Ревмоксик

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства РЕВМОКСИБ (REVMOXIB)

Состав:

действующее вещество: celecoxib;

1 капсула содержит целекоксиба в пересчете на 100 % вещество – 200 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат (Granulac-70); повидон; натрия лаурилсульфат; стеарат кальция;

состав оболочки капсулы: желатин, диоксид титана (Е 171), азорубин (Е 122).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы № 0, корпус белого цвета, крышка розового цвета. Содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противовоспалительные и противоревматические средства. Коксибы.

Код АТХ М01А Н01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Целекоксиб обладает обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Считается, что механизм действия целекоксиба связан с ингибированием синтеза простагландинов, преимущественно путем ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Целекоксиб является мощным ингибитором синтеза простагландинов in vitro. Концентрации целекоксиба, достигаемые во время терапии, вызывают эффекты in vivo.

Простагландины повышают чувствительность афферентных нервов и усиливают действие брадикинина, стимулируя боль, в моделях на животных. Простагландины являются медиаторами воспаления. Поскольку целекоксиб является ингибитором синтеза простагландинов, механизм его действия может быть обусловлен снижением уровней простагландинов в периферических тканях.

Фармакодинамические свойства.

Тромбоциты. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев применение препарата целекоксиба в разовых дозах до 800 мг и многократных дозах до 600 мг 2 раза в сутки в течение периода до 7 дней (что превышает рекомендованные терапевтические дозы) не оказывало влияния на снижение агрегации тромбоцитов или удлинение времени свертывания крови. Из-за отсутствия влияния на тромбоциты целекоксиб нельзя применять в качестве заменителя аспирина для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Неизвестно, влияет ли целекоксиб на тромбоциты с точки зрения повышения риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций, связанных с применением целекоксиба.

Задержка жидкости. Подавление синтеза простагландина Е2 (ПГЕ2) может приводить к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в восходящей толстой части петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что ПГЕ2 подавляет реабсорбцию воды в собирательных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

Фармакокинетика.

Показатели воздействия целекоксиба увеличиваются приблизительно пропорционально дозе после применения 200 мг препарата 2 раза в сутки; при более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение показателей. Препарат характеризуется широким распределением и высоким уровнем связывания с белками. Целекоксиб метаболизируется главным образом изоферментом CYP2C9 с периодом полувыведения около 11 часов.

Абсорбция.

Пиковые уровни целекоксиба в плазме крови достигаются примерно через 3 часа после перорального применения. При применении препарата натощак в дозе до 200 мг 2 раза в сутки как максимальные уровни препарата в плазме крови (Cmax), так и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) приблизительно пропорциональны дозе; при более высоких дозах значения Cmax и AUC увеличиваются сублинейно (см. подраздел «Влияние приема пищи» ниже). Исследования абсолютной биодоступности препарата не проводились. При многократном применении равновесное состояние достигается на пятый день или ранее. Фармакокинетические параметры целекоксиба в группе здоровых добровольцев приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Кинетика распределения однократной дозы (200 мг) целекоксиба у здоровых добровольцев1.

Vss/F – объем распределения в равновесном состоянии.

CL/F – плазменный клиренс.

Влияние приема пищи. При применении капсул целекоксиба с пищей, богатой жирами, пиковые концентрации препарата в плазме крови наблюдались с задержкой примерно на 1**–**2 часа, при этом общая абсорбция (AUC) повышалась на 10–20 %. При применении препарата натощак в дозах свыше 200 мг отмечается сублинейное увеличение показателей Cmax и AUC, что связывают с низкой растворимостью препарата в водной среде.

Одновременный прием целекоксиба с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводил к снижению концентраций целекоксиба в плазме крови с уменьшением показателя Cmax на 37 % и AUC на 10 %. Целекоксиб в дозах до 200 мг 2 раза в сутки можно применять независимо от приема пищи. Для улучшения всасывания более высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) следует применять вместе с пищей.

У здоровых взрослых добровольцев общее системное воздействие (AUC) целекоксиба при пероральном применении не отличалось при проглатывании капсулы и при смешивании ее содержимого с яблочным пюре. После приема содержимого капсулы с яблочным пюре не наблюдалось каких-либо существенных изменений показателей Cmax, Tmax или t1/2 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение.

У здоровых добровольцев при применении в клиническом диапазоне доз целекоксиб почти полностью связывается с белками (примерно на 97 %). Исследования in vitro показывают, что целекоксиб связывается главным образом с альбумином и в меньшей степени — с α1-кислым гликопротеином. Видимый объем распределения в равновесном состоянии составляет около 400 л, что указывает на широкое распределение препарата в тканях. Целекоксиб не демонстрирует преимущественного связывания с эритроцитами.

Выведение.

Метаболизм. Метаболизм целекоксиба осуществляется в основном с участием CYP2C9. В плазме крови человека были обнаружены 3 метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты не обладают активностью в отношении ингибирования ЦОГ-1 или ЦОГ-2.

Экскреция. Целекоксиб выводится преимущественно путем печеночного метаболизма, и лишь небольшая часть (менее 3 %) неизмененного препарата выводится с мочой и калом. После однократного перорального применения радиоактивно меченой дозы препарата около 57 % дозы выводилось с калом и 27 % — с мочой. Основным метаболитом в моче и кале была карбоновая кислота (73 % дозы), при этом в моче также обнаруживалось небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость препарата удлиняет процесс абсорбции, что делает период полувыведения (t1/2) более вариабельным. Эффективный период полувыведения составляет приблизительно 11 часов при применении натощак. Клиренс плазмы крови составляет около 500 мл/мин.

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) в равновесном состоянии Cmax была на 40 % выше, а AUC — на 50 % выше по сравнению с таковыми у пациентов более молодого возраста. У женщин пожилого возраста Cmax и AUC для целекоксиба выше, чем у мужчин пожилого возраста, однако это повышение в основном является следствием меньшей массы тела у женщин. В целом коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с минимальной рекомендованной дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. В клиническом исследовании у 152 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет и массой тела ≥ 10 кг с поражением одного или нескольких суставов или с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита оценивалась фармакокинетика в равновесном состоянии после применения целекоксиба в экспериментальной форме суспензии для перорального применения. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что клиренс (не скорректированный по массе тела) при пероральном применении целекоксиба возрастает менее чем пропорционально увеличению массы тела, причем прогнозировалось, что у пациентов с массой тела 10 и 25 кг клиренс будет ниже на 40 % и 24 % соответственно по сравнению с взрослым пациентом с ревматоидным артритом с массой тела 70 кг.

Применение капсул целекоксиба по 50 мг 2 раза в сутки пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела ≥ 12 и ≤ 25 кг и капсул по 100 мг пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела > 25 кг должно обеспечить концентрацию целекоксиба в плазме крови, сопоставимую с той, что наблюдалась в ходе клинического исследования, в котором была продемонстрирована не меньшая эффективность целекоксиба по сравнению с напроксеном в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исследований применения целекоксиба пациентам с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте до 2 лет или с массой тела менее 10 кг не проводили, а также не проводили исследований продолжительностью более 24 недель.

Расовая принадлежность. На основании результатов метаанализа фармакокинетических исследований было предположено, что значения AUC целекоксиба у представителей негроидной расы на 40 % выше, чем у представителей европеоидной расы. Объяснение и клиническая значимость этих результатов неизвестны.

Нарушение функции печени. Фармакокинетическое исследование у пациентов со слабой (класс А по классификации Child–Pugh) и умеренной (класс В по классификации Child–Pugh) печеночной недостаточностью показало, что AUC целекоксиба в равновесном состоянии повышается примерно на 40 % и 180 % соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы. Поэтому рекомендуемую суточную дозу целекоксиба в капсулах следует уменьшить примерно на 50 % при применении пациентам с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Child–Pugh).

