Rozuwastatyna-Aurobindo

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ROZUVASTATYNA-AUROBINDO (ROSUVASTATIN-AUROBINDO)

Skład:

substancja czynna: rosuwastatyna;

1 tabletka powlekana zawiera wapń rosuwastatyny odpowiadający 10 mg lub 20 mg rosuwastatyny;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; wodorofosforan wapnia bezwodny; celuloza mikrokryształowa; krospowidon; stearynian magnezu; powłoka filmowa: Opadry II Pink 32K84302 (laktoza jednowodna; hydroksypropyloceluloza 15 cP; dwutlenek tytanu (E 171); triacetyna; barwnik czerwony FD&C nr 40 (lak aluminium Allura Red AC); barwnik żółty FD&C nr 6 (żółty zachodni FCF, lak aluminium); barwnik niebieski FD&C nr 2 (lak indygo karminu aluminium)), woda oczyszczona.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 10 mg – okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane różowe, oznaczone „J” z jednej strony i „54” z drugiej strony;

tabletki 20 mg – okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane różowe, oznaczone „J” z jednej strony i „55” z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki obniżające stężenie lipidów we krwi. Inhibitory HMG-CoA reduktazy.

Kod ATC C10AA07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Rozuwastatyna-Aurobindo jest selektywnym i konkurencyjnym inhibitorem HMG-CoA reduktazy, enzymu ograniczającego szybkość reakcji i przekształcającego 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A w mewalonian, prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rozwastatyny jest wątroba – narząd docelowy dla zmniejszenia poziomów cholesterolu.

Rozuwastatyna-Aurobindo zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątrobowych, zwiększając wychwyt i katabolizm LDL, oraz hamuje wątrobową syntezę LDL, w ten sposób zmniejszając ogólną liczbę cząstek LDL i VLDL.

Farmakodynamiczne działanie

Rozuwastatyna-Aurobindo obniża podwyższony poziom cholesterolu LDL, całkowitego cholesterolu i trójglicerydów oraz zwiększa poziomy cholesterolu HDL. Ponadto zmniejsza poziomy apoB, cholesterolu nie-HDL, cholesterolu LDL, trójglicerydów LDL oraz zwiększa poziom apoA-I (tabela 1). Rozuwastatyna-Aurobindo zmniejsza również stosunek cholesterolu LDL/cholesterolu HDL, całkowitego cholesterolu/cholesterolu HDL, cholesterolu nie-HDL/cholesterolu HDL oraz apoB/apoA-I.

Tabela 1

Odpowiedź na dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb

(skorygowana średnia procentowa zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym)

Efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania leku, 90 % maksymalnego efektu – w ciągu 2 tygodni. Maksymalny efekt osiągany jest zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się dalej.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo

Rozuwastatyna-Aurobindo jest skuteczna w leczeniu dorosłych z hipercholesterolemia – z hipertriglicerydemią lub bez – niezależnie od rasy, płci czy wieku, a także u pacjentów z grup szczególnych, takich jak chorzy na cukrzycę lub pacjenci z hipercholesterolemią rodzinną.

Na podstawie połączonych danych z badań fazy III rozuwastatyna efektywnie obniżała poziomy cholesterolu u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (początkowy średni poziom cholesterolu LDL około 4,8 mmol/l) do wartości docelowych określonych przez uznane wytyczne Europejskiego Towarzystwa Aterosklerozy (EAS; 1998); u około 80 % pacjentów przyjmujących lek w dawce 10 mg osiągnięto docelowe poziomy cholesterolu LDL według EAS (< 3 mmol/l).

W dużym badaniu 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przyjmowano rozuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg według schematu nasycenia dawkowania. Korzystny wpływ leku na parametry lipidowe i osiągnięcie poziomów docelowych obserwowano przy stosowaniu wszystkich dawek. Po nasyceniu dawki do dawki dobowej 40 mg (12 tygodni leczenia) poziom cholesterolu LDL obniżył się o 53 %. U 33 % pacjentów osiągnięto docelowe poziomy cholesterolu LDL według EAS (< 3 mmol/l).

W otwartym badaniu nasycenia dawkowania odpowiedź na stosowanie leku rozuwastatyna w dawkach 20–40 mg badano u 42 pacjentów (w tym 8 dzieci) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W ogólnej populacji poziom cholesterolu LDL obniżył się średnio o 22 %.

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów obserwowano efekt addytywny rozuwastatyny na obniżenie poziomu triglicerydów przy stosowaniu w połączeniu z fenofibratem oraz na podniesienie poziomów cholesterolu HDL przy stosowaniu w połączeniu z niazydą (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym (METEOR) 984 pacjentów w wieku 45–70 lat z niskim ryzykiem choroby niedokrwotnej serca (określonym jako ryzyko według skali Framingham < 10 % w ciągu 10 lat), ze średnią wartością cholesterolu LDL 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą (określoną na podstawie zwiększenia grubości kompleksu intyma-media tętnicy szyjnej (IMT)) podzielono losowo do dwóch grup i przyjmowano raz dziennie albo 40 mg rozuwastatyny, albo placebo przez 2 lata. W porównaniu z placebo rozuwastatyna istotnie spowalniała postępowanie maksymalnej IMT w 12 punktach tętnicy szyjnej o -0,0145 mm/rok [95 % przedział ufności -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12 %/rok (statystycznie nieistotne)) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z postępem +0,0131 mm/rok (1,12 %/rok (p < 0,0001)) w grupie placebo. Bezpośredniego związku między zmniejszeniem IMT a obniżeniem ryzyka zaburzeń układu sercowo-naczyniowego nie wykazano. Do badania METEOR włączono pacjentów z niskim ryzykiem choroby niedokrwotnej serca, którzy nie są reprezentatywni dla grupy docelowej stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg. Dawki 40 mg należy przepisywać wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu interwencyjnym rozuwastatyny w celu potwierdzenia stosowania statyn jako środka profilaktyki pierwotnej (JUPITER) oceniano wpływ rozuwastatyny na częstość znaczących miażdżycowych chorób układu sercowo-naczyniowego u 17 802 mężczyzn (≥ 50 lat) i kobiet (≥ 60 lat).

