Ромазик: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства РОМАЗИК (ROMAZIC)

Состав:

действующее вещество: rosuvastatine;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит розувастатина 5 мг или 10 мг, или 20 мг, или 40 мг, что эквивалентно 5,2 мг или 10,4 мг, или 20,8 мг, или 41,6 мг розувастатина кальция;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, тип 1; лактозы моногидрат, тип 2; целлюлоза микрокристаллическая; натрия цитрат; кросповидон тип Б; кремния коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка (краситель Opadry II белый 33G28523, гипромеллоза, лактозы моногидрат, макрогол, триацетин, диоксид титана (E 171)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с тиснением «5» на одной стороне;

10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с тиснением «10» на одной стороне;

20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с тиснением «20» на одной стороне;

40 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы.

Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Розувастатин снижает повышенные уровни холестерина-ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов, а также повышает уровень холестерина-ЛПВП (липопротеины высокой плотности).

Препарат также снижает уровни аполипопротеина В (АпоВ), холестерина-неЛПНП, холестерина-ЛПОНП, триглицеридов-ЛПОНП и повышает уровень аполипопротеина A-I (АпоА-I) (см. таблицу).

Розувастатин также уменьшает показатель соотношения холестерин-ЛПНП/холестерин-ЛПВП, общий холестерин/холестерин-ЛПВП, холестерин-неЛПВП/холестерин-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I.

Таблица 1.

Дозозависимый ответ у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb) (скорректированный средний процент изменений по сравнению с исходным значением)

Доза	N	Х-ЛПНП	общий холестерин	Х-ЛПВП	ТГ	не-ЛПВП-Х	ApoB	ApoA-I
Плацебо	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала лечения, а 90 % максимального эффекта достигается через 2 недели. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и в дальнейшем сохраняется.

Фармакокинетика.

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет около 20 %.

Распределение

Розувастатин интенсивно поглощается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ЛПНП-холестерина. Объём распределения розувастатина составляет около 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается ограниченным метаболическим превращениям (около 10 %). In vitro исследования метаболизма с использованием гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма, опосредованного цитохромом Р450. Основным участвующим изоферментом является CYP2C9, а CYP2C19, 3A4 и 2D6 участвуют в меньшей степени. Основными идентифицированными метаболитами являются N-диметил и лактонные метаболиты. Метаболит N-диметила примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, а лактонные формы считаются клинически неактивными. На долю розувастатина приходится более 90 % ингибиторной активности ГМГ-КоА-редуктазы в циркулирующей крови.

Выведение

Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде с калом (включая абсорбированное и неабсорбированное активное вещество), остальная часть выводится с мочой.

Около 5 % выводится с мочой в неизменённом виде. Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не удлиняется при применении более высоких доз. Средний геометрический показатель клиренса плазмы крови составляет около 50 л/час (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процессе печеночного захвата розувастатина участвует мембранный транспортер OATP-C. Этот транспортер играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении изменений фармакокинетических показателей не наблюдается.

Отдельные группы

Возраст и пол

Возраст и пол не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была аналогичной таковой у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети»).

Раса

Фармакокинетические исследования показывают увеличение средних показателей AUC и Cmax у представителей монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с представителями европеоидной расы; у представителей азиатской расы средние показатели AUC и Cmax увеличиваются примерно в 1,3 раза. Популяционный фармакокинетический анализ свидетельствует об отсутствии клинически значимых различий в фармакокинетике между европеоидной и негроидной расами.

Нарушения функции почек

В ходе исследования с участием пациентов с различными степенями нарушения функции почек при лёгкой и умеренной степени почечных заболеваний не наблюдалось влияния на плазменные концентрации розувастатина и N-диметил метаболита. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) наблюдалось увеличение плазменной концентрации в 3 раза и увеличение концентрации N-диметил метаболита в 9 раз по сравнению со здоровыми добровольцами. Концентрации розувастатина в плазме крови в состоянии равновесия у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушения функции печени

В ходе исследования с участием пациентов с различными степенями нарушения функции печени при показателе 7 или ниже по шкале Чайлда-Пью системная экспозиция розувастатина не увеличивалась. Однако у 2 пациентов с показателями 8 и 9 по шкале Чайлда-Пью наблюдалось увеличение системной экспозиции как минимум в 2 раза по сравнению с пациентами с более низкими показателями по шкале Чайлда-Пью. Опыт применения препарата у пациентов с показателем выше 9 по шкале Чайлда-Пью отсутствует.