Нарушение функции почек. Согласно результатам перекрестных исследований, AUC целекоксиба у пациентов с хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 35**–**60 мл/мин) была примерно на 40 % ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Существенной связи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксиба выявлено не было.

Исследования взаимодействия лекарственных средств.

Исследования in vitro свидетельствуют, что целекоксиб не является ингибитором цитохрома P450 2C9, 2C19 или 3A4. Исследования in vivo показали следующее.

Аспирин. При применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) с аспирином степень их связывания с белками снижалась, хотя клиренс несвязанной формы НПВП не изменялся. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.

Клинически значимые взаимодействия НПВП с аспирином см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Препараты лития. В исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, средние равновесные уровни лития в плазме крови повышались примерно на 17 % у тех пациентов, которые принимали 450 мг препарата лития 2 раза в сутки в комбинации с целекоксибом в дозе 200 мг 2 раза в сутки, по сравнению с теми, кто принимал только препарат лития (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Флуконазол. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к двукратному повышению концентрации целекоксиба в плазме крови. Такое повышение является следствием ингибирования флуконазолом метаболизма целекоксиба, осуществляемого изоферментом P450 2C9 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие лекарственные средства. Проводились исследования in vivo по изучению влияния целекоксиба на фармакокинетику и/или фармакодинамику глибурида, кетоконазола, метотрексата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), фенитоина и толбутамида, однако клинически значимых взаимодействий выявлено не было.

Фармакогеномика. У отдельных пациентов с генетическим полиморфизмом (гомозиготностью по CYP2C9*2 и полиморфизмом CYP2C9*3) наблюдается снижение активности CYP2C9, что приводит к снижению ферментативной активности. Ограниченные данные, опубликованные в четырех отчетах, включавших в общей сложности 8 пациентов, гомозиготных по CYP2C9*3/*3, показали, что у этих пациентов системные уровни целекоксиба были в 3**–**7 раз выше по сравнению с пациентами с генотипами CYP2C9*1/*1 и *1/*3. Фармакокинетика целекоксиба у пациентов с другими полиморфизмами CYP2C9, такими как *2, *5, *6, *9 и *11, не оценивалась. По расчетам, частота гомозиготного генотипа *3/*3 составляет от 0,3 % до 1,0 % для различных этнических групп (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В ходе двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования (PRECISION; NCT00346216) комплексной безопасности для сердечно-сосудистой системы у пациентов с остеоартритом (ОА) и ревматоидным артритом (РА) с сердечно-сосудистыми заболеваниями или высоким риском их развития сравнивались целекоксиб, напроксен и ибупрофен. Пациенты были рандомизированы для получения начальной дозы 100 мг целекоксиба дважды в сутки, 600 мг ибупрофена трижды в сутки или 375 мг напроксена дважды в сутки с возможностью увеличения дозы при необходимости для лечения боли.

Для оценки не меньшей эффективности (80 %) экспертами рабочей группы исследователей антиагрегантных препаратов (Antiplatelet Trialists’ Collaboration, APTC) была определена первичная комбинированная конечная точка, включающая смерть от сердечно-сосудистых заболеваний (включая смерть от кровотечений), нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт. Всем пациентам назначался в открытом режиме эзомепразол (20–40 мг) в качестве гастропротектора. Рандомизация в группы лечения была стратифицирована по исходному уровню применения низких доз аспирина.

Дополнительно проводилось 4-месячное исследование (PRECISION-ABPM) для оценки влияния трех вышеуказанных препаратов на артериальное давление, измеряемое при амбулаторном мониторировании.

Целекоксиб в дозе 100 мг дважды в сутки по сравнению с напроксеном или ибупрофеном в соответствующих дозах соответствовал заранее определенным критериям не меньшей эффективности (p < 0,001 для не меньшей эффективности в обоих сравнениях) по вышеуказанной комбинированной конечной точке, определенной APTC.

При анализе популяции пациентов с назначенным лечением в течение 30 месяцев смертность от всех причин составила 1,6 % в группе целекоксиба, 1,8 % в группе ибупрофена и 2,0 % в группе напроксена.

Поскольку увеличение дозы целекоксиба до 200 мг дважды в сутки происходило лишь у сравнительно небольшой части от общего числа пациентов, принимавших целекоксиб (5,8 %), результаты исследования PRECISION не могут быть использованы для определения относительной сердечно-сосудистой безопасности применения целекоксиба в дозе 200 мг дважды в сутки по сравнению с ибупрофеном и напроксеном в соответствующих дозах.

В дополнительном исследовании PRECISION-ABPM с участием 444 пациентов на четвертый месяц применения целекоксиба в дозе 100 мг дважды в сутки наблюдалось снижение среднесуточного значения систолического артериального давления на 0,3 мм рт. ст., тогда как применение ибупрофена и напроксена в соответствующих дозах приводило к повышению среднесуточного значения систолического артериального давления на 3,7 и 1,6 мм рт. ст. соответственно. Эти изменения привели к статистически и клинически значимой разнице в 3,9 мм рт. ст. (р = 0,0009) между целекоксибом и ибупрофеном и статистически незначимой разнице в 1,8 мм рт. ст. (р = 0,119) между целекоксибом и напроксеном.

Клинические характеристики.

Показания.

Для симптоматического лечения остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита (см. раздел «Особенности применения»).

Для лечения острой боли у взрослых пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Для лечения первичной дисменореи (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказания.

Ревмоксиб противопоказан пациентам:

• с известной гиперчувствительностью (например, анафилактические реакции и серьёзные кожные реакции) к целекоксибу или к любым другим компонентам лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»);
• с анамнезом бронхиальной астмы, крапивницы или других реакций аллергического типа после применения аспирина или других НПВП. У таких пациентов отмечались тяжёлые, иногда летальные, анафилактические реакции на НПВП (см. раздел «Особенности применения»);
• после проведения хирургической операции аортокоронарного шунтирования (см. раздел «Особенности применения»);
• с зарегистрированными аллергическими реакциями на сульфаниламидные препараты;
• с установленной ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий и/или цереброваскулярным заболеванием;
• с активной язвенной болезнью желудка или желудочно-кишечным кровотечением;
• с расчётным клиренсом креатинина < 30 мл/мин;
• с застойной сердечной недостаточностью (класс II–IV по классификации NYHA [Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация]);
• с тяжёлым нарушением функции печени (альбумин в сыворотке крови < 25 г/л или показатель по шкале Чайлда — Пью ≥ 10).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные препараты, влияющие на гемостаз. Целекоксиб и антикоагулянты, такие как варфарин, оказывают синергический эффект в отношении кровотечений. Одновременное применение целекоксиба и антикоагулянтов повышает риск развития серьёзных кровотечений по сравнению с применением каждого из этих препаратов по отдельности.

Серотонин, высвобождаемый тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе. Контрольные исследования типа «случай — контроль» и когортные эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение лекарственных средств, препятствующих обратному захвату серотонина, и НПВП повышает риск развития кровотечения больше, чем применение НПВП в виде монотерапии.

Следует осуществлять мониторинг состояния пациентов, одновременно применяющих Ревмоксиб и антикоагулянты (например, варфарин), антиагреганты (например, аспирин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина на предмет возникновения кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).

Аспирин. Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПВП и аспирина в дозе, оказывающей обезболивающий эффект, не приводит к большему терапевтическому эффекту, чем применение НПВП отдельно. В клиническом исследовании одновременное применение НПВП и аспирина сопровождалось значительным увеличением частоты побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с применением НПВП отдельно (см. раздел «Особенности применения»).

