Револад

И Н С Т Р У К Ц И Я для медицинского применения лекарственного средства РЕВОЛАД™ (REVOLADE™)

Состав:

действующее вещество: элтромбопаг;

1 таблетка содержит 25 или 50 мг элтромбопага (в форме элтромбопаг оламина);

вспомогательные вещества: магния стеарат, маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия крахмалгликолят (тип А); оболочка Opadry White YS-1-7706-G: гипромеллоза, макрогол 400, диоксид титана (Е 171), полисорбат 80 (для таблеток по 25 мг); оболочка Opadry Brown 03B26716: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), макрогол 400, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172) (для таблеток по 50 мг).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки по 25 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки белого цвета с маркировкой GS NX3 и 25 с одной стороны; таблетки по 50 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки коричневого цвета с маркировкой GS UFU и 50 с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антигеморрагические средства, системные гемостатики.

Код АТХ В02В Х05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Тромбопоэтин является основным цитокином, участвующим в регуляции мегакариоцитопоэза и образовании тромбоцитов, и представляет собой эндогенный лиганд для рецепторов тромбопоэтина. Эльтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом рецепторов тромбопоэтина человека и инициирует каскад сигналов, схожих, но не идентичных тем, которые запускаются эндогенным тромбопоэтином, стимулируя пролиферацию и дифференцировку мегакариоцитов из предшественников в костном мозге.

Клиническая эффективность и безопасность

Исследования с участием пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенией (ИТП)

Безопасность и эффективность применения эльтромбопага у взрослых пациентов с ранее леченной хронической ИТП оценивались в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы III RAISE (TRA102537) и TRA100773B, а также в двух открытых исследованиях REPEAT (TRA108057) и EXTEND (TRA105325).

Клиническое исследование, сравнивающее эльтромбопаг с другими вариантами лечения (например, спленэктомией), не проводилось. Перед началом терапии следует учитывать вопросы долгосрочной безопасности эльтромбопага.

Дети (в возрасте от 1 до 17 лет)

Безопасность и эффективность применения эльтромбопага у детей изучались в двух исследованиях.

TRA115450 (PETIT2): первичной конечной точкой была устойчивая ответная реакция, определяемая как доля пациентов, получавших эльтромбопаг, у которых количество тромбоцитов составляло ≥50 000/мкл по крайней мере в течение 6 из 8 недель (при отсутствии экстренной терапии) в период с 5-й по 12-ю неделю двойного слепого рандомизированного этапа. Участники имели подтвержденную хроническую ИТП продолжительностью не менее 1 года, не отвечали по крайней мере на один предыдущий курс терапии ИТП, либо имели рецидив во время такой терапии, либо не могли продолжать другое лечение ИТП по медицинским показаниям, а также имели количество тромбоцитов <30 000/мкл. 92% пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения эльтромбопага (n=63) и плацебо (n=29) и стратифицированы по трем возрастным группам. Доза эльтромбопага могла корректироваться в зависимости от уровня тромбоцитов у конкретного пациента.

В целом значительно большая доля пациентов, получавших эльтромбопаг (40%), по сравнению с группой плацебо (3%), достигли первичной конечной точки (отношение шансов: 18,0 [95% ДИ: 2,3; 140,9], p <0,001). Этот результат был согласованным во всех трех возрастных группах (таблица 1).

Таблица 1

Устойчивая ответная реакция по уровню тромбоцитов у детей с хронической ИТП по возрасту

Группы	Элтромбопаг n/N (%) [95% ДИ]	Плацебо n/N (%) [95% ДИ]
Группа 1 (12–17 лет)	9/23 (39%) [20%, 61%]	1/10 (10%) [0%, 45%]
Группа 2 (6–11 лет)	11/26 (42%) [23%, 63%]	0/13 (0%) [ДИ]
Группа 3 (1–5 лет)	5/14 (36%) [13%, 65%]	0/6 (0%) [ДИ]

ДВ — данные отсутствуют

Статистически меньшее количество пациентов, получавших элтромбопаг, нуждались в экстренной терапии в течение рандомизированного периода по сравнению с группой плацебо (19% [12/63] против 24% [7/29], p=0,032).

На исходном уровне 71% лиц в группе элтромбопага и 69% в группе плацебо сообщили о каком-либо кровотечении (степень 1–4 по ВОЗ). Через 12 недель доля пациентов, получавших элтромбопаг и сообщавших о каком-либо кровотечении, снизилась до половины от исходного уровня (36%). Для сравнения, через 12 недель 55% пациентов, получавших плацебо, сообщили о каком-либо кровотечении.

Участникам было разрешено уменьшить объем исходной терапии ИТП только в течение открытой фазы исследования, и 53% (8/15) пациентов смогли уменьшить объем исходной терапии ИТП (n=1) или прекратить (n=7) такую терапию, преимущественно кортикостероиды, без необходимости в экстренной терапии.

TRA108062 (PETIT): первичной конечной точкой была доля участников, достигших количества тромбоцитов ≥50 000/мкл по крайней мере один раз в период с 1-й по 6-ю неделю рандомизированного периода. Пациенты не отвечали по крайней мере на один предыдущий курс терапии ИТП или имели рецидив во время такой терапии и количество тромбоцитов было <30 000/мкл (n=67). В течение рандомизированного периода исследования участники были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения элтромбопага (n=45) и плацебо (n=22) и стратифицированы по трем исходным группам. Дозу элтромбопага можно было корректировать в зависимости от количества тромбоцитов у конкретного пациента.

В целом значительно большая доля пациентов, получавших элтромбопаг (62%), по сравнению с группой плацебо (32%) достигла первичной конечной точки (отношение шансов: 4,3 [95% ДИ: 1,4; 13,3], p=0,011).

Стойкий ответ был отмечен у 50% тех, кто дал начальный ответ, в течение 20 из 24 недель в исследовании PETIT 2 и в течение 15 из 24 недель в исследовании PETIT.

Исследования с участием пациентов с тромбоцитопенией, ассоциированной с хроническим гепатитом С

Эффективность и безопасность элтромбопага при лечении тромбоцитопении у пациентов с ВГС оценивали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. В исследовании ENABLE 1 использовали пегинтерферон альфа-2а плюс рибавирин для противовирусной терапии, а в исследовании ENABLE 2 — пегинтерферон альфа-2b и рибавирин. Пациенты не получали противовирусные средства прямого действия.

Тяжелая апластическая анемия

Элтромбопаг изучали в одноцентровом открытом исследовании одной группы с участием 43 пациентов с тяжелой апластической анемией и рефрактерной тромбоцитопенией после по крайней мере одного курса иммуносупрессивной терапии (ИСТ), у которых количество тромбоцитов ≤30 000/мкл.

Считалось, что большинство участников, 33 (77%), имели первичное рефрактерное заболевание, определенное как отсутствие адекватного ответа на предыдущую ИСТ по любому показателю. У других 10 участников был недостаточный ответ тромбоцитов на предыдущее лечение. Все 10 получили по крайней мере 2 предыдущие схемы ИСТ, а 50% — по крайней мере 3 предыдущие схемы ИСТ. Пациенты с анемией Фанкони, инфекцией, не поддающейся адекватной терапии, наличием клона ПНГ в нейтрофилах на уровне ≥50%, были исключены из исследования.

На исходном уровне медиана количества тромбоцитов составляла 20 000/мкл, уровни гемоглобина — 8,4 г/дл, АКН — 0,58 × 10⁹/л, а абсолютное количество ретикулоцитов — 24,3×10⁹/л. 86% пациентов имели зависимость от переливания эритроцитов, а 91% — от переливания тромбоцитов. Большинство пациентов (84%) получили по крайней мере 2 предыдущих курса ИСТ. У трех пациентов имелись цитогенетические аномалии на исходном уровне.

Первичной конечной точкой была гематологическая ответная реакция, оцененная через 12 недель лечения элтромбопагом. Гематологическую ответную реакцию определяли как соответствие одному или нескольким из следующих критериев: увеличение количества тромбоцитов до 20 000/мкл от исходного уровня или стабилизация количества тромбоцитов на фоне независимости от переливаний в течение по крайней мере 8 недель; повышение уровней гемоглобина на >1,5 г/дл или снижение на ≥4 единицы переливаний эритроцитов в течение 8 недель подряд; увеличение абсолютного количества нейтрофилов (АКН) до 100% или увеличение АКН >0,5 × 10⁹/л.

Частота гематологической ответной реакции составила 40% (17/43 пациента; 95% ДИ 25, 56), причем большинство ответили по одному показателю (13/17, 76%), тогда как через 12 недель было отмечено 3 ответа по двум показателям и 1 ответ по трем показателям. Применение элтромбопага прекращали через 16 недель, если гематологическая ответная реакция или независимость от переливаний не были достигнуты. Пациенты, ответившие на терапию, продолжили лечение в расширенной фазе исследования. Всего 14 пациентов вошли в эту фазу. 9 из этих пациентов достигли ответа по нескольким показателям, 4 из 9 продолжали получать терапию, а 5 снизили объем лечения элтромбопагом и поддерживали ответ (медиана наблюдения — 20,6 месяца, диапазон — от 5,7 до 22,5 месяца). Другие 5 пациентов прекратили терапию: трое — из-за рецидива через 3 месяца расширенной фазы.

Во время лечения элтромбопагом 59% (23/39) пациентов достигли независимости от переливаний тромбоцитов (28 дней без переливания), а 27% (10/37) достигли независимости от переливаний эритроцитов (56 дней без переливания). Наибольший период независимости от переливаний тромбоцитов для тех, кто не ответил, составил 27 дней (медиана). Наибольший период независимости от переливаний тромбоцитов для тех, кто ответил, составил 287 дней (медиана). Наибольший период независимости от переливаний эритроцитов для тех, кто не ответил, составил 29 дней (медиана). Наибольший период независимости от переливаний эритроцитов для тех, кто ответил, составил 266 дней (медиана).

Более 50% тех, кто ответил и зависел от переливаний на исходном уровне, достигли снижения потребности в переливаниях как тромбоцитов, так и эритроцитов более чем на 80% по сравнению с исходным уровнем.