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy placebo (n = 8901) lub rozuwastatyny w dawce 20 mg raz dziennie (n = 8901) i obserwowano ich przez średni czas 2 lat.

Stężenia cholesterolu LDL zmniejszyły się o 45 % (p < 0,001) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z grupą placebo.

W retrospektywnej analizie danych podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem z wyjściowym wynikiem > 20 % według skali Framingham (1558 uczestników) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmiertelny skutek zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka zdarzeń wyniosło 8,8 przypadków na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik ogólnej śmiertelności pozostał niezmieniony w tej grupie wysokiego ryzyka (p=0,193). W retrospektywnej analizie danych podgrupy wysokiego ryzyka (9302 uczestnicy ogółem) z wyjściowym wynikiem ≥ 5 % według skali SCORE (ekstrapolowanej w celu uwzględnienia danych uczestników powyżej 65 roku życia) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmiertelny skutek zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyrażone jako częstość zdarzeń wyniosło 5,1 przypadku na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik ogólnej śmiertelności w tej podgrupie wysokiego ryzyka pozostał niezmieniony (p=0,076).

W badaniu JUPITER 6,6 % uczestników grupy przyjmującej rozuwastatynę i 6,2 % uczestników grupy placebo zaprzestało stosowania badanego leku z powodu działań niepożądanych. Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do zaprzestania leczenia to mięśnioból (0,3 % w grupie rozuwastatyny, 0,2 % – placebo), ból brzucha (0,03 % w grupie rozuwastatyny, 0,02 % – placebo) i wysypka (0,02 % w grupie rozuwastatyny, 0,03 % – placebo). Najczęstsze działania niepożądane obserwowane w grupie rozuwastatyny z częstością większą lub równą tej odnotowanej w grupie placebo to infekcje dróg moczowych (8,7 % w grupie rozuwastatyny, 8,6 % – placebo), zapalenie nosogardła (7,6 % w grupie rozuwastatyny, 7,2 % – placebo), ból pleców (7,6 % w grupie rozuwastatyny, 6,9 % – placebo) i mięśnioból (7,6 % w grupie rozuwastatyny, 6,6 % – placebo).

Dzieci

W podwójnie ślepej, randomizowanej, wieloośrodkowej, placebo-kontrolowanej 12-tygodniowej studium (n=176, 97 uczestników męskich i 79 – żeńskich) z następującym 40-tygodniowym okresem (n=173, 96 uczestników męskich i 77 – żeńskich) otwartego nasycenia dawkowania rozuwastatyny pacjenci w wieku 10–17 lat (II–IV stadium rozwoju według Tanner, dziewczęta, u których miesiączkowanie rozpoczęło się co najmniej 1 rok wcześniej) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przez 12 tygodni otrzymywali rozuwastatynę w dawce 5, 10 lub 20 mg/dobę lub placebo, po czym wszyscy uczestnicy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30 % pacjentów miało 10–13 lat i około 17 %, 18 %, 40 % i 25 % znajdowało się odpowiednio na II, III, IV i V stadium rozwoju według Tanner.

Poziom cholesterolu LDL zmniejszył się o 38,3 %, 44,6 % i 50,0 % odpowiednio w grupach przyjmujących rozuwastatynę w dawkach 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7 % w grupie placebo.

Na końcu 40-tygodniowego okresu otwartego nasycenia dawkowania w celu osiągnięcia docelowego poziomu (maksymalna dawka wynosiła 20 mg raz dziennie) u 70 z 173 pacjentów (40,5 %) osiągnięto docelowy poziom cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach leczenia badanym nie zaobserwowano wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Badanie to (n=176) nie nadaje się do porównywania rzadkich działań niepożądanych.

Rozuwastatynę-Aurobindo badano również w dwuletnim otwartym badaniu z docelowym nasyceniem dawkowania u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 uczestników męskich i 110 – żeńskich, stadium rozwoju według Tanner < II–V). Początkowa dawka dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz dziennie. Pacjentom w wieku od 6 do 9 lat (n = 64) dawkę nasycano do maksymalnej dawki 10 mg raz dziennie, a pacjentom w wieku od 10 do 17 lat (n = 134) – do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie. Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LDL, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43 % (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). Dla każdej grupy wiekowej średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LDL, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl), -45 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl) i -35 % (wartość wyjściowa: 241 mg/dl, miesiąc 24: 153 mg/dl) odpowiednio dla grup wiekowych 6 do < 10, 10 do < 14 i 14 do < 18 lat.

Wynikiem stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg były również istotne statystycznie średnie zmiany w porównaniu z wartościami wyjściowymi następujących wtórnych zmiennych lipidów i lipoproteinów: cholesterol HDL, całkowity cholesterol, cholesterol nie-HDL, cholesterol LDL/cholesterol HDL, całkowity cholesterol/cholesterol HDL, triglicerydy/cholesterol HDL, cholesterol nie-HDL/cholesterol HDL, apoB, apoB/apoA-1. Każda z tych zmian wykazywała poprawę reakcji lipidowych i utrzymywała się przez 2 lata.

Po 24 miesiącach leczenia nie zaobserwowano wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu krzyżowym badano rozuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie w porównaniu z placebo u 14 dzieci i nastolatków (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało aktywną 4-tygodniową fazę przygotowawczą z przestrzeganiem diety, podczas której pacjentów leczono rozuwastatyną w dawce 10 mg, fazę krzyżową składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym lub następującym 6-tygodniowym leczeniem placebo oraz 12-tygodniową fazę utrzymującą, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali 20 mg rozuwastatyny. Pacjenci, którzy byli w terapii ezetymibem lub aferesą, kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.

Zaobserwowano istotne statystycznie (p = 0,005) zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, czyli 2,2 mmol/l) po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie całkowitego cholesterolu (20,1 %, p=0,003), cholesterolu nie-HDL (22,9 %, p=0,003) i apoB (17,1 %, p=0,024). Zaobserwowano również zmniejszenie poziomów triglicerydów, cholesterolu LDL/cholesterol HDL, całkowity cholesterol/cholesterol HDL, cholesterol nie-HDL/cholesterol HDL oraz apoB/apoA-I po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z następującymi 6 tygodniami leczenia placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłej terapii. U jednego pacjenta zaobserwowano dalsze zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (8,0 %), całkowitego cholesterolu (6,7 %) i cholesterolu nie-HDL (7,4 %) po 6 tygodniach leczenia z nasyceniem dawki do 40 mg.