Дети

Фармакокинетические показатели у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет до конца не изучены. Небольшое фармакокинетическое исследование применения розувастатина (в виде таблеток) у 18 детей показало, что экспозиция препарата у детей сопоставима с таковой у взрослых пациентов. Кроме того, результаты указывают на отсутствие выраженного отклонения от дозопропорциональности.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям от 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных мер (например, физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии — в качестве дополнения к диете и другим липидснижающим средствам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение нецелесообразно.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Профилактика значимых сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакодинамика») в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к розувастатину или к любой из вспомогательных веществ препарата;
заболевания печени в активной стадии, включая стойкое повышение активности трансаминаз сыворотки крови неизвестной этиологии, а также повышение активности любой трансаминазы сыворотки крови более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН);
тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
миопатия;
одновременное применение с циклоспорином;
период беременности или кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надлежащие противозачаточные средства.

Препарат в дозе 40 мг противопоказан пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. Такие факторы включают:

умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин);
гипотиреоз;
наследственные заболевания мышечной системы в анамнезе у пациента или в семейном анамнезе;
в анамнезе — миотоксичность при применении другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы или фибрата;
злоупотребление алкоголем;
состояния, при которых могут повышаться уровни препарата в плазме крови;
принадлежность к монголоидной расе;
одновременное применение фибратов.

(см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, включая печеночный транспортер захвата OATP1B1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, которые ингибируют эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Циклоспорин

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина показатели AUC розувастатина были в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Розувастатин противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Однако фармакодинамическую взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к возникновению побочных реакций, исключить нельзя (см. раздел «Особенности применения»).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению показателей Cmax и AUC розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

На основании данных специальных исследований взаимодействия, клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако может возникать фармакодинамическое взаимодействие.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в липидснижающих дозах (дозы выше или эквивалентные 1 г/сут) повышают риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, в связи с тем, что последние могут вызывать развитие миопатии при монотерапии. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Также лечение пациентов следует начинать с дозы 5 мг.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина приблизительно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы розувастатина, исходя из ожидаемого увеличения экспозиции розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Антациды

Одновременное применение розувастатина и антацида в виде суспензии, содержащей гидроксиды алюминия и магния, приводит к снижению концентрации розувастатина в плазме крови приблизительно на 50 %. Такой эффект был менее выражен, когда антацид применяли через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение такого взаимодействия не изучалось.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к снижению AUC (0-t) розувастатина на 20 % и Cmax розувастатина на 30 %. Такое взаимодействие может возникнуть вследствие усиления моторики кишечника в результате применения эритромицина.

Ферменты цитохрома P 450

Результаты исследований in vitro и in vivo показали, что розувастатин не ингибирует и не индуцирует изоферменты цитохрома P 450. Кроме того, розувастатин является слабким субстратом для этих изоферментов. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитор CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина

При необходимости применения препарата Ромазик с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу препарата необходимо скорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет приблизительно в 2 или более раз, применение Ромазика следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу препарата следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза), при одновременном применении с циклоспорином — 5 мг (увеличение в 7,1 раза).

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

(AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

Режим дозирования лекарственного средства, взаимодействующего	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Циклоспорин от 75 мг дважды в сутки до 200 мг дважды в сутки, 6 месяцев	10 мг 1 раз в сутки, 10 дней	↑ в 7,1 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней	10 мг, однократная доза	↑ в 3,1 раза
Симепривир 150 мг 1 раз в сутки, 7 дней	10 мг, однократная доза	↑ в 2,8 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 17 дней	20 мг 1 раз в сутки, 7 дней	↑ в 2,1 раза
Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↑ в 1,9 раза
Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ в 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки, 7 дней	↑ в 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг дважды в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ в 1,4 раза
Дронедарон 400 мг дважды в сутки	Неизвестно	↑ в 1,4 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ в 1,4 раза **
Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки, 14 дней	↑ в 1,2 раза **
Фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 8 дней	10 мг, однократная доза	↔
Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней	40 мг, 7 дней	↔
Силимарин 140 мг трижды в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↔
Фенофибрат 67 мг трижды в сутки, 7 дней	10 мг, 7 дней	↔
Рифампицин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней	20 мг, однократная доза	↔
Кетоконазол 200 мг дважды в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↔
Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней	80 мг, однократная доза	↔
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↓ на 20 %
Байкалин 50 мг трижды в сутки, 14 дней	20 мг, однократная доза	↓ на 47 %
Регорафениб 160 мг, 1 раз в сутки, 14 дней	5 мг однократная доза	↑ в 3,8 раза
Велпатасвир 100 мг, 1 раз в сутки	10 мг однократная доза	↑ в 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ Ритонавир 100 мг 1 раз в сутки/ дасабувир 400 мг дважды в сутки, 14 дней	5 мг однократная доза	↑ в 2,6 раза
Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг 1 раз в сутки, 11 дней	10 мг однократная доза	↑ в 2,3 раза
Глекапревир 400 мг/пирентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней	5 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ в 2,2 раза