Предварительные данные подтверждающего исследования (исследование ELT116826), продолжающегося нерандомизированного открытого исследования фазы II одной группы, проведенного с участием пациентов с рефрактерной ТАА, продемонстрировали согласованные результаты. Данные ограничены 21 из запланированных 60 пациентов с гематологической ответной реакцией, о которой сообщили 52% пациентов через 6 месяцев. Ответ по нескольким показателям был отмечен у 45% пациентов.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры элтромбопага при применении этого препарата для лечения взрослых, больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), следующие: при применении препарата в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация препарата (Сmax) составляет 8,01 мкг/мл (6,73; 9,53), а площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) — 108 мкг·ч/мл (88; 134). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день Сmax составляет 12,7 мкг/мл (11,0; 14,5), а AUC — 168 мкг·ч/мл (143; 198).

Фармакокинетические параметры элтромбопага при применении этого препарата для лечения взрослых больных с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС) следующие: при применении препарата в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация препарата (Сmax) составляет 9,08 мкг/мл (7,96; 10,35), а площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) — 166 мкг·ч/мл (143; 192). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день Сmax составляет 16,71 мкг/мл (14,26; 19,58), а AUC — 301 мкг·ч/мл (250; 363). При применении препарата в дозе 100 мг 1 раз в день Сmax составляет 19,19 мкг/мл (16,81; 21,91), а AUC — 354 мкг·ч/мл (304; 411). Таким образом, при применении одинаковых доз элтромбопага его экспозиция при лечении больных хроническим ВГС выше, чем при лечении больных ИТП.

Абсорбция и биодоступность.

Пик концентрации элтромбопага достигается через 2–6 часов после перорального применения. Совместное применение с антацидами и другими веществами, содержащими поливалентные катионы, такими как молочные продукты и минеральные добавки, существенно снижает концентрацию элтромбопага. В исследовании относительной биодоступности у взрослых применение элтромбопага в форме порошка для приготовления пероральной суспензии позволило достичь значения AUC(0-∞), на 22% выше, чем при применении таблеток. Абсолютная биодоступность элтромбопага при назначении человеку не установлена. На основании экскреции с мочой и выведения метаболитов с калом, пероральная абсорбция веществ, связанных с препаратом, после приема однократной дозы 75 мг элтромбопага, составляет приблизительно 52%.

Распределение

Элтромбопаг в значительной степени связывается с белками плазмы человека (>99,9%), преимущественно с альбумином. Элтромбопаг является субстратом белка резистентности рака молочной железы, но не является субстратом Р-гликопротеина и транспортных полипептидов органических анионов.

Метаболизм.

Элтромбопаг в основном метаболизируется путем гидролиза, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. В ходе радиомеченного исследования элтромбопаг соответствовал приблизительно 64% AUC плазменного радиоактивного углерода. Незначительные метаболиты, полученные в результате глюкуронизации и окисления, каждый из которых соответствует менее чем 10% плазменной радиоактивности, также были обнаружены. На основании данных исследования применения человеку меченого радиоактивного элтромбопага, ожидается, что приблизительно 20% дозы метаболизируется путем окисления. По данным исследования in vitro, было установлено, что изоферменты CYP1A2 и CYP2C8 ответственны за метаболизм путем окисления, изоферменты уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 ответственны за глюкуронизацию, а бактерии из нижних отделов желудочно-кишечного тракта могут быть ответственны за процесс гидролиза препарата.

Элиминация.

Абсорбированный элтромбопаг интенсивно метаболизируется. Выводится элтромбопаг преимущественно с калом (59%), 31% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Неизмененный элтромбопаг в моче не обнаружен. Неизмененный элтромбопаг, экскретируемый с калом, составляет приблизительно 20% дозы. Период полувыведения элтромбопага из плазмы составляет приблизительно 21–32 часа.

Фармакокинетические взаимодействия.

На основании исследований с меченным радиоактивным элтромбопагом можно утверждать, что глюкуронизация играет незначительную роль в его метаболизме. Исследования с использованием микросом печени человека показали, что именно ферменты UGT1A1 и UGT1A3 ответственны за глюкуронизацию элтромбопага. Элтромбопаг был ингибитором ряда ферментов UGT in vitro. Клинически значимого лекарственного взаимодействия с участием глюкуронизации не ожидается в связи с ограниченным влиянием отдельных UGT-ферментов на процесс глюкуронизации элтромбопага и потенциальных сопутствующих препаратов.

Приблизительно 21% дозы элтромбопага может метаболизироваться путем окисления. Исследования с использованием микросом печени человека показали, что именно ферменты CYP1A2 и CYP2C8 ответственны за окисление элтромбопага. Исследования in vitro и in vivo показали, что элтромбопаг не является ингибитором CYP-ферментов.

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что элтромбопаг является ингибитором транспортеров OATP1B1 и транспортеров белка резистентности рака молочной железы (BCRP — breast cancer resistance protein); элтромбопаг повышал экспозицию субстрата розувастатина OATP1B1 и BCRP в клиническом исследовании взаимодействия лекарственных средств. В клинических исследованиях с применением элтромбопага рекомендовалось снижение дозы статинов на 50%. Одновременное введение 200 мг циклоспорина (ингибитора BCRP) уменьшало Cmax и AUCinf элтромбопага на 25% и 18% соответственно. Одновременное введение 600 мг циклоспорина уменьшало Cmax и AUCinf элтромбопага на 39% и 24% соответственно.

Элтромбопаг образует хелатные комплексы с поливалентными катионами, такими как железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк.

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что элтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов, OATP1B1, но является ингибитором этого транспортера (значение IC50 2,7 мкМ [1,2 мкг/мл]). В исследованиях in vitro также было продемонстрировано, что элтромбопаг является ингибитором и субстратом транспортеров белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (значение IC50 2,7 мкМ [1,2 мкг/мл]).

Отдельные группы пациентов

Почечная недостаточность.

Фармакокинетика элтромбопага изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с почечной недостаточностью. После приема однократной дозы 50 мг AUC элтромбопага уменьшалась на 32% у пациентов со слабой почечной недостаточностью, на 36% — у пациентов со средней почечной недостаточностью и на 60% — у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя обычно у пациентов с почечной недостаточностью снижается плазменная концентрация элтромбопага, существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев. Пациентам с почечной недостаточностью необходимо применять элтромбопаг с осторожностью и при условии постоянного наблюдения, например, путем измерения сывороточного креатинина и/или проведения анализа мочи. Эффективность и безопасность элтромбопага у пациентов со средней или тяжелой почечной недостаточностью и нарушениями функции печени не установлены.

Печеночная недостаточность.

Фармакокинетика элтромбопага изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с печеночной недостаточностью. После приема однократной дозы 50 мг AUC элтромбопага увеличивалась на 41% у пациентов со слабой печеночной недостаточностью, на 80% — у пациентов со средней печеночной недостаточностью и на 93% — у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев. Существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику элтромбопага при повторном применении было изучено с помощью популяционного фармакокинетического анализа с участием 28 здоровых добровольцев и 714 пациентов с нарушением функции печени (673 пациента с ВГС и 41 пациент с хроническим заболеванием печени другой этиологии). Из этих 714 пациентов 642 имели легкое нарушение функции печени, 67 — среднее нарушение функции печени и 2 — тяжелое нарушение функции печени. Пациенты с легкой степенью печеночной недостаточности имели приблизительно на 111% (95% ДИ: от 45% до 283%) более высокие показатели AUC элтромбопага в плазме крови, а пациенты со средней степенью печеночной недостаточности имели на 183% (95% ДИ: от 90% до 459%) более высокие показатели AUC элтромбопага в плазме крови по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев.

Поэтому элтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТП и печеночной недостаточностью (шкала Child-Pugh ≥ 5), если ожидаемая польза от применения препарата не будет превышать риск тромбоза воротной вены (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациентам с печеночной недостаточностью необходимо применять элтромбопаг с осторожностью. Пациентам с хронической ИТП и легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью лечение элтромбопагом следует начинать с уменьшенной дозы 25 мг 1 раз в день.

Расовая принадлежность.

Влияние происхождения из Восточной Азии на фармакокинетику элтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (31 человек из Восточной Азии) и 88 пациентов с ИТП (18 человек из Восточной Азии). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациентов с ИТП из Восточной Азии значения AUC элтромбопага оказались приблизительно на 49% выше, чем у пациентов других рас, главным образом, европеоидной расы (см. раздел «Способ применения»).

Влияние происхождения из Восточной/Юго-Восточной Азии (например, китайского, японского, тайваньского, корейского или тайского) на фармакокинетику элтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВГС (145 — из Восточной Азии и 69 — из Юго-Восточной Азии). На основании оценок анализа популяционной фармакокинетики у пациентов из Восточной/Юго-Восточной Азии значения AUC элтромбопага оказались приблизительно на 55% выше по сравнению с пациентами других рас, главным образом, европеоидной расы (см. раздел «Способ применения»).

Пол.

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (14 женщин) и 88 пациентов с ИТП (57 женщин). По данным анализа популяционной фармакокинетики у женщин с ИТП значения AUC элтромбопага оказались приблизительно на 23% выше, чем у пациентов мужского пола, без коррекции по массе тела.

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВГС (260 женщин). По результатам моделирования у женщин с ВГС значения AUC элтромбопага оказались приблизительно на 41% выше по сравнению с таковыми у мужчин.

Возраст.

Влияние возраста на фармакокинетику элтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 28 здоровых лиц, 673 пациентов с ВГС и 41 пациента с хроническим заболеванием другой этиологии в возрасте от 19 до 74 лет. Данные фармакокинетики элтромбопага у пациентов в возрасте от 75 лет отсутствуют. По результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) значения AUC элтромбопага в плазме крови были на 41% выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Дети (от 1 до 17 лет)

По данным клинических исследований, клиренс элтромбопага из плазмы крови после перорального приема увеличивается с увеличением массы тела. Влияние расы и пола на показатели фармакокинетики элтромбопага у детей и взрослых пациентов совпадают. Значения AUC элтромбопага в плазме у пациентов из Восточной/Юго-Восточной Азии были приблизительно на 43% выше по сравнению с пациентами других рас. Значения AUC элтромбопага в плазме у женщин с ИТП были приблизительно на 25% выше по сравнению с пациентами мужского пола.