Podczas kontynuacji otwartej terapii rozuwastatyną w dawce 20 mg u 9 z tych pacjentów do 90 tygodni zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL utrzymywało się w zakresie od -12,1 % do -21,3 %.

W otwartym badaniu z nasyceniem dawkowania u 7 ocenianych dzieci i nastolatków (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz wyżej) procent zmniejszenia poziomu cholesterolu LDL (21,0 %), całkowitego cholesterolu (19,2 %) i cholesterolu nie-HDL (21,0 %) od poziomu wyjściowego po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg odpowiadał temu, co zaobserwowano w wyżej wspomnianym badaniu u dzieci i nastolatków z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Europejska Agencja Leków zwolniła z obowiązku przedstawiania wyników badań rozuwastatyny we wszystkich podgrupach dzieci z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, pierwotną kombinowaną (mieszaną) dyslipidemią oraz w celu zapobiegania zaburzeniom układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji dotyczącej stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Maksymalne stężenie rozuwastatyny w osoczu osiągane jest około 5 godzin po podaniu doustnym. Absolutna biodostępność wynosi około 20 %.

Rozkład

Rozuwastatyna-Aurobindo jest znacznie gromadzona w wątrobie, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LDL. Objętość rozkładu rozuwastatyny wynosi około 134 l. Rozuwastatyna wiąże się z białkami osocza w około 90 %, głównie z albuminą.

Metabolizm

Rozuwastatyna-Aurobindo ulega niewielkiemu metabolizmowi (około 10 %). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wykazały, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla metabolizmu opartego na enzymach cytochromu P450. Głównym zaangażowanym izoenzymem jest CYP2C9, mniejszą rolę odgrywają CYP2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi wykrytymi metabolitami rozuwastatyny są N-dimetylowy i laktonowy metabolit.

N-dimetylowy metabolit jest około 50 % mniej aktywny niż rozuwastatyna, metabolity laktonowe są klinicznie nieaktywne. Na rozuwastatynę przypada więcej niż 90 % aktywności krążącego inhibitora HMG-CoA-reduktazy.

Wydalanie

Około 90 % dawki rozuwastatyny wydalane jest w niezmienionej postaci z kałem (łącznie z adsorbowaną i nieadsorbowaną substancją czynną), reszta wydalana jest z moczem. Około 5 % wydalane jest z moczem w niezmienionej formie. Okres półtrwania z osocza wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy zwiększaniu dawki. Średnia geometryczna klirensu leku z osocza wynosi około 50 l/godz. (współczynnik wariacji – 21,7 %). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, wychwyt wątrobowy rozuwastatyny odbywa się za pośrednictwem transportera błonowego OATP-C, który odgrywa ważną rolę w eliminacji wątrobowej rozuwastatyny.

Linowość

Ekspozycja systemowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Przy wielokrotnym, codziennym stosowaniu parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Grupy specjalne pacjentów

Wiek i płeć

Nie zaobserwowano istotnego klinicznego wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rozuwastatyny u dorosłych. Ekspozycja na rozuwastatynę u dzieci i nastolatków z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna lub niższa niż u dorosłych pacjentów z dyslipidemią (patrz sekcja „Dzieci”).

Rasa

U pacjentów rasy mongolskiej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) medianowe wartości AUC i Cmax były około dwukrotnie wyższe niż u Europejczyków; u Indian medianowe wartości AUC i Cmax były podwyższone o około 1,3 raza. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała klinicznie istotnych różnic między pacjentami rasy europejskiej i czarnoskórej.

Naruszenie funkcji nerek

U pacjentów z różnym stopniem naruszenia funkcji nerek nie zaobserwowano zmian stężeń rozuwastatyny w osoczu ani metabolitu N-desmetylo (u osób z niedostatecznością łagodną lub umiarkowaną). U pacjentów z ciężkim naruszeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenia rozuwastatyny w osoczu i poziomy metabolitu N-desmetylo były odpowiednio 3 i 9 razy wyższe niż u zdrowych ochotników. Równowagowe stężenia rozuwastatyny w osoczu u pacjentów poddawanych hemodializie były o około 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Naruszenie funkcji wątroby

W badaniach pacjentów z różnym stopniem naruszenia funkcji wątroby nie zaobserwowano objawów zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów, których stan oceniono na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Puga. Jednak u dwóch pacjentów, którzy uzyskali 8 i 9 punktów według skali Childa-Puga, ekspozycja systemowa była co najmniej dwukrotnie wyższa niż u pacjentów z niższymi wynikami. Brak doświadczenia w stosowaniu rozuwastatyny u pacjentów, których stan oceniono na więcej niż 9 punktów według skali Childa-Puga.

Polimorfizm genetyczny

Rozkład inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym rozuwastatyny, odbywa się za pośrednictwem białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Przy niektórych formach polimorfizmu SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA AUC rozuwastatyny jest podwyższone w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Specjalne genotypowanie w praktyce klinicznej nie jest przewidziane, jednak pacjentom z takim polimorfizmem zaleca się stosowanie niższej dawki dobowej rozuwastatyny.

