Rhumoxib

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO REVMOXIB (REVMOXIB)

Composizione:

Principio attivo: celecoxib;

1 capsula contiene celecoxib, calcolato sulla sostanza al 100% – 200 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato (Granulac-70); povidone; laurilsolfato sodico; stearato di calcio;

Composizione della capsula: gelatina, diossido di titanio (E 171), rosso all'azoriga (E 122).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina di numero 0, corpo di colore bianco, cappuccio di colore rosa. Il contenuto delle capsule è una polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antinfiammatori e antireumatici. Coxib.

Codice ATC M01AH01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il celecoxib possiede proprietà analgesiche, antinfiammatorie e antipiretiche. Si ritiene che il meccanismo d'azione del celecoxib sia correlato all'inibizione della sintesi delle prostaglandine, principalmente attraverso l'inibizione della cicloossigenasi-2 (COX-2). Il celecoxib è un potente inibitore della sintesi delle prostaglandine in vitro. Le concentrazioni di celecoxib raggiunte durante la terapia determinano effetti in vivo.

Le prostaglandine aumentano la sensibilità dei nervi afferenti e potenziano l'azione della bradichinina, stimolando il dolore, nei modelli animali. Le prostaglandine sono mediatori dell'infiammazione. Poiché il celecoxib è un inibitore della sintesi delle prostaglandine, il suo meccanismo d'azione potrebbe essere determinato dalla riduzione dei livelli di prostaglandine nei tessuti periferici.

Proprietà farmacodinamiche.

Piastrine. Negli studi clinici condotti su volontari sani, l'uso del celecoxib a dosi singole fino a 800 mg e dosi ripetute fino a 600 mg due volte al giorno per un periodo fino a 7 giorni (superiore alle dosi terapeutiche raccomandate) non ha avuto effetto sulla riduzione dell'aggregazione piastrinica né sul prolungamento del tempo di coagulazione del sangue. A causa dell'assenza di effetto sulle piastrine, il celecoxib non può essere utilizzato come sostituto dell'acido acetilsalicilico per la prevenzione delle malattie cardiovascolari. Non è noto se il celecoxib influisca sulle piastrine aumentando il rischio di reazioni avverse trombotiche cardiovascolari gravi associate al suo impiego.

Ritenzione idrica. L'inibizione della sintesi della prostaglandina E2 (PGE2) può causare ritenzione di sodio e acqua, aumentando il riassorbimento nel ramo ascendente spesso dell'ansa di Henle dello strato midollare del rene e, possibilmente, in altri segmenti dei tubuli distali. Si ritiene che la PGE2 inibisca il riassorbimento dell'acqua nei tubuli collettori, ostacolando l'azione dell'ormone antidiuretico.

Farmacocinetica.

I parametri di esposizione al celecoxib aumentano approssimativamente in modo proporzionale alla dose dopo somministrazione di 200 mg due volte al giorno; a dosi superiori si osserva un aumento meno che proporzionale dei parametri. Il farmaco è caratterizzato da un ampio volume di distribuzione e da un elevato legame alle proteine plasmatiche. Il celecoxib è metabolizzato principalmente dal CYP2C9 con un'emivita di eliminazione di circa 11 ore.

Assorbimento.

I livelli massimi plasmatici di celecoxib vengono raggiunti circa 3 ore dopo la somministrazione orale. Quando il farmaco viene somministrato a digiuno a dosi fino a 200 mg due volte al giorno, sia la massima concentrazione plasmatica (Cmax) che l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) sono approssimativamente proporzionali alla dose; a dosi superiori, i valori di Cmax e AUC aumentano in modo sublineare (vedere il paragrafo «Effetto del cibo» più avanti). Non sono stati condotti studi sulla biodisponibilità assoluta del farmaco. Con l'uso ripetuto, lo stato stazionario viene raggiunto entro il quinto giorno o prima. I parametri farmacocinetici del celecoxib nel gruppo di volontari sani sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1.

Farmacocinetica dopo somministrazione singola (200 mg) di celecoxib in volontari sani1.

Vss/F – volume di distribuzione allo stato stazionario.

CL/F – clearance plasmatico.