Параметры фармакокинетики элтромбопага у детей с ИТП приведены в таблице 2.

Таблица 2

Средние значения плазменных параметров фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии у детей с ИТП (50 мг 1 раз в день)

Возраст	Cmax (мкг/мл)	AUC(0–τ) (мкг×ч/мл)
12–17 лет (n = 62)	6,80 (6,17; 7,50)	103 (91,1; 116)
6–11 лет (n = 68)	10,3 (9,42; 11,2)	153 (137; 170)
1–5 лет (n = 38)	11,6 (10,4; 12,9)	162 (139; 187)

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой в возрасте от одного года, которые не поддаются лечению другими лекарственными средствами (например, кортикостероидами, иммуноглобулинами).

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, если степень тромбоцитопении является основным фактором, препятствующим началу или ограничивающим возможность продолжения оптимальной терапии на основе интерферона.

Лечение взрослых пациентов с тяжелой приобретенной апластической анемией (ТАА), которые ранее не получали иммуносупрессивную терапию или плохо поддавались предыдущему лечению и не подходят для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к элтромбопагу или любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние элтромбопага на другие лекарственные средства

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (гидроксиметилглютарила-коэнзима А).

Исследования in vitro показали, что элтромбопаг не является субстратом для полипептидных транспортеров органических анионов (OATP1B1 – organic anion transporter polypeptide), но является ингибитором этих транспортеров. Исследования in vitro также показали, что элтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP. Прием элтромбопага в дозе 75 мг один раз в сутки в течение 5 дней одновременно с однократной дозой 10 мг розувастатина – субстрата OATP1B1 и BCRP – у 39 здоровых взрослых добровольцев привел к увеличению Cmax розувастатина в плазме на 103 % (90% доверительный интервал [ДИ]: 82%, 126%) и AUC0-∞ на 55 % (90% ДИ: 42%, 69%). Также следует ожидать взаимодействия с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин. При совместном применении с элтромбопагом следует снижать дозы статинов и тщательно контролировать побочные реакции, вызванные статинами.

Субстраты OATP1B1 и BCRP.

Применять элтромбопаг одновременно с другими субстратами OATP1B1 (например, с метотрексатом) и BCRP (например, с топотеканом и метотрексатом) следует с осторожностью.

Субстраты цитохрома Р450.

Исследования с использованием печеночных микросом человека показали, что элтромбопаг (в дозе до 100 мкМ) in vitro не ингибирует ферменты CYP450 1А2, 2А6, 2С19, 2D6, 2Е1, 4А4/5 и 4А9/11, и ингибирует CYP2C8 и CYP2C9, если в качестве тестовых субстратов используются паклитаксел и диклофенак. Применение 75 мг элтромбопага у 24 здоровых мужчин-добровольцев не ингибировало и не индуцировало метаболизм тестовых субстратов для 1А2 (кофеин), 2С19 (омепразол), 2С9 (флурбипрофен) или 3А4 (мидазолам). При совместном применении элтромбопага и субстратов CYP450 клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Ингибиторы протеазы ВГС.

Коррекция дозы не требуется, если элтромбопаг применяется одновременно с телапревиром или боцепревиром. Совместное применение однократной дозы элтромбопага 200 мг с 750 мг телапревира каждые 8 часов не изменяет концентрации телапревира в плазме.

Совместное назначение однократной дозы элтромбопага 200 мг с 800 мг боцепревира каждые 8 часов не изменяет AUC(0-τ), но увеличивает Cmax на 20 % и снижает Cmin на 32 %. Клиническая значимость снижения Cmin не установлена, рекомендуется тщательный клинический и лабораторный контроль подавления ВГС.

Влияние других лекарственных средств на элтромбопаг

Циклоспорин.

Исследования in vitro показали, что элтромбопаг является субстратом и ингибитором белка резистентности рака молочной железы. Снижение воздействия элтромбопага наблюдалось при совместном применении 200 мг и 600 мг циклоспорина (ингибитора BCRP). Одновременное применение 200 мг циклоспорина снижало Cmax и AUC0-∞ элтромбопага на 25 % и 18 % соответственно. Одновременное применение 600 мг циклоспорина снижало Cmax и AUC0-∞ элтромбопага на 39 % и 24 % соответственно. Коррекция дозы элтромбопага во время лечения проводится на основании количества тромбоцитов пациента. Количество тромбоцитов следует контролировать не менее одного раза в неделю в течение 2–3 недель после назначения совместного применения элтромбопага с циклоспорином. Может потребоваться увеличение дозы элтромбопага в зависимости от количества тромбоцитов.

Поливалентные катионы (хелатное соединение).

Элтромбопаг образует хелатные соединения с поливалентными катионами, такими как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Назначение элтромбопага однократной дозой 75 мг одновременно с поливалентным антацидом, содержащим катионы (1524 мг гидроксида алюминия и 1425 мг карбоната магния), привело к снижению AUC0-∞ элтромбопага в плазме крови на 70 % и Cmax на 70 %. Антациды, молочные продукты и другие вещества, содержащие поливалентные катионы, такие как минеральные добавки, следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 4 часа после применения элтромбопага, чтобы предотвратить значительное снижение абсорбции элтромбопага за счет хелатного соединения.

Взаимодействие с пищей.

Применение элтромбопага в форме таблеток одновременно с пищей с высоким содержанием кальция (например, пищей, включающей молочные продукты) значительно снижает AUC0-∞ и Сmax. Напротив, применение элтромбопага за 2 часа до или через 4 часа после еды с высоким или низким содержанием кальция (<50 мг кальция) не изменяет экспозицию элтромбопага в плазме до клинически значимой степени.

Прием однократной дозы элтромбопага 50 мг в форме таблетки одновременно со стандартным высококалорийным завтраком с высоким содержанием жиров, включая молочные продукты, снижает плазменный AUC элтромбопага на 59 %, а Cmax – на 65 %.

Прием однократной дозы элтромбопага 25 мг в форме порошка для приготовления суспензии для перорального применения одновременно со среднекалорийной пищей с высоким содержанием кальция и средним содержанием жиров снижал средний плазменный AUC0-∞ элтромбопага на 75 % и средний Cmax на 79 %. Это снижение экспозиции ослаблялось при применении однократной дозы 25 мг элтромбопага в форме порошка для приготовления суспензии для перорального применения за 2 часа до приема пищи с высоким содержанием кальция (среднее значение AUC0-∞ снизилось на 20 %, а среднее значение Cmax – на 14 %).

Продукты питания с низким содержанием кальция (<50 мг кальция), включая фрукты, нежирную ветчину, говядину и ненасыщенный (без добавления кальция, магния или железа) фруктовый сок, ненасыщенное соевое молоко и ненасыщенные крупы, существенно не влияют на экспозицию элтромбопага в плазме, независимо от калорийности и содержания жиров.

Лопинавир/ритонавир.

Совместное применение элтромбопага с лопинавиром/ритонавиром (ЛПВ/РТВ) может снижать концентрацию элтромбопага. Исследование, проведенное с участием 40 здоровых добровольцев, показало, что совместное назначение однократной дозы элтромбопага 100 мг с ЛПВ/РТВ 400/100 мг дважды в сутки привело к снижению AUC0-∞ элтромбопага в плазме крови на 17 %. Поэтому применять элтромбопаг одновременно с лопинавиром/ритонавиром следует с осторожностью. Для правильного определения дозы элтромбопага необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов при одновременном начале или прекращении лечения лопинавиром/ритонавиром.

Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8.

Элтромбопаг метаболизируется несколькими путями, включая CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3. Лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию одного фермента, вряд ли могут оказывать существенное влияние на концентрации элтромбопага в плазме; тогда как лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию нескольких ферментов, имеют потенциал для увеличения (например, флувоксамин) или снижения (например, рифампицин) концентраций элтромбопага.

Ингибиторы протеазы ВГС.

Результаты исследования фармакокинетического взаимодействия двух лекарственных средств показывают, что совместное введение одной дозы элтромбопага 200 мг с повторными дозами боцепревира 800 мг каждые 8 часов или телапревира 750 мг каждые 8 часов не изменяет концентрации элтромбопага в плазме клинически значимо.

Лекарственные средства для лечения ИТП.

Лекарственные средства, применяемые в сочетании с элтромбопагом в клинических исследованиях для лечения ИТП, включают кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, внутривенное введение иммуноглобулина и анти-D-иммуноглобулин. При совместном применении элтромбопага с другими лекарственными средствами для лечения ИТП следует контролировать количество тромбоцитов, чтобы поддерживать его в пределах рекомендованного диапазона (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Особенности применения.

У пациентов с хроническим ВГС с тромбоцитопенией и хроническим заболеванием печени поздней стадии существует повышенный риск развития побочных реакций, включая потенциально летальную печеночную недостаточность и тромбоэмболические осложнения. Повышенный риск определяется по низкому уровню альбумина ≤ 35 г/л или при значении показателя модели конечной стадии заболевания печени (MELD) ≥ 10 во время лечения эльтромбопагом в сочетании с терапией интерфероном. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения стойкого вирусологического ответа (СВО) по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤35 г/л). Лечение эльтромбопагом этих пациентов должны начинать только врачи, имеющие опыт ведения пациентов с хроническим ВГС на поздней стадии, и только тогда, когда существует риск развития тромбоцитопении или поддержка противовирусной терапии требует вмешательства. Если лечение является клинически обоснованным, необходим тщательный мониторинг состояния этих пациентов.

Взаимодействие с противовирусными лекарственными средствами прямого действия

Безопасность и эффективность комбинации эльтромбопага с противовирусными лекарственными средствами прямого действия, утвержденными для лечения хронического гепатита С, в настоящее время не установлена.

Риск гепатотоксичности.

Применение эльтромбопага может вызывать нарушения функции печени и проявлять серьезное токсическое действие на печень, которое может быть опасным для жизни (см. раздел «Побочные реакции»).