Dzieci

Dwa badania farmakokinetyki rozuwastatyny (w formie tabletek) u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że ekspozycja na lek u dzieci była niższa lub podobna do ekspozycji u dorosłych pacjentów. Ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna zgodnie z dawką i długością przyjmowania przez ponad 2 lata obserwacji.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka na podstawie typowych badań farmakologii bezpieczeństwa, genotoksyczności i potencjału kancerogennego. Specyficzne testy wpływu na hERG nie były oceniane. Reakcje niepożądane, które nie były obserwowane w badaniach klinicznych, ale obserwowano u zwierząt przy ekspozycji podobnej do poziomów ekspozycji klinicznej, to: w badaniach toksyczności dawkowania powtarzanego zmiany histopatologiczne w wątrobie, prawdopodobnie związane z działaniem farmakologicznym rozuwastatyny, obserwowane u myszy, szczurów. Mniej wyraźny wpływ na pęcherz żółciowy obserwowano u psów, ale nie u małp. Ponadto zaobserwowano gonadotoksyczność u małp i psów przy stosowaniu wyższych dawek. Toksyczność reprodukcyjna była oczywista u szczurów; niska masa ciała i przeżycie potomstwa obserwowano przy stosowaniu dawek toksycznych dla matki, gdy ekspozycja systemowa była wielokrotnie wyższa niż przy stosowaniu dawek terapeutycznych.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie hipercholesterolemii

Dorosłym, młodzieży i dzieciom od 6. roku życia z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa, w tym z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną) lub z dyslipidemią mieszaną (typ IIb) jako uzupełnienie diety, gdy stosowanie diety i innych nielików leczniczych (np. aktywność fizyczna, redukcja masy ciała) jest niewystarczające.

Dorosłym, młodzieży i dzieciom od 6. roku życia z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną jako uzupełnienie diety i innych leków obniżających stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub w przypadkach, gdy takie leczenie jest nieodpowiednie.

Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego

Zapobieganie istotnym zaburzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których szacuje się wysokie ryzyko wystąpienia pierwszego epizodu choroby układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Farmakodynamika”), jako uzupełnienie korygowania innych czynników ryzyka.

Przeciwwskazania.

Rozuwastatyna-Aurobindo jest przeciwwskazana:

• pacjentom z podwyższoną wrażliwością na rozuwastatynę lub którykolwiek ze składników pomocniczych leku;
• pacjentom z aktywną chorobą wątroby, w tym trwałymi podwyższeniami transaminaz surowicy o nieznanej etiologii oraz przy każdym podwyższeniu poziomu transaminaz w surowicy przekraczającym trzykrotnie górny limit normy (GLN);
• pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min);
• pacjentom z miopatią;
• pacjentom jednoczesnie przyjmującym kombinację sofosbuvir/wieletasvir/woxilaprevir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”);
• pacjentom jednoczesnie przyjmującym cyklosporynę;
• w okresie ciąży lub karmienia piersią, a także kobietom w wieku rozrodczym nie stosującym odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana pacjentom z predyspozycją do miopatii/ rabdomiolizy.

Do czynników takiego ryzyka należą:

• umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min);
• hipotyreozę;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym chorób mięśniowych dziedzicznych;
• obecność w wywiadzie miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• sytuacje, które mogą prowadzić do zwiększenia stężenia leku w osoczu;
• przynależność do rasy mongoloidalnej;
• jednoczesne stosowanie fibratów.

(Patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Farmakokinetyka”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Wpływ współużywanych leków na rozuwastatynę

Inhibitory białek transportowych

Rozuwastatyna-Aurobindo jest substratem niektórych białek transportowych, w tym transporterów wątrobowych OATP1B1 i transporterów eflluksowych BCRP. Jednoczesne stosowanie leku Rozuwastatyna-Aurobindo z lekami hamującymi te białka transportowe może prowadzić do zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu krwi i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”, tabela 2).

Cyklosporyna

Podczas jednoczesnego leczenia rozuwastatyną i cyklosporyną wartości AUC rozuwastatyny były średnio 7 razy wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz tabela 2). Rozuwastatyna-Aurobindo jest przeciwwskazana pacjentom jednoczesnie przyjmującym cyklosporynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Współużywanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu krwi.

Inhibitory proteazy

Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacząco zwiększać AUC rozuwastatyny (patrz tabela 2). Na przykład, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rozuwastatyny odpowiednio około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych kombinacji inhibitorów proteazy jest możliwe po starannym rozważeniu korekty dawki rozuwastatyny, biorąc pod uwagę oczekiwany wzrost AUC rozuwastatyny (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”, tabela 2).

Gemu fibrozyl i inne leki obniżające stężenie lipidów

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemu fibrozylu prowadziło do wzrostu AUC i Cmax rozuwastatyny dwukrotnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Na podstawie danych z badań interakcji farmakokinetycznych nie przewiduje się interakcji z fenofibratem, jednak może występować interakcja farmakodynamiczna. Gemu fibrozyl, fenofibryt, inne fibraty i leki obniżające stężenie lipidów w dawkach (≥ 1 g na dobę) niacyny (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko wystąpienia miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA, prawdopodobnie dlatego, że mogą powodować miopatię przy stosowaniu jako monoterapii. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Pacjenci ci powinni również rozpoczynać leczenie od dawki 5 mg.

Ezetymib

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymibu 10 mg u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC rozuwastatyny o 1,2 raza (patrz tabela 2). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibem, która może powodować działania niepożądane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Leki przeciwwskazowe

Jednoczesne stosowanie leku Rozuwastatyna-Aurobindo z zawiesinami leków przeciwwskazowych zawierających wodorotlenek glinu lub magnezu obniżało stężenie rozuwastatyny w osoczu krwi o około 50%. Ten efekt był osłabiony, gdy lek przeciwwskazowy był podany 2 godziny po rozuwastatynie. Klinicznego znaczenia tej interakcji nie badano.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie leku Rozuwastatyna-Aurobindo i erytromycyny obniżało AUC rozuwastatyny o 20%, a Cmax o 30%. Ta interakcja może wynikać z nasilonej perystaltyki jelit spowodowanej działaniem erytromycyny.