В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с остеоартритом и хроническим заболеванием сердца соответственно было показано, что целекоксиб (в дозе 200–400 мг/сут) не влияет на кардиопротекторное антиагрегантное действие аспирина (в дозе 100–325 мг).

Как правило, не рекомендуется одновременное применение Ревмоксиба и аспирина в обезболивающих дозах из-за повышенного риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Ревмоксиб нельзя применять вместо аспирина в низких дозах для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и β-адреноблокаторы. НПВП могут снижать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов (включая пропранолол).

Одновременное применение НПВП с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина у пожилых пациентов, пациентов с дегидратацией (в том числе вследствие терапии диуретиками), а также у пациентов с нарушением функции почек может привести к ухудшению функции почек, включая острую почечную недостаточность. Эти эффекты обычно обратимы.

При одновременном применении лекарственного средства Ревмоксиб и ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов следует осуществлять мониторинг артериального давления с целью подтверждения достижения необходимого уровня АД.

При одновременном применении лекарственного средства Ревмоксиб и ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина у пожилых пациентов и у лиц с дегидратацией или нарушениями функции почек следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет появления признаков ухудшения функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Во время одновременного применения этих лекарственных средств пациентам следует употреблять достаточное количество жидкости. В начале одновременного применения этих препаратов и периодически после этого следует проводить оценку функции почек.

Диуретики. Клинические исследования, а также наблюдения, проведённые после выхода препарата на рынок, показали, что у некоторых пациентов НПВП могут снижать натрийуретическое действие петлевых диуретиков (например, фуросемида) и тиазидных диуретиков. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении лекарственного средства Ревмоксиб с диуретиками следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков ухудшения функции почек, дополнительно убеждаясь в эффективности действия диуретика, включая антигипертензивное действие (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. Сообщалось, что одновременное применение целекоксиба с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина в сыворотке крови и удлинению его периода полувыведения.

Во время одновременного применения лекарственного средства Ревмоксиб с дигоксином следует осуществлять мониторинг уровней дигоксина в сыворотке крови.

Препараты лития. НПВП вызывали повышение уровней лития в плазме крови и снижение почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития повышалась на 15 %, а почечный клиренс снижался примерно на 20 %. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении лекарственного средства Ревмоксиб с препаратами лития следует осуществлять мониторинг признаков токсического действия лития на пациентов.

Метотрексат. Одновременное применение НПВП и метотрексата может приводить к повышению риска токсичности метотрексата (например, нейтропении, тромбоцитопении, нарушения функции почек).

Ревмоксиб не влияет на фармакокинетику метотрексата.

Во время одновременного применения лекарственного средства Ревмоксиб с метотрексатом следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет токсичности метотрексата.

Циклоспорин. Одновременное применение лекарственного средства Ревмоксиб с циклоспорином может повышать уровень нефротоксичности последнего.

Во время одновременного применения лекарственного средства Ревмоксиб с циклоспорином следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет признаков ухудшения функции почек.

НПВП и салицилаты. Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами (например, дифлунизалом и салсалатом) повышает риск токсичности для желудочно-кишечного тракта при незначительном повышении эффективности или без повышения вообще (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами не рекомендуется.

Пеметрексед. Одновременное применение лекарственного средства Ревмоксиб и пеметрекседа может повышать риск связанной с применением пеметрекседа миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт (см. инструкцию по медицинскому применению пеметрекседа).

При одновременном применении лекарственного средства Ревмоксиб и пеметрекседа пациентам с нарушением функции почек, клиренс креатинина которых составляет от 45 до 79 мл/мин, следует отслеживать признаки миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт.

Следует избегать применения НПВП с коротким периодом полувыведения (например, диклофенак и индометацин) за два дня до и после, а также в день применения пеметрекседа.

В случае отсутствия данных о потенциальной взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с более длительным периодом полувыведения (например, мелоксикам и набуметон) пациентам, которые применяют эти НПВП, следует прекратить их применение как минимум за 5 дней до применения пеметрекседа, в день применения пеметрекседа и в последующие 2 дня после его применения.

Ингибиторы или индукторы CYP2C9. Метаболизм целекоксиба опосредуется преимущественно изоферментом цитохрома P450 CYP2C9 в печени. Одновременное применение целекоксиба с лекарственными препаратами, которые являются известными ингибиторами CYP2C9 (например, флуконазол), может усиливать действие и токсичность целекоксиба, тогда как одновременное применение с индукторами CYP2C9 (например, рифампицин) может приводить к ослаблению эффективности целекоксиба.

При рассмотрении возможности назначения целекоксиба оценивают анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации с ингибиторами или индукторами цитохрома CYP2C9 целесообразна коррекция дозы этого препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Субстраты CYP2D6. Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что целекоксиб, хотя и не является субстратом, является ингибитором CYP2D6. Следовательно, потенциально возможна взаимодействие лекарственных препаратов in vivo с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP2D6 (например, атомоксетин), а также целекоксиб может повышать уровень действия и токсичность этих лекарственных препаратов.

Кортикостероиды. Одновременное применение кортикостероидов с лекарственным средством Ревмоксиб может повышать риск развития язв в желудочно-кишечном тракте или кровотечения.

Следует осуществлять мониторинг состояния пациентов, одновременно применяющих Ревмоксиб и кортикостероиды, на предмет появления признаков кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Сердечно-сосудистые тромботические явления. Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы НПВП продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск развития серьезных побочных тромботических осложнений, включая инфаркт миокарда и инсульт, которые могут быть летальными. На основании имеющихся данных неясно, является ли риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений одинаковым для всех НПВП. Относительное увеличение частоты серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на исходном уровне, связанное с применением НПВП, наблюдается как у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновения, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако пациенты с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений из-за повышенной частоты этих факторов и заболеваний на исходном уровне. В некоторых наблюдательных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений проявлялся уже в первые недели лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдалось при применении препарата в более высоких дозах.

В клиническом исследовании APC (профилактика аденомы с помощью применения целекоксиба) наблюдалось повышение риска примерно в три раза по комбинированной конечной точке (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт) в группах лечения целекоксибом в дозе 400 мг два раза в сутки и целекоксибом в дозе 200 мг два раза в сутки по сравнению с плацебо. Такое повышение риска в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с группой плацебо в основном было следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.

Было проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование «Перспективная рандомизированная оценка комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном (PRECISION)» относительного риска возникновения сердечно-сосудистых тромботических явлений, ассоциированных с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом, по сравнению с таковым при применении неселективных НПВП — напроксена и ибупрофена. Целекоксиб характеризовался не меньшей эффективностью, чем напроксен и ибупрофен (см. раздел «Фармакодинамика»).

Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, которые применяют НПВП, следует использовать минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать за развитием таких реакций на протяжении всего курса лечения, даже в случае отсутствия в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует информировать пациентов о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять в случае их возникновения.

Прямые доказательства того, что одновременное применение аспирина уменьшает повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВП, отсутствуют. Одновременное применение аспирина и НПВП, такого как целекоксиб, повышает риск серьезных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорация»).

В исследовании CLASS суммарные показатели Каплана — Майера через 9 месяцев при периферическом отеке у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг два раза в сутки (в 4 и 2 раза выше рекомендуемых доз при ОА и РА соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг три раза в сутки и диклофенак в дозе 75 мг два раза в сутки, составили 4,5 %, 6,9 % и 4,7 % соответственно. По данным исследования CLASS, частота возникновения артериальной гипертензии у пациентов, получавших целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, составила 2,4 %, 4,2 % и 2,5 % соответственно.