Следует измерять уровни сывороточных АЛТ, АСТ и билирубина до начала лечения эльтромбопагом, каждые 2 недели во время коррекции дозы и ежемесячно после стабилизации дозового режима. Эльтромбопаг является ингибитором UGT1A1 и OATP1B1, что может привести к развитию непрямой гипербилирубинемии. Если уровень билирубина повышен, следует проводить контроль прямого и непрямого билирубина. При появлении изменений в печеночных тестах необходимо провести повторное определение в течение 3–5 дней. Если нарушения подтверждаются, необходимо контролировать уровень печеночных ферментов до их нормализации или стабилизации. Прекращать лечение эльтромбопагом следует при повышении уровня АЛТ (≥3 × ВГН у пациентов с нормальной функцией печени или ≥3 × исходного уровня или >5 × ВГН, в зависимости от того, какое значение ниже, у пациентов с повышенными уровнями трансаминаз до лечения), а также при:

• прогрессировании процесса;
• персистенции процесса ≥ 4 недель;
• сопутствующем повышении уровня прямого билирубина;
• появлении сопутствующих клинических симптомов нарушения функции печени или признаков печеночной декомпенсации.

Эльтромбопаг пациентам с заболеваниями печени следует назначать с осторожностью. Пациентам с ИТП и поражением печени лечение эльтромбопагом следует начинать с пониженной дозы. При назначении пациентам с нарушением функции печени необходим тщательный мониторинг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность (при применении в сочетании с интерфероном).

Печеночная недостаточность у пациентов с хроническим ВГС: следует тщательно контролировать состояние пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или при исходном значении показателя модели конечной стадии заболевания печени (MELD) ≥10.

У пациентов с ВГС с циррозом печени при применении альфа-интерферона возможен риск печеночной декомпенсации. В 2 контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией о признаках печеночной недостаточности (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) сообщалось чаще в группе эльтромбопага (11 %), чем в группе плацебо (6 %). Пациенты с низким уровнем альбумина (< 35 г/л) или ≥ 10 по шкале MELD на начало исследования имели в 3 раза больший риск печеночной недостаточности и повышенный риск летальных неблагоприятных событий по сравнению с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печени. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения СВО по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤ 35 г/л). Эльтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками необходимо внимательно следить за признаками и симптомами печеночной недостаточности. Для получения информации о критериях прекращения лечения интерфероном следует воспользоваться соответствующей инструкцией для медицинского применения. Применение эльтромбопага следует прекратить, если противовирусную терапию прекратили в связи с печеночной недостаточностью.

Тромботические/тромбоэмболические осложнения.

Во время контролируемых исследований с участием пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, получавших терапию интерфероном (n = 1439), у 38 из 955 пациентов (4 %), получавших эльтромбопаг, и у 6 из 484 (1 %) пациентов в группе плацебо развивались тромбоэмболические осложнения (ТЕО). Указанные тромботические/тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные события. Большинство ТЕО были несерьезными и были устранены до конца исследования. Тромбоз воротной вены является наиболее распространенным ТЕО в обеих группах лечения (2 % пациентов, получавших эльтромбопаг, против <1% тех, кто получал плацебо). Не наблюдалось никаких специфических связей между временем начала лечения и развитием ТЕО. У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или MELD ≥10 было зафиксировано вдвое больший риск развития ТЕО, чем у пациентов с более высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте ≥60 лет риск ТЕО был в 2 раза выше по сравнению с более молодыми пациентами. Эльтромбопаг таким пациентам нужно назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ и возможных рисков. Необходимо внимательно следить за признаками и симптомами развития ТЕО у таких пациентов.

Было установлено, что риск ТЕО увеличивается у пациентов с хронической печеночной недостаточностью (ХПН) при назначении эльтромбопага в дозе 75 мг 1 раз в сутки в течение двух недель при подготовке к инвазивным процедурам. У 6 из 143 (4 %) взрослых пациентов с ХПН, получавших эльтромбопаг, развивались ТЕО (все в системе воротной вены), в группе плацебо ТЕО развивались у 2 из 145 (1 %) пациентов (одно событие в системе воротной вены и один инфаркт миокарда). У 5 из 6 пациентов, получавших эльтромбопаг, развивались тромботические осложнения при количестве тромбоцитов > 200000/мкл в течение 30 дней с момента приема последней дозы. Эльтромбопаг не показан для лечения тромбоцитопении у пациентов с хронической печеночной недостаточностью в рамках подготовки к инвазивным процедурам.

По данным клинических исследований с эльтромбопагом у пациентов с ИТП, случаи тромбоэмболий наблюдались при низком и нормальном уровне тромбоцитов. С осторожностью следует назначать эльтромбопаг пациентам с факторами риска возникновения тромбоэмболии, включая наследственные (например, фактор V Лейдена) или приобретенные факторы риска (например, дефицит антитромбина II, антифосфолипидный синдром), пожилой возраст, длительный период иммобилизации, злокачественные новообразования, контрацептивы и гормональную заместительную терапию, хирургические вмешательства/травмы, ожирение, курение. Уровень тромбоцитов следует постоянно контролировать и в случае его роста выше необходимого уровня нужно решать вопрос о снижении дозы или прекращении лечения эльтромбопагом (см. раздел «Способ применения и дозы»). Всегда необходимо учитывать соотношение риск/польза при лечении пациентов с риском возникновения ТЕО любой этиологии.

В клинических испытаниях при рефрактерной АА не было выявлено ни одного случая ТЕО, однако риск развития этих явлений нельзя исключать у данной популяции пациентов из-за ограниченного количества больных, получавших лечение. Поскольку пациентам с показанием АА назначается максимальная утвержденная доза (150 мг/сутки) и с учетом характера реакции, развитие ТЕО можно ожидать в этой популяции пациентов.

Эльтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (по шкале Child–Pugh ≥ 5), если потенциальная польза от применения не будет превышать риск тромбоза воротной вены. Если принято решение о необходимости применения препарата, эльтромбопаг для лечения больных с ИТП и печеночной недостаточностью следует назначать с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Кровотечения после прекращения лечения эльтромбопагом.

После прекращения лечения эльтромбопагом у пациентов с ИТП может повторно возникнуть тромбоцитопения. У большинства пациентов после прекращения лечения Револадом количество тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение 2 недель, что увеличивает риск возникновения кровотечений и в некоторых случаях приводит к кровотечениям. Этот риск повышается, если лечение эльтромбопагом прекращается на фоне применения антикоагулянтов или антитромбоцитарных средств. При прекращении терапии эльтромбопагом рекомендуется восстановить лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры в соответствии с существующими клиническими рекомендациями. В качестве дополнительных мер можно прекратить антикоагулянтную и/или антитромбоцитарную терапию, пересмотреть антикоагуляционную или тромбоцитарную поддержку. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно в течение 4 недель после прекращения лечения эльтромбопагом.

В клинических исследованиях пациентов, больных ВГС, после прекращения приема пегинтерферона, рибавирина и эльтромбопага сообщалось о более высоком уровне возникновения желудочно-кишечных кровотечений, в том числе тяжелых и летальных. После прекращения терапии пациентов необходимо контролировать на наличие любых симптомов желудочно-кишечного кровотечения.

Костномозговое образование ретикулина и риск костномозгового фиброза.

Эльтромбопаг может увеличивать риск появления или усиленного образования ретикулиновых волокон в костном мозге. Значение этого, как и при применении других агонистов тромбопоэтино-вых рецепторов, еще не установлено.

Перед началом лечения эльтромбопагом следует тщательно изучить мазок периферической крови для определения исходного уровня морфологических нарушений клеток крови. После установления стабильного режима дозирования эльтромбопага ежемесячно необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. При появлении незрелых или диспластических клеток необходимо проанализировать мазок периферической крови на выявление новых или углубления уже существующих морфологических нарушений (например, разрывов и появления ядер в эритроцитах, незрелых лейкоцитов) или цитопений. Если у пациента появляются новые или углубляются уже существующие морфологические нарушения или возникает цитопения, лечение эльтромбопагом следует прекратить и решить вопрос о проведении биопсии костного мозга, включая окрашивание мазка для определения фиброза.

Злокачественные новообразования и их прогрессирование.

В отношении агонистов TPO-R существует теоретическое предположение, что они могут стимулировать прогрессирование существующих гематопоэтических новообразований, таких как миелодиспластический синдром. Агонисты тромбопоэтино-вых рецепторов являются факторами роста, вызывающими развитие клеток-предшественников тромбопоэза, их дифференцирование и продукцию тромбоцитов. Тромбопоэтино-вые рецепторы представлены, главным образом, на поверхности клеток миелоидного происхождения.

В клинических исследованиях применения агонистов тромбопоэтино-вых рецепторов у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) фиксировались случаи транзиторного увеличения количества бластных клеток и прогрессирования МДС до острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).

Диагноз ИТП или АА у взрослых и пожилых пациентов должен быть подтвержден путем исключения других нозологий, развивающихся с тромбоцитопенией, в частности следует исключить диагноз МДС. Следует рассмотреть возможность выполнения аспирации костного мозга и биопсии в течение течения заболевания и лечения, особенно у пациентов в возрасте от 60 лет, имеющих системные симптомы аномалий, такие как рост количества периферических бластных клеток.

Эффективность и безопасность применения эльтромбопага для лечения других тромбоцитопенических состояний, включая МДС или тромбоцитопению, индуцированную химиотерапией, не установлены. Эльтромбопаг следует применять только по утвержденным показаниям и не следует применять для лечения тромбоцитопении, вызванной МДС, или любой другой причины тромбоцитопении.

Цитогенетические дефекты и прогрессирование до МДС/ОМЛ у пациентов с АА.

Известно, что у пациентов с АА возникают цитогенетические дефекты. Неизвестно, повышает ли эльтромбопаг риск цитогенетических дефектов у пациентов с АА. В клиническом испытании фазы II эльтромбопага в начальной дозе 50 мг/сутки (с повышением дозы каждые 2 недели до максимальной дозы 150 мг/сутки) (ELT112523) у пациентов с рефрактерной АА возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 17,1% взрослых пациентов [7/41 (у 4 из которых были изменения в хромосоме 7)]. Медиана времени до появления цитогенетической патологии составляла 2,9 месяца.