Tikagrelor

Tikagrelor może wpływać na wydalanie rozuwastatyny z nerek, zwiększając ryzyko jej gromadzenia się. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do zaburzeń czynności nerek, podwyższenia poziomu kinazy kreatynofosfokinazy i rabdomiolizy.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rozuwastatyna nie jest ani inhibitorem, ani induktorem izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. W związku z tym nie przewiduje się interakcji lekowych wynikających z metabolizmu pośredniczonego przez cytochrom P450. Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych interakcji między rozuwastatyną a flukenazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające korekty dawki rozuwastatyny (patrz tabela 2)

W razie potrzeby stosowania rozuwastatyny z innymi lekami zdolnymi do zwiększania AUC rozuwastatyny, dawkę rozuwastatyny należy skorygować. Jeśli oczekuje się, że AUC leku wzrośnie około 2 lub więcej razy, stosowanie rozuwastatyny należy rozpocząć od dawki 5 mg raz dziennie. Maksymalną dawkę dzienną rozuwastatyny należy skorygować w taki sposób, aby oczekiwane AUC rozuwastatyny nie przekraczało AUC obserwowanego przy dawce 40 mg na dobę bez stosowania leków oddziałujących z lekiem; na przykład przy stosowaniu z gemu fibrozylem dawka rozuwastatyny będzie wynosić 20 mg (zwiększenie AUC o 1,9 raza), przy stosowaniu z kombinacją rytonawiru/atazanawiru – 10 mg (zwiększenie AUC o 3,1 raza). Jeśli lek zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2 razy, początkowej dawki nie trzeba zmniejszać, ale należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki leku Rozuwastatyna-Aurobindo powyżej 20 mg.

Tabela 2

Wpływ współużywanych leków na AUC rozuwastatyny

(w kolejności malejącej wielkości) na podstawie opublikowanych danych badań klinicznych

* Dane podane jako zmiana w k x to stosunek przyjmowania rosuwastatyny w połączeniu i oddzielnie. Dane podane jako % zmiany to % różnica w stosunku do wartości przyjmowania rosuwastatyny oddzielnie.

Zwiększenie oznaczone znakiem ↑, zmniejszenie – ↓.

** Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach leku, w tabeli 2 przedstawiono najbardziej istotne stosunki.

Leki/połączenia, które nie miały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rosuwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu: aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; fenofibarat 67 mg przez 7 dni 3 razy dziennie; flukenazol 200 mg przez 11 dni 1 raz dziennie; fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg przez 8 dni 2 razy dziennie; ketokonazol 200 mg przez 7 dni 2 razy dziennie; ryfampicyna 450 mg przez 7 dni 1 raz dziennie; silimarin 140 mg przez 5 dni 3 razy dziennie.

Wpływ rosuwastatyny na współużywane leki

Antagoniści witaminy K

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, na początku stosowania leku Rozuwastatyna-Aurobindo lub przy zwiększeniu jego dawki u pacjentów stosujących jednocześnie antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inne leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn) może wystąpić wzrost Międzynarodowego Znormalizowanego Stosunku (INR). Przestanie przyjmować lub zmniejszenie dawki rosuwastatyny może prowadzić do obniżenia INR. W takich sytuacjach zalecane jest odpowiednie monitorowanie INR.

Leki antykoncepcyjne doustne/zastępcza terapia hormonalna (ZTH)

Jednoczesne stosowanie leku Rozuwastatyna-Aurobindo i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do wzrostu AUC etynylöstradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Należy wziąć pod uwagę te zwiększone stężenia w osoczu przy doborze dawek środków antykoncepcyjnych doustnych. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów przyjmujących jednocześnie rosuwastatynę i ZTH, dlatego podobny efekt nie może być wykluczony. Jednakże kombinację tę szeroko stosowano u kobiet w badaniach klinicznych i była dobrze tolerowana.

Inne leki

Digoksyna. Na podstawie specjalistycznych badań nie zaobserwowano klinicznie istotnej interakcji z digoksyną.

Kwas fuzydowy. Badania interakcji między rosuwastatyną a kwasem fuzydowym nie były prowadzone. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu kwasu fuzydowego w formie doustnej lub wstrzykiwanej z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, lub oba jednocześnie) nie został jeszcze wyjaśniony. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre śmiertelne) u pacjentów otrzymujących tę kombinację.

U pacjentów, u których stosowanie kwasu fuzydowego w formie systemowej jest konieczne, leczenie rosuwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Zobacz również sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

Dzieci

Badania interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Wpływ na nerki

W wyniku analizy za pomocą pasków testowych zaobserwowano występowanie proteinurii, pochodzącej głównie z kanalików nerkowych, u pacjentów leczonych wyższymi dawkami rozuwastatyny-Aurobindo, szczególnie dawką 40 mg, a w większości przypadków była ona przejściowa lub przerywana. Proteinuria nie była zapowiedzią ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Częstość poważnych zdarzeń ze strony nerek w badaniach pozarejestracyjnych była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg. U pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek w trakcie obserwacji.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zaburzenia ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia i rzadziej rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę-Aurobindo w dowolnych dawkach, szczególnie w dawkach przekraczających 20 mg. Pojedyncze przypadki rabdomiolizy obserwowano przy stosowaniu ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), dlatego takie połączenie należy stosować ostrożnie. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, częstość występowania rabdomiolizy związanej ze stosowaniem rozuwastatyny w okresie pozarejestracyjnym była wyższa przy dawce 40 mg.

Poziom kinazy kreatynowej

Poziom kinazy kreatynowej (CK) nie powinien być oznaczany bezpośrednio po intensywnym wysiłku fizycznym ani w przypadku obecności możliwych przyczyn alternatywnych podwyższenia CK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli początkowe wartości CK są znacznie podwyższone (>5 razy powyżej GGN), należy powtórzyć badanie w ciągu 5–7 dni, aby potwierdzić wynik. Jeśli wynik powtórnego badania potwierdza, że początkowa wartość CK przekracza więcej niż 5 razy GGN, nie należy rozpoczynać leczenia lekiem.

Przed rozpoczęciem leczenia

Rozuwastatynę-Aurobindo, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, należy stosować ostrożnie u pacjentów z predyspozycją do miopatii/rabdomiolizy. Do czynników zwiększających takie ryzyko należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• osobisty lub rodzinny wywiad obciążony chorobami mięśni dziedzicznymi;
• wywiad o miotoksyczności w przebiegu stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje mogące prowadzić do wzrostu stężenia leku w osoczu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakokinetyka”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U takich pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w porównaniu do oczekiwanej korzyści, zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeśli początkowe wartości CK są znacznie podwyższone (>5 razy powyżej GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

W trakcie leczenia

Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast zgłaszali bóle mięśni, osłabienie lub skurcze o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub gorączka. U takich pacjentów należy oznaczyć poziom CK. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli poziom CK jest znacznie podwyższony (>5 × GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli poziom CK ≤ 5 × GGN). Po ustąpieniu objawów i powrocie poziomu CK do normy można wznowić terapię rozuwastatyną-Aurobindo lub alternatywnym inhibitorem HMG-CoA-reduktazy w najniższej dawce i pod ścisłą kontrolą. Nie ma potrzeby regularnego oznaczania poziomu CK u pacjentów bezobjawowych. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunoo pośredniczonej miopatii nekrotycznej (IMN) podczas lub po terapii statynami, w tym rozuwastatyną. Objawami klinicznymi IMN są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższenie poziomu CK w surowicy, które utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania statyn.

