Revolad™

I N S T R U Z I O N E per l'uso medicinale del medicinale REVOVOLAD™ (REVOLADE™)

Composizione:

Principio attivo: eltrombopag;

1 compressa contiene 25 o 50 mg di eltrombopag (sotto forma di eltrombopag olamina);

Eccipienti: stearato di magnesio, mannitolo (E 421), cellulosa microcristallina, povidone K30, sodio starch glycolate (tipo A); rivestimento Opadry White YS-1-7706-G: idrossipropilmetilcellulosa, macrogol 400, biossido di titanio (E 171), polisorbato 80 (per compresse da 25 mg); rivestimento Opadry Brown 03B26716: idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 400, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172) (per compresse da 50 mg).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse da 25 mg: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film, di colore bianco, con incisione GS NX3 e 25 su un lato; compresse da 50 mg: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film, di colore marrone, con incisione GS UFU e 50 su un lato.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antiedemorragici, emostatici sistemici.

Codice ATC B02B X05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La trombopoietina è il citochina principale coinvolta nella regolazione della megacariopoiesi e nella produzione delle piastrine ed è il ligando endogeno per i recettori della trombopoietina. Eltrombopag interagisce con il dominio transmembrana del recettore della trombopoietina umana e innesca una cascata di segnali simile, ma non identica, a quella attivata dalla trombopoietina endogena, inducendo la proliferazione e la differenziazione dei megacariociti a partire dai precursori nel midollo osseo.

Efficacia clinica e sicurezza

Studi in pazienti con trombocitopenia immune (idiopatica) cronica (ITP)

Due studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo di fase III, RAISE (TRA102537) e TRA100773B, e due studi aperti REPEAT (TRA108057) ed EXTEND (TRA105325), hanno valutato la sicurezza e l'efficacia dell'uso di eltrombopag in adulti con ITP cronica precedentemente trattata.

Non è stato condotto alcuno studio clinico che confrontasse eltrombopag con altre opzioni terapeutiche (ad esempio splenectomia). Prima di iniziare il trattamento, si dovrà considerare la questione della sicurezza a lungo termine di eltrombopag.

Bambini (età 1-17 anni)

La sicurezza e l'efficacia di eltrombopag nei bambini sono state studiate in due ricerche.

TRA115450 (PETIT2): il punto finale primario era la risposta sostenuta, definita come la frazione di soggetti trattati con eltrombopag che raggiungevano un conteggio di piastrine ≥50.000/µL per almeno 6 delle 8 settimane (in assenza di terapia di emergenza) nel periodo compreso tra la 5ª e la 12ª settimana durante la fase randomizzata in doppio cieco. I partecipanti avevano una ITP cronica confermata da almeno 1 anno, non avevano risposto ad almeno un precedente trattamento per ITP o avevano avuto una ricaduta durante tale trattamento, oppure non erano in grado di continuare un altro trattamento per ITP per motivi medici e presentavano un conteggio di piastrine <30.000/µL. Il 92% dei pazienti è stato randomizzato in un rapporto 2:1 per ricevere eltrombopag (n=63) o placebo (n=29) e stratificato in tre gruppi basati sull'età all'inizio dello studio. Il dosaggio di eltrombopag poteva essere aggiustato in base al conteggio piastrinico di ciascun paziente.

Complessivamente, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con eltrombopag (40%) rispetto al gruppo placebo (3%) ha raggiunto il punto finale primario (odds ratio: 18,0 [IC 95%: 2,3; 140,9], p <0,001). Questo risultato è stato coerente in tutti e tre i gruppi d'età (tabella 1).

Tabella 1

Risposta sostenuta delle piastrine nei bambini con ITP cronica per fascia d'età

ND — dati non disponibili

Un numero statisticamente inferiore di pazienti trattati con eltrombopag ha richiesto terapia di emergenza durante il periodo randomizzato rispetto al gruppo placebo (19% [12/63] contro 24% [7/29], p=0,032).

All'inizio dello studio, il 71% dei soggetti nel gruppo eltrombopag e il 69% nel gruppo placebo hanno riportato qualsiasi tipo di emorragia (grado 1-4 secondo OMS). Dopo 12 settimane, la percentuale di pazienti trattati con eltrombopag che hanno riportato emorragie si è ridotta della metà rispetto al basale (36%). Per confronto, dopo 12 settimane, il 55% dei pazienti trattati con placebo ha riportato emorragie.

Ai partecipanti è stato consentito di ridurre la terapia iniziale per ITP solo durante la fase aperta dello studio, e il 53% (8/15) dei pazienti è stato in grado di ridurre (n=1) o interrompere (n=7) tale terapia, principalmente corticosteroidi, senza necessità di terapia di emergenza.

TRA108062 (PETIT): il punto finale primario era la percentuale di partecipanti che raggiungevano un conteggio di piastrine ≥50.000/µL almeno una volta nel periodo compreso tra la 1ª e la 6ª settimana del periodo randomizzato. I pazienti non avevano risposto ad almeno un precedente ciclo di terapia per ITP o avevano avuto una ricaduta durante tale terapia e avevano un conteggio di piastrine <30.000/µL (n=67). Durante il periodo randomizzato dello studio, i partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 per ricevere eltrombopag (n=45) o placebo (n=22) e stratificati in tre gruppi basali. La dose di eltrombopag poteva essere aggiustata in base al conteggio piastrinico individuale.

Complessivamente, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con eltrombopag (62%), rispetto al gruppo placebo (32%), ha raggiunto il punto finale primario (rapporto di odds: 4,3 [IC 95%: 1,4; 13,3] p=0,011).

Una risposta sostenuta è stata osservata nel 50% di coloro che hanno ottenuto una risposta iniziale entro 20 delle 24 settimane nello studio PETIT 2 e entro 15 delle 24 settimane nello studio PETIT.

Studi in pazienti con trombocitopenia associata all'epatite cronica C

L'efficacia e la sicurezza di eltrombopag nel trattamento della trombocitopenia in pazienti con epatite C sono state valutate in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. Nello studio ENABLE 1 è stato utilizzato peginterferone alfa-2a più ribavirina per il trattamento antivirale, mentre nello studio ENABLE 2 è stato utilizzato peginterferone alfa-2b e ribavirina. I pazienti non hanno ricevuto farmaci antivirali a azione diretta.

Anemia aplastica grave

Eltrombopag è stato studiato in uno studio aperto, monocentrico, a gruppo singolo, coinvolgente 43 pazienti con anemia aplastica grave e trombocitopenia refrattaria dopo almeno un ciclo di terapia immunosoppressiva (IST), con un conteggio di piastrine ≤30.000/µL.

La maggior parte dei partecipanti, 33 (77%), è stata considerata affetta da malattia primariamente refrattaria, definita come mancata risposta adeguata alla precedente IST in base a qualsiasi parametro. Negli altri 10 partecipanti si è osservata una risposta inadeguata delle piastrine al trattamento precedente. Tutti e 10 avevano ricevuto almeno 2 precedenti schemi di IST, e il 50% ne aveva ricevuti almeno 3. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con anemia di Fanconi, infezioni non responsivi a terapia adeguata e presenza di clone PNH nei neutrofili ≥50%.

All'inizio dello studio, la mediana del conteggio piastrinico era di 20.000/µL, i livelli di emoglobina erano 8,4 g/dL, il conteggio assoluto di neutrofili (ANC) era 0,58 × 10⁹/L e il conteggio assoluto di reticolociti era 24,3×10⁹/L. L'86% dei pazienti era dipendente dalle trasfusioni di eritrociti e il 91% da quelle di piastrine. La maggior parte dei pazienti (84%) aveva ricevuto almeno 2 precedenti cicli di IST. Tre pazienti presentavano anomalie citogenetiche all'inizio dello studio.

Il punto finale primario era la risposta ematologica valutata dopo 12 settimane di trattamento con eltrombopag. La risposta ematologica è stata definita come soddisfazione di uno o più dei seguenti criteri: aumento del conteggio piastrinico di 20.000/µL rispetto al basale o stabilizzazione del conteggio piastrinico in assenza di trasfusioni per almeno 8 settimane; aumento dell'emoglobina >1,5 g/dL o riduzione di ≥4 unità di trasfusioni di eritrociti per 8 settimane consecutive; aumento del conteggio assoluto di neutrofili (ANC) del 100% o aumento dell'ANC >0,5 × 10⁹/L.

La frequenza di risposta ematologica è stata del 40% (17/43 pazienti; IC 95% 25, 56), con la maggior parte dei pazienti che ha risposto a un singolo parametro (13/17, 76%), mentre dopo 12 settimane sono state osservate 3 risposte a due parametri e 1 risposta a tre parametri. L'uso di eltrombopag è stato interrotto dopo 16 settimane se non era stata raggiunta risposta ematologica o indipendenza dalle trasfusioni. I pazienti che hanno risposto hanno proseguito il trattamento nella fase estesa dello studio. In totale, 14 pazienti sono entrati in questa fase. Nove di questi pazienti hanno raggiunto risposta a più parametri, 4 su 9 hanno continuato la terapia e 5 hanno ridotto la dose di eltrombopag mantenendo la risposta (mediana del follow-up: 20,6 mesi, intervallo: da 5,7 a 22,5 mesi). Altri 5 pazienti hanno interrotto la terapia: tre per recidiva durante la fase estesa.