Состояние после хирургической операции по аортокоронарному шунтированию. В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применения селективного ингибитора ЦОГ-2 НПВП для контроля боли в первые 10–14 дней после аортокоронарного шунтирования было выявлено повышенная частота случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты после инфаркта миокарда. В ходе наблюдательных исследований, проведенных Датским национальным регистром, было продемонстрировано, что пациенты, которые применяют НПВП в период после инфаркта миокарда, находились под повышенным риском повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистым заболеванием, и летального исхода от любой причины, начиная с первой недели лечения. В той же когорте среди пациентов, которые применяли НПВП, частота летальных исходов в первый год после инфаркта миокарда составила 20 случаев на 100 человеко-лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко-лет среди пациентов, которые не применяли НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по меньшей мере четырех последующих лет дальнейшего наблюдения продемонстрировал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, которые применяют НПВП, сохраняется.

Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорация. НПВП, включая целекоксиб, вызывают серьезные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая воспаление, кровотечение, образование язв, перфорацию пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции могут возникать в любое время с предшествующими симптомами у пациентов, которые применяли целекоксиб, или без них. Только у одного из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхних отделах желудочно-кишечного тракта во время лечения НПВП сопровождалось клиническими проявлениями. Приблизительно у 1 % пациентов, которые применяли препарат в течение 3–6 месяцев, и приблизительно у 2–4 % пациентов, которые применяли препарат в течение одного года, наблюдали язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, тяжелые кровотечения или перфорации, обусловленные применением НПВП. Однако даже кратковременная терапия НПВП связана с риском.

Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, возникновения язв и перфорации. Пациенты с наличием в анамнезе случаев пептической язвы и/или желудочно-кишечного кровотечения, которые принимали НПВП, имели более чем в 10 раз более высокий риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, которые повышают риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, которые применяют НПВП, включают более длительный период лечения НПВП, одновременный пероральный прием кортикостероидов, антиагрегантов (например, аспирина), антикоагулянтов или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, курение табака, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство сообщений о летальных побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, поступавших после выхода препарата на рынок, были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией склонны к повышенному риску развития желудочно-кишечного кровотечения.

В исследовании CLASS частота осложненных и симптоматических язв у всех пациентов через 9 месяцев составила 0,78 %, а в подгруппе пациентов, которые принимали низкие дозы ацетилсалициловой кислоты — 2,19 %. У пациентов в возрасте от 65 лет частота случаев составила 1,40 % через 9 месяцев и 3,06 % при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.

Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов, которые применяют НПВП:

• применять самую низкую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего возможного периода;
• избегать применения более чем одного НПВП одновременно;
• избегать применения пациентам группы высокого риска, кроме случаев, когда ожидается, что польза превысит повышенный риск возникновения кровотечения. Для таких пациентов, а также для пациентов с активным желудочно-кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВП;
• постоянно наблюдать за признаками и симптомами образования язвы желудочно-кишечного тракта и/или кровотечения во время терапии НПВП;
• при подозрении на серьезную побочную реакцию со стороны желудочно-кишечного тракта следует немедленно начать обследование и лечение, а также прекратить применение лекарственного средства Ревмоксиб до тех пор, пока серьезная побочная реакция со стороны желудочно-кишечного тракта не будет исключена;
• при одновременном применении низких доз аспирина для профилактики сердечно-сосудистых осложнений следует осуществлять более тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет признаков желудочно-кишечного кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гепатотоксичность. Повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (в 3 раза или более выше верхней границы нормы) было зарегистрировано приблизительно у 1 % пациентов, которые применяли НПВП, в клинических исследованиях. Кроме того, были зарегистрированы редкие, иногда летальные случаи тяжелого нарушения функции печени, включая фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность.

Повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы) может наблюдаться до 15 % у пациентов, которые применяют НПВП, включая целекоксиб.

Во время контролируемых клинических исследований целекоксиба количество случаев незначительного повышения (превышение верхней границы нормы от 1,2 до менее чем 3 раз) уровней ферментов, связанных с функцией печени, составило 6 % у пациентов, которые применяли целекоксиб, и 5 % у пациентов, которые получали плацебо, при этом приблизительно у 0,2 % пациентов, которые применяли целекоксиб, и 0,3 % пациентов, которые принимали плацебо, наблюдали значительное повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.

Пациентов следует проинформировать о симптомах гепатотоксичности (например, тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). В случае появления клинических признаков и симптомов, свидетельствующих о заболевании печени, или возникновения системных проявлений заболевания (например, эозинофилия, сыпь и др.) применение целекоксиба следует немедленно прекратить и провести клиническое обследование пациента.

Артериальная гипертензия. Применение НПВП, включая целекоксиб, может привести к развитию артериальной гипертензии или ухудшению уже существующей артериальной гипертензии, и в каждом случае возможно повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов, которые принимают ингибиторы АПФ, диуретики тиазидной группы или петлевые диуретические средства, может наблюдаться нарушение ответа на эти лекарственные средства при применении НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует осуществлять мониторинг артериального давления при начале лечения НПВП и в течение курса терапии.

Сердечная недостаточность и отек. Результаты совместного мета-анализа Группы по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (Trialists’ Collaboration) результатов рандомизированных контролируемых исследований коксибов и традиционных НПВП продемонстрировали приблизительно двукратное повышение показателя госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, которые получали селективные и неселективные ингибиторы ЦОГ-2, и у пациентов, которые применяли неселективные НПВП, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо. В исследовании Датского национального регистра у пациентов с сердечной недостаточностью применение НПВП повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летального исхода.

Кроме того, у некоторых пациентов, которые применяли НПВП, наблюдали задержку жидкости и отек. Применение целекоксиба может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, используемых для лечения этих заболеваний (например, диуретиков, ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В исследовании CLASS суммарная частота развития периферических отеков, рассчитанная по методу Каплана — Майера, после 9 месяцев применения целекоксиба в дозе 400 мг 2 раза в сутки (что было в 4 и 2 раза выше дозы, рекомендованной для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофена в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенака в дозе 75 мг 2 раза в сутки составила 4,5 %, 6,9 % и 4,7 % соответственно.

Нефротоксичность. Длительное применение НПВП приводило к медуллярному некрозу почек и другим повреждениям почек.

Также нефротоксичность наблюдалась у пациентов, у которых компенсирующую роль в поддержании почечной перфузии играют почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВП может вызывать зависимое от дозы уменьшение продукции простагландинов и, как следствие, уменьшение почечного кровотока, что может привести к выраженной декомпенсации функции почек. К группе повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты, которые имеют нарушение функции почек, обезвоживание, гиповолемию, сердечную недостаточность, дисфункцию печени, пациенты, которые принимают диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, а также пациенты пожилого возраста. Отмена лечения НПВП, как правило, сопровождается возвращением к состоянию, наблюдавшемуся до начала лечения.

Информация о контролируемых клинических исследованиях по применению целекоксиба пациентам с прогрессирующим заболеванием почек отсутствует. Влияние препарата целекоксиба на почки может ускорять прогрессирование уже имеющегося нарушения функции почек у пациентов.

Перед началом лечения целекоксибом следует скорректировать обезвоживание или гиповолемию, если они присутствуют у пациента. У пациентов с нарушением функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией во время применения целекоксиба следует осуществлять мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать применения целекоксиба пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, кроме случаев, когда ожидается, что польза превысит риск ухудшения функции почек. Если целекоксиб применяют пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет появления признаков ухудшения функции почек.