В клиническом исследовании фазы II эльтромбопага в дозе 150 мг/сутки (с изменениями в зависимости от этнической принадлежности или возраста в соответствии с показаниями) (ELT116826) с участием пациентов с рефрактерной АА, возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 22,6% взрослых пациентов [7/31 (у 3 из которых были изменения в хромосоме 7)]. Все 7 пациентов имели нормальные цитогенетические параметры на исходном уровне. У шести пациентов отмечались цитогенетические дефекты на 3-м месяце лечения эльтромбопагом. У одного пациента отмечались цитогенетические дефекты на 6-м месяце лечения.

В клинических испытаниях эльтромбопага с участием пациентов с АА у 4% пациентов (5/133) был поставлен диагноз МДС. Медиана времени до постановки диагноза составляла 3 месяца с начала лечения эльтромбопагом.

Для пациентов с АА, которые не поддавались или трудно поддавались предыдущей иммуносупрессивной терапии, рекомендовано проведение обследования костного мозга с цитогенетическими исследованиями перед тем, как начинать прием эльтромбопага, а затем на 3 и на 6 месяце лечения. Если будут выявлены новые цитогенетические дефекты, следует оценить целесообразность продолжения лечения эльтромбопагом.

Катаракта и другие изменения со стороны органов зрения

По данным токсикологических исследований на животных, при применении эльтромбопага наблюдались случаи возникновения катаракты. В контролируемых исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией (n = 1439), получавших терапию интерфероном, прогрессирование уже существующей катаракты или впервые выявленные случаи катаракты составили 8 % в группе эльтромбопага и 5 % в группе плацебо. Кровоизлияния в сетчатку, преимущественно класса 1 или 2, были зарегистрированы у пациентов с ВГС, получавших интерферон, рибавирин и эльтромбопаг (2 % в группе эльтромбопага и 2 % в группе плацебо). Кровоизлияния наблюдались на поверхности сетчатки (преретинальные), под сетчаткой (субретинальные) или в ткани сетчатки. Рекомендуется регулярное офтальмологическое наблюдение за пациентами, в том числе с целью выявления катаракты.

Удлинение интервала QT / QTc.

Исследование интервала QTc у здоровых добровольцев, получавших по 150 мг эльтромбопага в сутки, не показало клинически значимого влияния на реполяризацию сердца. Об удлинении интервала QTc сообщается в клинических испытаниях с участием пациентов с ИТП и у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией. Клиническое значение этих случаев удлинения QTc неизвестно.

Снижение терапевтического эффекта лечения эльтромбопагом.

В случае снижения терапевтического эффекта лечения или невозможности поддерживать ответ тромбоцитов на лечение эльтромбопагом в пределах рекомендованных доз следует искать причинные факторы, включая повышение содержания ретикулиновых волокон в костном мозге.

Дети

Указанные особенности применения эльтромбопага для лечения ИТП необходимо учитывать при назначении препарата детям.

Влияние на показатели лабораторных анализов

Эльтромбопаг имеет сильную окраску, следовательно, может влиять на некоторые показатели лабораторных анализов. У пациентов, получавших Револад, наблюдались изменение цвета сыворотки и влияние на уровни общего билирубина и креатинина. Если результаты лабораторных анализов и клинические наблюдения не согласуются между собой, для определения достоверности результатов можно выполнить повторные анализы с использованием другого метода.

Содержание натрия

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/таблетку, покрытую пленочной оболочкой, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет достаточных данных о применении эльтромбопага беременным. По данным исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность лекарственного средства. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Револад не рекомендуется применять в период беременности.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Револад не рекомендуется для лечения женщин репродуктивного возраста, которые не пользуются средствами контрацепции.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли эльтромбопаг или его метаболиты в грудное молоко человека. По данным исследований на животных, эльтромбопаг проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск для младенца. Следует решить вопрос о прекращении кормления грудью или воздержании от лечения Револадом, взвешивая ожидаемую пользу от лечения для матери и потенциальный риск для ребенка.

Фертильность

Репродуктивная функция самок и самцов крыс при применении им доз препарата, сопоставимых с дозами эльтромбопага для человека, не пострадала. Однако риск для человека не может быть полностью исключен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эльтромбопаг оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или во время работы с другими механизмами. Клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций эльтромбопага, включая головокружение и отсутствие бдительности, следует учитывать при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, требующие концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Способ применения и дозы

Лечение эльтромбопагом следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гематологических заболеваний или хронического гепатита С и его осложнений.

Режим дозирования является индивидуальным и основывается на количестве тромбоцитов у каждого пациента. Целью лечения эльтромбопагом является не нормализация количества тромбоцитов.

Лечение пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП).

Для достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл необходимо применять минимальную эффективную дозу эльтромбопага. Коррекция дозы основывается на изменении количества тромбоцитов. Не следует использовать эльтромбопаг с целью нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов отмечалось в течение 1–2 недель после начала терапии эльтромбопагом, а снижение их количества — в течение 1–2 недель после прекращения применения препарата.

Взрослые пациенты и дети в возрасте от 6 до 17 лет

Рекомендуемая начальная доза эльтромбопага — 50 мг 1 раз в сутки. Лечение пациентов азиатского (восточно- и юго-восточноазиатского) происхождения следует начинать с уменьшенной дозы — 25 мг 1 раз в сутки.

Дети в возрасте от 1 до 5 лет

Рекомендуемая начальная доза эльтромбопага — 25 мг 1 раз в сутки.

Мониторинг и коррекция дозировки.

После начала лечения эльтромбопагом дозу необходимо корректировать таким образом, чтобы достичь уровня тромбоцитов ≥ 50000/мкл и поддерживать его для снижения риска возникновения кровотечений. Не следует превышать дозу 75 мг в сутки.

В ходе лечения эльтромбопагом необходимо регулярно контролировать печеночные функциональные пробы и гематологические показатели и корректировать дозу эльтромбопага на основании уровня тромбоцитов, как указано в таблице 3. Развернутый анализ крови, включая подсчет количества тромбоцитов и мазок периферической крови, следует проводить еженедельно до установления стабильного уровня тромбоцитов (≥ 50000/мкл не менее 4 недель подряд). После этого развернутый анализ крови проводится ежемесячно.

Применяется наименьшая эффективная доза препарата для поддержания необходимого уровня тромбоцитов.

Таблица 3

Коррекция дозы эльтромбопага для пациентов с ИТП

Количество тромбоцитов	Доза
< 50000/мкл после не менее чем 2 недель терапии	Увеличить суточную дозу на 25 мг до достижения максимальной дозы 75 мг в сутки.*
≥ 50000/мкл и ≤ 150000/мкл	Применять наименьшую эффективную дозу эльтромбопага и/или сопутствующего препарата для лечения ИТП для поддержания уровня тромбоцитов, предотвращающего кровотечение или уменьшающего его.
> 150000/мкл и ≤ 250000/мкл	Уменьшить суточную дозу на 25 мг. Подождать 2 недели для оценки эффекта от этого и последующей соответствующей корректировки дозы**.
> 250000/мкл	Прекратить применение эльтромбопага, увеличить частоту подсчёта тромбоцитов до 2 раз в неделю. При уровне тромбоцитов ≤ 100000/мкл повторно назначить эльтромбопаг в уменьшенной на 25 мг суточной дозе.

* Для пациентов, получающих терапию эльтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз через сутки, повышать дозу до 25 мг 1 раз в сутки.

** Для пациентов, получающих терапию эльтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попытаться возобновить лечение в дозе 25 мг через сутки.

Эльтромбопаг можно применять дополнительно к другим лекарственным средствам для лечения ИТП. В соответствии с клиническим состоянием следует корректировать дозу сопутствующих лекарственных средств для лечения ИТП с целью предотвращения чрезмерного повышения количества тромбоцитов в ходе лечения эльтромбопагом.

Перед каждым новым изменением дозы следует подождать не менее 2 недель после предыдущей коррекции дозы, чтобы оценить ответ уровня тромбоцитов пациента на лечение.

Стандартной величиной изменения дозы эльтромбопага при увеличении или уменьшении суточной дозы является 25 мг в сутки.

Прекращение лечения.

Применение эльтромбопага следует прекратить, если уровень тромбоцитов не повысился до величины, достаточной для предотвращения клинически значимого кровотечения, после 4 недель лечения эльтромбопагом в дозе 75 мг 1 раз в сутки.

Необходимо периодически проводить клиническое обследование пациента и принимать решение о продолжении лечения на индивидуальной основе. У пациентов с интактной селезёнкой следует оценить возможность проведения спленэктомии. После прекращения лечения возможное повторное возникновение тромбоцитопении.

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим ВГС.

При применении эльтромбопага в комбинации с противовирусными препаратами следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

В клинических исследованиях повышение количества тромбоцитов в целом наблюдалось в течение 1 недели после начала лечения эльтромбопагом. Целью лечения должно быть достижение минимально необходимого количества тромбоцитов для начала противовирусной терапии. В ходе противовирусной терапии целью лечения должно быть поддержание количества тромбоцитов на уровне, предотвращающем риск кровотечения, обычно это 50000–75000/мкл. Следует избегать уровня тромбоцитов > 75000/мкл. Применяется наименьшая эффективная доза эльтромбопага для достижения и поддержания количества тромбоцитов, необходимого для начала и оптимизации противовирусной терапии. Подбор дозы основан на восстановлении количества тромбоцитов.

Начальная доза.

Начальная доза препарата составляет 25 мг 1 раз в сутки. Не требуется изменять дозу пациентам с восточно/юго-восточной азиатской принадлежностью или пациентам с лёгким нарушением функции печени.

Мониторинг и коррекция дозы.

Дозу эльтромбопага увеличивают на 25 мг каждые 2 недели до достижения количества тромбоцитов, оптимального для начала противовирусной терапии. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно до начала противовирусной терапии. В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может снизиться, поэтому немедленно корректировать дозу не следует (см. таблицу 3).

В ходе противовирусной терапии дозу эльтромбопага следует корректировать таким образом, чтобы избежать снижения дозы пегинтерферона, поскольку снижение количества тромбоцитов увеличивает риск кровотечения у пациентов (см. таблицу 4). Количество тромбоцитов следует контролировать еженедельно до достижения стабильного уровня, обычно это 50000–75000/мкл. В дальнейшем ежемесячно необходимо проводить мониторинг общего анализа крови, включая количество тромбоцитов и мазок периферической крови.