Nie ma dowodów na zwiększone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rozuwastatynę-Aurobindo i leki współistniejące.

Jednak zwiększenie częstości występowania miątwy i miopatii obserwowano u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami makrolidowymi. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA. Dlatego nie zaleca się stosowania leku rozuwastatyna-Aurobindo w połączeniu z gemfibrozylem. Korzyść z dalszego obniżania poziomu lipidów przy stosowaniu rozuwastatyny-Aurobindo w połączeniu z fibratami lub niacyną należy dokładnie porównać z potencjalnymi ryzykami związanymi z takimi połączeniami. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Nie zaleca się stosowania rozuwastatyny-Aurobindo w połączeniu z doustnymi lub wstrzykiwanymi lekami zawierającymi kwas fusydowy ani w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydyowym. U pacjentów, u których konieczne jest stosowanie kwasu fusydowego, leczenie statyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydyowym (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). U pacjentów przyjmujących taką kombinację odnotowano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne).

Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza, jeśli odczuwają objawy osłabienia mięśni, bólu lub bolesnej wrażliwości mięśni. Terapię statyną można wznowić 7 dni po ostatniej dawce kwasu fusydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i kwasu fusydowego należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie i pod ścisłą kontrolą medyczną. Rozuwastatynę-Aurobindo nie należy stosować pacjentom z ostrymi, poważnymi stanami wskazującymi na miopatię lub możliwość rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (sepsa, hipotensja, znaczne zabiegi chirurgiczne, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynne i zaburzenia elektrolitowe lub niekontrolowane drgawki).

W pojedynczych przypadkach zgłaszano, że statyny mogą indukować „de novo” lub nasilać istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać przyjmowanie leku rozuwastatyna-Aurobindo. Zgłaszano nawroty po ponownym stosowaniu tej samej lub innej statyny.

Ciężkie działania niepożądane ze strony skóry

Podczas stosowania rozuwastatyny zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) i reakcję na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), które mogły być zagrażające życiu lub śmiertelne (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Przy przepisywaniu leku należy poinformować pacjentów o objawach i objawach ciężkich reakcji skórnych i dokładnie monitorować ich stan w trakcie leczenia. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na taką reakcję należy natychmiast przerwać stosowanie rozuwastatyny i rozważyć leczenie alternatywne.

Jeśli u pacjenta rozwinęła się poważna reakcja, taka jak ZSJ lub DRESS, w związku ze stosowaniem rozuwastatyny-Aurobindo, nie można ponownie stosować leczenia rozuwastatyną-Aurobindo.

Wpływ na wątrobę

Podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, rozuwastatynę-Aurobindo należy stosować ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub z wywiadem chorób wątroby. Zaleca się oznaczenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz po 3 miesiącach. Stosowanie leku rozuwastatyna-Aurobindo należy przerwać lub zmniejszyć dawkę, jeśli poziom transaminaz w surowicy przekracza więcej niż 3 razy GGN. Częstość zgłoszeń poważnych zdarzeń ze strony wątroby (głównie podwyższenia poziomu transaminaz wątrobowych) w okresie pozarejestracyjnym była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg. U pacjentów z hipercholesterolemią wtórną spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczynowym należy najpierw wyleczyć chorobę podstawową przed rozpoczęciem terapii rozuwastatyną-Aurobindo.

Przynależność rasowa

Badania farmakokinetyki wskazują na wzrost AUC u pacjentów rasy mongoloidalnej około dwukrotnie w porównaniu z Europejczykami (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Inhibitory proteazy

Zwiększone narażenie systemowe na rozuwastatynę obserwowano u osób stosujących rozuwastatynę w połączeniu z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyści wynikające z obniżenia poziomu lipidów za pomocą rozuwastatyny-Aurobindo u pacjentów z HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu na początku terapii oraz przy zwiększaniu dawki rozuwastatyny-Aurobindo u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka rozuwastatyny-Aurobindo nie została skorygowana (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nietolerancja laktozy

Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub malabsorpcją glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Choroba śródmiąższowa płuc

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu, zgłaszano rzadkie przypadki choroby śródmiąższowej płuc (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Objawami tej choroby mogą być duszność, nieproduktywny kaszel oraz ogólny zły stan (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby śródmiąższowej płuc należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiper- glikemię na tyle nasilona, że wymaga odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn przewyższają to zagrożenie, dlatego nie powinno ono stanowić podstawy do przerwania terapii statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (glukoza na czczo 5,6–6,0 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższone trójglicerydy, nadciśnienie) należy kontrolować klinicznie i biochemicznie zgodnie z krajowymi wytycznymi.

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% u pacjentów w grupie rozuwastatyny i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z glukozą na czczo 5,6–6,9 mmol/l.

Dzieci

Ocena wzrostu liniowego (wzrost), masy ciała, BMI (wskaźnika masy ciała) oraz cech drugorzędnych dojrzewania płciowego wg Tannera u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rozuwastatynę jest ograniczona do okresu 2 lat. Po 2 latach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży przyjmujących rozuwastatynę przez 52 tygodnie częściej obserwowano podwyższenie poziomu CK >10 razy powyżej GGN oraz objawy ze strony mięśni po wysiłku fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Rozuwastatyna-Aurobindo jest przeciwwskazana w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne. Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu odgrywają istotną rolę w rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związane z hamowaniem HMG-CoA-reduktazy przewyższa korzyści wynikające ze stosowania leku w czasie ciąży.