* Данные, представленные как изменение в х разах, представляют собой отношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой % разницу по сравнению с показателями при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшение – ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице приведено наиболее значимое соотношение.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при начале применения розувастатина или увеличении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумарины-антикоагулянты), возможно повышение Международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения розувастатина или снижение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях рекомендуется соответствующий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/гормональная заместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводит к увеличению AUC эстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение концентраций в плазме крови необходимо учитывать при подборе доз пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, отсутствуют, поэтому подобный эффект исключать нельзя. Однако такую комбинацию широко применяли в ходе клинических исследований, и пациентки хорошо её переносили.

Другие лекарственные средства

На основании данных специальных исследований взаимодействия клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Лопинавир/ритонавир

В фармакологическом исследовании одновременное применение розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с приблизительно двукратным и пятикратным увеличением равновесных значений AUC(0–24) и С_max для розувастатина соответственно. Взаимодействие между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучалось.

Фузидовая кислота

Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или и фармакодинамический, и фармакокинетический) до сих пор неизвестен. Имеются сообщения о случаях рабдомиолиза (включая редкие летальные случаи) у пациентов, принимающих эту комбинацию.

Если системное применение фузидовой кислоты является необходимым, лечение розувастатином следует приостановить на период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Тикагрелор

Тикагрелор может вызывать почечную недостаточность и может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. В некоторых случаях одновременный приём тикагрелора и розувастатина приводил к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и развитию рабдомиолиза. При одновременном применении тикагрелора и розувастатина рекомендуется проводить контроль функции почек и уровня КФК.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения.

Влияние на почки

У пациентов, получавших лечение розувастатином в самых высоких дозах, в частности 40 мг, наблюдалась протеинурия (выявленная с применением тест-полосок), обычно канальцевого происхождения, которая в большинстве случаев была временной или кратковременной. Протеинурия не была прогностическим фактором возникновения острого или прогрессирующего заболевания почек, однако следует рассмотреть вопрос о проведении обследования функции почек у пациентов, получающих препарат в дозе 40 мг.

Влияние на скелетные мышцы

Сообщалось о воздействии на скелетные мышцы (миалгия, миопатия и редко — рабдомиолиз) у пациентов, получавших лечение розувастатином в любой дозе, и особенно — в дозах выше 20 мг.

Очень редко сообщалось о случаях рабдомиолиза при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие; такую комбинированную терапию следует проводить с осторожностью.

Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в ходе постмаркетингового применения препарата с большей частотой сообщалось о возникновении рабдомиолиза, ассоциированного с лечением розувастатином, при применении дозы 40 мг. Есть сообщения о редких случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии, клинически проявляющейся стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной креатинкиназы, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В таком случае могут быть необходимы дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

После применения статинов сообщалось о случаях возникновения de novo или обострения уже существующей миастении gravis или офтальмомиастении (см. раздел «Побочные реакции»). Применение лекарственного средства Ромазик следует прекратить при усилении симптомов. Сообщалось о рецидивах после повторного применения того же или другого статина.

Определение уровня креатинкиназы

Определение уровня креатинкиназы (КК) не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других вероятных причин повышения КК, что может привести к неправильной интерпретации результатов. Если начальные уровни КК значительно повышены (более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы), следует провести повторный тест через 5–7 дней. Терапию препаратом не следует начинать, если повторный тест подтверждает, что начальный уровень КК более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы.

Перед лечением

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами предрасположенности к развитию миопатии/рабдомиолиза. Такие факторы включают:

нарушение функции почек;
гипотиреоз;
наследственные заболевания мышечной системы в анамнезе у самого пациента или в семейном анамнезе;
в анамнезе — миотоксичность при применении другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы или фибрата;
злоупотребление алкоголем;
возраст ˃ 70 лет;

состояния, при которых могут повышаться уровни препарата в плазме крови (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);

одновременное применение фибратов.

