Revmoksyb

INSTRUKCJA dotyczĂĄca stosowania leku Revmoksyb (REVMOXIB)

Skład:

substancja czynna: celekoksyb;

1 kapsułka zawiera celekoksybu w przeliczeniu na substancję o zawartości 100% – 200 mg;

substancje pomocnicze: laktoza, monohydrat (Granulac-70); powidon; sodu laurylosulfan; stearynian wapnia;

skĹ‚ad otoczki kapsuĹ‚ki: żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), azorubina (E 122).

Postać leku. Kapsułki.

GĹ‚Ăłwne cechy fizykochemiczne: twarde żelatynowe kapsuĹ‚ki numer 0, korpus biaĹ‚y, czapka rĂłżowa. Zawartość kapsuĹ‚ek – proszek biaĹ‚y lub prawie biaĹ‚y.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne. Koksyby.

Kod ATC M01AH01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Celekoksyb posiada właściwości przeciwbólowe, przeciwzapalne oraz przeciwgorączkowe. Mechanizm działania celekoksybu uważa się za związany z hamowaniem syntezy prostaglandyn, głównie poprzez inhibicję cyklooksygenazy-2 (COX-2). Celekoksyb jest silnym inhibitorem syntezy prostaglandyn in vitro. Stężenia celekoksybu osiągnięte podczas terapii powodują efekty in vivo.

Prostaglandyny zwiększają wrażliwość nerwów czuciowych oraz nasilają działanie bradykininy, stymulując ból w modelach na zwierzętach. Prostaglandyny są mediatorami stanu zapalnego. Ponieważ celekoksyb jest inhibitorem syntezy prostaglandyn, jego mechanizm działania może wynikać ze zmniejszenia poziomu prostaglandyn w tkankach obwodowych.

Właściwości farmakodynamiczne.

Trombocyty. W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników stosowanie leku celekoksybu w dawkach pojedynczych do 800 mg oraz dawkach wielokrotnych do 600 mg 2 razy dziennie przez okres do 7 dni (co przekracza zalecane dawki terapeutyczne) nie wpływało na zmniejszenie agregacji trombocytów ani na wydłużenie czasu krzepnięcia krwi. Ze względu na brak wpływu na trombocyty, celekoksybu nie można stosować jako zamiennika kwasu acetylosalicylowego w zapobieganiu chorobom układu sercowo-naczyniowego. Nie wiadomo, czy celekoksyb wpływa na trombocyty w zakresie zwiększania ryzyka wystąpienia poważnych, zakrzepowych działań niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym, powiązanych z zastosowaniem celekoksybu.

Rzeczówka o nabytej retencji płynów. Hamowanie syntezy prostaglandyny E2 (PGE2) może prowadzić do zatrzymania sodu i wody poprzez zwiększenie resorpcji w wstępującej części pętli Henlego w warstwie mózgowej nerek i, być może, w innych segmentach odcinków dystalnych nefronu. Uważa się, że PGE2 hamuje resorpcję wody w kanalikach zbiorczych, przeciwdziałając działaniu hormonu antydiuretycznego.

Farmakokinetyka.

Wskaźniki działania celekoksybu zwiększają się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki po podaniu 200 mg leku 2 razy dziennie; przy wyższych dawkach obserwuje się mniejszy wzrost proporcjonalny wskaźników. Lek charakteryzuje się szerokim rozprzestrzenieniem oraz wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. Celekoksyb jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 z okresem półtrwania wynoszącym około 11 godzin.

Wchłanianie.

Maksymalne stężenia celekoksybu w osoczu osiągane są około 3 godziny po podaniu doustnym. Po podaniu leku na czczo w dawce do 200 mg 2 razy dziennie zarówno maksymalne stężenia leku w osoczu (Cmax), jak i pole pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) są w przybliżeniu proporcjonalne do dawki; przy wyższych dawkach wartości Cmax i AUC zwiększają się subliniowo (patrz sekcja „Wpływ przyjmowania pokarmu” poniżej). Badania absolutnej dostępności biologicznej leku nie przeprowadzono. Po wielokrotnym podawaniu stan równowagi osiągany jest piątego dnia lub wcześniej. Parametry farmakokinetyczne celekoksybu u grupy zdrowych ochotników przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1.

Kinetika rozprzestrzenienia pojedynczej dawki (200 mg) celekoksybu u zdrowych ochotników1.

Vss/F – objętość rozprowadzenia w stanie stacjonarnym.

CL/F – klirens osocza.

Wpływ pokarmu. Po podaniu kapsułek celekoksibu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu, stężenia szczytowe leku w osoczu krwi obserwowano z opóźnieniem o około 1–2 godziny, przy jednoczesnym wzroście całkowitego wchłaniania (AUC) o 10–20%. Po podaniu leku na czczo w dawkach przekraczających 200 mg obserwuje się subliniowy wzrost wartości Cmax i AUC, co wiąże się z niską rozpuszczalnością leku w środowisku wodnym.

Jednoczesne stosowanie celekoksibu z lekami przeciwwskrzepowymi zawierającymi glin i magnez prowadziło do obniżenia stężeń celekoksibu w osoczu krwi, przy zmniejszeniu wartości Cmax o 37% i AUC o 10%. Celekoksibu w dawkach do 200 mg dwa razy dziennie można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu. W celu poprawienia wchłaniania, wyższe dawki (400 mg dwa razy dziennie) należy podawać razem z posiłkiem.

U zdrowych dorosłych ochotników całkowity wpływ po podaniu doustnym (AUC) celekoksibu nie różnił się istotnie po połknięciu kapsułki lub po rozpuszczeniu jej zawartości w puree jabłkowym. Po przyjęciu zawartości kapsułki z puree jabłkowym nie zaobserwowano żadnych istotnych zmian parametrów Cmax, Tmax ani t1/2 (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozprowadzenie.

U zdrowych ochotników po podaniu w zakresie klinicznym dawek celekoksibu lek ten wiąże się niemal całkowicie z białkami osocza (około 97%). Badania in vitro wykazały, że celekoksib wiąże się głównie z albuminą i w mniejszym stopniu z α1-kwasoglikoproteiną. Widoczna objętość rozprowadzenia w stanie równowagi wynosi około 400 l, co wskazuje na szerokie rozprowadzenie leku w tkankach. Celekoksib nie wykazuje preferencyjnego wiązania z erytrocytami.

Wydalanie.

Metabolizm. Metabolizm celekoksibu odbywa się głównie za pośrednictwem CYP2C9. W osoczu krwi człowieka wykryto trzy metabolity: pierwotny alkohol, odpowiadający kwas karboksylowy oraz jego koniugat glukuronidowy. Metabolity te nie wykazują aktywności w zakresie inhibicji COX-1 ani COX-2.

Wykrzepianie. Celekoksib wydala się głównie poprzez metabolizm wątrobowy, a jedynie niewielka ilość (mniej niż 3%) niezmienionego leku wydala się z moczem i kałem. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki leku znakowanego izotopem promieniotwórczym około 57% dawki wydalało się z kałem, a 27% z moczem. Głównym metabolitem w moczu i kale był kwas karboksylowy (73% dawki), natomiast w moczu wykrywano również niewielkie ilości glukuronidu. Uważa się, że niska rozpuszczalność leku wydłuża proces wchłaniania, co powoduje większą zmienność okresu półwyladowania (t1/2). Efektywny okres półwyladowania wynosi około 11 godzin przy podawaniu na czczo. Klirens osocza krwi wynosi około 500 ml/min.

Osobne grupy pacjentów.

Pacjenci w wieku podeszłym. U pacjentów w wieku podeszłym (powyżej 65 roku życia) w stanie równowagi Cmax była o 40% wyższa, a AUC o 50% wyższa w porównaniu z pacjentami młodszej grupy wiekowej. U kobiet w wieku podeszłym wartości Cmax i AUC dla celekoksibu są wyższe niż u mężczyzn w tym samym wieku, jednak to zwiększenie jest głównie wynikiem mniejszej masy ciała kobiet. Ogólnie nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów w wieku podeszłym. Jednak u pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg leczenie należy rozpocząć od najniższej zalecanej dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci. W badaniu klinicznym u 152 pacjentów z młodzieńczym zapaleniem stawów w wieku od 2 do 17 lat i masie ciała ≥ 10 kg z zaangażowaniem jednego lub wielu stawów lub z objawami systemowymi młodzieńczego zapalenia stawów oceniano farmakokinetykę w stanie równowagi po podaniu celekoksibu w eksperymentalnej formie zawiesiny do doustnego stosowania. Analiza populacyjna farmakokinetyczna wykazała, że klirens (nie skorygowany względem masy ciała) po doustnym podaniu celekoksibu wzrastał w sposób subproporcjonalny wraz ze wzrostem masy ciała, przy czym przewidywano, że u pacjentów o masie ciała 10 i 25 kg klirens będzie niższy odpowiednio o 40% i 24% w porównaniu z dorosłym pacjentem z reumatoidalnym zapaleniem stawów o masie ciała 70 kg.

Podawanie kapsułek celekoksibu po 50 mg dwa razy dziennie pacjentom z młodzieńczym zapaleniem stawów o masie ciała ≥ 12 i ≤ 25 kg oraz kapsułek po 100 mg pacjentom z młodzieńczym zapaleniem stawów o masie ciała > 25 kg zapewnia stężenie celekoksibu w osoczu krwi podobne do tego obserwowanego w badaniu klinicznym, w którym wykazano nie mniejszą skuteczność celekoksibu w porównaniu z naproksenem w dawce 7,5 mg/kg dwa razy dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Nie przeprowadzono badań stosowania celekoksibu u pacjentów z młodzieńczym zapaleniem stawów w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała poniżej 10 kg, ani badań trwających dłużej niż 24 tygodnie.

Pochodzenie rasowe. Na podstawie wyników metaanalizy badań farmakokinetycznych przyjęto założenie, że wartości AUC celekoksibu u osób pochodzenia czarnoskórego są o 40% wyższe niż u osób pochodzenia europejskiego. Wyjaśnienie i znaczenie kliniczne tych wyników są nieznane.