Гиперкалиемия. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке крови, включая гиперкалиемию, были зарегистрированы при применении НПВП, даже у некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемическим-гипоальдостероновым состоянием.

Анафилактические реакции. Применение целекоксиба было связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с известной гиперчувствительностью к целекоксибу или без нее, а также у пациентов с аспириновой астмой. Ревмоксиб является сульфонамидным препаратом, при этом как НПВП, так и сульфонамидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, включая анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые эпизоды бронхиальной астмы у некоторых чувствительных лиц (см. раздел «Противопоказания»).

В случае анафилактической реакции необходимо обратиться за неотложной медицинской помощью.

Обострение бронхиальной астмы, связанное с чувствительностью к аспирину. Часть пациентов с бронхиальной астмой может иметь аспириновую астму, которая может включать хронический риносинусит, осложненный назальными полипами; тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм; непереносимость аспирина и других НПВП. Поскольку перекрестная реактивность между аспирином и другими НПВП была зарегистрирована у таких чувствительных к аспирину пациентов, применение целекоксиба противопоказано пациентам с такой формой чувствительности к аспирину (см. раздел «Противопоказания»). При применении препарата целекоксиба пациентам с уже существующей бронхиальной астмой (без известной чувствительности к аспирину) следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет изменения признаков и симптомов бронхиальной астмы.

Серьезные кожные реакции. Целекоксиб может вызывать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственные высыпания с симптомами и системными симптомами, а также острый генерализованный экзантематозный пустулез. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупреждающих симптомов и могут быть летальными.

Пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и о необходимости прекращения применения целекоксиба при первом появлении высыпаний на коже или любых других признаков гиперчувствительности. Целекоксиб противопоказан для применения пациентам с наличием в анамнезе серьезных кожных реакций на НПВП (см. раздел «Противопоказания»).

Реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS). Сообщалось о реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) у пациентов, которые применяли НПВП, такие как Ревмоксиб. Некоторые из этих случаев имели летальный исход или угрожали жизни. Синдром DRESS обычно, хотя и не исключительно, проявляется повышением температуры, высыпаниями, лимфаденопатией и/или отеком лица. Другие клинические проявления могут включать гепатит, нефрит, гематологические отклонения, миокардит или миозит. Иногда симптомы синдрома DRESS могут быть схожи с острым вирусным инфекционным заболеванием. Часто присутствует эозинофилия. Поскольку этот синдром имеет различные проявления, могут быть поражены и другие системы органов. Важно отметить, что возможны ранние проявления гиперчувствительности, такие как повышение температуры или лимфаденопатия, даже без видимых высыпаний. Если такие признаки или симптомы наблюдаются, следует прекратить применение лекарственного средства Ревмоксиб и немедленно обследовать пациента.

Токсичность для плода.

Преждевременное закрытие артериального протока плода. Целекоксиб может вызывать преждевременное закрытие артериального протока. Следует избегать применения НПВП, включая целекоксиб, беременным женщинам, начиная с 30-й недели беременности (III триместр).

Олигогидрамнион / почечная недостаточность у новорожденных. Применение НПВП, включая Ревмоксиб, примерно с 20-й недели беременности может вызвать нарушение функции почек у плода, что приводит к олигогидрамниону и в некоторых случаях — к почечной недостаточности у новорожденных. Эти неблагоприятные последствия наблюдаются в среднем через несколько дней или несколько недель лечения, хотя редко сообщалось об олигогидрамнионе уже через 48 часов после начала приема НПВП. Олигогидрамнион часто, но не всегда, является обратимым после прекращения лечения. Осложнения длительного олигогидрамниона могут, например, включать контрактуры конечностей и задержку созревания легких. В некоторых случаях после регистрации применения нарушение функции почек у новорожденных требовало инвазивных процедур, таких как обменная трансфузия или диализ.

Если лечение НПВП необходимо примерно между 20-й и 30-й неделями беременности, следует ограничить применение препарата Ревмоксиб до минимальной эффективной дозы и кратчайшей продолжительности. Следует рассмотреть возможность ультразвукового мониторинга амниотической жидкости, если лечение препаратом Ревмоксиб продолжается более 48 часов. В случае развития олигогидрамниона необходимо прекратить применение лекарственного средства Ревмоксиб и продолжить наблюдение в соответствии с клинической практикой (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Гематологическая токсичность. У пациентов, которые применяют НПВП, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или эффектом на эритропоэз, который еще полностью не описан. Если у пациента при применении целекоксиба присутствуют любые признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита.

В контролируемых клинических исследованиях частота случаев анемии составила 0,6 % при применении целекоксиба и 0,4 % при применении плацебо. У пациентов, которые проходят длительный курс лечения целекоксибом, необходимо контролировать уровень гемоглобина или гематокрит, если у них наблюдаются любые признаки или симптомы анемии или потери крови.

НПВП, включая целекоксиб, могут повышать риск возникновения кровотечения. Такие сопутствующие факторы, как нарушение свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, противотромбоцитарных препаратов (например, аспирина), ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина-норэпинефрина, могут повышать этот риск. Следует осуществлять мониторинг таких пациентов на предмет появления признаков кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Маскирование воспаления и повышенной температуры. Фармакологическая активность целекоксиба, заключающаяся в уменьшении воспаления и, возможно, в снижении повышенной температуры, может уменьшить практическую ценность диагностических признаков при выявлении инфекций.

Мониторинг результатов лабораторных анализов. Поскольку серьезные желудочно-кишечные кровотечения, гепатотоксичность и повреждение почек могут возникнуть без предупреждающих симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга состояния пациентов, которые применяют НПВП в течение длительного периода времени. Мониторинг предполагает периодическое выполнение общего и биохимического анализа крови (см. раздел «Особенности применения»).

В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины крови возникало чаще у пациентов, которые принимали целекоксиб, чем у пациентов, которые получали плацебо. Это отклонение от нормы результата лабораторного анализа также наблюдали у пациентов, которые в ходе этих исследований получали препараты сравнения группы НПВП. Клиническая значимость этого отклонения от нормы не была установлена.

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Поскольку во время применения целекоксиба существует риск возникновения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у детей с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита, следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет признаков и симптомов нарушения свертывания крови или кровотечения и информировать пациентов и их опекунов о необходимости как можно скорее сообщать о симптомах.

Ревмоксиб содержит азорубин (Е 122), который может вызывать аллергические реакции.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или лактации.

Фертильность. Поскольку механизм действия НПВП (включая целекоксиб) опосредован простагландинами, применение этих препаратов может задерживать или препятствовать разрыву фолликула яичника, что может быть связано с временным бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследований на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов потенциально может нарушать опосредованный простагландинами разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, которые применяли НПВП, также продемонстрировали обратимую задержку овуляции. Следует рассмотреть возможность отмены НПВП, включая целекоксиб, женщинам, которые имеют трудности с зачатием или проходят обследование на бесплодие.

Беременность. Применение НПВП, включая препарат целекоксиб, в течение III триместра беременности повышает риск преждевременного закрытия артериального протока плода и нарушения функции почек у плода, что приводит к олигогидрамниону и в некоторых случаях — к почечной недостаточности у новорожденных. Из-за этих рисков следует ограничивать дозу и продолжительность применения целекоксиба примерно между 20-й и 30-й неделями беременности и избегать применения лекарственного средства Ревмоксиб примерно с 30-й недели беременности.

Преждевременное закрытие артериального протока у плода. Применение НПВП, включая препарат Ревмоксиб, примерно с 30-й недели беременности увеличивает риск преждевременного закрытия артериального протока у плода.