У таких пациентов риск при лечении следует сопоставить с потенциальными преимуществами, а также рекомендовано проводить клинический мониторинг. Если начальные уровни КК значительно повышены (более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы), начинать лечение не следует.

Во время лечения

Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться к врачу при неожиданном возникновении боли, слабости или спазмов в мышцах, особенно если они сочетаются с недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует определить уровень КК. Лечение следует прекратить, если уровни КК значительно повышены (более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы) или если симптомы сильно выражены и приводят к ежедневному дискомфорту (даже если уровни КК менее чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы). Если симптомы исчезают и уровни КК возвращаются в пределы нормы, следует рассмотреть вопрос о повторном применении розувастатина или альтернативного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в самых низких дозах и под тщательным наблюдением.

Регулярно проверять уровни КК у бессимптомных пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которое сохраняется даже после прекращения применения статинов.

Во время исследований не наблюдалось признаков усиления влияния на скелетные мышцы у небольшого количества пациентов, получавших розувастатин и сопутствующую терапию. Однако увеличение частоты возникновения миозита и миопатии наблюдали у пациентов, получавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы одновременно с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск возникновения миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому комбинация розувастатина и гемфиброзила не рекомендуется.

Преимущества дальнейших изменений в уровнях липидов при комбинированном применении розувастатина с фибратами или ниацином следует тщательно сопоставить с потенциальными рисками применения таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана для одновременного применения с фибратами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Розувастатин не следует применять одновременно с препаратами для системного применения, содержащими фузидовую кислоту, и в течение 7 дней после прекращения применения фузидовой кислоты. Пациентам, для которых системное применение фузидовой кислоты является необходимым, следует прекратить прием статинов на этот период. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая редкие летальные случаи) у пациентов, принимавших фузидовую кислоту в комбинации со статинами. Пациентам следует немедленно обратиться к врачу, если они замечают у себя симптомы слабости мышц или при появлении боли в мышцах.

Терапию статином можно возобновить через 7 дней после приема последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, если требуется пролонгированное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты следует детально рассмотреть в каждом конкретном случае под тщательным наблюдением врача.

Розувастатин не следует применять пациентам с острыми серьезными состояниями, которые могут указывать на миопатию или провоцировать развитие почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (такими как сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые эпилептические припадки).

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует применять с осторожностью пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют в анамнезе заболевания печени.

Рекомендовано проверять показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после начала лечения. Розувастатин следует отменить или уменьшить дозу препарата, если уровень трансаминаз сыворотки крови более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы. В ходе постмаркетингового применения препарата с большей частотой сообщалось о возникновении серьезных реакций со стороны печени (в основном, о росте уровней трансаминаз сыворотки крови) при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, возникшей вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома, следует провести лечение основного заболевания перед началом применения розувастатина.

В пострегистрационный период редко сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, включая розувастатин. Если на фоне лечения розувастатином развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, следует немедленно прекратить прием препарата. Если другие причины не выявлены, возобновлять лечение розувастатином не следует.

Раса

Фармакокинетические исследования указывают на усиление экспозиции у представителей монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы. Для таких пациентов необходима коррекция дозирования розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Для пациентов азиатской расы начальная доза Ромазика должна быть 5 мг. Повышенная концентрация розувастатина в плазме крови была отмечена у азиатских пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Следует учитывать увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, у которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц, которые применяли розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови на начальной терапии и при повышении дозы Ромазика у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза Ромазика не скорректирована (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интерстициальное заболевание легких

О редких случаях интерстициального заболевания легких сообщалось при применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении (см. раздел «Побочные реакции»). Проявления могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (слабость, снижение массы тела и лихорадка). Если у пациента подозревается интерстициальное заболевание легких, лечение статинами следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, когда необходимо соответствующее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно национальным рекомендациям.

Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина наблюдалось увеличение HbA1c и уровней глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать граничное значение для диагностики сахарного диабета, преимущественно у пациентов с высоким риском развития диабета.

В клинических исследованиях было показано, что розувастатин как монотерапия не вызывает снижения базовой концентрации кортизола плазмы крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходима осторожность при одновременном применении розувастатина и других лекарственных средств, способных снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазола, спиронолактона и циметидина.

Тяжелые кожные побочные реакции

Тяжелые кожные побочные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и индуцированную лекарственными средствами эозинофилию с системными симптомами (синдром DRESS), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу при применении розувастатина. При назначении лекарственного средства пациентам следует сообщать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать за ними. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эту реакцию, следует немедленно прекратить прием препарата и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента развилась такая серьезная реакция, как синдром Стивенса-Джонсона или индуцированная лекарственными средствами эозинофилия с системными симптомами (синдром DRESS), лечение препаратом необходимо немедленно прекратить и никогда не применять его в дальнейшем.