Следует рассмотреть возможность ежедневного уменьшения дозы на 25 мг, если количество тромбоцитов превышает необходимый уровень. Через 2 недели следует оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы.

Не следует превышать дозу 100 мг в сутки.

Таблица 4

Коррекция дозы эльтромбопага для пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в ходе противовирусной терапии

Количество тромбоцитов	Дозировка
< 50000/мкл после не менее чем 2 недель терапии	Увеличить суточную дозу на 25 мг, но не более 100 мг в сутки.
≥ 50000/мкл и ≤ 100000/мкл	Минимальная доза эльтромбопага, позволяющая избежать снижения дозы пегинтерферона.
≥ 100000/мкл и ≤ 150000/мкл	Снизить суточную дозу до 25 мг. Через 2 недели оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы*.
> 150000/мкл	Прекратить лечение эльтромбопагом; увеличить частоту контроля количества тромбоцитов до 2 раз в неделю. Как только количество тромбоцитов составит ≤ 100000/мкл, возобновить терапию в суточной дозе, сниженной на 25 мг**.

* В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может снизиться, поэтому немедленно корректировать дозу не следует.

** Для пациентов, получающих терапию эльтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попытаться возобновить лечение в дозе 25 мг через сутки.

Прекращение лечения.

Если после 2-недельной терапии эльтромбопагом в дозе 100 мг не был достигнут необходимый уровень тромбоцитов для начала противовирусной терапии, применение эльтромбопага следует прекратить.

Лечение эльтромбопагом следует прекратить, если прекращается противовирусная терапия. Избыточный уровень тромбоцитов или серьезные нарушения печеночных функциональных тестов также требуют прекращения лечения.

Апластическая анемия тяжелой степени.

Начальная доза.

Начальная доза эльтромбопага составляет 50 мг 1 раз в сутки. Для пациентов с восточно- и юго-восточноазиатским происхождением прием эльтромбопага следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Лечение не следует начинать, если у пациентов имеются установленные цитогенетические дефекты хромосомы 7.

Мониторинг и коррекция дозы.

Гематологический ответ требует титрования дозы, обычно до 150 мг, и может занять до 16 недель с начала приема эльтромбопага. Дозу эльтромбопага следует корректировать с шагом 50 мг каждые 2 недели для достижения необходимого количества тромбоцитов ≥ 50 000/мкл. Для пациентов, принимающих 25 мг 1 раз в сутки, дозу следует сначала увеличить до 50 мг в сутки, а затем уже увеличивать дозу на 50 мг. Дозу 150 мг в сутки превышать не следует. Во время терапии с применением эльтромбопага следует проводить мониторинг клинических гематологических показателей и печеночных проб и изменять дозу эльтромбопага в соответствии с количеством тромбоцитов, как указано в таблице 5.

Таблица 5

Коррекция дозы эльтромбопага у пациентов с апластической анемией тяжелой степени

Количество тромбоцитов	Коррекция дозы или ответ
< 50 000/мкл после не менее чем 2 недель терапии	Увеличивать суточную дозу на 50 мг до достижения максимальной дозы 150 мг в сутки. Для пациентов, принимающих 25 мг 1 раз в сутки, сначала повысить до 50 мг в сутки, а затем увеличивать дозу на 50 мг.
От ≥ 50 000/мкл до ≤ 150 000/мкл	Применять наименьшую дозу элтромбопага, достаточную для поддержания количества тромбоцитов.
От > 150 000/мкл до ≤ 250 000/мкл	Снизить суточную дозу на 50 мг. Подождать две недели для оценки эффекта и дальнейшей коррекции дозы (при необходимости).
> 250 000/мкл	Прекратить применение элтромбопага; по крайней мере на один неделю. После достижения количества тромбоцитов ≤ 100 000/мкл возобновить терапию, снизив суточную дозу на 50 мг.

Постепенное снижение дозы для пациентов с ответом по трем показателям (уровни лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов).

Для пациентов, достигших ответа по трем показателям, включая отсутствие необходимости в трансфузиях, продолжающееся не менее 8 недель: доза элтромбопага может быть снижена на 50 %.

Если анализ крови остается стабильным в течение 8 недель при сниженной дозе, следует прекратить прием элтромбопага и проводить мониторинг показателей анализа крови. Если количество тромбоцитов снижается до < 30 000/мкл, гемоглобина до < 9 г/дл или абсолютное число нейтрофилов < 0,5 × 10⁹/л, прием элтромбопага может быть возобновлен в предыдущей эффективной дозе.

Прекращение лечения.

Если гематологический ответ не наблюдается через 16 недель терапии, применение элтромбопага следует прекратить. Если не выявлено новых цитогенетических дефектов, следует оценить целесообразность продолжения приема элтромбопага. Применение элтромбопага следует прекратить при чрезмерных изменениях количества тромбоцитов (как указано в таблице 4) или значительных отклонениях значений печеночных проб от нормы.

Специальные популяции.

Почечная недостаточность.

Коррекция дозы не требуется. Лечение пациентов с почечной недостаточностью следует проводить с осторожностью и контролировать уровень сывороточного креатинина и/или проводить анализы мочи.

Печеночная недостаточность.

Элтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТП и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда – Пью ≥ 5), если только ожидаемая польза от применения не превышает установленного риска портального венозного тромбоза (см. раздел «Особенности применения»).

Если применение элтромбопага считается необходимым для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, начальная доза должна составлять 25 мг в сутки. Увеличивать дозу элтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии.

Для пациентов с хроническим ВГС и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда – Пью ≤ 6) коррекция дозы не требуется. Пациентам с хроническим ВГС и пациентам с тяжелой апластической анемией и печеночной недостаточностью следует начинать лечение элтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки. Увеличивать дозу элтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 2 недели после начала терапии.

Установлено повышение риска побочных эффектов, включая печеночную декомпенсацию и тромбоэмболические осложнения, у пациентов с хроническими заболеваниями печени при лечении элтромбопагом в период подготовки к инвазивному вмешательству или в ходе противовирусной терапии у пациентов с ВГС (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста.

Данные по применению элтромбопага для лечения пациентов с ИТП в возрасте от 65 лет ограничены, а клинический опыт применения препарата у пациентов с ИТП в возрасте от 85 лет отсутствует. В целом, согласно данным клинических исследований элтромбопага, существенной разницы в безопасности применения препарата у пациентов младше 65 лет и старше 65 лет не установлено. По данным других клинических наблюдений, различий в терапевтическом эффекте между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами выявлено не было, однако нельзя исключать возможность повышенной чувствительности у некоторых пациентов пожилого возраста.

Данные по применению элтромбопага для лечения пациентов с ВГС в возрасте от 75 лет ограничены. Эти пациенты должны получать препарат с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты восточно/юго-восточноазиатского происхождения.

Для детей и взрослых пациентов из стран Восточной и Юго-Восточной Азии, включая пациентов с печеночной недостаточностью, начальная доза элтромбопага должна составлять 25 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»).

Необходимо контролировать количество тромбоцитов и руководствоваться стандартными критериями для дальнейшей модификации дозы.

Дети.

Револад, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не рекомендуется применять для лечения детей в возрасте до 1 года с хронической ИТП в связи с недостаточностью данных об эффективности и безопасности препарата.

Данные об эффективности и безопасности элтромбопага у детей и подростков (< 18 лет) с тромбоцитопенией, связанной с хроническим ВГС или ТАА, отсутствуют.

Передозировка.

Симптомы.

Во время клинических исследований с участием пациентов с ИТП был зарегистрирован один случай передозировки, когда пациент принял 5000 мг элтромбопага. Сообщение о побочной реакции включало умеренную сыпь, транзиторную брадикардию, усталость и повышение уровня трансаминаз. Уровень печеночных ферментов, измеренный между 2-м и 18-м днем после передозировки, повысился в 1,6 раза выше верхней границы нормы для АСТ, в 3,9 раза — для АЛТ и в 2,4 раза — для общего билирубина. Количество тромбоцитов составляло 672 000/мкл на 18-й день после передозировки, максимальный уровень тромбоцитов достигал 929 000/мкл. Все побочные реакции исчезли после лечения без осложнений.

Лечение.

В результате передозировки количество тромбоцитов может чрезмерно увеличиться и вызвать тромботические/тромбоэмболические осложнения. При передозировке следует принять перорально препараты металлов, содержащих катионы, такие как кальций, алюминий или магний, для образования хелатных комплексов с элтромбопагом и ограничения его абсорбции. Следует тщательно контролировать уровень тромбоцитов. Повторно начинать лечение элтромбопагом можно в соответствии с приведенными рекомендациями (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Поскольку элтромбопаг не выводится в значительной степени почками и в основном связывается с белками плазмы, гемодиализ не будет эффективным методом элиминации элтромбопага.

Побочные реакции.

Иммунная тромбоцитопения у взрослых пациентов с ИТП и детей

Безопасность применения препарата Револад оценивали у взрослых пациентов (n=763) в рамках объединённых, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований TRA100773A и B, TRA102537 (RAISE) и TRA113765, в которых 403 пациента получали препарат Револад, а 179 пациентов — плацебо, а также на основании данных завершённых открытых исследований (n=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) и TRA112940. Пациенты получали исследуемый препарат до 8 лет (в рамках EXTEND). Наиболее серьёзными побочными реакциями были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения. Наиболее частые побочные реакции, возникавшие как минимум у 10 % пациентов, включали: тошноту, диарею, повышение уровня аланинаминотрансферазы и боль в спине.

Безопасность применения препарата Револад у детей (в возрасте от 1 до 17 лет) с ранее леченной ИТП была продемонстрирована в двух исследованиях (n=171). PETIT2 (TRA115450) представляло собой двойное слепое, открытое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, состоявшее из двух частей. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу применения препарата Револад (n=63) или плацебо (n=29) в течение 13 недель в рандомизированный период исследования. PETIT (TRA108062) представляло собой открытое и двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование по когортам с отсроченным по времени набором пациентов, состоявшее из 3 частей. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу применения препарата Револад (n=44) или плацебо (n=21) в течение 7 недель. Профиль нежелательных реакций был сопоставим с тем, который наблюдался у взрослых, с добавлением некоторых нежелательных реакций, отмеченных знаком «♦» в таблице ниже. Наиболее распространёнными нежелательными реакциями у детей с ИТП в возрасте от 1 года (≥3 % и более, чем в группе плацебо) были инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, кашель, лихорадка, боль в желудке, боль в ротоглотке, зубная боль и ринорея.