Effetto del cibo. Quando le capsule di celecoxib vengono assunte con un pasto ricco di grassi, i livelli plasmatici massimi del farmaco si osservano con un ritardo di circa 1**–**2 ore, con un aumento dell'assorbimento totale (AUC) compreso tra il 10% e il 20%. Quando il farmaco viene somministrato a digiuno in dosi superiori a 200 mg, si osserva un aumento sublineare dei valori di Cmax e AUC, attribuibile alla bassa solubilità del farmaco in ambiente acquoso.

La somministrazione concomitante di celecoxib con antiacidi contenenti alluminio e magnesio determina una riduzione delle concentrazioni di celecoxib nel plasma, con una diminuzione del parametro Cmax del 37% e dell'AUC del 10%. Il celecoxib in dosi fino a 200 mg due volte al giorno può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo. Per migliorare l'assorbimento, dosi più elevate (400 mg due volte al giorno) devono essere assunte con il cibo.

In volontari sani adulti, l'esposizione sistemica totale (AUC) al celecoxib non differisce significativamente tra l'assunzione della capsula intera e la somministrazione del suo contenuto mescolato con purea di mele. Dopo l'assunzione del contenuto della capsula con purea di mele, non sono state osservate variazioni significative nei parametri Cmax, Tmax o t1/2 (vedere la sezione «Modalità e posologia d'uso»).

Distribuzione.

In volontari sani, quando somministrato nell'intervallo di dosi clinico, il celecoxib è quasi completamente legato alle proteine plasmatiche (circa il 97%). Studi in vitro dimostrano che il celecoxib si lega principalmente all'albumina e in misura minore all'α1-glicoproteina acida. Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario è di circa 400 l, indicando una diffusione ampia nei tessuti. Il celecoxib non mostra un legame preferenziale con gli eritrociti.

Eliminazione.

Metabolismo. Il metabolismo del celecoxib avviene principalmente tramite il CYP2C9. Nel plasma umano sono stati identificati tre metaboliti: l'alcool primario, l'acido carbossilico corrispondente e il suo coniugato glucuronidico. Questi metaboliti non possiedono attività inibitoria nei confronti della COX-1 o della COX-2.

Escrezione. Il celecoxib viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo epatico e solo una piccola quantità (meno del 3%) del farmaco invariato viene escreta nelle urine e nelle feci. Dopo somministrazione orale di una dose singola radiomarcata, circa il 57% della dose è stato eliminato con le feci e il 27% con le urine. Il metabolita principale nelle urine e nelle feci è l'acido carbossilico (73% della dose), mentre nelle urine è stata riscontrata anche una piccola quantità di glucuronide. Si ritiene che la bassa solubilità del farmaco prolunghi il processo di assorbimento, rendendo il tempo di dimezzamento (t1/2) più variabile. Il tempo di dimezzamento efficace è di circa 11 ore quando somministrato a digiuno. Il clearance plasmatico è di circa 500 ml/min.

Gruppi di pazienti specifici.

Anziani. Nei pazienti anziani (oltre i 65 anni), allo stato stazionario, la Cmax è risultata il 40% più alta e l'AUC il 50% più alta rispetto ai pazienti più giovani. Nelle donne anziane, Cmax e AUC del celecoxib sono più elevate rispetto agli uomini anziani, ma questo aumento è principalmente attribuibile alla massa corporea inferiore delle donne. In generale, non è necessario aggiustare la dose nei pazienti anziani. Tuttavia, nei pazienti con massa corporea inferiore a 50 kg, il trattamento deve iniziare con la dose raccomandata più bassa (vedere la sezione «Modalità e posologia d'uso»).

Bambini. In uno studio clinico condotto su 152 pazienti con artrite reumatoide giovanile di età compresa tra 2 e 17 anni e con peso corporeo ≥ 10 kg, con interessamento di una o più articolazioni o manifestazioni sistemiche dell'artrite reumatoide giovanile, è stata valutata la farmacocinetica allo stato stazionario dopo somministrazione di celecoxib in una formulazione sperimentale di sospensione orale. L'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che il clearance (non corretto per il peso corporeo) dopo somministrazione orale di celecoxib aumenta meno che proporzionalmente all'aumentare del peso corporeo, con una previsione di un clearance inferiore del 40% e del 24% rispettivamente in pazienti con peso di 10 kg e 25 kg rispetto a un paziente adulto con artrite reumatoide e peso di 70 kg.