Дети

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 10 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 1 год. После 52 недель исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»). Опыт клинических исследований применения препарата детям и подросткам ограничен, и долгосрочные эффекты применения розувастатина (> 1 года) на половое созревание неизвестны.

В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК > 10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Непереносимость лактозы

Пациентам с такими редкими состояниями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы не следует применять данный препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Розувастатин противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина необходимы для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсического влияния на репродуктивную функцию ограничены.

Если беременность наступает в период применения данного препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Поскольку другой лекарственный препарат этого класса проникает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, которым требуется лечение препаратом Ромазик, следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью. Данных относительно проникновения препарата в грудное молоко у человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования по определению влияния розувастатина на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились.

При управлении автотранспортом или другими механизмами необходимо учитывать возможность возникновения головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой необходимо придерживаться в течение всего периода лечения. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, руководствуясь действующими согласованными рекомендациями.

Препарат можно применять в любое время суток, независимо от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг или 10 мг перорально 1 раз в сутки для пациентов, впервые принимающих статины, а также для пациентов, переводимых с других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы для каждого конкретного пациента следует учитывать уровень холестерина и риск развития сердечно-сосудистых осложнений в будущем, а также потенциальный риск развития побочных реакций. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать, но не ранее чем через 4 недели. В связи с повышенной частотой развития побочных реакций при применении дозы 40 мг по сравнению с меньшими дозами (см. раздел «Побочные реакции») вопрос о титровании до максимальной дозы 40 мг следует рассматривать только у пациентов с тяжелой формой гиперхолестеринемии и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не достигнут желаемый терапевтический эффект при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным дальнейшим наблюдением (см. раздел «Особенности применения»). При назначении дозы 40 мг рекомендуется наблюдение специалиста.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В ходе исследования по снижению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний препарат применяли в дозе 20 мг в сутки.

Применение пациентам пожилого возраста

Для пациентов в возрасте от 70 лет рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»).

Не требуется дополнительной коррекции дозы в зависимости от возраста.

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек

Не требуется коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести.

Для пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг (клиренс креатинина < 60 мл/мин). Доза 40 мг противопоказана пациентам с нарушением функции почек умеренной степени тяжести. Противопоказано применение розувастатина в любой дозе пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Дозирование для пациентов с нарушением функции печени

У пациентов с показателем 7 или ниже по шкале Чайлда-Пью системная экспозиция розувастатина не усиливается. Однако наблюдалось усиление экспозиции у пациентов с показателем 8 или 9 по шкале Чайлда-Пью (см. раздел «Фармакокинетика»). У таких пациентов следует рассмотреть вопрос о проведении обследования функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения препарата у пациентов с показателем более 9 по шкале Чайлда-Пью отсутствует. Розувастатин противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной стадии.

Раса

Усиление системной экспозиции наблюдалось у пациентов монголоидной расы. Для таких пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Препарат в дозе 40 мг таким пациентам противопоказан.

Генетический полиморфизм

Определённые типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Дозирование для пациентов со склонностью к развитию миопатии

Для пациентов со склонностью к развитию миопатии рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг. Таким пациентам доза 40 мг противопоказана (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) возрастает при сопутствующем применении розувастатина с определёнными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме крови вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорином и определёнными ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). По возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и, при необходимости, временно прервать терапию препаратом Ромазик. Если избежать сопутствующего применения этих лекарственных средств с розувастатином невозможно, следует тщательно взвесить пользу и риск от сопутствующего применения и соответствующим образом скорректировать дозу препарата Ромазик (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Применение препарата детям должно осуществляться только специалистом.

Применять детям и подросткам в возрасте от 10 до 17 лет (мальчики на стадии развития II и выше по Таннеру и девочки, у которых менструации начались не менее чем за 1 год до назначения препарата).

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки. Препарат следует принимать перорально в дозах от 5 мг до 20 мг 1 раз в сутки. Дозу следует увеличивать в зависимости от индивидуальной реакции ребёнка на лечение и переносимости препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения. Безопасность и эффективность лекарственного средства в дозах более 20 мг у данной популяции не изучались.

Таблетки по 40 мг детям не применять.