Олигогидрамнион/ почечная недостаточность у новорожденных. Применение НПВП примерно с 20-й недели беременности было связано со случаями нарушения функции почек у плода, что приводит к олигогидрамниону, а в некоторых случаях — к почечной недостаточности у новорожденных.

На основании данных, полученных в ходе наблюдательных исследований, относительно потенциальных эмбриофетальных рисков применения НПВП, женщинам в I или II триместрах беременности нельзя было сделать окончательных выводов. В репродуктивных исследованиях на животных наблюдали случаи эмбриофетального летального исхода и увеличение частоты развития диафрагмальной грыжи у крыс, которым вводили целекоксиб ежедневно перорально в течение периода органогенеза в дозах, которые примерно в 6 раз превышали максимальную рекомендованную дозу для человека, составляющую 200 мг 2 раза в сутки. Кроме того, структурные нарушения (например: дефекты перегородки, сращение ребер, сращение сегмента грудины и деформации сегментов грудины) наблюдали у кроликов, которым вводили целекоксиб перорально в течение периода органогенеза в дозах, которые примерно в 2 раза превышали максимальную рекомендованную дозу для человека. Исходя из данных, полученных на животных, было показано, что простагландины играют важную роль в регуляции проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцист и децидуализации. В исследованиях на животных введение ингибиторов синтеза простагландинов, например целекоксиба, приводило к повышению частоты пре- и постимплантационных потерь. Известно, что простагландины также играют важную роль в развитии почек плода. Согласно опубликованным данным исследований на животных, ингибиторы синтеза простагландинов ухудшают развитие почек при применении в клинически значимых дозах.

Все беременности сопровождаются фоновым риском врожденных дефектов, потери плода или других нежелательных последствий. В общей популяции пациентов США, независимо от влияния препарата, все клинически установленные случаи беременности характеризуются фоновой частотой 2–4 % значительных врожденных дефектов и 15–20 % потери плода во время беременности. Расчетный фоновый риск значительных врожденных дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен.

Побочные реакции у плода/новорожденного.

Преждевременное закрытие артериального протока у плода

Следует избегать применения НПВП женщинам примерно с 30-й недели беременности, поскольку НПВП, включая препарат Ревмоксиб, могут вызывать преждевременное закрытие артериального протока у плода.

Олигогидрамнион/ почечная недостаточность у новорожденных

Если прием НПВП необходим примерно с 20-й недели беременности, следует ограничить применение минимальной эффективной дозой и кратчайшей продолжительностью. Если лечение препаратом Ревмоксиб продолжается более 48 часов, следует рассмотреть возможность ультразвукового мониторинга на наличие олигогидрамниона. Если наблюдается олигогидрамнион, следует прекратить применение лекарственного средства Ревмоксиб и продолжать лечение в соответствии с клинической практикой (см. ниже «Данные, полученные для человека»).

Роды и роды. Исследований влияния целекоксиба на роды или роды не проводили. В исследованиях на животных НПВП, включая целекоксиб, ингибируют синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождений.

Данные, полученные для человека. Имеющиеся данные не позволяют оценить наличие или отсутствие эмбриофетальной токсичности, связанной с применением целекоксиба.

Эффекты целекоксиба на течение родов и родов у беременных женщин неизвестны.

Преждевременное закрытие артериального протока у плода

В публикациях сообщается, что применение НПВП примерно на 30-й неделе беременности и позже может вызвать преждевременное закрытие артериального протока у плода.

Олигогидрамнион/ почечная недостаточность у новорожденных

Опубликованные исследования и сообщения о после регистрации применения описывают применение НПВП женщинам примерно на 20-й неделе беременности или позже, которое было связано с нарушением функции почек у плода, что привело к олигогидрамниону, а в некоторых случаях и к почечной недостаточности у новорожденных. Эти неблагоприятные последствия наблюдаются в среднем через несколько дней или несколько недель лечения, хотя существуют редкие сообщения об олигогидрамнионе уже через 48 часов после начала приема НПВП. Во многих случаях, но не всегда, уменьшение количества амниотической жидкости было временным и проходило после прекращения приема препарата. Существует ограниченное количество сообщений о применении НПВП женщинам и нарушении функции почек у новорожденных без олигогидрамниона, некоторые из которых были необратимыми. Некоторые случаи нарушения функции почек у новорожденных требовали лечения с применением инвазивных процедур, таких как обменная трансфузия или диализ.

Методологические ограничения этих после регистрации исследований и сообщений включают отсутствие контрольной группы; ограниченную информацию о дозе, продолжительности и времени экспозиции препарата; одновременное применение других лекарственных средств. Эти ограничения препятствуют достоверной оценке риска неблагоприятных последствий для плода и новорожденных при применении НПВП их матерям. Поскольку опубликованные данные о безопасности для новорожденных относятся преимущественно к недоношенным детям, обобщение определенных сообщенных рисков для доношенных младенцев, подвергшихся воздействию НПВП через применение матерью, является неоднозначным.

Лактация. Немногочисленные данные трех опубликованных отчетов касаются в общей сложности 12 женщин, которые кормили грудью, и свидетельствуют о низком уровне содержания целекоксиба в грудном молоке. Рассчитанная средняя суточная доза для младенца составляла 10–40 мкг/кг/сут, что составляло менее 1 % от терапевтической дозы для двухлетнего ребенка с пересчетом на массу тела. В отчете о двух младенцах в возрасте 17 и 22 месяцев, которых кормили грудью, не сообщали о каких-либо побочных реакциях.

Применять целекоксиб женщинам, которые кормят грудью, следует с осторожностью. Пользу для здоровья и развития ребенка от грудного вскармливания следует оценивать по сравнению с клинической потребностью матери в препарате целекоксибе, а также с любыми потенциальными побочными эффектами целекоксиба или влиянием основного заболевания матери на младенца.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Если во время применения целекоксиба возникают головокружение, вертиго или сонливость, следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Общие инструкции по дозированию. Перед принятием решения о применении данного лекарственного средства следует тщательно взвесить ожидаемые потенциальные преимущества и риски от применения целекоксиба и рассмотреть целесообразность других вариантов лечения. Необходимо применять самую низкую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего срока в соответствии с целью лечения конкретного пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Остеоартрит. При лечении остеоартрита доза препарата составляет 200 мг в сутки однократно или по 100 мг 2 раза в сутки.

Ревматоидный артрит. При лечении ревматоидного артрита доза препарата составляет от 100 до 200 мг 2 раза в сутки.

Анкилозирующий спондилит. Для лечения анкилозирующего спондилита суточная доза целекоксиба составляет 200 мг, которую следует принимать одномоментно (прием 1 раз в сутки) или разделять (прием 2 раза в сутки). Если в течение 6 недель не наблюдается положительного эффекта, дозу лекарственного средства можно увеличить до 400 мг в сутки. Если в течение 6 недель не наблюдается эффекта при применении препарата в дозе 400 мг в сутки, вероятность ответа на лечение мала, поэтому следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Контроль острой боли и лечение первичной дисменореи. Для контроля острой боли и лечения первичной дисменореи начальная доза лекарственного средства составляет 400 мг с последующим применением дополнительной дозы 200 мг в первый день при необходимости. В последующие дни рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг 2 раза в сутки при необходимости.

Особые группы пациентов.

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс B по классификации Child–Pugh) дозу препарата следует уменьшить на 50 %.

Пациенты с медленным метаболизмом субстратов CYP2C9. У взрослых пациентов с известным или подозреваемым замедлением метаболизма субстратов CYP2C9 на основании генотипа или предыдущего опыта применения других субстратов CYP2C9 (таких как варфарин, фенилтоин) целекоксиб следует применять, начиная с половины минимальной рекомендованной дозы.