Dane badań na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą są ograniczone. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Rozuwastatyna przechodzi do mleka u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania leku do mleka matki ludzkiej (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów

Nie przeprowadzono badań wpływu rozuwastatyny na zdolność prowadzenia samochodu lub pracy z innymi mechanizmami. Jednak biorąc pod uwagę właściwości farmakodynamiczne leku, mało prawdopodobne jest, aby rozuwastatyna-Aurobindo wpływała na taką zdolność. Podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien otrzymać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której należy przestrzegać również w trakcie leczenia. Dawkę należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu terapii i odpowiedzi pacjenta na leczenie, kierując się rekomendacjami obowiązujących ogólnie uznawanych wytycznych.

Preparat Rozuwastatyna-Aurobindo można przyjmować w dowolnym czasie dnia, niezależnie od posiłków.

• Leczenie hipercholesterolemii *

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg* lub 10 mg doustnie, 1 raz na dobę, zarówno dla pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali statyn, jak i dla pacjentów przestawionych z innego inhibitora HMG-CoA reduktazy. Przy doborze dawki początkowej należy uwzględnić poziom cholesterolu u każdego pacjenta, ryzyko przyszłych zaburzeń sercowo-naczyniowych oraz możliwość wystąpienia niepożądanych reakcji. W razie potrzeby zwiększenie dawki do następnego poziomu można przeprowadzić po 4 tygodniach (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Ze względu na to, że przy stosowaniu preparatu w dawce 40 mg częściej występują niepożądane reakcje niż przy niższych dawkach (patrz sekcja „Efekty niepożądane”), ostateczne doprowadzenie dawki do maksymalnej dawki 40 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (w szczególności u chorych z hipercholesterolemią rodzinną), którzy nie osiągają celu terapii przy dawce 20 mg i którzy będą pozostawać pod regularną kontrolą (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Na początku stosowania preparatu w dawce 40 mg zalecana jest kontrola przez specjalistę.

• Zapobieganie zaburzeniom układu sercowo-naczyniowego *

W badaniu zmniejszającym ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych preparat stosowano w dawce 20 mg na dobę (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

• Pacjenci w wieku podeszłym *

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów w wieku > 70 lat wynosi 5 mg* (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Innej korekty dawki ze względu na wiek nie należy stosować.

• Pacjenci z niewydolnością nerek *

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki. Zalecaną dawką początkową dla pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) jest 5 mg*. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek. Stosowanie tabletek rozuwastatyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek jest przeciwwskazane w każdej dawce (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”).

• Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby *

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ocenianymi na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Puga, nie obserwowano zwiększenia ekspozycji systemowej na rozuwastatynę. Jednak u osób z zaburzeniami ocenianymi na 8 i 9 punktów według skali Childa-Puga, ekspozycja systemowa wzrastała (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). U tych pacjentów zaleca się ocenę funkcji nerek. Brak doświadczenia w stosowaniu preparatu u pacjentów, którzy uzyskali więcej niż 9 punktów według skali Childa-Puga. Rozuwastatyna-Aurobindo jest przeciwwskazana u pacjentów z aktywnymi chorobami wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

• Przynależność rasowa *

U pacjentów rasy mongolskiej obserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na lek (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Farmakokinetyka”). Dawką początkową dla pacjentów rasy mongolskiej jest 5 mg*. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana tym pacjentom.

• Polimorfizm genetyczny *

Pewne typy polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększenia AUC rozuwastatyny (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjentom z znanym występowaniem takich typów polimorfizmu zaleca się stosowanie niższej dawki dobowej preparatu Rozuwastatyna-Aurobindo.

• Pacjenci z predyspozycją do rozwoju miopatii *

Zalecaną dawką początkową preparatu dla pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju miopatii jest 5 mg* (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Dawka 40 mg jest przeciwwskazana niektórym z tych pacjentów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

• Stosowanie współbieżne *

Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy współbieżnym stosowaniu Rozuwastatyny-Aurobindo z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu krwi w wyniku interakcji z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyną i niektórymi inhibitorami proteazy, w tym kombinacjami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem; patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy rozważyć możliwość zastosowania leków alternatywnych i, w razie potrzeby, tymczasowe przerwanie terapii preparatem Rozuwastatyna-Aurobindo. Jeśli nie można uniknąć współbieżnego stosowania tych leków z Rozuwastatyną-Aurobindo, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka i odpowiednio skorygować dawkę preparatu Rozuwastatyna-Aurobindo (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

* Stosować lek w odpowiedniej dawce.

• Dzieci *

Stosowanie preparatu dzieciom może przeprowadzać wyłącznie specjalista.

Stosować dzieciom i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat (stopień Tanner’a < II–V).

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zwykła dawka początkowa dla dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 5 mg na dobę.

• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 10 mg doustnie, 1 raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 10 mg u tej populacji nie były badane.
• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 20 mg doustnie, 1 raz na dobę.

Przed rozpoczęciem terapii rozuwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 20 mg u tej populacji nie były badane. Dawkę należy zwiększać w zależności od indywidualnej odpowiedzi dziecka na leczenie i tolerancji leku, zgodnie z rekomendacjami dotyczącymi leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zalecana maksymalna dawka dla dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 20 mg, 1 raz na dobę.

Zalecana dawka początkowa wynosi od 5 mg do 10 mg, 1 raz na dobę, w zależności od wieku, masy ciała i wcześniejszego stosowania statyn. Zwiększenie dawki do maksymalnej dawki 20 mg, 1 raz na dobę, należy przeprowadzać w zależności od indywidualnej odpowiedzi dziecka na leczenie i tolerancji preparatu, zgodnie z rekomendacjami dotyczącymi leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Przed rozpoczęciem terapii rozuwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Ocena wpływu na liniowy wzrost (wzrost), masę ciała, wskaźnik masy ciała (BMI) oraz wtórnych cech dojrzewania płciowego według Tanner’a u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rozuwastatynę jest ograniczona do okresu 2 lat. Po 2 latach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży przyjmujących rozuwastatynę przez 52 tygodnie częściej obserwowano wzrost stężenia CK powyżej 10-krotnej wartości górnej normy oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Doświadczenie w leczeniu tej populacji w dawkach powyżej 20 mg jest ograniczone.