Durante il trattamento con eltrombopag, il 59% (23/39) dei pazienti ha raggiunto l'indipendenza dalle trasfusioni di piastrine (28 giorni senza trasfusioni), e il 27% (10/37) ha raggiunto l'indipendenza dalle trasfusioni di eritrociti (56 giorni senza trasfusioni). Il periodo più lungo di indipendenza dalle trasfusioni di piastrine per chi non ha risposto è stato di 27 giorni (mediana). Il periodo più lungo di indipendenza dalle trasfusioni di piastrine per chi ha risposto è stato di 287 giorni (mediana). Il periodo più lungo di indipendenza dalle trasfusioni di eritrociti per chi non ha risposto è stato di 29 giorni (mediana). Il periodo più lungo di indipendenza dalle trasfusioni di eritrociti per chi ha risposto è stato di 266 giorni (mediana).

Più del 50% di coloro che hanno risposto e dipendevano dalle trasfusioni all'inizio dello studio ha raggiunto una riduzione >80% della necessità di trasfusioni sia di piastrine che di eritrociti rispetto al basale.

Dati preliminari da uno studio confermativo (studio ELT116826), uno studio aperto, non randomizzato, di fase II, a gruppo singolo, condotto su pazienti con TAA refrattaria, hanno mostrato risultati coerenti. I dati sono limitati a 21 dei 60 pazienti previsti, con una risposta ematologica riportata nel 52% dei pazienti a 6 mesi. Risposte a più parametri sono state osservate nel 45% dei pazienti.

Farmacocinetica.

I parametri farmacocinetici di eltrombopag quando somministrato nel trattamento di adulti affetti da purpura trombocitopenica idiopatica (ITP) sono i seguenti: alla dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione massima (Cmax) è di 8,01 µg/mL (6,73; 9,53) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è di 108 µg·h/mL (88; 134). Alla dose di 75 mg una volta al giorno, la Cmax è di 12,7 µg/mL (11,0; 14,5) e l'AUC è di 168 µg·h/mL (143; 198).

I parametri farmacocinetici di eltrombopag quando somministrato nel trattamento di adulti affetti da epatite cronica C (HCV) sono i seguenti: alla dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione massima (Cmax) è di 9,08 µg/mL (7,96; 10,35) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è di 166 µg·h/mL (143; 192). Alla dose di 75 mg una volta al giorno, la Cmax è di 16,71 µg/mL (14,26; 19,58) e l'AUC è di 301 µg·h/mL (250; 363). Alla dose di 100 mg una volta al giorno, la Cmax è di 19,19 µg/mL (16,81; 21,91) e l'AUC è di 354 µg·h/mL (304; 411). Pertanto, alla stessa dose, l'esposizione a eltrombopag nel trattamento di pazienti con epatite C cronica è maggiore rispetto a quella nel trattamento di pazienti con ITP.

Assorbimento e biodisponibilità.

La concentrazione massima di eltrombopag viene raggiunta entro 2-6 ore dopo somministrazione orale. La somministrazione concomitante con antiacidi e altre sostanze contenenti cationi polivalenti, come prodotti lattiero-caseari e integratori minerali, riduce significativamente la concentrazione di eltrombopag. In uno studio di biodisponibilità relativa negli adulti, l'uso di eltrombopag in forma di polvere per sospensione orale ha determinato un valore di AUC(0-∞) superiore del 22% rispetto alle compresse. La biodisponibilità assoluta di eltrombopag dopo somministrazione orale nell'uomo non è stata stabilita. Sulla base dell'escrezione urinaria e dell'escrezione fecale dei metaboliti, l'assorbimento orale delle sostanze correlate al farmaco dopo una dose singola di 75 mg di eltrombopag è approssimativamente del 52%.

Distribuzione

Eltrombopag si lega in larga misura alle proteine plasmatiche umane (>99,9%), principalmente all'albumina. Eltrombopag è un substrato della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), ma non è un substrato della glicoproteina-P né dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP).

Metabolismo.

Eltrombopag è principalmente metabolizzato attraverso scissione, ossidazione e coniugazione con acido glucuronico, glutatione o cisteina. In uno studio con marcatura radioattiva, eltrombopag ha rappresentato circa il 64% dell'AUC del radioattività plasmatica del carbonio. Sono stati identificati anche metaboliti minori derivanti da glucuronidazione e ossidazione, ognuno dei quali rappresenta meno del 10% della radioattività plasmatica. Sulla base di uno studio nell'uomo con eltrombopag marcato radioattivamente, si prevede che circa il 20% della dose venga metabolizzato attraverso ossidazione. Studi in vitro hanno identificato che gli isoformi CYP1A2 e CYP2C8 sono responsabili del metabolismo ossidativo, gli isoformi delle uridindifosfoglucuroniltransferasi UGT1A1 e UGT1A3 sono responsabili della glucuronidazione e i batteri del tratto gastrointestinale inferiore possono essere responsabili del processo di scissione del farmaco.

Eliminazione.

L'eltrombopag assorbito viene ampiamente metabolizzato. Viene eliminato principalmente attraverso le feci (59%), il 31% della dose viene ritrovato nelle urine sotto forma di metaboliti. Non è stato ritrovato eltrombopag inalterato nelle urine. L'eltrombopag inalterato escreto con le feci rappresenta circa il 20% della dose. L'emivita di eliminazione plasmatica di eltrombopag è di circa 21-32 ore.

Interazioni farmacocinetiche.

Sulla base di studi con eltrombopag marcato radioattivamente, si può affermare che la glucuronidazione svolge un ruolo minore nel suo metabolismo. Studi con microsomi epatici umani hanno mostrato che gli enzimi UGT1A1 e UGT1A3 sono responsabili della glucuronidazione di eltrombopag. In vitro, eltrombopag ha mostrato di inibire diversi enzimi UGT. Non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente significative coinvolgendo la glucuronidazione, a causa dell'effetto limitato degli enzimi UGT individuali sul processo di glucuronidazione di eltrombopag e dei potenziali farmaci concomitanti.

Circa il 21% della dose di eltrombopag può essere metabolizzato attraverso ossidazione. Studi con microsomi epatici umani hanno mostrato che gli enzimi CYP1A2 e CYP2C8 sono responsabili dell'ossidazione di eltrombopag. Studi in vitro e in vivo hanno mostrato che eltrombopag non è un inibitore degli enzimi CYP.

Studi in vitro hanno dimostrato che eltrombopag è un inibitore dei trasportatori OATP1B1 e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP); eltrombopag ha aumentato l'esposizione al substrato rosuvastatina di OATP1B1 e BCRP in uno studio clinico di interazione tra farmaci. Negli studi clinici con eltrombopag è stata raccomandata una riduzione del 50% della dose degli statini. La somministrazione concomitante di 200 mg di ciclosporina (inibitore di BCRP) riduceva la Cmax e l'AUCinf di eltrombopag rispettivamente del 25% e del 18%. La somministrazione concomitante di 600 mg di ciclosporina riduceva la Cmax e l'AUCinf di eltrombopag rispettivamente del 39% e del 24%.

Eltrombopag forma complessi chelanti con cationi polivalenti come ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco.

Studi in vitro hanno dimostrato che eltrombopag non è un substrato dei polipeptidi trasportatori di anioni organici OATP1B1, ma è un inibitore di questo trasportatore (valore IC50 2,7 µM [1,2 µg/mL]). Studi in vitro hanno anche dimostrato che eltrombopag è un inibitore e un substrato dei trasportatori BCRP (valore IC50 2,7 µM [1,2 µg/mL]).

Gruppi specifici di pazienti

Insufficienza renale.

La farmacocinetica di eltrombopag è stata studiata dopo somministrazione del farmaco ad adulti con insufficienza renale. Dopo una dose singola di 50 mg, l'AUC di eltrombopag diminuiva del 32% nei pazienti con insufficienza renale lieve, del 36% in quelli con insufficienza renale moderata e del 60% in quelli con insufficienza renale grave, rispetto a volontari sani. Sebbene generalmente nei pazienti con insufficienza renale si osservi una riduzione della concentrazione plasmatica di eltrombopag, esiste una notevole variabilità nell'esposizione confrontando pazienti con insufficienza renale e volontari sani. I pazienti con insufficienza renale devono ricevere eltrombopag con cautela e con monitoraggio continuo, ad esempio mediante misurazione della creatinina sierica e/o analisi delle urine. L'efficacia e la sicurezza di eltrombopag nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave e disfunzione epatica non sono state stabilite.

Insufficienza epatica.

La farmacocinetica di eltrombopag è stata studiata dopo somministrazione del farmaco ad adulti con insufficienza epatica. Dopo una dose singola di 50 mg, l'AUC di eltrombopag aumentava del 41% nei pazienti con insufficienza epatica lieve, dell'80% in quelli con insufficienza epatica moderata e del 93% in quelli con insufficienza epatica grave, rispetto ai volontari sani. Esiste una notevole variabilità nell'esposizione confrontando pazienti con insufficienza epatica e volontari sani.

L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di eltrombopag con somministrazione ripetuta è stato studiato mediante analisi farmacocinetica di popolazione coinvolgente 28 volontari sani e 714 pazienti con disfunzione epatica (673 pazienti con HCV e 41 pazienti con malattia epatica cronica di altra eziologia). Di questi 714 pazienti, 642 avevano disfunzione epatica lieve, 67 moderata e 2 grave. I pazienti con insufficienza epatica lieve avevano valori di AUC di eltrombopag nel plasma circa il 111% più elevati (IC 95%: 45%-283%) e quelli con insufficienza epatica moderata circa il 183% più elevati (IC 95%: 90%-459%) rispetto ai volontari sani.

Pertanto, eltrombopag non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con ITP e insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh ≥ 5), a meno che il beneficio atteso non superi il rischio di trombosi della vena porta (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Proprietà particolari»).

I pazienti con insufficienza epatica devono ricevere eltrombopag con cautela. Il trattamento con eltrombopag in pazienti con ITP cronica e insufficienza epatica lieve, moderata o grave deve essere iniziato con una dose ridotta di 25 mg una volta al giorno.