У пациентов с ювенильным ревматоидным артритом и известным или подозреваемым медленным метаболизмом субстратов CYP2C9 следует рассмотреть возможность применения альтернативного лечения (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакогеномика»).

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста по сравнению с пациентами более молодого возраста имеют повышенный риск развития таких серьезных побочных реакций, связанных с применением НПВП, как побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и/или со стороны почек.

Если ожидаемая польза для пациентов пожилого возраста превышает потенциальные риски, следует начинать применение лекарственного средства с минимальной дозы и контролировать состояние пациента на предмет развития побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Из общей численности пациентов, принимавших целекоксиб в ходе клинических исследований до выхода препарата на рынок, возраст более 3300 пациентов составлял 65–74 года, при этом возраст примерно 1300 дополнительных пациентов был 75 лет и старше. Существенных различий в эффективности для этой категории пациентов и пациентов более молодого возраста выявлено не было. В ходе клинических исследований, в которых сравнивали функцию почек (определяли по скорости клубочковой фильтрации, азоту мочевины крови и креатинину) и функцию тромбоцитов (определяли по времени кровотечения и агрегации тромбоцитов), различий в результатах между добровольцами пожилого возраста и добровольцами более молодого возраста не наблюдалось. Однако, как и при применении других НПВП, включая те, которые избирательно ингибируют ЦОГ-2, в период после выхода препарата на рынок поступало больше спонтанных сообщений о желудочно-кишечных событиях со смертельным исходом и острой почечной недостаточности у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами более молодого возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Ревмоксиб, капсулы по 200 мг, не показан для применения детям.

Передозировка.

Симптомы острой передозировки НПВП, как правило, ограничиваются летаргией, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области живота и обычно обратимы при применении поддерживающей терапии. Были зарегистрированы случаи желудочно-кишечного кровотечения. В редких случаях отмечались артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе клинических исследований случаев передозировки целекоксибом зарегистрировано не было. При применении препарата в дозах до 2400 мг/сут в течение периода до 10 дней у 12 пациентов серьезных случаев интоксикации зарегистрировано не было. Информация о возможности выведения целекоксиба путем гемодиализа отсутствует, однако, учитывая высокую степень связывания с белками плазмы крови (> 97 %), можно предположить, что диализ при передозировке будет неэффективным.

После передозировки НПВП пациентам необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфических антидотов нет. Следует рассмотреть возможность вызвать рвоту и/или применить активированный уголь (60–100 г для взрослых, 1–2 г на 1 кг массы тела для детей) и/или осмотическое слабительное средство пациентам, у которых в течение 4 часов после перорального приема наблюдаются симптомы передозировки, а также пациентам с тяжелой передозировкой (доза, превышающая рекомендованную в 5–10 раз).

Форсированный диурез, щелочение мочи, гемодиализ или гемоперфузия не применяются из-за высокой степени связывания с белками.

Для получения дополнительной информации о лечении передозировки необходимо обратиться в токсикологический центр.

Побочные реакции.

Поскольку клинические исследования проводятся в очень различных условиях, частоту возникновения побочных реакций в клинических исследованиях одного препарата нельзя напрямую сопоставлять с показателем, полученным в клинических исследованиях другого препарата, и ожидать такой же частоты на практике. Однако информация о побочных реакциях при проведении клинических исследований обеспечивает основу для определения побочных реакций, которые могут быть связаны с применением препарата, а также для получения приблизительных показателей частоты.

Среди пациентов, принимавших целекоксиб в ходе контролируемых клинических исследований, проведённых до выхода препарата на рынок, около 4250 пациентов имели остеоартрит, около 2100 пациентов — ревматоидный артрит, и около 1050 пациентов страдали от послеоперационной боли. Более 8500 пациентов принимали целекоксиб в общей суточной дозе 200 мг (100 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки) или выше, включая более 400 пациентов, получавших дозу 800 мг (400 мг 2 раза в сутки). Около 3900 пациентов принимали целекоксиб в этих дозах в течение 6 месяцев или дольше; приблизительно 2300 из этих пациентов принимали препарат в течение 1 года или более, а 124 из этих пациентов — в течение 2 лет или более.

Контролируемые исследования применения препарата для лечения артрита до выхода на рынок.

В таблице 2 приведены все побочные реакции независимо от связи с причиной, которые были зарегистрированы у ≥ 2 % пациентов в ходе 12 контролируемых исследований препарата целекоксиб с участием пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом, включавших группу плацебо и/или группу позитивного контроля. Поскольку эти 12 исследований имели различную продолжительность, а период воздействия на пациентов в этих исследованиях мог быть разным, данные процентные показатели не отражают суммарную частоту возникновения побочных реакций.

Таблица 2.

Побочные реакции, возникавшие более чем у 2 % пациентов, принимавших целекоксиб, в ходе контролируемых исследований применения препарата для лечения артрита, проведённых до выхода препарата на рынок.

ЦБС — целекоксиб в дозе 100**–**200 мг 2 раза в сутки или в дозе 200 мг 1 раз в сутки.

НАП — напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки.

ДКФ — диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки.

ИБУ — ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки.

В плацебо**–**контролируемых клинических исследованиях или исследованиях с активным контролем доля пациентов, прекративших лечение из-за побочных реакций, составляла 7,1 % среди пациентов, принимавших целекоксиб, и 6,1 % среди пациентов, получавших плацебо. Среди наиболее распространённых причин прекращения лечения из-за побочных реакций в группах пациентов, принимавших целекоксиб, были диспепсия и боль в животе (0,8 % и 0,7 % соответственно). Среди пациентов, получавших плацебо, 0,6 % прекратили его приём из-за диспепсии и 0,6 % — из-за боли в животе.

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные у 0,1**–1,9 % пациентов, принимавших целекоксиб (100–**200 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, мелена, сухость во рту, стоматит, тенезмы, рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ухудшение течения артериальной гипертензии, стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность.

Общие расстройства: реакции гиперчувствительности, аллергические реакции, боль в груди, киста (без дополнительных уточнений), генерализованный отёк, отёк лица, повышенная утомляемость, лихорадка, приливы, гриппоподобные симптомы, боль, периферическая боль, периферический отёк / задержка жидкости.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги ног, гипертония, гипестезия, мигрень, парестезия, головокружение.

Расстройства слуха и вестибулярного аппарата: глухота, шум в ушах.

Нарушения частоты сердечных сокращений и сердечного ритма: ощущение сердцебиения, тахикардия.

Со стороны печени и желчного пузыря: повышение уровней печеночных ферментов (включая повышение уровней аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы).

Метаболические и пищеварительные расстройства: повышение уровня азота мочевины, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня неконъюгированного азота, повышение уровня креатинина, повышение уровня щелочной фосфатазы, увеличение массы тела.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит.

Со стороны тромбоцитов (кровотечение или свёртывание крови): экхимоз, носовое кровотечение, тромбоцитемия.

Со стороны психики: анорексия, тревожность, повышенный аппетит, депрессия, нервозность, сонливость.

Со стороны крови: анемия.

Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхоспазм, усиление бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония.

Со стороны кожи и её придатков: алопеция, дерматит, реакции фоточувствительности, зуд, эритематозные высыпания, макулопапулёзные высыпания, заболевания кожи, сухость кожи, повышенное потоотделение, крапивница.

Расстройства в месте применения: панникулит, контактный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, частое мочеиспускание, мочекаменная болезнь.

Ниже перечислены серьёзные побочные реакции (причинная связь не оценивалась), зарегистрированные у < 0,1 % пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, тромбоэмболия лёгочной артерии, острое нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: перфорация кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит, кишечная непроходимость, язва двенадцатиперстной кишки, язва желудка, язва пищевода, язва кишечника, язва толстой кишки.