Upośledzenie funkcji wątroby. Badanie farmakokinetyczne u pacjentów z łagodnym (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) i umiarkowanym (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) upośledzeniem funkcji wątroby wykazało, że AUC celekoksibu w stanie równowagi wzrastała odpowiednio o około 40% i 180% w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej. Dlatego zalecaną dawkę dobową celekoksibu w kapsułkach należy zmniejszyć o około 50% u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha).

Upośledzenie funkcji nerek. Zgodnie z wynikami badań krzyżowych, AUC celekoksibu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy 35–60 ml/min) była o około 40% niższa niż u pacjentów z normalną funkcją nerek. Nie stwierdzono istotnego związku między szybkością przepływu kłębuszkowego a klirens celekoksibu.

Badania interakcji leków.

Badania in vitro wskazują, że celekoksib nie jest inhibitorem cytochromu P450 2C9, 2C19 ani 3A4. Badania in vivo wykazały następujące wyniki.

Kwas acetylosalicylowy. Po jednoczesnym stosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) z kwasem acetylosalicylowym stopień wiązania z białkami zmniejszał się, mimo że klirens formy niezwiązanej NLPZ nie ulegał zmianie. Znaczenie kliniczne tej interakcji jest nieznane.

O istotnych klinicznie interakcjach NLPZ z kwasem acetylosalicylowym patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Leki zawierające lit. W badaniu przeprowadzonym wśród zdrowych ochotników średnie stężenia równowagowe litu w osoczu krwi wzrosły o około 17% u pacjentów stosujących 450 mg leku litu dwa razy dziennie w połączeniu z celekoksibem w dawce 200 mg dwa razy dziennie w porównaniu z pacjentami stosującymi wyłącznie lek litu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Flukonazol. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg jeden raz dziennie prowadziło do podwojenia stężenia celekoksibu w osoczu krwi. Wzrost ten jest wynikiem inhibicji przez flukonazol metabolizmu celekoksibu, który odbywa się za pośrednictwem izoenzymu P450 2C9 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Inne leki. Przeprowadzono badania in vivo dotyczące wpływu celekoksibu na farmakokinetykę i/lub farmakodynamikę gliburyny, ketokonazolu, metotreksatu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), fenytyny i tolbutamidu, jednak nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji.

Farmakogenomika. U niektórych pacjentów z polimorfizmem genetycznym (homozygotyczność CYP2C9*2 i polimorfizm CYP2C9*3) obserwuje się obniżoną aktywność CYP2C9, co prowadzi do zmniejszenia aktywności enzymatycznej. Ograniczone dane opublikowane w czterech raportach obejmujących łącznie 8 pacjentów homozygotycznych CYP2C9*3/*3 wykazały, że u tych pacjentów stężenia systemowe celekoksibu były 3–7 razy wyższe w porównaniu z pacjentami o genotypach CYP2C9*1/*1 i *I/*3. Farmakokinetyka celekoksibu u pacjentów z innymi polimorfizmami CYP2C9, takimi jak *2, *5, *6, *9 i *11, nie była oceniana. Szacuje się, że częstość występowania genotypu homozygotycznego *3/*3 wynosi od 0,3% do 1,0% w różnych grupach etnicznych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W trakcie podwójnie ślepego, randomizowanego, kontrolowanego badania (PRECISION; NCT00346216) dotyczącego kompleksowej bezpieczeństwa kardiologicznego u pacjentów z osteoartrozą (OA) i reumatoidalnym zapaleniem stawów (RA) z chorobami serca i naczyń lub z wysokim ryzykiem ich wystąpienia porównywano celekoksib z naproksenem i ibuprofenem. Pacjenci byli losowani do otrzymywania początkowej dawki 100 mg celekoksibu dwa razy dziennie, 600 mg ibuprofenu trzy razy dziennie lub 375 mg naproksenu dwa razy dziennie, z możliwością zwiększenia dawki w razie potrzeby leczenia bólu.

Do oceny nie mniejszej skuteczności (80%) przez ekspertów zespołu badaczy leków przeciwzakrzepowych (Antiplatelet Trialists’ Collaboration, APTC) określono pierwotny złożony punkt końcowy obejmujący śmierć z powodu chorób serca i naczyń (w tym śmierć z powodu krwotoków), nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego i nieśmiertelny udar. Wszystkim pacjentom podawano w trybie otwartym esomeprazol (20–40 mg) jako środek gastroprotektorowy. Randomizację do grup leczenia przeprowadzono z uwzględnieniem wstępnego poziomu stosowania małych dawek kwasu acetylosalicylowego.

Dodatkowo przeprowadzono czteromiesięczne badanie (PRECISION-ABPM) w celu oceny wpływu trzech powyższych leków na ciśnienie tętnicze mierzone podczas ambulatoryjnego monitorowania.

Celekoksib w dawce 100 mg dwa razy dziennie spełnił wcześniej określone kryteria nie mniejszej skuteczności (p < 0,001 dla nie mniejszej skuteczności w obu porównaniach) dla powyższego złożonego punktu końcowego określonego przez APTC w porównaniu z naproksenem lub ibuprofenem w odpowiednich dawkach.

W analizie populacji pacjentów poddanych leczeniu przez 30 miesięcy śmiertelność z przyczyn wszystkich przyczyn wynosiła 1,6% w grupie celekoksibu, 1,8% w grupie ibuprofenu i 2,0% w grupie naproksenu.

Ponieważ zwiększenie dawki celekoksibu do 200 mg dwa razy dziennie miało miejsce jedynie u stosunkowo niewielkiej części wszystkich pacjentów przyjmujących celekoksib (5,8%), wyniki badania PRECISION nie są odpowiednie do określenia względnej bezpieczeństwa kardiologicznego stosowania celekoksibu w dawce 200 mg dwa razy dziennie w porównaniu z ibuprofenem i naproksenem w odpowiednich dawkach.

W dodatkowym badaniu PRECISION-ABPM z udziałem 444 pacjentów po czterech miesiącach stosowania celekoksibu w dawce 100 mg dwa razy dziennie obserwowano zmniejszenie średniego dobowego ciśnienia tętniczego skurczowego o 0,3 mm Hg, podczas gdy stosowanie ibuprofenu i naproksenu w odpowiednich dawkach powodowało wzrost średniego dobowego ciśnienia tętniczego skurczowego odpowiednio o 3,7 i 1,6 mm Hg. Zmiany te doprowadziły do statystycznie i klinicznie istotnej różnicy wynoszącej 3,9 mm Hg (p = 0,0009) między celekoksibem a ibuprofenem oraz statystycznie nieistotnej różnicy wynoszącej 1,8 mm Hg (p = 0,119) między celekoksibem a naproksenem.

Właściwości kliniczne.

Wskazania

Dla leczenia objawowego osteoarthrytu, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz zapalenia stawów kręgosłupa (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Do leczenia bólu ostrzego u dorosłych pacjentów (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Do leczenia pierwotnej dysmenorei (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Przeciwwskazania

Revmoksyb jest przeciwwskazany u pacjentów:

• z hiperczułością (np. reakcje anafilaktyczne i poważne reakcje skórne) na celekoksib lub którykolwiek z innych składników leku (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”);
• z wywiadem astmy oskrzelowej, pokrzywki lub innych reakcji alergiczych po podaniu aspiryny lub innych leków przeciwbólowych niesteroidowych (LPZ). U takich pacjentów odnotowano ciężkie, czasem śmiertelne reakcje anafilaktyczne na LPZ (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”);
• po operacji przeszczepienia aorto-koronarnego (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”);
• z reakcjami alergicznymi na leki z grupy sulfonamidów;
• z potwierdzoną chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i/lub chorobą naczyniowo-mózgową;
• z aktywną wrzodą żołądka lub dwunastnicy lub krwawieniem przewodu pokarmowego;
• z obliczonym klirem kreatyniny < 30 ml/min;
• z niewydolnością serca (klasa II–IV wg klasyfikacji NYHA [New York Heart Association]);
• z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (albuminy w surowicy < 25 g/l lub wynik wg skali Childa-Pugha ≥ 10).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Leki wpływające na hemostazę. Celekoksib i leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna, wykazują efekt synergiczny w zakresie krwawienia. Jednoczesne stosowanie celekoksibu i leków przeciwzakrzepowych zwiększa ryzyko poważnego krwawienia w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków.

Serotonina uwalniana przez płytki odgrywa ważną rolę w hemostazie. Badania typu „przypadek – kontrola” oraz badania kohortowe wykazały, że jednoczesne stosowanie leków hamujących wychwyt zwrotny serotoniny oraz LPZ zwiększa ryzyko krwawienia bardziej niż stosowanie LPZ jako monoterapii.

Należy monitorować pacjentów stosujących jednocześnie Revmoksyb i leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę), leki przeciwpłytkowe (np. aspirynę), selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny pod kątem wystąpienia krwawienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Aspiryna. Kontrolowane badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie LPZ i aspiryny w dawce przeciwbólowej nie daje większego efektu terapeutycznego niż stosowanie LPZ samodzielnie. W badaniach klinicznych jednoczesne stosowanie LPZ i aspiryny wiązało się z istotnym wzrostem częstości działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu ze stosowaniem LPZ samodzielnie (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów z osteoarthrytem i przewlekłą chorobą serca wykazano, że celekoksib (w dawce 200–400 mg/dobę) nie wpływa na kardioprotekcyjne działanie przeciwpłytkowe aspiryny (w dawce 100–325 mg).

Zazwyczaj nie zaleca się jednoczesnego stosowania Revmoksybu i aspiryny w dawkach przeciwbólowych ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Revmoksyb nie może być stosowany jako zamiennik aspiryny w niskiej dawce w celu zapobiegania chorobom układu sercowo-naczyniowego.

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (IEK), blokery receptorów angiotensyny i β-blokery. LPZ mogą zmniejszać hipotensyjne działanie inhibitorów IEK, blokerów receptorów angiotensyny lub β-blokerów (w tym propranololu).