Дети в возрасте до 10 лет

Опыт лечения детей в возрасте до 10 лет ограничен применением препарата у небольшого числа пациентов (в возрасте от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Таким образом, препарат Ромазик не рекомендуется применять детям в возрасте до 10 лет.

Передозировка.

Специфического лечения при передозировке не существует. При передозировке следует проводить симптоматическое лечение пациента, а также поддерживающие мероприятия при необходимости. Следует контролировать функцию печени и уровни КК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

Побочные реакции.

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении розувастатина, как правило, были легкими. В ходе исследований менее 4 % пациентов, принимавших розувастатин, прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций.

Нежелательные реакции классифицированы по частоте и системно-органным классам (СОК). Частота побочных реакций классифицирована следующим образом:

часто (от ≥ 1/100 до < 1/10);

нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100);

редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000);

очень редко (< 1/10000);

неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

Редко: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы

Часто: сахарный диабет (частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Психические расстройства

Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль, головокружение.

Очень редко: полинейропатия, потеря памяти.

Частота неизвестна: периферическая нейропатия, расстройства сна (включая бессонницу и ночные кошмары).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Частота неизвестна: кашель, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: запор, тошнота, боли в животе.

Редко: панкреатит.

Частота неизвестна: диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы

Редко: повышение уровня печеночных трансаминаз.

Очень редко: желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: зуд, сыпь и крапивница.

Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, индуцированная лекарственными средствами эозинофилия со системными симптомами (синдром DRESS).

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани

Часто: миалгия.

Редко: миопатия (включая миозит) и рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрыв мышц.

Очень редко: артралгия.

Частота неизвестна: нарушения со стороны сухожилий, иногда осложняющиеся разрывами, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, миастения.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Очень редко: гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень редко: гинекомастия.

Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата

Часто: астения.

Частота неизвестна: отек.

Со стороны органов зрения

Частота неизвестна: офтальмомиастения.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных реакций зависит от дозы препарата.

Влияние на почки

У пациентов, получавших лечение розувастатином, наблюдалась протеинурия (выявленная с применением тест-полосок), обычно канальцевого происхождения. Изменение количества белка в моче — от отсутствия или следов белка до ++ или более — наблюдали у < 1 % пациентов в определенные моменты времени в ходе лечения в дозах 10 мг и 20 мг, а также примерно у 3 % пациентов, получавших дозу 40 мг. При применении препарата в дозе 20 мг наблюдалось незначительное увеличение количества белка — от отсутствия или следов белка до +. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии, а также не была прогностическим фактором возникновения острого или прогрессирующего заболевания почек.

Сообщали о случаях гематурии; по данным исследований частота их была низкой.

Влияние на скелетные мышцы

Сообщали о влиянии на скелетные мышцы: миалгию, миопатию (включая миозит) и редко — о рабдомиолизе у пациентов, получавших лечение розувастатином в любой дозе, особенно — в дозах выше 20 мг.

Дозозависимое повышение уровней КФК наблюдали у пациентов, принимавших розувастатин; большинство случаев были легкими, бессимптомными и транзиторными. Если уровни КФК повышаются (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, дозозависимое повышение активности трансаминаз наблюдали у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин; большинство случаев были легкими, бессимптомными и транзиторными. При применении розувастатина также отмечалось повышение уровней HbA1c.

На фоне применения некоторых статинов отмечались такие нежелательные явления:

нарушение половой функции;

отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»).

Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) выше при применении препарата в дозе 40 мг.

В ходе пострегистрационного применения препарата Ромазик выявлена такая нежелательная реакция, как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку о данной реакции сообщали спонтанно из популяции неопределенного размера, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

Редко в пострегистрационный период сообщали о нарушениях когнитивных функций (например, ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, спутанность сознания), ассоциируемых с применением статинов. О таких когнитивных проблемах сообщали в связи со всеми статинами. Явления, о которых идет речь в сообщениях, обычно имеют легкий характер и исчезают после отмены статинов, а также имеют различный срок до появления симптомов (от 1 дня до лет) и до исчезновения симптомов (медиана — 3 недели).

Дети

Повышение уровня креатинфосфокиназы > 10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был схожим с таковым у взрослых.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в сухом, защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Для дозировки 5 мг, 10 мг, 20 мг:

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По 15 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

Для дозировки 40 мг:

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Фармацевтический завод «Польфарма» С. А., Польша/

Pharmaceutical Works «Polpharma» S. A., Poland.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ул. Пельплиньска 19, 83-200, Старогард Гданьски, Польша/

19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland.