriosa).

Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, la frequenza degli effetti indesiderati tende a essere dose-dipendente.

Effetti renali

La proteinuria rilevata con test su strisce reattive nei pazienti trattati con rosuvastatina è prevalentemente di origine tubulare. L’insorgenza di proteine urinarie da assente o tracce a ++ o superiore è stata osservata in meno dell’1% dei pazienti trattati con dosi di 10 e 20 mg di rosuvastatina e in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Una lieve proteinuria (da assente/tracce a +) è stata osservata con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria regredisce o scompare spontaneamente continuando il trattamento. L’analisi dei dati degli studi clinici e dell’esperienza post-marketing non ha attualmente evidenziato un rapporto causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Ematuria è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina; i dati degli studi clinici indicano che la frequenza di insorgenza è bassa.

Effetti sul muscolo scheletrico

Sono stati riportati effetti sul muscolo scheletrico come mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, con tutte le dosi di rosuvastatina, in particolare con dosi > 20 mg.

Negli studi clinici è stato osservato un aumento dose-dipendente della creatinchinasi (CK) nei pazienti trattati con rosuvastatina; la maggior parte dei casi è stata lieve, asintomatica e transitoria. Se i livelli di CK sono elevati (> 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Effetti epatici

Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, in un numero limitato di pazienti trattati con rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli delle transaminasi; nella maggior parte dei casi tale evento è stato lieve, asintomatico e transitorio.

Effetti riportati con alcuni altri statini:

disturbi della funzione sessuale;
singoli casi di malattia polmonare interstiziale, specialmente con trattamenti prolungati (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»);
una maggiore frequenza di segnalazioni di rabdomiolisi, gravi alterazioni renali ed epatiche (principalmente aumento dell’attività delle transaminasi epatiche) con l’uso della dose da 40 mg.

Popolazione pediatrica

Negli studi clinici di 52 settimane condotti su bambini e adolescenti, si è osservato più frequentemente rispetto agli adulti un aumento dei livelli di CK > 10 volte il limite superiore della norma e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»). Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina in bambini e adolescenti è risultato simile a quello degli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si prega pertanto il personale sanitario di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo non accessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento. 10 compresse rivestite con film in un blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria farmaceutica. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Aurbindo Pharma Limited - Unit VII.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Special Economic Zone, TSIIC, Plot No. S1, Sy. Nos. 411/P, 425/P, 434/P, 435/P and 458/P, Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahabubnagar District, Telangana State, 509302, India.