Общие расстройства: сепсис, внезапная смерть.

Со стороны печени и желчного пузыря: желчнокаменная болезнь.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: атаксия, суицид (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны почек: острая почечная недостаточность.

Исследование долгосрочной безопасности применения целекоксиба при лечении артрита.

Гематологические расстройства. Частота случаев клинически значимого снижения уровня гемоглобина (> 2 г/л) была ниже у пациентов, принимавших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (0,5 %), по сравнению с пациентами, принимавшими диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки (1,3 %) или ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки (1,9 %). Такая меньшая частота реакций при применении целекоксиба сохранялась как на фоне приёма аспирина, так и без него (см. раздел «Фармакодинамика»).

Прекращение применения препарата / серьёзные побочные реакции. Суммарная частота прекращения применения целекоксиба, диклофенака и ибупрофена из-за побочных реакций за 9 месяцев, рассчитанная по методу Каплана — Майера, составляла 24 %, 29 % и 26 % соответственно. Частота серьёзных побочных реакций (то есть таких, которые приводят к госпитализации или угрожают жизни пациента, либо иным образом представляют собой важные медицинские реакции), независимо от причинной связи, в различных исследуемых группах пациентов не отличалась (8 %, 7 % и 8 % соответственно).

Исследование применения препарата при лечении ювенильного ревматоидного артрита.

В 12-недельном двойном слепом исследовании с активным контролем 242 пациента с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет получали целекоксиб или напроксен; 77 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом получали целекоксиб в дозе 3 мг/кг 2 раза в сутки, 82 пациента — целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки и 83 пациента — напроксен в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки. Наиболее распространёнными побочными реакциями (≥ 5 %), регистрировавшимися у пациентов, принимавших целекоксиб, были головная боль, повышение температуры (гипертермия), боль в верхней части живота, кашель, назофарингит, боль в животе, тошнота, артралгия, диарея и рвота. Наиболее распространёнными побочными реакциями (≥ 5 %), регистрировавшимися у пациентов, принимавших напроксен, были головная боль, тошнота, рвота, повышение температуры, боль в верхней части живота, диарея, кашель, боль в животе и головокружение (таблица 2). В ходе этого 12-недельного двойного слепого исследования при применении целекоксиба в дозах 3 и 6 мг/кг 2 раза в сутки по сравнению с напроксеном вредного влияния на рост и развитие не наблюдалось. Между группами лечения не было выявлено значимых различий по числу клинических обострений увеита или системных признаков ювенильного ревматоидного артрита.

В 12-недельной открытой расширенной фазе вышеописанного двойного слепого исследования 202 пациента с ювенильным ревматоидным артритом получали целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки. Частота побочных реакций была сопоставима с показателем, полученным в ходе двойного слепого исследования; не наблюдалось никаких неожиданных клинически значимых побочных реакций.

Таблица 3.

Побочные реакции, возникавшие у ≥ 5 % пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в любой из групп лечения, распределённые по системно-органным классам (% от числа пациентов с побочными реакциями).

* Отклонения от нормы результатов лабораторных анализов, включающие: удлинённое активированное частичное тромбопластиновое время, бактериурию (без дополнительных уточнений), повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови, положительный результат посева крови, повышенный уровень глюкозы в крови, повышенное артериальное давление, повышенный уровень мочевой кислоты в крови, снижение гематокрита, наличие гематурии, снижение уровня гемоглобина, отклонения от нормы биохимических показателей функции печени (без дополнительных уточнений), наличие протеинурии, повышение уровня трансаминаз (без дополнительных уточнений), отклонения от нормы показателей анализа мочи (без дополнительных уточнений).

Другие исследования, проведённые до выхода целекоксиба на рынок.

Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита. В общей сложности целекоксиб получали 378 пациентов в плацебо**–**контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем при лечении анкилозирующего спондилита. Изучалось применение препарата в дозах до 400 мг 1 раз в сутки. Типы побочных реакций, о которых сообщалось в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита, были схожи с теми, о которых сообщалось в исследованиях лечения остеоартрита/ревматоидного артрита.

Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи. Примерно 1700 пациентов применяли целекоксиб в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи. В исследованиях с участием пациентов с болью после хирургической операции в полости рта все участники получали однократную дозу исследуемого препарата. В исследованиях лечения первичной дисменореи и боли после ортопедических хирургических вмешательств изучалось применение целекоксиба в дозах до 600 мг/сут. Типы побочных реакций, о которых сообщалось в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи, были такими же, как и те, о которых сообщалось в исследованиях артрита. Единственной дополнительной зарегистрированной побочной реакцией в исследованиях боли после ортопедического хирургического вмешательства был альвеолярный остеит после удаления зуба (постэкстракционный альвеолит лунки).

Исследование PreSAP и исследование применения целекоксиба для профилактики аденомы.

Побочные реакции в долгосрочных плацебо*–контролируемых исследованиях профилактики полипов. Воздействие целекоксиба на пациентов в исследовании применения целекоксиба для профилактики аденомы и в исследовании PreSAP составляло 400*–**800 мг в сутки в течение периода до 3 лет.

Некоторые побочные реакции возникали у большего процента пациентов, чем в исследованиях препарата для лечения артрита, проведённых до выхода на рынок (продолжительность лечения — до 12 недель). В таблице ниже приведены побочные реакции, которые возникали чаще у пациентов, принимавших целекоксиб, по сравнению с пациентами, участвовавшими в исследованиях препарата для лечения артрита, проведённых до выхода на рынок.

Ниже приведены дополнительные побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥ 0,1 % и < 1 % пациентов, принимавших целекоксиб, частота которых была выше, чем при приёме плацебо в длительных исследованиях по профилактике полипов. О них либо не сообщалось во время контролируемых исследований препарата для лечения артрита, проведённых до выхода препарата на рынок, либо они наблюдались с большей частотой в длительных плацебо**–**контролируемых исследованиях по профилактике полипов.

Со стороны нервной системы: ишемический инсульт.

Со стороны органов зрения: помутнение стекловидного тела, кровоизлияние в конъюнктиву.

Со стороны органов слуха и равновесия: лабиринтит.

Со стороны сердца: нестабильная стенокардия, функциональная недостаточность аортального клапана, атеросклероз коронарной артерии, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочка.

Со стороны сосудов: тромбоз глубоких вен.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: киста яичника.

Лабораторные показатели: повышенный уровень калия в крови, повышенный уровень натрия в крови, повышенный уровень тестостерона в крови.

Травма, отравления и осложнения процедур: эпикондилит, разрыв сухожилия.

Опыт применения целекоксиба после выхода на рынок.

После выхода на рынок при применении целекоксиба были выявлены указанные ниже побочные реакции. Поскольку о них сообщается на добровольной основе от популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием препарата.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит, тромбоз глубоких вен.

Общие расстройства: анафилактоидная реакция, ангионевротический отёк.

Со стороны печени и желчного пузыря: некроз печени, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность (иногда с летальным исходом или требующая трансплантации печени), фульминантный гепатит (иногда с летальным исходом), печеночный некроз, холестаз, холестатический гепатит.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения.

Метаболические нарушения: гипогликемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: асептический менингит, агевзия, аносмия, внутричерепное кровоизлияние (включая летальное внутричерепное кровоизлияние).

Со стороны почек: интерстициальный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, нефротический синдром, гломерулонефрит с минимальными изменениями.

**Срок годности. **3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 капсул в блистере, 1 блистер в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Киевмедпрепарат».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.