Appartenenza razziale.

L'effetto dell'origine est-asiatica sul farmaco di eltrombopag è stato valutato mediante analisi di farmacocinetica di popolazione in 111 adulti sani (31 di origine est-asiatica) e 88 pazienti con ITP (18 di origine est-asiatica). Secondo l'analisi di farmacocinetica di popolazione nei pazienti con ITP di origine est-asiatica, i valori di AUC di eltrombopag erano circa il 49% più elevati rispetto ai pazienti di altre razze, principalmente caucasici (vedi sezione «Modalità di somministrazione»).

L'effetto dell'origine est-asiatica/sud-asiatica (ad esempio cinese, giapponese, taiwanese, coreana o tailandese) sulla farmacocinetica di eltrombopag è stato valutato mediante analisi di farmacocinetica di popolazione in 635 pazienti con HCV (145 di origine est-asiatica e 69 di origine sud-asiatica). Secondo le stime dell'analisi di farmacocinetica di popolazione, nei pazienti di origine est-asiatica/sud-asiatica i valori di AUC di eltrombopag erano circa il 55% più elevati rispetto ai pazienti di altre razze, principalmente caucasici (vedi sezione «Modalità di somministrazione»).

Sesso.

L'effetto del sesso sulla farmacocinetica di eltrombopag è stato valutato mediante analisi di farmacocinetica di popolazione in 111 adulti sani (14 donne) e 88 pazienti con ITP (57 donne). Secondo l'analisi di farmacocinetica di popolazione, nei pazienti con ITP di sesso femminile i valori di AUC di eltrombopag erano circa il 23% più elevati rispetto ai pazienti di sesso maschile, senza correzione per il peso corporeo.

L'effetto del sesso sulla farmacocinetica di eltrombopag è stato valutato mediante analisi di farmacocinetica di popolazione in 635 pazienti con HCV (260 donne). Secondo i risultati della modellizzazione, nelle donne con HCV i valori di AUC di eltrombopag erano circa il 41% più elevati rispetto agli uomini.

Età.

L'effetto dell'età sulla farmacocinetica di eltrombopag è stato valutato mediante analisi di farmacocinetica di popolazione in 28 soggetti sani, 673 pazienti con HCV e 41 pazienti con malattia cronica di altra eziologia, di età compresa tra 19 e 74 anni. I dati di farmacocinetica di eltrombopag nei pazienti di età ≥75 anni sono assenti. Secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti anziani (>65 anni) i valori di AUC di eltrombopag nel plasma erano il 41% più elevati rispetto ai pazienti più giovani.

Pediatria (da 1 a 17 anni)

Dai dati degli studi clinici, l'eliminazione di eltrombopag dal plasma dopo somministrazione orale aumenta con l'aumentare del peso corporeo. L'effetto della razza e del sesso sui parametri farmacocinetici di eltrombopag nei pazienti pediatrici e adulti è sovrapponibile. I valori di AUC di eltrombopag nel plasma nei pazienti di origine est-asiatica/sud-asiatica erano circa il 43% più elevati rispetto ai pazienti di altre razze. I valori di AUC di eltrombopag nel plasma nelle pazienti con ITP erano circa il 25% più elevati rispetto ai pazienti di sesso maschile.

I parametri farmacocinetici di eltrombopag nei bambini con ITP sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2

Valori medi dei parametri farmacocinetici plasmatici di stato stazionario di eltrombopag nei bambini con ITP (50 mg una volta al giorno)

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di pazienti con porpora trombocitopenica immune (idiopatica) cronica a partire da un anno di età, che non rispondono ad altri farmaci (ad esempio corticosteroidi, immunoglobuline).

Trattamento della trombocitopenia in adulti con epatite cronica da virus C, quando il grado di trombocitopenia rappresenta il fattore principale che ostacola l’inizio o limita la possibilità di proseguire una terapia ottimale a base di interferone.

Trattamento di adulti con anemia aplastica grave acquisita (AAA), non precedentemente trattati con terapia immunosoppressiva o difficilmente trattabili in precedenza e non idonei al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’eltrombopag o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto dell’eltrombopag su altri medicinali

Inibitori della HMG-CoA (idrossimetilglutaril-coenzima A) reduttasi.

Studi in vitro hanno dimostrato che l’eltrombopag non è un substrato dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP1B1 – organic anion transporter polypeptide), ma è un inibitore di questi trasportatori. Studi in vitro hanno inoltre dimostrato che l’eltrombopag è sia un substrato che un inibitore di BCRP. L’assunzione di eltrombopag 75 mg una volta al giorno per 5 giorni insieme a una dose singola di 10 mg del substrato OATP1B1 e BCRP rosuvastatina in 39 volontari adulti sani ha determinato un aumento della Cmax plasmatica della rosuvastatina del 103% (intervallo di confidenza [IC] al 90%: 82%, 126%) e dell’AUC0-∞ del 55% (IC 90%: 42%, 69%). Si prevede un’interazione simile anche con altri inibitori della reduttasi HMG-CoA, inclusi atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina e simvastatina. Quando si somministrano concomitantemente statine ed eltrombopag, si raccomanda di ridurre il dosaggio delle statine e monitorare attentamente le reazioni avverse indotte dalle statine.

Substrati OATP1B1 e BCRP.

L’eltrombopag deve essere somministrato con cautela insieme ad altri substrati OATP1B1 (ad esempio metotrexato) e BCRP (ad esempio topotecan e metotrexato).

Substrati del citocromo P450

Studi condotti con microsomi epatici umani hanno mostrato che l’eltrombopag (a dosi fino a 100 µM) in vitro non inibisce gli enzimi CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4/5 e 4A9/11, mentre inibisce CYP2C8 e CYP2C9 quando vengono utilizzati paclitaxel e diclofenac come substrati di prova. L’assunzione di 75 mg di eltrombopag in 24 uomini volontari sani non ha inibito né indotto il metabolismo dei substrati di prova per 1A2 (caffeina), 2C19 (omeprazolo), 2C9 (flurbiprofene) o 3A4 (midazolam). Non si prevedono interazioni clinicamente significative tra eltrombopag e substrati del CYP450 quando somministrati concomitantemente.

Inibitori della proteasi del VHC.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando eltrombopag viene somministrato concomitantemente con telaprevir o boceprevir. La somministrazione concomitante di una dose singola di eltrombopag 200 mg con telaprevir 750 mg ogni 8 ore non altera le concentrazioni plasmatiche di telaprevir.

La co-somministrazione di una dose singola di eltrombopag 200 mg con boceprevir 800 mg ogni 8 ore non modifica l’AUC(0-τ), ma aumenta la Cmax del 20% e riduce la Cmin del 32%. L’importanza clinica della riduzione della Cmin non è stata stabilita; si raccomanda un attento monitoraggio clinico e di laboratorio della soppressione del VHC.

Effetto di altri medicinali sull’eltrombopag

Ciclosporina.

Studi in vitro hanno mostrato che l’eltrombopag è sia un substrato che un inibitore della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP). Un ridotto effetto dell’eltrombopag è stato osservato con l’assunzione concomitante di 200 mg e 600 mg di ciclosporina (inibitore di BCRP). La somministrazione concomitante di 200 mg di ciclosporina riduceva la Cmax e l’AUC0-∞ dell’eltrombopag rispettivamente del 25% e del 18%. La somministrazione concomitante di 600 mg di ciclosporina riduceva la Cmax e l’AUC0-∞ dell’eltrombopag rispettivamente del 39% e del 24%. L’aggiustamento della dose di eltrombopag durante il trattamento viene effettuato in base al conteggio delle piastrine del paziente. Il conteggio delle piastrine deve essere monitorato almeno una volta alla settimana per 2-3 settimane dopo l’inizio della co-somministrazione di eltrombopag con ciclosporina. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di eltrombopag in base al conteggio delle piastrine.

Cationi polivalenti (legame di chelazione)

L’eltrombopag forma complessi di chelazione con cationi polivalenti come alluminio, calcio, ferro, magnesio, selenio e zinco. La somministrazione di una dose singola di eltrombopag 75 mg insieme a un antiacido polivalente contenente cationi (1524 mg di idrossido di alluminio e 1425 mg di carbonato di magnesio) ha ridotto l’AUC0-∞ plasmatica di eltrombopag del 70% e la Cmax del 70%. Antiacidi, prodotti lattiero-caseari e altre sostanze contenenti cationi polivalenti, come integratori minerali, devono essere assunti almeno 2 ore prima o 4 ore dopo la somministrazione di eltrombopag, per evitare una riduzione significativa dell’assorbimento di eltrombopag dovuta alla chelazione.

Interazione con il cibo.

La somministrazione di eltrombopag in forma di compresse insieme a un pasto ricco di calcio (ad esempio contenente prodotti lattiero-caseari) riduce significativamente l’AUC0-∞ e la Cmax. Al contrario, la somministrazione di eltrombopag 2 ore prima o 4 ore dopo un pasto con alto o basso contenuto di calcio (<50 mg di calcio) non altera l’esposizione plasmatica a eltrombopag in misura clinicamente significativa.

L’assunzione di una dose singola di eltrombopag 50 mg in forma di compressa insieme a un pasto standard ipercalorico e ricco di grassi, contenente prodotti lattiero-caseari, riduce l’AUC plasmatica di eltrombopag del 59% e la Cmax del 65%.

L’assunzione di una dose singola di eltrombopag 25 mg in forma di polvere per sospensione orale insieme a un pasto medio-calorico e ricco di calcio, con contenuto medio di grassi, riduce l’AUC0-∞ media plasmatica di eltrombopag del 75% e la Cmax media del 79%. Tale riduzione dell’esposizione viene attenuata quando una dose singola di 25 mg di eltrombopag in forma di polvere per sospensione orale viene assunta 2 ore prima di un pasto ricco di calcio (il valore medio dell’AUC0-∞ diminuisce del 20%, e il valore medio della Cmax del 14%).

Alimenti con basso contenuto di calcio (<50 mg di calcio), tra cui frutta, prosciutto magro, carne bovina e succo di frutta non arricchito (senza aggiunta di calcio, magnesio o ferro), latte di soia non arricchito e cereali non arricchiti, non influenzano in modo significativo l’esposizione plasmatica a eltrombopag, indipendentemente dal contenuto calorico e di grassi.

Lo pinavir/ritonavir.

La co-somministrazione di eltrombopag con lo pinavir/ritonavir (LPV/R) può ridurre la concentrazione di eltrombopag. Uno studio condotto su 40 volontari sani ha mostrato che la co-somministrazione di una dose singola di eltrombopag 100 mg con LPV/R 400/100 mg due volte al giorno ha ridotto l’AUC0-∞ plasmatica di eltrombopag del 17%. Pertanto, eltrombopag deve essere somministrato con cautela insieme a lo pinavir/ritonavir. Per determinare correttamente la dose di eltrombopag, è necessario monitorare attentamente il conteggio delle piastrine in caso di inizio o interruzione concomitante del trattamento con lo pinavir/ritonavir.

Inibitori e induttori di CYP1A2 e CYP2C8.

L’eltrombopag è metabolizzato attraverso diversi percorsi, inclusi CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 e UGT1A3. Farmaci che influenzano l’inibizione o l’induzione di un singolo enzima difficilmente avranno un effetto significativo sulle concentrazioni plasmatiche di eltrombopag; tuttavia, farmaci che influenzano l’inibizione o l’induzione di più enzimi possono potenzialmente aumentare (ad esempio fluvoxamina) o diminuire (ad esempio rifampicina) le concentrazioni di eltrombopag.

Inibitori della proteasi del VHC.

I risultati dello studio di interazione farmacocinetica tra due medicinali mostrano che la somministrazione concomitante di una dose singola di eltrombopag 200 mg con dosi ripetute di boceprevir 800 mg ogni 8 ore o telaprevir 750 mg ogni 8 ore non modifica in modo clinicamente significativo le concentrazioni plasmatiche di eltrombopag.

Farmaci per il trattamento della PTI.

I farmaci utilizzati in combinazione con eltrombopag negli studi clinici per il trattamento della PTI includono corticosteroidi, danazolo e/o azatioprina, immunoglobulina endovenosa e immunoglobulina anti-D. Quando eltrombopag viene somministrato con altri farmaci per il trattamento della PTI, il conteggio delle piastrine deve essere monitorato per mantenerlo entro il range raccomandato (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Nei pazienti con epatite cronica da VHC, trombocitopenia e malattia epatica cronica allo stadio avanzato, esiste un aumentato rischio di reazioni avverse, inclusa insufficienza epatica potenzialmente letale e complicanze tromboemboliche. Tale rischio aumentato è associato a livelli bassi di albumina ≤ 35 g/l o a un valore del punteggio MELD (Modello per lo Stadio Terminale della Malattia Epatica) ≥ 10 durante il trattamento con eltrombopag in combinazione con terapia interferonica. Inoltre, i benefici del trattamento in termini di risposta virologica sostenuta (RVS) rispetto al placebo in questi pazienti sono stati minimi (in particolare nei pazienti con livello basale di albumina ≤ 35 g/l). Il trattamento con eltrombopag in questi pazienti deve essere iniziato solo da medici esperti nella gestione di pazienti con epatite cronica da VHC allo stadio avanzato, e solo quando esiste il rischio di sviluppare trombocitopenia o quando il supporto alla terapia antivirale richiede un intervento. Se il trattamento è clinicamente indicato, è necessario un rigoroso monitoraggio di questi pazienti.

Interazione con farmaci antivirali a azione diretta

Attualmente non è stata stabilita la sicurezza e l'efficacia della combinazione di eltrombopag con farmaci antivirali a azione diretta approvati per il trattamento dell'epatite cronica da VHC.

Rischio di epatotossicità.

L'uso di eltrombopag può causare alterazioni della funzionalità epatica e manifestare un effetto tossico epatico grave, potenzialmente letale (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

I livelli sierici di ALT, AST e bilirubina devono essere misurati prima dell'inizio del trattamento con eltrombopag, ogni 2 settimane durante l'aggiustamento della dose e mensilmente dopo la stabilizzazione del regime posologico. Eltrombopag è un inibitore di UGT1A1 e OATP1B1, il che può portare allo sviluppo di iperbilirubinemia indiretta. Se la bilirubina è elevata, si raccomanda il monitoraggio della bilirubina diretta e indiretta. In caso di alterazioni nei test epatici, è necessario ripetere i test entro 3-5 giorni. Se le alterazioni vengono confermate, i livelli degli enzimi epatici devono essere monitorati fino alla normalizzazione o stabilizzazione. Il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto in caso di aumento di ALT (≥3 × LSN in pazienti con funzionalità epatica normale o ≥3 × valore basale o >5 × LSN, a seconda del valore più basso, in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento), nonché in caso di:

• progressione del processo;
• persistenza del processo ≥ 4 settimane;
• aumento concomitante della bilirubina diretta;
• comparsa di sintomi clinici concomitanti di alterazione della funzionalità epatica o segni di scompenso epatico.

Eltrombopag deve essere somministrato con cautela ai pazienti con malattie epatiche. Nei pazienti con PTI e compromissione epatica, il trattamento con eltrombopag deve essere iniziato con una dose ridotta. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica è necessario un rigoroso monitoraggio (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza epatica (quando utilizzato in combinazione con interferone).

Insufficienza epatica in pazienti con epatite cronica da VHC: è necessario monitorare attentamente i pazienti con livelli bassi di albumina (≤ 35 g/l) o con valore iniziale del punteggio MELD ≥10.

Nei pazienti con VHC e cirrosi epatica, l'uso di interferone alfa può comportare un rischio di scompenso epatico. In due studi clinici controllati, nei pazienti con VHC e trombocitopenia, segni di insufficienza epatica (ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici esofagee, peritonite batterica spontanea) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo eltrombopag (11%) rispetto al gruppo placebo (6%). I pazienti con livelli bassi di albumina (< 35 g/l) o punteggio MELD ≥10 all'inizio dello studio avevano un rischio triplo di insufficienza epatica e un aumento del rischio di eventi avversi fatali rispetto a quelli con uno stadio meno avanzato della malattia epatica. Inoltre, i benefici del trattamento in termini di RVS rispetto al placebo in questi pazienti sono stati minimi (in particolare nei pazienti con livello basale di albumina ≤ 35 g/l). Eltrombopag deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo un'attenta valutazione dei benefici attesi rispetto ai rischi. Durante il trattamento di pazienti con queste caratteristiche, è necessario monitorare attentamente segni e sintomi di insufficienza epatica. Per informazioni sui criteri di interruzione della terapia con interferone, si deve consultare il foglio illustrativo appropriato. Il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto se la terapia antivirale viene sospesa a causa di insufficienza epatica.

Complicanze trombotiche/tromboemboliche.

Negli studi controllati su pazienti con trombocitopenia e epatite da VHC in trattamento con interferone (n = 1439), complicanze tromboemboliche (TEC) si sono verificate in 38 su 955 pazienti (4%) trattati con eltrombopag e in 6 su 484 (1%) nel gruppo placebo. Tali complicanze trombotiche/tromboemboliche comprendevano eventi sia venosi che arteriosi. La maggior parte delle TEC erano non gravi e si sono risolte entro la fine dello studio. La trombosi della vena porta è stata la TEC più comune in entrambi i gruppi di trattamento (2% nei pazienti trattati con eltrombopag rispetto a <1% nei pazienti trattati con placebo). Non sono stati osservati legami specifici tra il momento dell'inizio del trattamento e lo sviluppo delle TEC. Nei pazienti con livelli bassi di albumina (≤ 35 g/l) o MELD ≥10, il rischio di sviluppare TEC era doppio rispetto ai pazienti con livelli più elevati di albumina; nei pazienti di età ≥60 anni, il rischio di TEC era doppio rispetto ai pazienti più giovani. Eltrombopag deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo un'attenta valutazione dei benefici attesi e dei possibili rischi. È necessario monitorare attentamente segni e sintomi di TEC in questi pazienti.

È stato dimostrato che il rischio di TEC aumenta nei pazienti con insufficienza epatica cronica (IEC) quando eltrombopag viene somministrato alla dose di 75 mg una volta al giorno per due settimane in preparazione a procedure invasive. In 6 su 143 (4%) pazienti adulti con IEC trattati con eltrombopag si sono verificate TEC (tutte nel sistema della vena porta), mentre nel gruppo placebo si sono verificate TEC in 2 su 145 (1%) pazienti (un evento nel sistema della vena porta e un infarto miocardico). In 5 su 6 pazienti trattati con eltrombopag, le complicanze trombotiche si sono verificate con un conteggio di piastrine > 200.000/µl entro 30 giorni dall'assunzione dell'ultima dose. Eltrombopag non è indicato per il trattamento della trombocitopenia nei pazienti con insufficienza epatica cronica in preparazione a procedure invasive.

Negli studi clinici con eltrombopag in pazienti con PTI, sono stati riportati casi di tromboembolia con livelli bassi o normali di piastrine. Eltrombopag deve essere somministrato con cautela ai pazienti con fattori di rischio per tromboembolia, inclusi fattori ereditari (ad es. fattore V di Leiden) o acquisiti (ad es. carenza di antitrombina III, sindrome da anticorpi antifosfolipidi), età avanzata, periodi prolungati di immobilizzazione, neoplasie maligne, contraccettivi orali e terapia ormonale sostitutiva, interventi chirurgici/traumi, obesità, fumo. Il conteggio delle piastrine deve essere monitorato regolarmente e, in caso di aumento oltre il livello necessario, si deve considerare la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con eltrombopag (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). È sempre necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio nel trattamento di pazienti a rischio di TEC di qualsiasi eziologia.

Negli studi clinici su pazienti con AA refrattaria non sono stati riportati casi di TEC, tuttavia il rischio di tali eventi non può essere escluso in questa popolazione a causa del numero limitato di pazienti trattati. Poiché ai pazienti con AA indicata viene somministrata la dose massima approvata (150 mg/giorno) e considerando la natura della risposta, lo sviluppo di TEC può essere previsto in questa popolazione.

Eltrombopag non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (Child-Pugh ≥ 5) a meno che il beneficio potenziale non superi il rischio di trombosi delle vene portali. Se si decide di utilizzare il farmaco, eltrombopag deve essere somministrato con cautela per il trattamento di pazienti con PTI e insufficienza epatica (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Reazioni avverse»).

Emorragie dopo l'interruzione del trattamento con eltrombopag.

Dopo l'interruzione del trattamento con eltrombopag, nei pazienti con PTI può ricomparire la trombocitopenia. Nella maggior parte dei pazienti, dopo l'interruzione del trattamento con Revolad™, il conteggio delle piastrine ritorna al livello iniziale entro 2 settimane, aumentando il rischio di emorragie e in alcuni casi causando emorragie. Tale rischio aumenta se il trattamento con eltrombopag viene interrotto durante l'assunzione di anticoagulanti o agenti antiaggreganti piastrinici. In caso di interruzione della terapia con eltrombopag, si raccomanda di riprendere il trattamento della purpura trombocitopenica idiopatica secondo le linee guida cliniche esistenti. Come misure aggiuntive, si può considerare l'interruzione della terapia anticoagulante e/o antiaggregante, nonché la revisione del supporto anticoagulante o piastrinico. Il conteggio delle piastrine deve essere controllato settimanalmente per 4 settimane dopo l'interruzione del trattamento con eltrombopag.

Negli studi clinici su pazienti con VHC, dopo l'interruzione di peginterferone, ribavirina ed eltrombopag, è stato riportato un aumento dell'incidenza di emorragie gastrointestinali, comprese quelle gravi e letali. Dopo l'interruzione della terapia, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi di emorragia gastrointestinale.

Formazione midollare di reticolina e rischio di fibrosi midollare.

Eltrombopag può aumentare il rischio di comparsa o incremento della formazione di fibre di reticolina nel midollo osseo. Il significato clinico di questo fenomeno, come per altri agonisti del recettore della trombopoietina, non è ancora stato chiarito.

Prima dell'inizio del trattamento con eltrombopag, deve essere esaminato attentamente il frotto ematico periferico al fine di determinare il livello iniziale di alterazioni morfologiche delle cellule ematiche. Dopo aver stabilito un regime posologico stabile di eltrombopag, è necessario effettuare un emogramma completo mensilmente con formula leucocitaria. In caso di comparsa di cellule immature o displastiche, deve essere analizzato il frotto ematico periferico per identificare nuove alterazioni morfologiche o il peggioramento di quelle esistenti (ad es. frammentazione e nuclei negli eritrociti, leucociti immaturi) o citopenie. Se un paziente sviluppa nuove alterazioni morfologiche o peggioramento di quelle esistenti o sviluppa citopenia, il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto e deve essere valutata l'opportunità di eseguire una biopsia del midollo osseo, inclusa la colorazione per la fibrosi.

Neoplasie maligne e loro progressione.

Esiste una supposizione teorica che gli agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-R) possano stimolare la progressione di neoplasie ematopoietiche esistenti, come il sindrome mielodisplastico (MDS). Gli agonisti del recettore della trombopoietina sono fattori di crescita che stimolano le cellule progenitrici della trombopoiesi, la loro differenziazione e la produzione di piastrine. I recettori della trombopoietina sono presenti principalmente sulla superficie delle cellule di origine mieloide.

Negli studi clinici con agonisti del recettore della trombopoietina in pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS), sono stati riportati casi di aumento transitorio del numero di blasti e progressione del MDS a leucemia mieloide acuta (LMA).

La diagnosi di PTI o AA in pazienti adulti e anziani deve essere confermata escludendo altre patologie associate a trombocitopenia, in particolare escludendo la diagnosi di MDS. Si deve considerare la possibilità di eseguire aspirato e biopsia del midollo osseo durante il decorso della malattia e del trattamento, specialmente nei pazienti di età ≥ 60 anni con sintomi sistemici di anomalie, come aumento dei blasti periferici.

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di eltrombopag per il trattamento di altre condizioni trombocitopeniche, inclusi MDS o trombocitopenia indotta da chemioterapia, non sono state stabilite. Eltrombopag deve essere utilizzato solo per le indicazioni approvate e non deve essere usato per il trattamento della trombocitopenia indotta da MDS o da qualsiasi altra causa.

Defetti citogenetici e progressione a MDS/LMA in pazienti con AA.

È noto che nei pazienti con AA si verificano difetti citogenetici. Non è noto se eltrombopag aumenti il rischio di difetti citogenetici in questi pazienti. In uno studio clinico di Fase II con eltrombopag alla dose iniziale di 50 mg/giorno (con aumento della dose ogni 2 settimane fino alla dose massima di 150 mg/giorno) (ELT112523) in pazienti con AA refrattaria, nuovi difetti citogenetici sono stati osservati nel 17,1% dei pazienti adulti [7/41 (in 4 dei quali erano presenti alterazioni del cromosoma 7)]. La mediana del tempo alla comparsa di difetti citogenetici è stata di 2,9 mesi.

In uno studio clinico di Fase II con eltrombopag alla dose di 150 mg/giorno (con modifiche in base all'etnia o all'età secondo le indicazioni) (ELT116826) in pazienti con AA refrattaria, nuovi difetti citogenetici sono stati osservati nel 22,6% dei pazienti adulti [7/31 (in 3 dei quali erano presenti alterazioni del cromosoma 7)]. Tutti e 7 i pazienti avevano parametri citogenetici normali all'inizio dello studio. In sei pazienti sono stati osservati difetti citogenetici al terzo mese di trattamento con eltrombopag. In un paziente, i difetti citogenetici sono stati osservati al sesto mese di trattamento.

Negli studi clinici con eltrombopag in pazienti con AA, il 4% dei pazienti (5/133) ha ricevuto diagnosi di MDS. La mediana del tempo alla diagnosi è stata di 3 mesi dall'inizio del trattamento con eltrombopag.

Per i pazienti con AA non trattati o difficilmente trattabili con terapia immunosoppressiva precedente, si raccomanda di eseguire un esame del midollo osseo con analisi citogenetica prima di iniziare eltrombopag, e successivamente ai mesi 3 e 6 del trattamento. Se vengono rilevati nuovi difetti citogenetici, si deve valutare l'opportunità di continuare il trattamento con eltrombopag.

Cataratta e altre alterazioni oculari.

Sulla base di studi tossicologici sugli animali, con l'uso di eltrombopag sono stati osservati casi di cataratta. Negli studi controllati in pazienti con VHC e trombocitopenia (n = 1439) in terapia con interferone, il peggioramento di cataratta preesistente o nuovi casi di cataratta si sono verificati nell'8% nel gruppo eltrombopag e nel 5% nel gruppo placebo. Emorragie retiniche, prevalentemente di grado 1 o 2, sono state registrate in pazienti con VHC in terapia con interferone, ribavirina ed eltrombopag (2% nel gruppo eltrombopag e 2% nel gruppo placebo). Le emorragie sono state osservate sulla superficie della retina (preretiniche), sotto la retina (sottoretiniche) o nel tessuto retinico. Si raccomanda un regolare monitoraggio oculistico dei pazienti, compresa la ricerca di cataratta.

Prolungamento dell'intervallo QT/QTc.

Uno studio sull'intervallo QTc in volontari sani che assumevano 150 mg di eltrombopag al giorno non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sulla ripolarizzazione cardiaca. Sono stati riportati casi di prolungamento dell'intervallo QTc negli studi clinici su pazienti con PTI e su pazienti con VHC e trombocitopenia. Il significato clinico di questi casi di prolungamento QTc è sconosciuto.

Riduzione dell'effetto terapeutico del trattamento con eltrombopag.

In caso di riduzione dell'effetto terapeutico o impossibilità di mantenere la risposta delle piastrine al trattamento con eltrombopag entro le dosi raccomandate, si devono ricercare fattori causali, inclusi l'aumento del contenuto di fibre di reticolina nel midollo osseo.

Pediatria

Le caratteristiche particolari sopra indicate per l'uso di eltrombopag nel trattamento della PTI devono essere prese in considerazione quando si prescrive il farmaco ai bambini.

Effetto sugli esami di laboratorio

Eltrombopag è fortemente colorato e può pertanto influenzare alcuni esami di laboratorio. Nei pazienti trattati con Revolad™ sono state osservate alterazioni del colore del siero e interferenze con i livelli di bilirubina totale e creatinina. Se i risultati degli esami di laboratorio e le osservazioni cliniche non sono concordanti, si possono eseguire esami ripetuti utilizzando un metodo alternativo per confermare la validità dei risultati.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non ci sono dati sufficienti sull'uso di eltrombopag in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva del farmaco. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto.

Revolad non è raccomandato durante la gravidanza.

Donne in età fertile / contraccezione in uomini e donne

Revolad non è raccomandato per il trattamento di donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.

Allattamento

Non è noto se eltrombopag o i suoi metaboliti passino nel latte materno umano. Negli studi sugli animali, eltrombopag passa nel latte materno, quindi non può essere escluso il rischio per il neonato. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o astenersi dal trattamento con Revolad™, valutando i benefici attesi del trattamento per la madre e il rischio potenziale per il bambino.

Fertilità

La funzione riproduttiva di maschi e femmine di ratto non è stata influenzata dalle dosi di farmaco equivalenti alle dosi umane di eltrombopag. Tuttavia, il rischio per l'uomo non può essere completamente escluso.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Eltrombopag ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse di eltrombopag, inclusi capogiri e mancanza di vigilanza, devono essere considerati nella valutazione della capacità del paziente di svolgere compiti che richiedono concentrazione e rapidità delle reazioni psicomotorie.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il trattamento con eltrombopag deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione delle malattie ematologiche o dell'epatite cronica C e delle sue complicanze.

Il dosaggio è individuale e si basa sul conteggio delle piastrine di ciascun paziente. L'obiettivo del trattamento con eltrombopag non è la normalizzazione del conteggio piastrinico.

Trattamento dei pazienti con purpura trombocitopenica idiopatica cronica (PTI).

Per raggiungere e mantenere un conteggio di piastrine ≥ 50.000/µL, deve essere utilizzata la dose minima efficace di eltrombopag. L'aggiustamento della dose si basa sulle variazioni del conteggio piastrinico. Non si deve utilizzare eltrombopag al fine di normalizzare il conteggio delle piastrine. Negli studi clinici, l'aumento del conteggio piastrinico è stato osservato entro 1-2 settimane dall'inizio della terapia con eltrombopag, mentre la riduzione del conteggio è stata osservata entro 1-2 settimane dopo l'interruzione del trattamento.

Pazienti adulti e bambini di età compresa tra 6 e 17 anni

La dose iniziale raccomandata di eltrombopag è di 50 mg una volta al giorno. Nei pazienti di origine asiatica orientale/meridionale, il trattamento deve essere iniziato con una dose ridotta di 25 mg una volta al giorno.

Bambini di età compresa tra 1 e 5 anni

La dose iniziale raccomandata di eltrombopag è di 25 mg una volta al giorno.

Monitoraggio e aggiustamento della posologia.

Dopo l'inizio del trattamento con eltrombopag, la dose deve essere aggiustata per raggiungere un livello di piastrine ≥ 50.000/µL e mantenerlo al fine di ridurre il rischio di emorragie. Non si deve superare la dose di 75 mg al giorno.

Durante il trattamento con eltrombopag è necessario monitorare regolarmente i test di funzionalità epatica e gli esami ematologici, e aggiustare la dose di eltrombopag in base al livello delle piastrine, come indicato nella tabella 3. Un emocromo completo, compreso il conteggio delle piastrine e uno striscio di sangue periferico, deve essere effettuato settimanalmente fino al raggiungimento di un livello stabile di piastrine (≥ 50.000/µL per almeno 4 settimane). Successivamente, l'emocromo completo deve essere effettuato mensilmente.

Deve essere utilizzata la dose minima efficace del farmaco per mantenere il livello necessario di piastrine.

Tabella 3

Aggiustamento della dose di eltrombopag per i pazienti con PTI

* Per i pazienti che ricevono eltopag alla dose di 25 mg una volta al giorno, aumentare la dose a 25 mg una volta al giorno.

** Per i pazienti che ricevono eltopag alla dose di 25 mg una volta al giorno, si dovrebbe tentare di riprendere il trattamento alla dose di 25 mg ogni due giorni.

L’eltopag può essere somministrato in aggiunta ad altri farmaci utilizzati per il trattamento dell’ITP. In base alle condizioni cliniche, la dose dei farmaci concomitanti per il trattamento dell’ITP deve essere adeguata per evitare un eccessivo aumento del numero di piastrine durante il trattamento con eltopag.

Dopo ogni aggiustamento della dose, si deve attendere almeno 2 settimane prima di ogni ulteriore aggiustamento, al fine di valutare la risposta piastrinica del paziente al trattamento.

L’incremento o la riduzione standard della dose giornaliera di eltopag è di 25 mg al giorno.

Interruzione del trattamento.

Il trattamento con eltopag deve essere interrotto se il livello di piastrine non aumenta a un valore sufficiente a prevenire emorragie clinicamente significative dopo 4 settimane di trattamento con eltopag alla dose di 75 mg una volta al giorno.

Il paziente deve essere valutato clinicamente in modo periodico e la decisione di proseguire il trattamento deve essere presa su base individuale. Nei pazienti con milza intatta, si deve valutare la possibilità di effettuare una splenectomia. Dopo l’interruzione del trattamento, è possibile una ricomparsa della trombocitopenia.

Trattamento della trombocitopenia in adulti con epatite cronica da HCV.

Quando eltopag viene utilizzato in combinazione con farmaci antivirali, si deve fare riferimento al foglio illustrativo di questi farmaci.

Negli studi clinici, l’aumento del numero di piastrine è stato generalmente osservato entro 1 settimana dall’inizio del trattamento con eltopag. L’obiettivo del trattamento deve essere il raggiungimento del numero minimo di piastrine necessario per iniziare la terapia antivirale. Durante la terapia antivirale, l’obiettivo deve essere il mantenimento del numero di piastrine a un livello che prevenga il rischio di emorragia, solitamente tra 50.000 e 75.000/µL. Vanno evitati livelli di piastrine > 75.000/µL. Deve essere utilizzata la dose minima efficace di eltopag per raggiungere e mantenere il numero di piastrine necessario per iniziare e ottimizzare la terapia antivirale. L’aggiustamento della dose si basa sul ripristino del numero di piastrine.

Dose iniziale.

La dose iniziale del farmaco è di 25 mg una volta al giorno. Non è necessario modificare la dose nei pazienti di origine asiatica orientale/meridionale o nei pazienti con lieve compromissione della funzione epatica.

Sorveglianza e aggiustamento della dose.

La dose di eltopag deve essere aumentata di 25 mg ogni 2 settimane fino al raggiungimento del numero di piastrine ottimale per iniziare la terapia antivirale. Il numero di piastrine deve essere controllato settimanalmente prima dell’inizio della terapia antivirale. All’inizio della terapia antivirale, il numero di piastrine può diminuire; pertanto, non è consigliabile modificare immediatamente la dose (vedere tabella 3).

Durante la terapia antivirale, la dose di eltopag deve essere aggiustata per evitare la riduzione della dose di peginterferone, poiché la diminuzione del numero di piastrine aumenta il rischio di emorragia nei pazienti (vedere tabella 4). Il numero di piastrine deve essere monitorato settimanalmente fino al raggiungimento di un livello stabile, solitamente tra 50.000 e 75.000/µL. Successivamente, deve essere effettuato un monitoraggio mensile dell’emocromo completo, compreso il conteggio delle piastrine e lo striscio di sangue periferico.

Si deve prendere in considerazione la possibilità di ridurre la dose giornaliera di 25 mg se il numero di piastrine supera il livello necessario. Dopo 2 settimane, si deve valutare l’effetto della nuova dose e decidere ulteriori aggiustamenti.

Non si deve superare la dose di 100 mg al giorno.

Tabella 4

Aggiustamento della dose di eltopag per i pazienti con epatite cronica da virus dell’epatite C durante la terapia antivirale

* All'inizio della terapia antivirale, il numero di piastrine può diminuire, pertanto non è necessario correggere immediatamente la dose.

** Per i pazienti che ricevono eltrombopag alla dose di 25 mg una volta al giorno, si dovrebbe tentare di riprendere il trattamento alla dose di 25 mg dopo un giorno.

Interruzione del trattamento.

Se dopo 2 settimane di terapia con eltrombopag alla dose di 100 mg non si è raggiunto il livello desiderato di piastrine necessario per iniziare la terapia antivirale, l'uso di eltrombopag deve essere interrotto.

La terapia con eltrombopag deve essere interrotta se viene sospesa la terapia antivirale. Anche un'eccessiva conta piastrinica o gravi alterazioni dei test di funzionalità epatica richiedono l'interruzione del trattamento.

Anemia aplastica grave.

Dose iniziale.

La dose iniziale di eltrombopag è di 50 mg una volta al giorno. Nei pazienti di origine asiatica orientale o sudorientale, il trattamento con eltrombopag deve essere avviato alla dose di 25 mg una volta al giorno. Il trattamento non deve essere avviato nei pazienti con accertati difetti citogenetici del cromosoma 7.

Sorveglianza e aggiustamento della dose.

La risposta ematologica richiede un aggiustamento della dose, generalmente fino a 150 mg, e può richiedere fino a 16 settimane dall'inizio dell'assunzione di eltrombopag. La dose di eltrombopag deve essere aggiustata con incrementi di 50 mg ogni 2 settimane per raggiungere il livello desiderato di piastrine ≥ 50 000/µL. Nei pazienti che assumono 25 mg una volta al giorno, la dose deve essere inizialmente aumentata a 50 mg al giorno, prima di procedere ad ulteriori aumenti di 50 mg. La dose giornaliera di 150 mg non deve essere superata. Durante il trattamento con eltrombopag, devono essere effettuati il monitoraggio clinico degli esami ematologici e dei test epatici, e la dose di eltrombopag deve essere modificata in base al numero di piastrine, come indicato nella Tabella 5.

Tabella 5

Aggiustamento della dose di eltrombopag nei pazienti con anemia aplastica grave

Progressiva riduzione del dosaggio nei pazienti con risposta in base a tre parametri (livelli di leucociti, eritrociti e piastrine).

Nei pazienti che hanno raggiunto una risposta in base ai tre parametri, inclusa l’assenza di necessità di trasfusioni per almeno 8 settimane: la dose di eltrombopag può essere ridotta del 50%.

Se i valori ematici rimangono stabili dopo 8 settimane con dose ridotta, il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto e deve essere effettuato un monitoraggio dei parametri ematici. Se il conteggio delle piastrine scende a < 30.000/µl, l’emoglobina a < 9 g/dl o il numero assoluto di neutrofili a < 0,5 × 10⁹/l, il trattamento con eltrombopag può essere ripreso alla precedente dose efficace.

Interruzione del trattamento.

Se non si osserva alcuna risposta ematologica entro 16 settimane di terapia, l’uso di eltrombopag deve essere interrotto. In assenza di nuovi difetti citogenetici, si deve valutare l’opportunità di continuare il trattamento con eltrombopag. Il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto in caso di eccessivo aumento del numero di piastrine (come indicato nella tabella 4) o significative alterazioni dei valori degli esami epatici rispetto ai valori normali.

Popolazioni speciali.

Insufficienza renale.

Non è necessario modificare la dose. Il trattamento dei pazienti con insufficienza renale deve essere effettuato con cautela e deve essere monitorato il livello sierico di creatinina e/o effettuati esami delle urine.

Insufficienza epatica.

Eltrombopag non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con PTI e insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh ≥ 5), a meno che il beneficio atteso non superi il rischio definito di trombosi della vena porta (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Se l’uso di eltrombopag è considerato necessario per il trattamento della purpura trombocitopenica idiopatica, la dose iniziale deve essere di 25 mg una volta al giorno. La dose di eltrombopag nei pazienti con insufficienza epatica non deve essere aumentata prima di 3 settimane dall’inizio della terapia.

Nei pazienti con epatite cronica da virus C e insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh ≤ 6) non è necessario modificare la dose. Nei pazienti con epatite cronica da virus C e nei pazienti con anemia aplastica grave e insufficienza epatica, il trattamento con eltrombopag deve essere iniziato con una dose di 25 mg una volta al giorno. La dose di eltrombopag nei pazienti con insufficienza epatica non deve essere aumentata prima di 2 settimane dall’inizio della terapia.

È stato dimostrato un aumento del rischio di effetti indesiderati, inclusa la scompenso epatico e complicanze tromboemboliche, nei pazienti con malattie epatiche croniche trattati con eltrombopag durante il periodo di preparazione a un intervento invasivo o durante il trattamento antivirale per epatite C (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Effetti indesiderati»).

Pazienti anziani.

I dati sull’uso di eltrombopag nel trattamento di pazienti con PTI di età pari o superiore a 65 anni sono limitati e non esiste esperienza clinica nell’uso del medicinale in pazienti con PTI di età pari o superiore a 85 anni. In generale, secondo i dati degli studi clinici con eltrombopag, non è stata osservata una differenza significativa nella sicurezza d’uso tra pazienti di età inferiore e superiore ai 65 anni. Secondo altri dati clinici, non sono state osservate differenze nell’effetto terapeutico tra pazienti anziani e pazienti più giovani, ma non si può escludere la possibilità di una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani.

I dati sull’uso di eltrombopag nel trattamento di pazienti con epatite C di età pari o superiore a 75 anni sono limitati. Il medicinale deve essere somministrato con cautela a questi pazienti (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Pazienti di origine est-asiatica/sud-est asiatica.

Nei bambini e negli adulti provenienti dai paesi dell’Asia orientale e sud-orientale, compresi i pazienti con insufficienza epatica, la dose iniziale di eltrombopag deve essere di 25 mg una volta al giorno (vedi sezione «Farmacocinetica»).

È necessario monitorare il conteggio delle piastrine e seguire i criteri standard per ulteriori modifiche della dose.

Bambini.

Revolad, compresse rivestite con film, non è raccomandato per il trattamento di bambini di età inferiore a 1 anno con PTI cronica a causa dell’insufficienza di dati sull’efficacia e sulla sicurezza del medicinale.

Non esistono dati sull’efficacia e sulla sicurezza di eltrombopag nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) con trombocitopenia associata a epatite C cronica o ad anemia aplastica grave. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Sintomi.

Durante studi clinici su pazienti con PTI, è stato riportato un caso di sovradosaggio in cui un paziente ha assunto 5000 mg di eltrombopag. La reazione avversa riportata includeva eruzione cutanea moderata, bradicardia transitoria, affaticamento e aumento dei livelli delle transaminasi. I livelli degli enzimi epatici misurati tra il 2° e il 18° giorno dopo il sovradosaggio sono aumentati fino a 1,6 volte il limite superiore della norma per AST, fino a 3,9 volte per ALT e fino a 2,4 volte per la bilirubina totale. Il conteggio delle piastrine era di 672.000/µl al 18° giorno dopo il sovradosaggio, con un valore massimo di 929.000/µl. Tutte le reazioni avverse si sono risolte dopo il trattamento senza complicazioni.

Trattamento.

In seguito a un sovradosaggio, il conteggio delle piastrine può aumentare eccessivamente e causare complicanze trombotiche/tromboemboliche. In caso di sovradosaggio, devono essere somministrati per via orale preparati contenenti cationi metallici, come calcio, alluminio o magnesio, per formare complessi chelanti con eltrombopag e limitarne l’assorbimento. Il livello delle piastrine deve essere attentamente monitorato. Il trattamento con eltrombopag può essere ripreso secondo le raccomandazioni indicate (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Poiché eltrombopag non viene escreto in misura significativa dai reni ed è fortemente legato alle proteine plasmatiche, l’emodialisi non rappresenta un metodo efficace per l’eliminazione di eltrombopag.

Effetti indesiderati.

Trombocitopenia immune negli adulti e nei bambini

Il profilo di sicurezza di Revolad è stato valutato in pazienti adulti (n=763) negli studi combinati, doppi ciechi, controllati con placebo TRA100773A e B, TRA102537 (RAISE) e TRA113765, in cui 403 pazienti hanno ricevuto Revolad e 179 pazienti hanno ricevuto placebo, oltre ai dati provenienti da studi aperti completati (n=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) e TRA112940. I pazienti hanno ricevuto il trattamento in studio fino a 8 anni (nell’ambito di EXTEND). Gli effetti indesiderati più gravi sono stati epatotossicità e complicanze trombotiche/tromboemboliche. Gli effetti indesiderati più comuni, verificatisi in almeno il 10% dei pazienti, includevano: nausea, diarrea, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi e dolore alla schiena.

La sicurezza di Revolad nei bambini (dai 1 ai 17 anni) con trombocitopenia immune precedentemente trattata è stata dimostrata in due studi (n=171). PETIT2 (TRA115450) era uno studio doppio cieco, aperto, randomizzato, controllato con placebo, composto da due parti. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento con Revolad (n=63) o placebo (n=29) per 13 settimane nel periodo randomizzato dello studio. PETIT (TRA108062) era uno studio aperto e doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, organizzato in coorti con arruolamento differito nel tempo, composto da 3 parti. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento con Revolad (n=44) o placebo (n=21) per 7 settimane. Il profilo di effetti indesiderati era paragonabile a quello osservato negli adulti, con l’aggiunta di alcuni effetti indesiderati contrassegnati con «♦» nella tabella sottostante. Gli effetti indesiderati più comuni nei bambini con ITP di età ≥1 anno (≥3% e più frequenti rispetto al gruppo placebo) sono stati infezione delle vie respiratorie superiori, nasofaringite, tosse, piressia, dolore addominale, dolore orofaringeo, dolore dentale e rinorrea.

Trombocitopenia associata al virus dell’epatite C negli adulti

ENABLE 1 (TPL103922 n=716, n=715 trattati con eltrombopag) ed ENABLE 2 (TPL108390 n=805) erano studi randomizzati, doppi ciechi, controllati con placebo, multicentrici, volti a valutare la sicurezza e l’efficacia di Revolad in pazienti con trombocitopenia associata al virus dell’epatite C, che altrimenti avrebbero potuto iniziare una terapia antivirale. Nella popolazione degli studi sull’epatite C, per la valutazione della sicurezza sono stati inclusi tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto il farmaco in studio durante il periodo doppio cieco della Parte 2 dello studio ENABLE 1 (trattamento con Revolad n=450, trattamento con placebo n=232) e nello studio ENABLE 2 (trattamento con Revolad n=506, trattamento con placebo n=252). I pazienti sono stati analizzati in base al trattamento effettivamente ricevuto (popolazione di sicurezza totale nel periodo doppio cieco: Revolad n=955 e placebo n=484).

Gli effetti indesiderati più gravi osservati negli studi sulla ITP o sull’HCV sono stati epatotossicità e complicanze trombotiche/tromboemboliche.

Gli effetti indesiderati più comuni (verificatisi in almeno il 10% dei pazienti) di qualsiasi grado negli studi sulla ITP o sull’HCV sono stati: cefalea, anemia, riduzione dell’appetito, insonnia, tosse, nausea, diarrea, iperbilirubinemia, alopecia, prurito, mialgia, ipertermia, affaticamento, sintomi simil-influenzali, astenia, brividi e edemi periferici.

Anemia aplastica grave negli adulti

La sicurezza di Revolad nell’anemia aplastica grave è stata valutata in uno studio aperto, non controllato, con 43 pazienti, di cui 11 (26%) sono stati trattati per >6 mesi e 7 (16%) per >1 anno. Gli effetti indesiderati più gravi sono stati neutropenia febbrile e sepsi/infezione. Gli effetti indesiderati più comuni, verificatisi in almeno il 10% dei pazienti, includevano: cefalea, capogiri, insonnia, tosse, dispnea, dolore orofaringeo, rinorrea, nausea, diarrea, dolore addominale, aumento dei livelli di transaminasi, ecchimosi, artralgia, crampi muscolari, dolore agli arti, affaticamento, neutropenia febbrile e piressia.

Gli effetti indesiderati riportati negli studi con 763 pazienti adulti e 171 pazienti pediatrici con ITP, 1520 pazienti con HCV, 43 pazienti con AA grave e nelle segnalazioni post-marketing sono elencati di seguito secondo la classificazione MedDRA per frequenza di insorgenza. Entro ciascuna classe di sistemi/organi, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza. La frequenza di ciascun effetto indesiderato è indicata secondo la seguente classificazione (CIOMS III): molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1.000 e <1/100), raro (≥1/10.000 e <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Nel trattamento della ITP.

♦ Reazioni avverse aggiuntive osservate negli studi pediatrici (età da 1 a 17 anni).

† Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi può verificarsi contemporaneamente, sebbene con minore frequenza.

‡ raggruppato per i termini preferenziali: insufficienza renale acuta e insufficienza renale

Trattamento dell’epatite C (in combinazione con terapia antivirale a base di interferone e ribavirina).

†raggruppata per i principali termini di oliguria, insufficienza renale e alterazione della funzione renale

Popolazione dello studio TAA.

Descrizione di alcune reazioni avverse

Complicanze tromboemboliche

In 3 studi clinici controllati e 2 studi non controllati che hanno coinvolto 446 adulti con PTI trattati con eltrombopag, si sono verificate 19 complicanze tromboemboliche in 17 pazienti, comprendenti (in ordine decrescente di frequenza) trombosi venosa profonda (6), embolia polmonare (6), infarto miocardico acuto (2), infarto cerebrale (2), embolia (1) (vedere la sezione «Precauzioni di impiego»).

In uno studio clinico controllato con placebo (228 pazienti), dopo 2 settimane di trattamento prima di procedure invasive, si sono verificate 7 complicanze tromboemboliche nel sistema delle vene portali in 6 su 143 (4 %) adulti con malattie epatiche croniche trattati con eltrombopag, e 3 complicanze tromboemboliche in 2 su 145 (1 %) pazienti del gruppo placebo. In 5 su 6 pazienti trattati con eltrombopag, le complicanze tromboemboliche si sono verificate con un conteggio di piastrine >200000/µl.

Fatta eccezione per un conteggio di piastrine ≥200000/µl, non sono stati identificati altri specifici fattori di rischio nei pazienti in cui si sono verificate complicanze tromboemboliche.

Negli studi controllati su pazienti con trombocitopenia affetti da epatite C in terapia con interferone (n = 1439), si sono sviluppate complicanze tromboemboliche (CTE) in 38 su 955 (4 %) pazienti trattati con eltrombopag e in 6 su 484 (1 %) del gruppo placebo. Tali complicanze trombotiche/tromboemboliche comprendevano eventi sia venosi che arteriosi. La trombosi della vena porta è stata la CTE più comune in entrambi i gruppi di trattamento (2 % nei pazienti trattati con eltrombopag rispetto a <1 % nei pazienti trattati con placebo) (vedere la sezione «Precauzioni di impiego»). Nei pazienti con livelli bassi di albumina (≤ 35 g/l) o punteggio MELD ≥10, il rischio di CTE è risultato doppio rispetto ai pazienti con livelli più elevati di albumina; nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni, il rischio di CTE è risultato doppio rispetto ai pazienti più giovani.

Insufficienza epatica (in associazione con interferone)

I pazienti affetti da epatite C con cirrosi epatica in terapia con interferone alfa sono a rischio di scompensazione epatica. In 2 studi clinici controllati che hanno coinvolto pazienti con trombocitopenia ed epatite C, segni di scompensazione epatica (ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici esofagee, peritonite batterica spontanea) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo eltrombopag (11 %) rispetto al gruppo placebo (6 %). Nei pazienti con livelli bassi di albumina (≤ 35 g/l) o punteggio MELD iniziale ≥10, il rischio di scompensazione epatica è risultato triplo, con un aumento del rischio di eventi avversi fatali rispetto ai pazienti con stadio epatopatia meno avanzato. L’eltrombopag deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio. Nei pazienti con tali caratteristiche è necessario un attento monitoraggio dei segni di scompensazione epatica (vedere la sezione «Precauzioni di impiego»).

Rischio di epatotossicità

Durante gli studi clinici controllati di trattamento della PTI cronica con eltrombopag, sono stati osservati aumenti dei livelli sierici di ALT, AST e bilirubina.

Tali alterazioni sono state di grado lieve (grado 1-2), di natura reversibile e non associate a sintomi clinicamente significativi di disfunzione epatica. Tra i partecipanti a 3 studi controllati con placebo per il trattamento della PTI, un paziente nel gruppo placebo e un paziente nel gruppo eltrombopag hanno sviluppato insufficienza epatica di grado 4. In due studi controllati con placebo sul trattamento di bambini (di età compresa tra 1 e 17 anni) con PTI cronica, livelli di ALT superiori a 3 volte il limite superiore della norma (LSN) sono stati osservati rispettivamente nel 4,7 % e nello 0 % dei pazienti nei gruppi eltrombopag e placebo.

In due studi clinici controllati su pazienti con epatite C, livelli di AST o ALT superiori a 3 volte il LSN sono stati osservati rispettivamente nel 34 % e nel 38 % dei pazienti nei gruppi eltrombopag e placebo. L’uso di eltrombopag in associazione con peginterferone/ribavirina è stato associato a iperbilirubinemia indiretta. Un livello di bilirubina totale ≥ 1,5 volte il LSN è stato osservato rispettivamente nel 76 % e nel 50 % dei pazienti nei gruppi eltrombopag e placebo.

Durante uno studio di fase II non comparativo sulla monoterapia in talassemia refrattaria, livelli di AST o ALT superiori a 3 volte il LSN e di bilirubina totale (indiretta) superiore a 1,5 volte il LSN sono stati osservati nel 5 % dei pazienti. Livelli di bilirubina totale superiori a 1,5 volte il LSN sono stati osservati nel 14 % dei pazienti.

Trombocitopenia dopo interruzione del trattamento

Dati da 3 studi clinici controllati hanno mostrato una riduzione transitoria del livello di piastrine al di sotto del valore basale dopo l’interruzione del trattamento nell’8 % dei pazienti nel gruppo eltrombopag e nell’8 % nel gruppo placebo (vedere la sezione «Precauzioni di impiego»).

Aumento del reticulina nel midollo osseo

Dai dati degli studi clinici non sono emerse evidenze di alterazioni clinicamente significative del midollo osseo o segni clinici di disfunzione midollare. In un paziente, il trattamento con eltrombopag è stato interrotto a causa dell’apparizione di reticulina nel midollo osseo (vedere la sezione «Precauzioni di impiego»).

Difetti citogenetici

In uno studio clinico di fase II con eltrombopag alla dose iniziale di 50 mg/giorno (con aumento della dose ogni 2 settimane fino alla dose massima di 150 mg/giorno) (ELT112523) su pazienti con talassemia refrattaria, sono emersi nuovi difetti citogenetici nel 17,1 % dei pazienti adulti (7/41, di cui 4 con alterazioni del cromosoma 7). La mediana del tempo all’insorgenza del difetto citogenetico è stata di 2,9 mesi.

In uno studio clinico di fase II con eltrombopag alla dose di 150 mg/giorno (con aggiustamenti in base all’etnia o all’età in accordo con le indicazioni) (ELT116826) su pazienti con talassemia refrattaria, sono emersi nuovi difetti citogenetici nel 22,6 % dei pazienti adulti (7/31, di cui 3 con alterazioni del cromosoma 7). Tutti e 7 i pazienti avevano parametri citogenetici normali all’inizio dello studio. In sei pazienti sono stati osservati difetti citogenetici al terzo mese di trattamento con eltrombopag. In un paziente, i difetti citogenetici sono stati osservati al sesto mese di trattamento.

Durante uno studio aperto non controllato sulla talassemia, ai pazienti è stata eseguita una biopsia midollare e sono stati valutati i difetti citogenetici. 8 pazienti (19 %) hanno sviluppato nuovi difetti citogenetici, compresi 5 con alterazioni del cromosoma 7. Nei due studi in corso (ELT116826 e ELT116643), difetti citogenetici sono stati riscontrati rispettivamente in 4 su 28 (14 %) e in 4 su 62 (6 %) pazienti in ciascuno studio.

Neoplasie ematologiche maligne

Dati da uno studio aperto non controllato sulla talassemia hanno mostrato che 3 pazienti (7 %) hanno ricevuto diagnosi di SMDS dopo il trattamento con eltrombopag; nei due studi in corso (ELT116826 e ELT116643), SMDS e LMA sono stati diagnosticati rispettivamente in 1 su 28 (4 %) e in 1 su 62 (2 %) pazienti.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura inferiore a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 7 compresse in blister di poliammide/foglio di alluminio/policloruro di vinile. 4 blister (per compresse da 25 mg) o 2 blister (per compresse da 50 mg) in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttori.

1. Glaxo Wellcome S.A., Spagna/

Glaxo Wellcome S.A., Spain (Rilascio del lotto);

1. Novartis Farmaceutica, S.A., Spagna/

Novartis Farmaceutica, S.A., Spain (Rilascio del lotto)

1. Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Slovenia/

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Slovenia (Rilascio del lotto).

Sede dei produttori e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

1. Glaxo Wellcome S.A.,

Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spagna/

Glaxo Wellcome S.A.,

Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain.

1. Novartis Farmaceutica, S.A.,

Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcellona, 08013, Spagna/

Novartis Farmaceutica, S.A.,

Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Spain

1. Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC,

Verovskova Ulica 57, Lubiana, 1000, Slovenia/

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC,

Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1000, Slovenia.