Тромбоцитопения, связанная с вирусом гепатита С, у взрослых пациентов

ENABLE 1 (TPL103922 n=716, n=715 получали эльтромбопаг) и ENABLE 2 (TPL108390 n=805) представляли собой рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые исследования для оценки безопасности и эффективности препарата Револад у пациентов с тромбоцитопенией, связанной с вирусом гепатита С, которые в противном случае имели право начать противовирусную терапию. В исследованиях по гепатиту С популяция для оценки безопасности включала всех рандомизированных пациентов, получавших исследуемый препарат в двойном слепом периоде во время Части 2 исследования ENABLE 1 (лечение препаратом Револад n=450, плацебо n=232) и исследования ENABLE 2 (лечение препаратом Револад n=506, плацебо n=252). Пациенты анализировались в соответствии с назначенной схемой лечения (общая популяция для оценки безопасности в двойном слепом периоде, препарат Револад n=955 и плацебо n=484).

Наиболее серьёзными побочными реакциями, выявленными в ходе исследований терапии ИТП или ВГС, были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения.

Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдавшимися как минимум у 10 % пациентов) любой степени тяжести в исследованиях терапии ИТП или ВГС были головная боль, анемия, снижение аппетита, бессонница, кашель, тошнота, диарея, гипербилирубинемия, алопеция, зуд, боль в мышцах, гипертермия, утомляемость, гриппоподобные заболевания, астения, озноб и периферические отёки.

Тяжёлая апластическая анемия у взрослых пациентов

Безопасность Револада при тяжёлой апластической анемии оценивали в ходе неконтролируемого открытого исследования с участием 43 пациентов, в котором 11 пациентов (26 %) получали лечение более 6 месяцев, а 7 пациентов (16 %) — более 1 года. Наиболее серьёзными побочными реакциями были фебрильная нейтропения и сепсис/инфекция. Наиболее частые побочные реакции, возникавшие как минимум у 10 % пациентов, включали: головную боль, головокружение, бессонницу, кашель, одышку, боль в ротоглотке, ринорею, тошноту, диарею, боль в животе, повышенный уровень трансаминаз, экхимозы, артралгию, мышечные спазмы, боль в конечностях, утомляемость, фебрильную нейтропению и лихорадку.

Побочные реакции, о которых сообщалось в исследованиях с участием 763 взрослых пациентов и 171 пациента детского возраста с ИТП, 1520 пациентов с ВГС, 43 пациентов с ТАА, а также в пострегистрационных отчётах, перечислены ниже по классификации MedDRA по частоте возникновения. В пределах каждого класса органов и систем побочные реакции на лекарственный препарат классифицируются по частоте, причём сначала приводятся наиболее часто встречающиеся побочные реакции. Частота возникновения каждой побочной реакции указана с использованием следующего условного разделения (CIOMS III): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥1/1000 и < 1/100), редко (≥1/10000 и < 1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (по имеющимся данным частоту определить невозможно).

При лечении ИТП.

Класс системы органов	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	очень часто	Назофарингит♦, инфекция верхних дыхательных путей♦
	часто	Фарингит, грипп, герпес полости рта, пневмония, синусит, тонзиллит, инфекции дыхательных путей, гингивит
	нечасто	Инфекция кожи
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы)	нечасто	Рак ректосигмоидного отдела толстой кишки
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	часто	Анемия, эозинофилия, лейкоцитоз, тромбоцитопения, снижение уровней гемоглобина, снижение уровней лейкоцитов
	нечасто	Анисоцитоз, гемолитическая анемия, миелоцитоз, повышение уровней палочкоядерных нейтрофилов, наличие миелоцитов, повышение количества тромбоцитов, повышение уровней гемоглобина
Нарушения со стороны иммунной системы	нечасто	Гиперчувствительность
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	часто	Гипокалиемия, снижение аппетита, повышение уровней мочевой кислоты в крови
	нечасто	Анорексия, подагра, гипокальциемия
Психические расстройства	часто	Нарушение сна, депрессия
	нечасто	Апатия, изменения настроения, плаксивость
Нарушения со стороны нервной системы	часто	Парестезия, гипестезия, сонливость, мигрень
	нечасто	Тремор, нарушение равновесия, дизестезия, гемипарез, мигрень с аурой, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение речи, токсическая нейропатия, сосудистая головная боль
Нарушения со стороны органа зрения	часто	Сухость в глазах, нечёткость зрения, боль в глазах, снижение остроты зрения
	нечасто	Лентикулярное помутнение, астигматизм, кортикальная катаракта, повышенное слезотечение, ретинальные кровоизлияния, ретинальная пигментная эпителиопатия, ухудшение зрения, нарушения тестов на остроту зрения, блефарит и сухой кератоконъюнктивит
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта	часто	Боль в ушах, вертиго
Нарушения со стороны сердца	нечасто	Тахикардия, острый инфаркт миокарда, кардиоваскулярные нарушения, цианоз, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме
Нарушения со стороны сосудов	часто	Тромбоз глубоких вен, гематома, приливы жара
	нечасто	Эмболия, тромбофлебит поверхностных вен, покраснение лица
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения	очень часто	Кашель♦
	часто	Боль в ротоглотке♦, ринорея♦
	нечасто	Лёгочная эмболия, инфаркт лёгких, неприятные ощущения в носу, появление пузырьков и боль в ротоглотке, осложнения со стороны околоносовых пазух, синдром ночного апноэ
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	очень часто	Тошнота, диарея
	часто	Сухость во рту, зубная боль♦, рвота, боль в животе*, кровотечение в полости рта, вздутие * Очень распространены у детей с ИТП
	нечасто	Сухость во рту, глоссодиния, болезненность живота, обесцвечивание стула, пищевое отравление, частая дефекация, гематемезис, дискомфорт во рту
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	очень часто	Повышение уровня аланинаминотрансферазы†
	часто	Повышение уровня аспартатаминотрансферазы†, гипербилирубинемия, нарушение функции печени
	нечасто	Холестаз, поражение печени, гепатит, медикаментозное поражение печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	часто	Высыпания, алопеция, гипергидроз, генерализованный зуд, петехии
	нечасто	Крапивница, дерматоз, холодный пот, эритема, меланоз, нарушение пигментации, обесцвечивание кожи, шелушение кожи
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	очень часто	Боль в спине
	часто	Миалгия, судороги мышц, скелетно-мышечная боль, боль в костях
	нечасто	Мышечная слабость
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	часто	Протеинурия, повышение уровня креатинина в крови, тромбоцитарная микроангиопатия с почечной недостаточностью‡
	нечасто	Почечная недостаточность, лейкоцитурия, волчаночный нефрит, никтурия, повышение уровня мочевины в крови, повышение соотношения белок/креатинин в моче
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы	часто	Меноррагии
Общие нарушения и состояния в месте применения	часто	Лихорадка*, боль в груди, астения *Очень распространены у детей с ИТП
	нечасто	Ощущение жара, кровотечения в месте пункции сосудов, ощущение тревожности, воспаление ран, недомогание, ощущение инородного тела
Лабораторные данные	часто	Повышение уровня щелочной фосфатазы крови
	нечасто	Повышение уровня альбумина крови, повышение общего уровня белка, снижение уровня альбумина крови, повышение уровня рН мочи
Травмы, отравления и осложнения процедур	нечасто	Солнечные ожоги

♦ Дополнительные побочные реакции, наблюдаемые в ходе педиатрических исследований (в возрасте от 1 до 17 лет).

† Повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы может возникать одновременно, хотя и с меньшей частотой.

‡ сгруппировано по преобладающим терминам: острое нарушение функции почек и почечная недостаточность

При лечении ВГС (в сочетании с противовирусной терапией интерфероном и рибавирином).

Класс органов системы	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	часто	Инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, назофарингит, грипп, герпес полости рта
	нечасто	Гастроэнтерит, фарингит
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)	часто	Злокачественные новообразования печени
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	очень часто	Анемия
	часто	Лимфопения
	нечасто	Гемолитическая анемия
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	очень часто	Снижение аппетита
	часто	Гипергликемия, патологическая потеря массы тела
Психические расстройства	часто	Депрессия, беспокойство, нарушение сна
	нечасто	Нарушение сознания, возбуждение
Нарушения со стороны нервной системы	очень часто	Головная боль
	часто	Головокружение, нарушение внимания, дисгевзия, печеночная энцефалопатия, летаргия, нарушение памяти, парестезия
Нарушения со стороны органа зрения	часто	Катаракта, экссудаты сетчатки, сухость глаз, желтушность глаз, кровоизлияние в сетчатку
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта	часто	Вертиго
Нарушения со стороны сердца	часто	Усиленное сердцебиение
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения	очень часто	Кашель
	часто	Одышка, боль в ротоглотке, одышка при физической нагрузке, кашель с мокротой
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	очень часто	Тошнота, диарея
	часто	Рвота, асцит, боль в желудке, боль в верхних отделах ЖКТ, диспепсия, сухость во рту, запор, вздутие, зубная боль, стоматит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, дискомфорт в желудке, варикозное расширение вен
	нечасто	Кровотечение из вен пищевода, гастрит, язвенный стоматит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	часто	Гипербилирубинемия, желтуха, медикаментозное поражение печени
	нечасто	Тромбоз воротной вены, печеночная недостаточность
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	очень часто	Зуд
	часто	Высыпания, сухость кожи, экзема, высыпания со зудом, эритема, гипергидроз, генерализованный зуд, алопеция
	нечасто	Поражения кожи, изменение цвета кожи, гиперпигментация кожи, ночное потоотделение
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	очень часто	Миалгия
	часто	Артралгия, мышечные спазмы, боль в спине, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль, боль в костях
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	нечасто	тромбоцитарная микроангиопатия с острой почечной недостаточностью†, дизурия
Общие нарушения и состояния в месте применения	очень часто	Пирексия, утомляемость, гриппоподобный синдром, астения, озноб
	часто	Раздражительность, боль, недомогание, реакция в месте инъекции, боль в груди несердечного происхождения, отек, периферический отек
	нечасто	Зуд в месте инъекции, высыпания в месте инъекции, дискомфорт в груди
Лабораторные данные	часто	Повышение уровня билирубина в крови, снижение массы тела, снижение уровня лейкоцитов, снижение уровня гемоглобина, нейтропения, повышенное международное нормализованное отношение, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, повышение уровня глюкозы в крови, снижение уровня альбумина в крови
	нечасто	Удлинение интервала QT на электрокардиограмме

†сгруппирована по преобладающим терминам олигурия, почечная недостаточность и нарушение функции почек

Популяция исследования ТАА.

Класс системы органов	Частота	Побочная реакция
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	часто	Нейтропения, инфаркт селезёнки
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	часто	Перегрузка железом, снижение аппетита, гипогликемия, повышение аппетита
Психические расстройства	часто	Тревожность, депрессия
Нарушения со стороны нервной системы	очень часто	Головная боль, головокружение
	часто	Обморок
Нарушения со стороны органа зрения	часто	Сухость глаз, катаракта, желтушность глаз, помутнение зрения, ухудшение зрения, плавающие помутнения стекловидного тела
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения	очень часто	Кашель, боль в ротоглотке, ринорея
	часто	Носовое кровотечение
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	очень часто	Диарея, тошнота, кровоточивость дёсен, боль в желудке
	часто	Образование пузырьков на слизистой оболочке рта, боль в полости рта, рвота, дискомфорт в желудке, запор, вздутие, дисфагия, обесцвечивание стула, отёк языка, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, метеоризм
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	очень часто	Повышение уровней трансаминаз
	часто	Повышение уровней билирубина в крови (гипербилирубинемия), желтуха
	неизвестно	Лекарственное поражение печени* * Случаи лекарственного поражения печени были зарегистрированы у пациентов с ИТП и ВГС
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	часто	Петехии, сыпь, зуд, крапивница, поражения кожи, макулярная сыпь
	неизвестно	Изменение цвета кожи, гиперпигментация кожи
Musculosketal and connective tissue disorders	очень часто	Артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы
	часто	Боль в спине, миалгия, боль в костях
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	часто	Хроматурия
Общие нарушения и состояния в месте применения	очень часто	Утомляемость, пирексия, озноб
	часто	Астения, периферический отёк, недомогание
Лабораторные данные	часто	Повышение уровней креатинфосфокиназы в крови

Описание некоторых побочных реакций

Тромбоэмболические осложнения

В 3 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических исследованиях с участием 446 взрослых пациентов с ИТП, получавших эльтромбопаг, у 17 пациентов возникло в общей сложности 19 тромбоэмболических осложнений, включая (в порядке убывания частоты возникновения) тромбоз глубоких вен (6), лёгочную эмболию (6), острый инфаркт миокарда (2), церебральный инфаркт (2), эмболию (1) (см. раздел «Особенности применения»).

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании (228 пациентов) после 2 недель лечения перед инвазивными процедурами у 6 из 143 (4 %) взрослых пациентов с хроническими заболеваниями печени, получавших эльтромбопаг, возникло 7 тромбоэмболических осложнений в системе воротной вены и у 2 из 145 (1 %) пациентов плацебо-группы возникло 3 тромбоэмболических осложнения. У 5 из 6 пациентов, получавших эльтромбопаг, тромбоэмболические осложнения возникли при количестве тромбоцитов >200000/мкл.

За исключением количества тромбоцитов ≥200000/мкл, не было выявлено других специфических факторов риска у пациентов, у которых возникали тромбоэмболические осложнения.

В контролируемых исследованиях пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, получавших терапию интерфероном (n = 1439), у 38 из 955 (4 %), получавших эльтромбопаг, и у 6 из 484 (1 %) пациентов плацебо-группы развивались тромбоэмболические осложнения (ТЕО). Указанные тромботические/тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные события. Тромбоз воротной вены является наиболее распространённым ТЕО в обеих группах лечения (2 % пациентов, получавших эльтромбопаг, против <1 % получавших плацебо) (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или МELD ≥10 был зафиксирован вдвое больший риск развития ТЕО, чем у пациентов с более высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте от 60 лет риск ТЕО был в 2 раза выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Печеночная недостаточность (при применении с интерфероном)

Пациенты с ВГС и циррозом печени при получении терапии альфа-интерфероном имеют риск развития печеночной декомпенсации. В 2 контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС о признаках печеночной декомпенсации (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) сообщалось чаще в группе эльтромбопага (11 %), чем в группе плацебо (6 %). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или при начальном значении показателя по шкале MELD ≥10 был зафиксирован втрое больший риск печеночной декомпенсации и повышенный риск летальных неблагоприятных событий по сравнению с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печени. Эльтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками необходимо внимательно контролировать симптомы печеночной декомпенсации (см. раздел «Особенности применения»).

Риск гепатотоксичности

В ходе контролируемых клинических исследований лечения хронической ИТП с применением эльтромбопага наблюдалось увеличение сывороточных уровней АЛТ, АСТ и билирубина.

Эти нарушения были лёгкими (степень 1–2), носили обратимый характер и не сопровождались клинически значимыми симптомами, указывающими на нарушение функции печени. Среди участников 3 плацебо-контролируемых исследований лечения ИТП у 1 пациента плацебо-группы и 1 пациента группы эльтромбопага развилась печеночная недостаточность 4 степени. В двух плацебо-контролируемых исследованиях лечения детей (в возрасте от 1 до 17 лет) с хронической ИТП уровни АЛТ, более чем в 3 раза превышающие верхнюю границу нормы (ВГН), были выявлены у 4,7 % и 0 % пациентов групп эльтромбопага и плацебо соответственно.

В двух контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ВГС уровни АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза превышающие ВГН, были выявлены у 34 % и 38 % пациентов групп эльтромбопага и плацебо соответственно. Применение эльтромбопага вместе с пегинтерфероном/рибавирином связано с непрямой гипербилирубинемией. Уровень общего билирубина ≥ 1,5 х ВГН был выявлен у 76 % и 50 % пациентов групп эльтромбопага и плацебо соответственно.

В ходе нерандомизированного исследования фазы II монотерапии рефрактерной ТАА уровни АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза превышающие ВГН, и общего (непрямого) билирубина, более чем в 1,5 раза превышающие ВГН, наблюдались у 5 % пациентов. Уровни общего билирубина, более чем в 1,5 раза превышающие ВГН, наблюдались у 14 % пациентов.

Тромбоцитопения после прекращения лечения.

По данным 3 контролируемых клинических исследований, наблюдалось транзиторное снижение уровня тромбоцитов ниже исходного уровня после прекращения лечения у 8 % пациентов группы эльтромбопага и 8 % группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

Увеличение уровня ретикулина в костном мозге.

По данным клинических исследований, не было выявлено признаков клинически значимых нарушений костного мозга или клинических симптомов, указывающих на нарушение функции костного мозга. У 1 пациента лечение эльтромбопагом было прекращено в связи с появлением ретикулина в костном мозге (см. раздел «Особенности применения»).

Цитогенетические дефекты.

В клиническом исследовании фазы II эльтромбопага в начальной дозе 50 мг/сут (с повышением дозы каждые 2 недели до максимальной дозы 150 мг/сут) (ELT112523) с участием пациентов с рефрактерной ТАА возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 17,1 % взрослых пациентов (7/41 (у 4 из которых были изменения в хромосоме 7)). Медиана времени до появления цитогенетической патологии составляла 2,9 месяца.

В клиническом исследовании фазы II эльтромбопага в дозе 150 мг/сут (с изменениями в зависимости от этнической принадлежности или возраста в соответствии с показаниями) (ELT116826) с участием пациентов с рефрактерной ТАА возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 22,6 % взрослых пациентов (7/31 (у 3 из которых были изменения в хромосоме 7)). Все 7 пациентов имели нормальные цитогенетические параметры на исходном уровне. У шести пациентов отмечались цитогенетические дефекты на 3-м месяце лечения эльтромбопагом. У одного пациента отмечались цитогенетические дефекты на 6-м месяце лечения.

В ходе неконтролируемого открытого исследования ТАА пациентам проводили пункцию костного мозга и оценивали цитогенетические дефекты. У 8 (19 %) пациентов были выявлены новые цитогенетические дефекты, включая 5 пациентов, имевших изменения в хромосоме 7. По результатам двух текущих исследований (ELT116826 и ELT116643), цитогенетические дефекты были выявлены у 4 из 28 (14 %) и у 4 из 62 (6 %) пациентов в каждом исследовании.

Гематологические злокачественные новообразования.

По данным неконтролируемого открытого исследования ТАА у 3 (7 %) пациентов был диагностирован МДС после лечения эльтромбопагом, в двух текущих исследованиях (ELT116826 и ELT116643) у 1 из 28 (4 %) и у 1 из 62 (2 %) пациентов был диагностирован МДС и ОМЛ.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре ниже 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 7 таблеток в блистере из полиамида/алюминиевой фольги/поливинилхлорида. По 4 блистера (для таблеток по 25 мг) или по 2 блистера (для таблеток по 50 мг) в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производители.

1. Глаксо Веллком С.А., Испания/
   Glaxo Wellcome S.A., Spain (Выпуск серии);

2. Новартис Фармасьютика, С.А., Испания/
   Novartis Farmaceutica, S.А., Spain (Выпуск серии)

3. Новартис Фармасьютикал Мануфактуринг ЛЛС, Словения/
   Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Slovenia (Выпуск серии).

Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности.

1. Глаксо Веллком С.А.,
   Авда. Экстремадура, 3, Пол. Инд. Аллендедуеро, Аранда де Дуэро, Бургос, 09400, Испания/
   Glaxo Wellcome S.A.,
   Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain.

2. Новартис Фармасьютика, С.А.,
   Гран Виа де лес Кортс Каталанес 764, Барселона, 08013, Испания/
   Novartis Farmaceutica, S.A.,
   Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Spain

3. Новартис Фармасьютикал Мануфактуринг ЛЛС,
   ул. Веровшкова 57, Любляна, 1000, Словения/
   Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC,
   Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1000, Slovenia.