Jednoczesne stosowanie LPZ z inhibitorami IEK lub blokerami receptorów angiotensyny u pacjentów starszych, pacjentów odwodnionych (w tym w wyniku terapii diuretykami) oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek może prowadzić do pogorszenia funkcji nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek. Te efekty są zazwyczaj odwracalne.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Revmoksyb z inhibitorami IEK, blokerami receptorów angiotensyny lub β-blokerami należy monitorować ciśnienie tętnicze w celu zapewnienia osiągnięcia odpowiedniego poziomu ciśnienia.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Revmoksyb z inhibitorami IEK lub blokerami receptorów angiotensyny u pacjentów starszych oraz u osób odwodnionych lub z zaburzeniami funkcji nerek należy monitorować wystąpienie objawów pogorszenia funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Podczas jednoczesnego stosowania tych leków pacjenci powinni przyjmować odpowiednią ilość płynów. Na początku jednoczesnego stosowania tych leków oraz okresowo później należy ocenić funkcję nerek.

Diuretyki. Badania kliniczne oraz obserwacje po wprowadzeniu leku na rynek wykazały, że u niektórych pacjentów LPZ mogą obniżać działanie natriuretyczne diuretyków pętlowych (np. furosemidu) i diuretyków tiazydowych. Ten efekt wynika z hamowania przez LPZ syntezy prostaglandyn w nerkach.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Revmoksyb z diuretykami należy obserwować pacjentów pod kątem objawów pogorszenia funkcji nerek, dodatkowo oceniając skuteczność działania diuretyku, w tym działanie przeciwciśnieniowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Dygoxyna. Doniesiono, że jednoczesne stosowanie celekoksibu z dygoxydą prowadzi do wzrostu stężenia dygoxyny w surowicy i wydłużenia czasu jej półwylu.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Revmoksyb z dygoxydą należy monitorować poziom dygoxyny w surowicy.

Preparaty litu. LPZ powodują wzrost stężenia litu w osoczu i obniżenie nerkowego klirensu litu. Średnie minimalne stężenie litu wzrasta o 15%, a nerkowy klirens obniża się o około 20%. Ten efekt wynika z hamowania przez LPZ syntezy prostaglandyn w nerkach.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Revmoksyb z preparatami litu należy monitorować objawy toksycznego działania litu u pacjentów.

Metotreksat. Jednoczesne stosowanie LPZ i metotreksatu może zwiększać ryzyko toksyczności metotreksatu (np. neutropenia, trombocytopenia, zaburzenia funkcji nerek).

Revmoksyb nie wpływa na farmakokinetykę metotreksatu.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Revmoksyb z metotreksatem należy monitorować pacjentów pod kątem toksyczności metotreksatu.

Cyklosporyna. Jednoczesne stosowanie leku Revmoksyb z cyklosporyną może zwiększać poziom nefrotoksyczności tego ostatniego.

Podczas jednoczesnego stosowania leku Revmoksyb z cyklosporyną należy monitorować pacjentów pod kątem objawów pogorszenia funkcji nerek.

LPZ i salicylany. Jednoczesne stosowanie celekoksibu z innymi LPZ lub salicylanami (np. diflunizalem i salzalatem) zwiększa ryzyko toksyczności dla przewodu pokarmowego przy nieznacznym lub braku wzrostu skuteczności (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania celekoksibu z innymi LPZ lub salicylanami.

Pemetreksed. Jednoczesne stosowanie leku Revmoksyb z pemetreksedem może zwiększać ryzyko związane z pometreksedem mielosupresji oraz toksyczności dla nerek i przewodu pokarmowego (patrz instrukcja do leku pemetreksed).

Podczas jednoczesnego stosowania leku Revmoksyb z pemetreksedem u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek, u których klirens kreatyniny wynosi od 45 do 79 ml/min, należy monitorować objawy mielosupresji oraz toksyczności dla nerek i przewodu pokarmowego.

Należy unikać stosowania LPZ o krótkim okresie półtrwania (np. diklofenaku i indometacynu) dwa dni przed i po oraz w dniu podania pemetreksedu.

W przypadku braku danych dotyczących potencjalnej interakcji między pemetreksedem a LPZ o dłuższym okresie półtrwania (np. meloksikam i nabumeton) pacjentom stosującym te LPZ należy przerwać ich stosowanie co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania pometreksedu oraz w kolejnych 2 dniach po jego podaniu.

Inhibitory lub induktory CYP2C9. Metabolizm celekoksibu odbywa się głównie za pośrednictwem izoenzymu cytochromu P450 CYP2C9 w wątrobie. Jednoczesne stosowanie celekoksibu z lekami, które są znanymi inhibitorami CYP2C9 (np. flukenazolem), może nasilać działanie i toksyczność celekoksibu, natomiast jednoczesne stosowanie z induktorami CYP2C9 (np. ryfampicyną) może prowadzić do osłabienia skuteczności celekoksibu.

Przy rozważaniu możliwości przepisania celekoksibu należy ocenić wywiad każdego pacjenta. W przypadku stosowania celekoksibu w połączeniu z inhibitorami lub induktorami cytochromu CYP2C9 uzasadnione jest dostosowanie dawki tego leku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Substraty CYP2D6. Wyniki badań in vitro wskazują, że celekoksib, choć nie jest substratem, jest inhibitory CYP2D6. W związku z tym istnieje potencjalna możliwość interakcji leków in vivo z lekami metabolizowanymi przez CYP2D6 (np. atomoksetyna), a także celekoksib może zwiększać działanie i toksyczność tych leków.

Kortykosteroidy. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów z lekiem Revmoksyb może zwiększać ryzyko wystąpienia wrzodów przewodu pokarmowego lub krwawienia.

Należy monitorować pacjentów stosujących jednocześnie Revmoksyb i kortykosteroidy pod kątem objawów krwawienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Szczególne środki ostrożności.

Zjawiska trombotyczne sercowo-naczyniowe. Badania kliniczne kilku selektywnych i nieselektywnych inhibitorów COX-2 z grupy NLPZ trwające do 3 lat wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia poważnych powikłań trombotycznych, w tym zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu, które mogą być śmiertelne. Na podstawie dostępnych danych nie jest jasne, czy ryzyko wystąpienia powikłań trombotycznych sercowo-naczyniowych jest podobne dla wszystkich NLPZ. Względny wzrost częstości występowania poważnych powikłań trombotycznych sercowo-naczyniowych w porównaniu z częstością na poziomie wyjściowym, związanym z zastosowaniem NLPZ, występuje zarówno u pacjentów z rozpoznanymi chorobami sercowo-naczyniowymi i czynnikami ryzyka ich wystąpienia, jak i u pacjentów bez takich chorób i czynników. Jednak pacjenci z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych mieli jeszcze wyższą absolutną częstość poważnych powikłań trombotycznych sercowo-naczyniowych z powodu zwiększonej częstości tych czynników i chorób na poziomie wyjściowym. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono, że zwiększone ryzyko poważnych powikłań trombotycznych sercowo-naczyniowych pojawia się już w pierwszych tygodniach leczenia. Ryzyko powikłań trombotycznych sercowo-naczyniowych jest najbardziej stabilnie zwiększone przy stosowaniu leku w wyższych dawkach.

W badaniu klinicznym APC (Profylaktyka Adenomy przez stosowanie Celekoksibu) zaobserwowano około trzykrotne zwiększenie ryzyka dla połączonego punktu końcowego (śmierci z powodu chorób sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu) w grupach leczonych celekoksibem w dawce 400 mg dwa razy dziennie oraz celekoksibem w dawce 200 mg dwa razy dziennie w porównaniu z placebo. Takie zwiększone ryzyko w obu grupach stosowania celekoksibu w porównaniu z grupą placebo wynikało głównie ze zwiększonej częstości występowania zawału mięśnia sercowego.

Przeprowadzono randomizowane kontrolowane badanie kliniczne „Perspektywiczna Randomizowana Ocena Kompleksowej Bezpieczeństwa Celekoksibu w Porównaniu z Ibuprofenem lub Naproksenem (PRECISION)” dotyczące względnego ryzyka wystąpienia zjawisk trombotycznych sercowo-naczyniowych związanych z inhibitory COX-2 celekoksibem w porównaniu z takimi przy stosowaniu nieselektywnych NLPZ naproksenu i ibuprofenu. Celekoksib charakteryzował się nie mniejszą skutecznością niż naproksen i ibuprofen (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W celu zminimalizowania potencjalnego ryzyka działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego u pacjentów stosujących NLPZ, należy stosować najniższą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy okres leczenia. Lekarze i pacjenci powinni uważnie obserwować rozwój takich reakcji przez cały okres leczenia, nawet w przypadku braku objawów ze strony układu sercowo-naczyniowego w przeszłości. Pacjentów należy poinformować o objawach poważnych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego i o działaniach, które należy podjąć w przypadku ich wystąpienia.

Brak bezpośrednich dowodów na to, że jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego zmniejsza zwiększone ryzyko poważnych powikłań trombotycznych sercowo-naczyniowych związanych z zastosowaniem NLPZ. Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego i NLPZ, takiego jak celekoksib, zwiększa ryzyko poważnych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”, podsekcja „Krwiawienie przewodu pokarmowego, powstawanie wrzodów i perforacja”).

W badaniu CLASS sumaryczne wskaźniki Kaplana-Meiera po 9 miesiącach dotyczące obrzęku obwodowego u pacjentów przyjmujących celekoksib w dawce 400 mg dwa razy dziennie (4 i 2 razy więcej niż zalecane dawki przy OA i RA odpowiednio), ibuprofen w dawce 800 mg trzy razy dziennie oraz diklofenak w dawce 75 mg dwa razy dziennie wyniosły odpowiednio 4,5%, 6,9% i 4,7%. Według danych z badania CLASS częstość występowania nadciśnienia tętniczego u pacjentów przyjmujących celekoksib, ibuprofen i diklofenak wyniosła odpowiednio 2,4%, 4,2% i 2,5%.

Stan po operacji aortokoronarnego przeszczepienia. W dwóch dużych kontrolowanych badaniach klinicznych zastosowanie selektywnego do COX-2 NLPZ w celu kontroli bólu w pierwszych 10–14 dniach po aortokoronarnym przeszczepieniu wykazało zwiększoną częstość przypadków zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu. Stosowanie NLPZ po aortokoronarnym przeszczepieniu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci po zawałach mięśnia sercowego. W badaniach obserwacyjnych przeprowadzonych przez Duński Rejestr Narodowy wykazano, że pacjenci stosujący NLPZ w okresie po zawałach mięśnia sercowego byli narażeni na zwiększone ryzyko nawrotu zawału, śmiertelności spowodowanej chorobą sercowo-naczyniową oraz śmiertelności z dowolnej przyczyny, począwszy od pierwszego tygodnia leczenia. W tej samej kohorcie częstość śmiertelności w pierwszym roku po zawałach mięśnia sercowego u pacjentów stosujących NLPZ wyniosła 20 przypadków na 100 lat osoby w porównaniu z 12 przypadkami na 100 lat osoby wśród pacjentów nie stosujących NLPZ. Chociaż bezwzględna liczba zgonów zmniejsza się po pierwszym roku po zawałach mięśnia sercowego, analiza wyników co najmniej czterech kolejnych lat dalszej obserwacji wykazała, że zwiększone względne ryzyko śmiertelności u pacjentów stosujących NLPZ utrzymuje się.

Krwiawienie przewodu pokarmowego, powstawanie wrzodów i perforacja. NLPZ, w tym celekoksib, powodują poważne działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, w tym zapalenie, krwawienie, powstawanie wrzodów, perforację przełyku, żołądka, jelita cienkiego i grubego, które mogą być śmiertelne. Te poważne działania niepożądane mogą wystąpić w dowolnym czasie z objawami poprzedzającymi lub bez nich u pacjentów przyjmujących celekoksib. Tylko u jednego z pięciu pacjentów rozwój poważnych działań niepożądanych w górnym odcinku przewodu pokarmowego podczas leczenia NLPZ był towarzyszył objawom klinicznym. U około 1% pacjentów stosujących lek przez 3–6 miesięcy i u około 2–4% pacjentów stosujących lek przez rok obserwowano wrzody górnych odcinków przewodu pokarmowego, ciężkie krwawienia lub perforacje spowodowane stosowaniem NLPZ. Jednak nawet krótkotrwała terapia NLPZ wiąże się z ryzykiem.

Czynniki ryzyka krwawienia przewodu pokarmowego, powstawania wrzodów i perforacji. Pacjenci z wywiadem przypadków wrzodu jelitowego i/lub krwawienia przewodu pokarmowego przyjmujących NLPZ mieli ponad 10-krotnie większe ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego w porównaniu z pacjentami bez takich czynników ryzyka. Inne czynniki zwiększające ryzyko krwawień przewodu pokarmowego u pacjentów stosujących NLPZ obejmują dłuższy okres leczenia NLPZ, jednoczesny doustny przyjmowanie kortykosteroidów, leków przeciwpłytkowych (np. kwasu acetylosalicylowego), antykoagulantów lub selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny, palenie tytoniu, spożycie alkoholu, wiek starszy i złe ogólne stany zdrowia. Większość zgłoszeń śmiertelnych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego po wprowadzeniu leku na rynek została zarejestrowana u pacjentów starszych lub u osłabionych pacjentów. Ponadto pacjenci z postępującą chorobą wątroby i/lub koagulopatią są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego.

W badaniu CLASS częstość powikłanych i objawowych wrzodów u wszystkich pacjentów po 9 miesiącach wyniosła 0,78%, a w podgrupie pacjentów przyjmujących niskie dawki kwasu acetylosalicylowego – 2,19%. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat częstość przypadków po 9 miesiącach wyniosła 1,40% oraz 3,06% przy jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego.

Strategia minimalizacji ryzyka ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów stosujących NLPZ:

• stosować najniższą skuteczną dawkę leku przez możliwie najkrótszy okres;
• unikać stosowania więcej niż jednego NLPZ jednocześnie;
• unikać stosowania pacjentom z grupy wysokiego ryzyka, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść przeważa zwiększone ryzyko krwawienia. Dla takich pacjentów, a także dla pacjentów z aktywnym krwawieniem przewodu pokarmowego, należy rozważyć możliwość zastosowania leków alternatywnych zamiast NLPZ;
• stale obserwować objawy i znaki powstawania wrzodów przewodu pokarmowego i/lub krwawienia podczas terapii NLPZ;
• w przypadku podejrzenia poważnego działania niepożądanego ze strony przewodu pokarmowego należy natychmiast rozpocząć badania i leczenie oraz przerwać stosowanie leku Revmoksyb do momentu wykluczenia poważnego działania niepożądanego ze strony przewodu pokarmowego;
• przy jednoczesnym stosowaniu niskich dawek kwasu acetylosalicylowego w celu zapobiegania powikłaniom sercowo-naczyniowym należy dokonywać bardziej dokładnego monitorowania pacjentów pod kątem objawów krwawienia przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Hepatotoksyczność. Zwiększenie poziomów alaninotransaminazy lub aspартaminotransaminazy (3 razy lub więcej powyżej górnej granicy normy) zaobserwowano u około 1% pacjentów przyjmujących NLPZ w badaniach klinicznych. Ponadto odnotowano rzadkie, czasem śmiertelne przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, w tym zapalenie wątroby fulminans, martwicę wątroby i niewydolność wątroby.

Zwiększenie poziomów alaninotransaminazy lub aspартaminotransaminazy (mniej niż 3 razy powyżej górnej granicy normy) może występować u do 15% pacjentów przyjmujących NLPZ, w tym celekoksib.

W kontrolowanych badaniach klinicznych celekoksibu liczba przypadków nieznacznego wzrostu (przekroczenie górnej granicy normy od 1,2 do mniej niż 3 razy) poziomów enzymów związanych z funkcją wątroby wyniosła 6% u pacjentów przyjmujących celekoksib i 5% u pacjentów przyjmujących placebo, przy czym u około 0,2% pacjentów przyjmujących celekoksib i 0,3% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano znaczne zwiększenie poziomów alaninotransaminazy i aspартaminotransaminazy.

Pacjentów należy poinformować o objawach hepatotoksyczności (np. nudności, zwiększona zmęczalność, letargia, biegunka, świąd, żółtaczka, ból w prawdym podżebrzu i objawy podobne do grypy). W przypadku pojawienia się objawów klinicznych i objawów wskazujących na chorobę wątroby lub pojawienia się objawów systemowych choroby (np. eozynofilia, wysypka i inne) należy natychmiast przerwać stosowanie celekoksibu i przeprowadzić badanie kliniczne pacjenta.

Nadciśnienie tętnicze. Stosowanie NLPZ, w tym celekoksibu, może prowadzić do rozwoju nadciśnienia tętniczego lub pogorszenia istniejącego nadciśnienia tętniczego, a w każdym przypadku możliwe jest zwiększenie częstości działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, diuretyki z grupy tiazynowych lub pętlowe środki moczopędne może występować zaburzenie odpowiedzi na te leki przy stosowaniu NLPZ (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy monitorować ciśnienie tętnicze na początku leczenia NLPZ i w trakcie terapii.

Niewydolność serca i obrzęk. Wyniki wspólnego meta-analizy Grupy Wspólnej Analizy Terapii Przeciwpłytkowej (Trialists’ Collaboration) wyników randomizowanych kontrolowanych badań koksibów i tradycyjnych NLPZ wykazały około dwukrotne zwiększenie wskaźnika hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów przyjmujących selektywne i nieselektywne do COX-2 leki oraz u pacjentów przyjmujących nieselektywne NLPZ w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. W badaniu Duńskiego Rejestru Narodowego u pacjentów z niewydolnością serca stosowanie NLPZ zwiększało ryzyko zawału mięśnia sercowego, hospitalizacji z powodu niewydolności serca i śmiertelności.

Ponadto u niektórych pacjentów przyjmujących NLPZ zaobserwowano zatrzymanie płynu i obrzęk. Stosowanie celekoksibu może osłabiać działanie sercowo-naczyniowe kilku leków stosowanych w leczeniu tych chorób (np. moczopędne, inhibitory ACE lub blokery receptorów angiotensyny) (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

W badaniu CLASS sumaryczna częstość występowania obrzęków obwodowych obliczona metodą Kaplana-Meiera po 9 miesiącach stosowania celekoksibu w dawce 400 mg 2 razy dziennie (co było 4 i 2 razy więcej niż dawka zalecana w leczeniu osteoarthrytu i reumatoidalnego zapalenia stawów odpowiednio), ibuprofenu w dawce 800 mg 3 razy dziennie i diklofenaku w dawce 75 mg 2 razy dziennie wyniosła odpowiednio 4,5%, 6,9% i 4,7%.

Neurotoksyczność. Długotrwałe stosowanie NLPZ prowadziło do martwicy rdzeniastej nerek i innych uszkodzeń nerek.

Neurotoksyczność obserwowano również u pacjentów, u których prostaglandyny nerkowe odgrywają kompensacyjną rolę w utrzymaniu perfuzji nerek. U tych pacjentów stosowanie NLPZ może prowadzić do zależnego od dawki zmniejszenia produkcji prostaglandyn i, jako konsekwencji, zmniejszenia przepływu krwi przez nerki, co może prowadzić do wyraźnej dekompenzacji funkcji nerek. Do grupy zwiększonych ryzyka rozwoju tych reakcji należą pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek, odwodnieniem, hipowolemia, niewydolnością serca, dysfunkcją wątroby, pacjenci przyjmujący moczopędne, inhibitory ACE, blokery receptorów angiotensyny, a także pacjenci starsi. Przerywanie leczenia NLPZ zazwyczaj wiąże się z powrotem do stanu obserwowanego przed rozpoczęciem leczenia.

Brak informacji z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania celekoksibu pacjentom z postępującą chorobą nerek. Wpływ leku celekoksib na nerki może przyspieszać postęp istniejącego zaburzenia funkcji nerek u pacjentów.

Przed rozpoczęciem leczenia celekoksibem należy skorygować odwodnienie lub hipowolemię, jeśli występują u pacjenta. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby, niewydolnością serca, odwodnieniem lub hipowolemia podczas stosowania celekoksibu należy monitorować funkcję nerek (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy unikać stosowania celekoksibu pacjentom z postępującą chorobą nerek, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść przeważa ryzyko pogorszenia funkcji nerek. Jeśli celekoksib stosuje się pacjentom z postępującą chorobą nerek, należy monitorować pacjentów pod kątem objawów pogorszenia funkcji nerek.

Hipokaliemia. Zdarzenia zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi, w tym hipokaliemia, odnotowano przy stosowaniu NLPZ, nawet u niektórych pacjentów bez zaburzeń funkcji nerek. U pacjentów z normalną funkcją nerek te efekty były związane ze stanem hiporeninemiczno-hipoaldosteronowym.

Reakcje anafilaktyczne. Stosowanie celekoksibu było związane z rozwojem reakcji anafilaktycznych u pacjentów z rozpoznaną nadwrażliwością na celekoksib lub bez niej, a także u pacjentów z astmą aspirynową. Revmoksyb jest lekiem z grupy sulfonamidów, przy czym zarówno NLPZ, jak i leki sulfonamidowe mogą powodować reakcje alergiczne, w tym objawy anafilaktyczne i zagrożujące życiem lub mniej ciężkie epizody astmy oskrzelowej u niektórych wrażliwych osób (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W przypadku reakcji anafilaktycznej należy skontaktować się w celu uzyskania natychmiastowej pomocy medycznej.

Zaostrzenie astmy oskrzelowej związane z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy. Część pacjentów z astmą oskrzelową może mieć astmę aspirynową, która może obejmować przewlekłe zapalenie zatok nosowych, komplikowane polipami nosowymi; ciężki, potencjalnie śmiertelny skurcz oskrzeli; nietolerancję kwasu acetylosalicylowego i innych NLPZ. Ponieważ reakcje krzyżowe między kwasem acetylosalicylowym a innymi NLPZ zostały zarejestrowane u takich wrażliwych na kwas acetylosalicylowy pacjentów, stosowanie celekoksibu jest przeciwwskazane pacjentom z taką formą nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu leku celekoksib pacjentom z istniejącą astmą oskrzelową (bez rozpoznanej nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy) należy monitorować pacjentów pod kątem zmiany objawów i objawów astmy oskrzelowej.

Poważne reakcje skórne. Celekoksib może powodować rozwój poważnych działań niepożądanych ze strony skóry, takich jak rumień wielopostaciowy, odłuszczający zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, wysypki lekowe z objawami i objawami systemowymi, a także ostre ogólnikowe pustulopatia egzantematyczna. Te poważne reakcje mogą rozwijać się bez objawów ostrzegawczych i mogą być śmiertelne.

Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach poważnych reakcji skórnych i o konieczności przerwania stosowania celekoksibu przy pierwszym pojawieniu się wysypki na skórze lub innych objawach nadwrażliwości. Celekoksib jest przeciwwskazany do stosowania pacjentom z wywiadem poważnych reakcji skórnych na NLPZ (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Reakcja na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (zespół DRESS). Zgłaszano reakcję na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (zespół DRESS) u pacjentów przyjmujących NLPZ, takich jak Revmoksyb. Niektóre z tych przypadków miały skutek śmiertelny lub stanowiły zagrożenie dla życia. Zespół DRESS zazwyczaj, choć nie wyłączając, przejawia się podwyższeniem temperatury, wysypką, limfadenopatią i/lub obrzękiem twarzy. Inne objawy kliniczne mogą obejmować zapalenie wątroby, zapalenie nerek, zaburzenia hematologiczne, zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie mięśni. Czasem objawy zespołu DRESS mogą przypominać ostrą infekcję wirusową. Często występuje eozynofilia. Ponieważ ten zespół ma różne objawy, inne układy narządów mogą być zaangażowane. Ważne jest, aby zaznaczyć, że możliwe są wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak podwyższenie temperatury lub limfadenopatia, nawet bez widocznej wysypki. Jeśli takie objawy lub objawy są obserwowane, należy przerwać stosowanie leku Revmoksyb i natychmiast przeprowadzić badanie pacjenta.

Toksykość dla płodu.

Przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego płodu. Celekoksib może powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego. Należy unikać stosowania NLPZ, w tym celekoksibu, kobietom w ciąży od 30. tygodnia ciąży (III trymestr).

Oligohydramnios / niewydolność nerek u noworodków. Stosowanie NLPZ, w tym Revmoksyb, od około 20. tygodnia ciąży może powodować zaburzenia funkcji nerek u płodu, prowadzące do oligohydramniosu i w niektórych przypadkach do niewydolności nerek u noworodków. Te niekorzystne skutki są obserwowane średnio po kilku dniach lub kilku tygodniach leczenia, choć rzadko zgłaszano oligohydramnios już po 48 godzinach od rozpoczęcia przyjmowania NLPZ. Oligohydramnios często, ale nie zawsze, jest odwracalny po przerwaniu leczenia. Komplikacje długotrwałego oligohydramniosu mogą obejmować np. kontraktury kończyn i opóźnienie dojrzewania płuc. W niektórych przypadkach po rejestracyjnego stosowania zaburzenia funkcji nerek u noworodków wymagały procedur inwazyjnych, takich jak transfuzja wymienna lub dializa.

Jeśli leczenie NLPZ jest konieczne od około 20. do 30. tygodnia ciąży, należy ograniczyć stosowanie leku Revmoksyb do najniższej skutecznej dawki i jak najkrótszego czasu. Należy rozważyć możliwość monitorowania ultradźwiękowego płynu owodniowego, jeśli leczenie lekiem Revmoksyb trwa dłużej niż 48 godzin. W przypadku rozwoju oligohydramniosu należy przerwać stosowanie leku Revmoksyb i kontynuować obserwację zgodnie z praktyką kliniczną (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Toksykość hematologiczna. U pacjentów przyjmujących NLPZ odnotowano przypadki anemii. Może to być spowodowane utajonym lub znaczącą utratą krwi, zatrzymaniem płynu lub efektem na erytropoezę, który nie jest jeszcze w pełni opisany. Jeśli u pacjenta podczas stosowania celekoksibu występują jakiekolwiek objawy lub objawy anemii, należy monitorować poziom hemoglobiny lub hematokrytu.

W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość przypadków anemii wyniosła 0,6% przy stosowaniu celekoksibu i 0,4% przy stosowaniu placebo. U pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu celekoksibem należy kontrolować poziom hemoglobiny lub hematokrytu, jeśli występują jakiekolwiek objawy lub objawy anemii lub utraty krwi.

NLPZ, w tym celekoksib, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia krwawienia. Takie współistniejące czynniki, jak zaburzenia krzepnięcia krwi lub jednoczesne stosowanie warfaryny, innych antykoagulantów, leków przeciwpłytkowych (np. kwasu acetylosalicylowego), inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny i inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny-noradrenaliny, mogą zwiększać to ryzyko. Należy monitorować takich pacjentów pod kątem objawów krwawienia (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Maskowanie stanu zapalnego i podwyższonej temperatury. Farmakologiczna aktywność celekoksibu polegająca na zmniejszaniu stanu zapalnego i, być może, obniżaniu podwyższonej temperatury, może zmniejszyć praktyczną wartość objawów diagnostycznych przy wykrywaniu infekcji.

Monitorowanie wyników badań laboratoryjnych. Ponieważ poważne krwawienia przewodu pokarmowego, hepatotoksyczność i uszkodzenia nerek mogą wystąpić bez objawów ostrzegawczych i objawów, należy rozważyć możliwość monitorowania stanu pacjentów stosujących NLPZ przez dłuższy okres czasu. Monitorowanie obejmuje okresowe wykonywanie ogólnego i biochemicznego badania krwi (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

W kontrolowanych badaniach klinicznych zwiększenie stężenia azotu mocznika we krwi występowało częściej u pacjentów przyjmujących celekoksib niż u pacjentów przyjmujących placebo. To odchylenie od normy wyniku badania laboratoryjnego obserwowano również u pacjentów przyjmujących w trakcie tych badań leki porównawcze z grupy NLPZ. Kliniczne znaczenie tego odchylenia od normy nie zostało ustalone.

Zespół rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepliwości. Ponieważ podczas stosowania celekoksibu istnieje ryzyko wystąpienia zespół rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepliwości u dzieci z objawami systemowymi młodzieńczego zapalenia stawów, należy monitorować pacjentów pod kątem objawów i objawów zaburzeń krzepnięcia krwi lub krwawienia oraz informować pacjentów i ich opiekunów o konieczności jak najszybszego zgłaszania objawów.

Revmoksyb zawiera azorubinę (E 122), która może powodować reakcje alergiczne.

Lek zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem malabsorpcji glukozy-galaktozy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Niepłodność. Ponieważ mechanizm działania NLPZ (w tym celekoksibu) pośredniczony jest przez prostaglandyny, stosowanie tych leków może opóźniać lub przeszkadzać pęknięciu folikularnemu jajnika, co może być związane z tymczasową bezpłodnością u niektórych kobiet. Opublikowane wyniki badań na zwierzętach wykazały, że stosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn potencjalnie może zaburzać pośredniczone prostaglandynami pęknięcie folikularne konieczne do owulacji. Małe badania u kobiet przyjmujących NLPZ wykazały również odwracalne opóźnienie owulacji. Należy rozważyć możliwość odstawienia NLPZ, w tym celekoksibu, kobietom mającym trudności z zajściem w ciążę lub poddawanym badaniom z powodu bezpłodności.

Ciąża. Stosowanie NLPZ, w tym leku celekoksib, w III trymestrze ciąży zwiększa ryzyko przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego płodu i zaburzeń funkcji nerek u płodu, co prowadzi do oligohydramniosu i w niektórych przypadkach do niewydolności nerek u noworodków. Z powodu tych ryzyk należy ograniczyć dawkę i czas stosowania celekoksibu od około 20. do 30. tygodnia ciąży oraz unikać stosowania leku Revmoksyb od około 30. tygodnia ciąży.

Przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu. Stosowanie NLPZ, w tym leku Revmoksyb, od około 30. tygodnia ciąży zwiększa ryzyko przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego u płodu.

Oligohydramnios / niewydolność nerek u noworodków. Stosowanie NLPZ od około 20. tygodnia ciąży było związane z przypadkami zaburzeń funkcji nerek u płodu, prowadzącymi do oligohydramniosu i w niektórych przypadkach do niewydolności nerek u noworodków.

Na podstawie danych uzyskanych z badań obserwacyjnych dotyczących potencjalnych ryzyk embriofetalnych stosowania NLPZ kobietom w I lub II trymestrze ciąży nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków. W badaniach reprodukcyjnych na zwierzętach obserwowano przypadki śmiertelności embriofetalnej i zwiększonej częstości występowania przepukliny przepony u szczurów, którym podawano celekoksib doustnie codziennie w okresie organogenezy w dawkach, które były około 6 razy wyższe niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka wynosząca 200 mg dwa razy dziennie. Ponadto obserwowano zaburzenia strukturalne (np.: wady przegrody, zrosty żeber, zrosty odcinka mostka i deformacje odcinków mostka) u królików, którym podawano celekoksib doustnie w okresie organogenezy w dawkach, które były około 2 razy wyższe niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka. Na podstawie danych uzyskanych na zwierzętach wykazano, że prostaglandyny odgrywają ważną rolę w regulacji przepuszczalności naczyń endometrium, implantacji blastocyst i decidualizacji. W badaniach na zwierzętach podawanie inhibitorów syntezy prostaglandyn, takich jak celekoksib, prowadziło do zwiększenia częstości strat przed- i poimplantacyjnych. Wiadomo, że prostaglandyny odgrywają również ważną rolę w rozwoju nerek płodu. Zgodnie z opublikowanymi danymi badań na zwierzętach inhibitory syntezy prostaglandyn pogarszają rozwój nerek przy stosowaniu w dawkach klinicznie istotnych.

Wszystkie ciąże towarzyszą tło ryzyka wad wrodzonych, utraty płodu lub innych niepożądanych skutków. W ogólnej populacji pacjentów w USA, niezależnie od wpływu leku, wszystkie klinicznie potwierdzone przypadki ciąży charakteryzują się tłem częstości 2–4% istotnych wad wrodzonych i 15–20% utraty płodu w trakcie ciąży. Obliczone tło ryzyka istotnych wad wrodzonych i poronień dla określonej populacji jest nieznane.

Działania niepożądane u płodu/noworodka.

Przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu

Należy unikać stosowania NLPZ kobietom od około 30. tygodnia ciąży, ponieważ NLPZ, w tym lek Revmoksyb, mogą powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu.

Oligohydramnios / niewydolność nerek u noworodków

Jeśli przyjmowanie NLPZ jest konieczne od około 20. tygodnia ciąży, należy ograniczyć stosowanie do najniższej skutecznej dawki i jak najkrótszego czasu. Jeśli leczenie lekiem Revmoksyb trwa dłużej niż 48 godzin, należy rozważyć możliwość monitorowania ultradźwiękowego pod kątem obecności oligohydramniosu. Jeśli obserwuje się oligohydramnios, należy przerwać stosowanie leku Revmoksyb i kontynuować leczenie zgodnie z praktyką kliniczną (patrz poniżej „Dane uzyskane u człowieka”).

Poród i poród. Nie przeprowadzono badań wpływu celekoksibu na poród lub poród. W badaniach na zwierzętach NLPZ, w tym celekoksib, hamują syntezę prostaglandyn, powodując opóźnienie porodu i zwiększając częstość urodzeń martwych.

Dane uzyskane u człowieka. Dostępne dane nie pozwalają ocenić obecności lub braku toksyczności embriofetalnej związanej ze stosowaniem celekoksibu.

Efekty celekoksibu na przebieg porodu i porodu u ciężarnych kobiet są nieznane.

Przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu

W publikacjach podano, że stosowanie NLPZ od około 30. tygodnia ciąży i później może powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu.

Oligohydramnios / niewydolność nerek u noworodków

Opublikowane badania i doniesienia dotyczące stosowania po rejestracji opisują stosowanie NLPZ kobietom od około 20. tygodnia ciąży lub później, które było związane z zaburzeniami funkcji nerek u płodu, prowadzącymi do oligohydramniosu, a w niektórych przypadkach do niewydolności nerek u noworodków. Te niekorzystne skutki są obserwowane średnio po kilku dniach lub kilku tygodniach leczenia, choć istnieją rzadkie doniesienia o oligohydramniosie już po 48 godzinach od rozpoczęcia przyjmowania NLPZ. W wielu przypadkach, ale nie zawsze, zmniejszenie ilości płynu owodniowego było tymczasowe i ustępowało po przerwaniu przyjmowania leku. Istnieje ograniczona liczba doniesień o stosowaniu NLPZ kobietom i zaburzeniach funkcji nerek u noworodków bez oligohydramniosu, niektóre z nich były nieodwracalne. Niektóre przypadki zaburzeń funkcji nerek u noworodków wymagały leczenia z zastosowaniem procedur inwazyjnych, takich jak transfuzja wymienna lub dializa.

Metodologiczne ograniczenia tych badań po rejestracji i doniesień obejmują brak grupy kontrolnej; ograniczoną informację dotyczącą dawki, czasu trwania i czasu ekspozycji na lek; jednoczesne stosowanie innych leków. Te ograniczenia utrudniają wiarygodną ocenę ryzyka niekorzystnych skutków dla płodu i noworodków przy stosowaniu NLPZ przez ich matki. Ponieważ opublikowane dane dotyczące bezpieczeństwa dla noworodków dotyczą głównie niemowląt przedwczesnych, uogólnienie pewnych zgłoszonych ryzyk dla niemowląt dojrzałych, które są narażone na działanie NLPZ poprzez stosowanie przez matkę, jest niejednoznaczne.

Karmienie piersią. Ograniczone dane trzech opublikowanych raportów dotyczą ogółem 12 kobiet karmiących piersią i wskazują na niski poziom zawartości celekoksibu w mleku matki. Obliczona średnia dawka dzienna dla niemowlęcia wyniosła 10–40 μg/kg/dzień, co stanowiło mniej niż 1% dawki terapeutycznej dla dwuletniego dziecka przeliczonej na masę ciała. W raporcie o dwóch niemowlętach w wieku 17 i 22 miesięcy, które były karmione piersią, nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych.

Stosowanie celekoksibu kobietom karmiącym piersią należy stosować z ostrożnością. Korzyść dla zdrowia i rozwoju dziecka z karmienia piersią powinna być oceniana w porównaniu z kliniczną potrzebą matki w leku celekoksib, a także z jakimikolwiek potencjalnymi działaniami niepożądanymi celekoksibu lub wpływem podstawowej choroby matki na niemowlę.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu samochodu lub innych mechanizmów. Jeśli podczas stosowania celekoksibu występują zawroty głowy, zawroty głowy lub senność, należy powstrzymać się od prowadzenia samochodu lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Ogólne wytyczne dotyczące dawkowania. Przed podjęciem decyzji o zastosowaniu tego leku należy dokładnie przeanalizować oczekiwane potencjalne korzyści i ryzyko związane z zastosowaniem celekoksybu oraz rozważyć możliwość zastosowania innych metod leczenia. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę leku przez najkrótszy możliwy czas, zgodnie z celem leczenia danego pacjenta (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ten lek można przyjmować niezależnie od posiłku.

Osteoarthryt. W leczeniu osteoarthrytu dawka leku wynosi 200 mg na dobę podawaną jednorazowo lub 100 mg dwa razy na dobę.

Reumatoidalne zapalenie stawów. W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów dawka leku wynosi od 100 do 200 mg dwa razy na dobę.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. W leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa dawka dobową celekoksybu wynosi 200 mg, którą można podawać jednorazowo (1 raz dziennie) lub podzielić (2 razy dziennie). Jeśli po 6 tygodniach nie zaobserwuje się pozytywnego efektu, dawkę leku można zwiększyć do 400 mg na dobę. Jeśli po 6 tygodniach nie zaobserwuje się efektu przy dawce 400 mg na dobę, odpowiedź na leczenie jest mało prawdopodobna, należy więc rozważyć zastosowanie alternatywnych metod leczenia.

Kontrola bólu ostrzego i leczenie pierwotnej dysmenorei. W celu kontroli bólu ostrzego i leczenia pierwotnej dysmenorei początkowa dawka leku wynosi 400 mg, a następnie w razie potrzeby dodatkowa dawka 200 mg w pierwszym dniu. W kolejnych dniach zalecana dawka leku wynosi 200 mg dwa razy na dobę w razie potrzeby.

Osobliwe grupy pacjentów.

Niewydolność wątroby. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa–Pugha) dawkę leku należy zmniejszyć o 50 %.

<Pacjenci z powolnym metabolizmem substratów CYP2C9. U dorosłych pacjentów z znanym lub podejrzanym spowolnionym metabolizmem substratów CYP2C9 na podstawie genotypu lub wcześniejszego doświadczenia z innymi substratami CYP2C9 (np. warfaryna, fenytoina) celekoksyb należy stosować rozpoczynając od połowy minimalnej zalecanej dawki.

U pacjentów z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów i znanym lub podejrzanym spowolnionym metabolizmem substratów CYP2C9 należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnego leczenia (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakogenomika”).

<Pacjenci w podeszłym wieku. Pacjenci w podeszłym wieku mają większe ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), takich jak działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, przewodu pokarmowego i/lub nerek, w porównaniu z młodszych pacjentami.

Jeśli oczekiwana korzyść dla pacjentów w podeszłym wieku przewyższa potencjalne ryzyko, należy rozpocząć stosowanie leku od najniższej dawki i monitorować stan pacjenta pod kątem wystąpienia działań niepożądanych (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Wśród ogólnej liczby pacjentów stosujących celekoksyb w trakcie badań klinicznych przed wprowadzeniem leku na rynek, u ponad 3300 pacjentów wiek wynosił 65–74 lata, a u około 1300 dodatkowych pacjentów wiek wynosił 75 lat lub więcej. Nie zaobserwowano istotnych różnic w skuteczności leku u tej grupy pacjentów w porównaniu z młodszych pacjentami. W badaniach klinicznych, w których oceniano funkcję nerek (na podstawie szybkości filtracji kłębuszkowej, poziomu mocznika i kreatyniny we krwi) oraz funkcję płytek krwi (na podstawie czasu krwawienia i agregacji płytek krwi), nie zaobserwowano różnic w wynikach między osobami starszymi i młodszych wiekiem. Jednakże, podobnie jak przy stosowaniu innych NLPZ, w tym tych, które selektywnie hamują COX-2, po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano więcej spontanicznych przypadków zdarzeń z przewodu pokarmowego zakończonych śmiercią oraz ostrych niewydolności nerek u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszych pacjentami (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dzieci. Revmoksyb, kapsułki 200 mg, nie jest wskazany do stosowania u dzieci.

Przedawkowanie.

Objawy ostrego przedawkowania NLPZ są zwykle ograniczone do letargii, senności, nudności, wymiotów i bólu w nadbrzuszu i zazwyczaj ustępują po zastosowaniu leczenia wspierającego. Zarejestrowano przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego. W rzadkich przypadkach odnotowano nadciśnienie tętnicze, ostrą niewydolność nerek, niewydolność oddechową i śpiączkę (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W trakcie badań klinicznych nie odnotowano przypadków przedawkowania celekoksybu. W wyniku stosowania leku w dawkach do 2400 mg/dobę przez okres do 10 dni u 12 pacjentów nie zaobserwowano poważnych objawów zatrucia. Brak informacji na temat możliwości usuwania celekoksybu za pomocą hemodializy, jednak ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza (> 97 %) można założyć, że dializa w przypadku przedawkowania będzie nieskuteczna.

Po przedawkowaniu NLPZ pacjentom należy podać leczenie objawowe i wspierające. Nie istnieją specyficzne antydota. Należy rozważyć wywołanie wymiotów i/lub zastosowanie węgla aktywnego (60–100 g dla dorosłych, 1–2 g na 1 kg masy ciała dla dzieci) i/lub środka przeczyszczającego u pacjentów, u których objawy przedawkowania wystąpiły w ciągu 4 godzin od przyjęcia doustnego, a także u pacjentów z ciężkim przedawkowaniem (dawka przekraczająca zalecaną dawkę 5–10 razy).

Wymuszone moczowanie, alkalinizacja moczu, hemodializa lub hemoperfuzja nie są stosowane ze względu na silne wiązanie z białkami.

W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących leczenia przedawkowania należy skontaktować się z ośrodkiem toksykologicznym.

Efekty uboczne.

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w bardzo różnych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych jednego leku nie może być bezpośrednio porównywana z wynikami uzyskanymi w badaniach klinicznych innego leku, a także nie można oczekiwać takiej samej częstości w praktyce. Informacja dotycząca działań niepożądanych podczas badań klinicznych stanowi jednak podstawę do określenia działań niepożądanych, które mogą być związane z zastosowaniem leku, oraz do oszacowania przybliżonej częstości ich występowania.

Wśród pacjentów stosujących celekoksyb podczas kontrolowanych badań klinicznych przeprowadzanych przed wprowadzeniem leku na rynek, około 4250 pacjentów miało osteoartroz, około 2100 pacjentów miało reumatoidalne zapalenie stawów, a około 1050 pacjentów miało ból pourazowy. Ponad 8500 pacjentów stosowało celekoksyb w dawce dobowej 200 mg (100 mg dwa razy dziennie lub 200 mg jeden raz dziennie) lub wyższej, w tym ponad 400 pacjentów w dawce 800 mg (400 mg dwa razy dziennie). Oколо 3900 pacjentów stosowało celekoksyb w tych dawkach przez 6 miesięcy lub dłużej; około 2300 z tych pacjentów stosowało lek przez 1 rok lub dłużej, a 124 z tych pacjentów stosowało lek przez 2 lata lub dłużej.

Kontrolowane badania dotyczące stosowania leku Revmoksyb w leczeniu artretyzmu przeprowadzone przed wprowadzeniem na rynek.

W Tabeli 2 przedstawiono wszystkie działania niepożądane, niezależnie od związku przyczynowego, które wystąpiły u ≥ 2 % pacjentów podczas 12 kontrolowanych badań leku celekoksyb u pacjentów z osteoartrozem lub reumatoidalnym zapaleniem stawów, w tym badaniach z grupą placebo i/lub grupą kontroli pozytywnej. Ponieważ badania te różniły się czasem trwania, a czas ekspozycji pacjentów w tych badaniach mógł być różny, przedstawione wartości procentowe nie odzwierciedlają skumulowanej częstości występowania działań niepożądanych.

Tabela 2.

Działania niepożądane występujące u ponad 2 % pacjentów przyjmujących celekoksyb podczas kontrolowanych badań klinicznych leku Revmoksyb w leczeniu artretyzmu przeprowadzonych przed wprowadzeniem na rynek.

CBŚ — celekoksib w dawce 100**–**200 mg 2 razy na dobę lub w dawce 200 mg 1 raz na dobę.

NLP — naproksen w dawce 500 mg 2 razy na dobę.

DKF — diklofenak w dawce 75 mg 2 razy na dobę.

IBU — ibuprofen w dawce 800 mg 3 razy na dobę.

W badaniach klinicznych z grupą placebo lub z aktywnym kontrolowaniem udział pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, wynosił 7,1% wśród pacjentów stosujących celekoksib i 6,1% wśród pacjentów otrzymujących placebo. Najczęstszymi przyczynami przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w grupach pacjentów stosujących celekoksib były niestrawność i ból brzucha (odpowiednio 0,8% i 0,7%). Wśród pacjentów otrzymujących placebo 0,6% przerwało przyjmowanie z powodu niestrawności i 0,6% — z powodu bólu brzucha.

Poniżej wymieniono działania niepożądane, które zaobserwowano u 0,1**–1,9% pacjentów stosujących celekoksib (100–**200 mg 2 razy na dobę lub 200 mg 1 raz na dobę).

Z przewodu pokarmowego: zaparcia, choroba wrzodniowa, dysfagia, odruchy, zapalenie przełyku, zapalenie żołądka, zapalenie żołądka i jelit, refluks żołądkowo-przełykowy, hemoroidy, przepuklina rozworu przełykowego, melena, suchość w ustach, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, tenesmy, wymioty.

Z układu sercowo-naczyniowego: nasilenenie nadciśnienia tętniczego, choroba wieńcowa, choroba niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca.

Ogólne zaburzenia: reakcje nadwrażliwości, reakcje alergiczne, ból w klatce piersiowej, torbiel (bez dodatkowych szczegółów), obrzęk ogólny, obrzęk twarzy, zwiększone zmęczenie, gorączka, uderzenia gorąca, objawy podobne do grypy, ból, ból obwodowy, obrzęk obwodowy / zatrzymanie płynu.

Z układu nerwowego środkowego i obwodowego: kurcze nóg, nadciśnienie, hipestezja, migrena, parestezje, zawroty głowy.

Zaburzenia słuchu i narządu równowagi: głuchota, szumy w uszach.

Zaburzenia częstości i rytmu serca: uczucie przyspieszonego serca, tachykardia.

Z wątroby i pęcherzyka żółciowego: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (w tym podwyższenie poziomu asparaginianotransaminazy i alaninotransaminazy).

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze: podwyższenie stężenia azotu moczanego we krwi, podwyższenie poziomu kreatynofosfokinazy we krwi, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hipokaliemia, podwyższenie poziomu azotu niebiałkowego, podwyższenie poziomu kreatyniny, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej, przyrost masy ciała.

Z układu mięśniowo-szkieletowego: ból stawów, artroza, ból mięśni, zapalenie maziowitych torebek stawowych, zapalenie ścięgien.

Z płytek krwi (krwawienie lub krzepnięcie krwi): siniaki, krwawienie z nosa, trombocytoza.

Z psychiki: anoreksja, niepokój, zwiększony apetyt, depresja, drażliwość, senność.

Z krwi: anemia.

Z układu oddechowego: zapalenie oskrzeli, skurcz oskrzeli, nasilenie skurczu oskrzeli, kaszel, duszność, zapalenie krtani, zapalenie płuc.

Z skóry i jej przydatków: łysienie, zapalenie skóry, reakcje nadwrażliwości na światło, swędzenie, zaczerwienienia, wysypka makularna i plamnicza, choroby skóry, suchość skóry, nadmierna potliwość, pokrzywka.

Zaburzenia w miejscu stosowania: zapalenie tkanki podskórnej, kontaktowe zapalenie skóry.

Z układu moczowego: albuminuria, zapalenie pęcherza, dysuria, hematuria, częste oddawanie moczu, kamica moczowa.

Poniżej wymieniono poważne działania niepożądane (związek przyczynowy nie był oceniany), które zaobserwowano u < 0,1% pacjentów.

Z układu sercowo-naczyniowego: omdlenia, niewydolność serca, migotanie komór, zator tętnicy płucnej, ostry zespół niedokrwienia mózgu, gangrena obwodowa, zapalenie żył z zakrzepem.

Z przewodu pokarmowego: perforacja jelita, krwawienie przewodu pokarmowego, zapalenie jelita z krwawieniem, perforacja przełyku, zapalenie trzustki, niedrożność jelit, owrzodzenie dwunastnicy, owrzodzenie żołądka, owrzodzenie przełyku, owrzodzenie jelita, owrzodzenie okrężnicy.

Ogólne zaburzenia: sepsa, nagła śmierć.

Z wątroby i pęcherzyka żółciowego: kamica żółciowa.

Z krwi i układu limfatycznego: trombocytopenia.

Z układu nerwowego: ataksja, samobójstwo (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Z nerek: ostra niewydolność nerek.

Badania długoterminowej bezpieczeństwa stosowania celekoksibu w leczeniu artretyzmu.

Zaburzenia hematologiczne. Częstość przypadków klinicznie istotnego obniżenia poziomu hemoglobiny (> 2 g/l) była niższa u pacjentów stosujących celekoksib w dawce 400 mg 2 razy na dobę (0,5%), w porównaniu z pacjentami stosującymi diklofenak w dawce 75 mg 2 razy na dobę (1,3%) lub ibuprofen w dawce 800 mg 3 razy na dobę (1,9%). Ta niższa częstość działań niepożądanych przy stosowaniu celekoksibu utrzymywała się zarówno przy jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego, jak i bez niego (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przerwanie stosowania leku / poważne działania niepożądane. Łączna częstość przerwania stosowania celekoksibu, diklofenaku i ibuprofenu z powodu działań niepożądanych w ciągu 9 miesięcy, obliczona metodą Kaplana-Meiera, wynosiła odpowiednio 24%, 29% i 26%. Częstość poważnych działań niepożądanych (czyli takich, które prowadzą do hospitalizacji lub stanowią zagrożenie dla życia pacjenta, lub inaczej stanowią istotne reakcje medyczne), niezależnie od związku przyczynowego, nie różniła się istotnie w poszczególnych badanych grupach pacjentów (odpowiednio 8%, 7% i 8%).

Badania stosowania leku w leczeniu młodzieńczego zapalenia stawów reumatoidalnego.

W 12-tygodniowym podwójnie ślepych badaniach z aktywnym kontrolowaniem 242 pacjentów z młodzieńczym zapaleniem stawów reumatoidalnego w wieku od 2 do 17 lat stosowało celekoksib lub naproksen; 77 pacjentów z młodzieńczym zapaleniem stawów reumatoidalnego stosowało celekoksib w dawce 3 mg/kg 2 razy na dobę, 82 pacjentów stosowało celekoksib w dawce 6 mg/kg 2 razy na dobę, a 83 pacjentów stosowało naproksen w dawce 7,5 mg/kg 2 razy na dobę. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 5%), które zaobserwowano u pacjentów stosujących celekoksib, były ból głowy, podwyższenie temperatury (hipertermia), ból w górnej części brzucha, kaszel, zapalenie nosa i gardła, ból brzucha, nudności, ból stawów, biegunka i wymioty. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 5%), które zaobserwowano u pacjentów stosujących naproksen, były ból głowy, nudności, wymioty, podwyższenie temperatury, ból w górnej części brzucha, biegunka, kaszel, ból brzucha i zawroty głowy (tabela 2). W trakcie tego 12-tygodniowego podwójnie ślepego badania nie zaobserwowano szkodliwego wpływu stosowania celekoksibu w dawkach 3 i 6 mg/kg 2 razy na dobę w porównaniu z naproksenem na wzrost i rozwój. Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami leczenia pod względem liczby klinicznych nasilenia zapalenia tuniczki oka (uwet) lub ogólnych objawów młodzieńczego zapalenia stawów reumatoidalnego.

W 12-tygodniowej otwartej fazie rozszerzonej opisanego powyżej podwójnie ślepego badania 202 pacjentów z młodzieńczym zapaleniem stawów reumatoidalnego stosowało celekoksib w dawce 6 mg/kg 2 razy na dobę. Częstość działań niepożądanych była podobna do wartości uzyskanej w trakcie podwójnie ślepego badania; nie zaobserwowano żadnych nieoczekiwanych, klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Tabela 3.

Działania niepożądane występujące u ≥ 5% pacjentów z młodzieńczym zapaleniem stawów reumatoidalnego w dowolnej grupie leczenia, sklasyfikowane według klas układowo-organowych (% liczby pacjentów z działaniami niepożądanymi).

* Odchylenia od normy wyników badań laboratoryjnych, w tym: wydłużony czas częściowego tromboplastynowego aktywowanego, bakteriurię (bez dodatkowych szczegółów), podwyższony poziom kreatynofosfokinazy we krwi, dodatni wynik posiewu krwi, podwyższony poziom glukozy we krwi, podwyższone ciśnienie tętnicze, podwyższony poziom kwasu moczowego we krwi, obniżony hematokryt, obecność hematurii, obniżony poziom hemoglobiny, odchylenia od normy biochemicznych wskaźników funkcji wątroby (bez dodatkowych szczegółów), obecność białkomoczu, podwyższenie poziomu transaminaz (bez dodatkowych szczegółów), odchylenia od normy wskaźników analizy moczu (bez dodatkowych szczegółów).

Inne badania przeprowadzone przed wprowadzeniem celekoksybu na rynek.

Reakcje niepożądane zarejestrowane w badaniach leczenia zapalenia stawów kręgosłupa. Celekoksyb otrzymywało ogółem 378 pacjentów w badaniach z grupą placebo i badaniach z aktywnym kontrolowaniem leczenia zapalenia stawów kręgosłupa. Badano stosowanie leku w dawkach do 400 mg raz na dobę. Typy reakcji niepożądanych zgłaszanych w badaniach leczenia zapalenia stawów kręgosłupa były podobne do tych, które zgłaszano w badaniach leczenia osteoarthrytu/reumatoidalnego zapalenia stawów.

Reakcje niepożądane zarejestrowane w badaniach przeciwbólowych i leczenia niedolegliwości menstruacyjnych. Około 1700 pacjentów stosowało celekoksyb w badaniach przeciwbólowych i w leczeniu niedolegliwości menstruacyjnych. W badaniach z udziałem pacjentów z bólem po zabiegu chirurgicznym w jamie ustnej wszyscy uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę badanego leku. W badaniach leczenia pierwotnych niedolegliwości menstruacyjnych oraz bólu po ortopedycznym zabiegu chirurgicznym badano stosowanie celekoksybu w dawkach do 600 mg/dobę. Typy reakcji niepożądanych zgłaszanych w badaniach przeciwbólowych i leczenia niedolegliwości menstruacyjnych były takie same jak w badaniach leczenia artretyzmu. Jedyną dodatkową zarejestrowaną reakcją niepożądaną w badaniach bólu po ortopedycznym zabiegu chirurgicznym był osteit alweolarny po ekstrakcji zęba (zapalenie zatoki poekstrakcyjne).

Badanie PreSAP i badanie stosowania celekoksybu w zapobieganiu adenomie.

Reakcje niepożądane w długoterminowych, z grupą placebo, badaniach zapobiegania polipom. Wpływ celekoksybu na pacjentów w badaniu stosowania celekoksybu w zapobieganiu adenomie oraz w badaniu PreSAP wynosił 400–800 mg na dobę przez okres do 3 lat.

Niektóre reakcje niepożądane występowały u większego odsetka pacjentów niż podczas badań leku w leczeniu artretyzmu przeprowadzonych przed wprowadzeniem na rynek (czas trwania leczenia — do 12 tygodni). W poniższej tabeli przedstawiono reakcje niepożądane, które występowały częściej u pacjentów stosujących celekoksyb w porównaniu z pacjentami biorącymi udział w badaniach leku w leczeniu artretyzmu przeprowadzonych przed wprowadzeniem na rynek.

Poniżej wymienione dodatkowe działania niepożądane obserwowano u ≥ 0,1 % i < 1 % pacjentów stosujących celekoksib, a których częstość była wyższa niż w przypadku przyjmowania placebo w długoterminowych badaniach profilaktycznych polipów. Nie zgłaszano ich lub obserwowano je częściej w długotrwałych badaniach kontrolowanych placebo w zakresie zapobiegania polipom.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: niedokrwienie mózgu.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku: zamglenie ciała szklistego, krwawienie do spojówki.

Zaburzenia ze strony narządów słuchu i równowagi: zapalenie błędnika.

Zaburzenia ze strony serca: niestabilna dławica piersiowa, niewydolność zastawki aortalnej, miażdżyca tętnic wieńcowych, bradykardia zatokowa, hipertrofia komory.

Zaburzenia ze strony naczyń: zakrzepica żył głębokich.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: torbiel jajnika.

Zaburzenia laboratoryjne: podwyższony poziom potasu we krwi, podwyższony poziom sodu we krwi, podwyższony poziom testosteronu we krwi.

Zaburzenia spowodowane urazem, zatruciem i powikłaniami procedur: epikondylit, zerwanie ścięgna.

Doświadczenie po wprowadzeniu na rynek Revmoksyb.

Po wprowadzeniu Revmoksyb na rynek zaobserwowano poniższe działania niepożądane. Ponieważ donoszono o tych zdarzeniach na zasadzie dobrowolnej z populacji nieznanego rozmiaru, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowego z wpływem leku.

Zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego: zapalenie naczyń, zakrzepica żył głębokich.

Zaburzenia ogólne: reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych: martwica wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, niewydolność wątroby (czasem zakończona śmiercią lub wymagająca przeszczepienia wątroby), ostra niewydolność wątroby (czasem zakończona śmiercią), martwica wątroby, cholestaza, cholestatyczne zapalenie wątroby.

Zaburzenia ze strony krwi i układu chłonnego: agranulocytoza, anemia aplastyczna, pancytopenia, leukopenia.

Zaburzenia metaboliczne: hipoglikemia, hiponatremia.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: oponiak bezobjawowy, agewzja, anosmia, krwotok śródczaszkowy (w tym śmiertelny krwotok śródczaszkowy).

Zaburzenia ze strony nerek: zapalenie nerek śródmiąższowe, zapalenie kanalików nerkowych i śródmiąższowe, zespół nerczycowy, kłębuszkowe zapalenie nerek z minimalnymi zmianami.

**Okres ważności. ** 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 kapsułek w blisterze, 1 blister w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Przedsiębiorstwo Akcyjne „Kijewmedpreparat”.

Miejsce położenia producenta i jego adres działalności.

Ukraina, 01032, miasto Kijów, ul. Saksaganskiego 139.