Tabletek o dawce 40 mg nie należy stosować dzieciom.

Dzieci do 6 roku życia

Bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci do 6 roku życia nie badano. W związku z tym preparat Rozuwastatyna-Aurobindo nie jest zalecany u dzieci do 6 roku życia.

*** Przedawkowanie. ***

Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo i, w razie potrzeby, podjąć działania wspierające. Należy monitorować funkcje wątroby i poziom CK. Skuteczność hemodializy jest mało prawdopodobna.

Efekty uboczne.

Niepożądane działania występujące podczas stosowania rozuwastatyny są zazwyczaj łagodne i przejściowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych leczenie zostało przerwane z powodu działań niepożądanych u mniej niż 4% pacjentów otrzymujących rozuwastatynę.

Lista działań niepożądanych została opracowana na podstawie danych z badań klinicznych oraz bogatego doświadczenia z okresu pogwarancyjnego. Poniżej wymienione działania niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania i podzielono według narządów i układów:

bardzo często (> 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, < 1/100); rzadkie (> 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadkie (< 1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Z zakresu narządów wzroku

Częstość nieznana: miastenia oczna.

Z zakresu układu odpornościowego

Rzadkie: reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy.

Z zakresu układu endokrynologicznego

Bardzo często: cukrzyca1.

Z zakresu układu nerwowego

Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy.

Bardzo rzadkie: polineuropatia, utrata pamięci.

Częstość nieznana: neuropatia obwodowa, zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary nocne), miastenia gravis.

Z zakresu psychiki

Częstość nieznana: depresja.

Z zakresu przewodu pokarmowego

Bardzo często: zaparcia, nudności, ból brzucha.

Rzadkie: zapalenie trzustki.

Częstość nieznana: biegunka.

Z zakresu skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: swędzenie, wysypka i pokrzywka.

Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona, reakcja na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS).

Z zakresu układu ruchu, tkanki łącznej i kości

Bardzo często: miastenia.

Rzadkie: miopatia (w tym miocytyzacja), rabdomioliza, zespół typu tocznia, zerwania mięśni. Bardzo rzadkie: artralgia.

Częstość nieznana: zaburzenia ścięgniste, czasem komplikowane zerwami, immunozależna miopatia nekrotyzująca.

Ogólne zaburzenia

Bardzo często: osłabienie.

Częstość nieznana: obrzęk.

Z zakresu układu wątrobowo-żółciowego

Rzadkie: wzrost stężenia transaminaz wątrobowych.

Bardzo rzadkie: żółtaczka, zapalenie wątroby.

Z zakresu układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzybłoniowej

Częstość nieznana: kaszel, duszność.

Z zakresu krwi i układu limfatycznego

Rzadkie: trombocytopenia.

Z zakresu nerek i układu moczowego

Bardzo rzadkie: hematuria.

Z zakresu układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Bardzo rzadkie: ginekomastia.

1 Częstość zależy od obecności czynników ryzyka (glukoza we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższone trójglicerydy, nadciśnienie tętnicze).

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, częstość działań niepożądanych ma tendencję do zależności od dawki.

Wpływ na nerki

Proteinuria wykryta w badaniu paskiem testowym u pacjentów stosujących rozuwastatynę ma głównie pochodzenie kanalikowe. Pojawienie się białka w moczu od braku lub śladów do ++ lub więcej obserwowano u < 1% pacjentów podczas leczenia dawkami 10 i 20 mg rozuwastatyny oraz u około 3% pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w dawce 40 mg. Niewielka proteinuria od braku lub śladów do + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków proteinuria zmniejsza się lub znika spontanicznie przy kontynuowaniu terapii. Dotychczasowe przeglądy danych z badań klinicznych i doświadczenia pogwarancyjnego nie wykazały związku przyczynowo-skutkowego między proteinurią a ostrym lub postępującym schorzeniem nerek.

Hematuria obserwowano u pacjentów leczonych rozuwastatyną, a dane z badań klinicznych wskazują na niską częstość jej występowania.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, takie jak miastenia, miopatia (w tym miocytyzacja) oraz rzadziej rabdomioliza z ostrym niewydolnością nerek lub bez niej, odnotowano przy stosowaniu dowolnych dawek rozuwastatyny, szczególnie przy dawkach > 20 mg.

Obserwowano zależność dawkową wzrostu CK u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę; większość przypadków była łagodna, bezobjawowa i przejściowa. W przypadku podwyższenia poziomu CK (> 5 razy WSN), leczenie należy przerwać (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Wpływ na wątrobę

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależny od dawki wzrost stężenia transaminaz; w większości przypadków było to zjawisko łagodne, bezobjawowe i przejściowe.

Podczas stosowania niektórych statyn odnotowano następujące działania niepożądane:

• zaburzenia funkcji seksualnej;
• pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• większa częstość doniesień o rabdomiolizie, poważnych zaburzeniach nerek i wątroby (głównie podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych) przy stosowaniu leku w dawce 40 mg.

Dzieci

W 52-tygodniowym badaniu u dzieci i nastolatków częściej niż u dorosłych obserwowano wzrost poziomu CK > 10 razy wyższy niż WSN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Profil bezpieczeństwa rozuwastatyny u dzieci i nastolatków był jednak podobny do profilu u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Umożliwia to kontynuowanie nadzoru nad stosunkiem korzyści do ryzyka stosowania leku. Pracownikom ochrony zdrowia zaleca się zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych zgodnie z krajowym systemem zgłaszania.

Termin ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Opakowanie. Po 10 tabletek powlekanych powłoką filmową w blisterze, 3 blistery w pudełku tekturowym.

Warunki wydawania. Na receptę.

Producent.

Aurobindo Pharma Limited - Unit VII/Aurobindo Pharma Limited - Unit VII.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Specjalna strefa ekonomiczna, TSIIC, Plac S1, Sy. Nr 411/P, 425/P, 434/P, 435/P i 458/P, Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahabubnagar District, Telangana State, 509302, Indie/Special Economic Zone, TSIIC, Plot No. S1, Sy. Nos., 411/P, 425/P, 434/P, 435/P and 458/P, Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahabubnagar District, Telangana State, 509302, India.