La somministrazione di capsule di celecoxib da 50 mg due volte al giorno a pazienti con artrite reumatoide giovanile con peso corporeo ≥ 12 e ≤ 25 kg e di capsule da 100 mg a pazienti con artrite reumatoide giovanile con peso corporeo > 25 kg dovrebbe garantire concentrazioni plasmatiche di celecoxib simili a quelle osservate in uno studio clinico che ha dimostrato un'efficacia non inferiore del celecoxib rispetto al naprossene alla dose di 7,5 mg/kg due volte al giorno (vedere la sezione «Modalità e posologia d'uso»). Non sono stati condotti studi sull'uso del celecoxib in pazienti con artrite reumatoide giovanile di età inferiore a 2 anni o con peso corporeo inferiore a 10 kg, né studi di durata superiore a 24 settimane.

Appartenenza razziale. Sulla base dei risultati di un meta-analisi degli studi farmacocinetici, si ipotizza che i valori di AUC del celecoxib nei soggetti di razza nera siano il 40% più elevati rispetto ai soggetti di razza caucasica. Le spiegazioni e la rilevanza clinica di questi risultati sono sconosciute.

Compromissione epatica. Uno studio farmacocinetico in pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) e moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) ha mostrato che l'AUC del celecoxib allo stato stazionario aumenta rispettivamente di circa il 40% e il 180% rispetto a volontari sani del gruppo di controllo. Pertanto, la dose giornaliera raccomandata di celecoxib in capsule deve essere ridotta di circa il 50% nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh).

Compromissione renale. Secondo i risultati di studi incrociati, l'AUC del celecoxib in pazienti con insufficienza renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare 35**–**60 ml/min) è risultata circa il 40% inferiore rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Non è stata osservata una correlazione significativa tra la velocità di filtrazione glomerulare e il clearance del celecoxib.

Studi di interazione farmacologica.

Studi in vitro indicano che il celecoxib non è un inibitore del citocromo P450 2C9, 2C19 o 3A4. Studi in vivo hanno mostrato quanto segue.

Aspirina. Quando i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) vengono somministrati con l'aspirina, il grado di legame alle proteine diminuisce, sebbene il clearance della forma non legata del FANS non cambi. La rilevanza clinica di questa interazione è sconosciuta.

Per interazioni clinicamente significative tra FANS e aspirina, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Preparati a base di litio. In uno studio condotto su volontari sani, i livelli plasmatici medi allo stato stazionario di litio sono aumentati di circa il 17% nei pazienti che assumevano 450 mg di preparato di litio due volte al giorno in combinazione con celecoxib 200 mg due volte al giorno, rispetto a quelli che assumevano solo il preparato di litio (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Fluconazolo. La somministrazione concomitante di fluconazolo 200 mg una volta al giorno ha determinato un raddoppio della concentrazione plasmatica di celecoxib. Questo aumento è dovuto all'inibizione da parte del fluconazolo del metabolismo del celecoxib mediato dall'isoenzima P450 2C9 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Altri medicinali. Sono stati condotti studi in vivo per valutare l'effetto del celecoxib sulla farmacocinetica e/o farmacodinamica di gliburide, ketoconazolo, metotrexato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), fenitoina e tolbutamide, ma non sono state osservate interazioni clinicamente significative.

Farmacogenomica. In alcuni pazienti con polimorfismo genetico (omozigosi per CYP2C9*2 e polimorfismo CYP2C9*3), si osserva una riduzione dell'attività di CYP2C9, che porta a una riduzione dell'attività enzimatica. Dati limitati, pubblicati in quattro rapporti che comprendevano complessivamente 8 pazienti omozigoti per CYP2C9*3/*3, hanno mostrato che in questi pazienti i livelli sistemici di celecoxib erano da 3**–**7 volte superiori rispetto ai pazienti con genotipo CYP2C9*1/*1 e *I/*3. La farmacocinetica del celecoxib in pazienti con altri polimorfismi di CYP2C9, come *2, *5, *6, *9 e *11, non è stata valutata. Si stima che la frequenza del genotipo omozigote *3/*3 sia compresa tra lo 0,3% e l'1,0% in diverse popolazioni etniche (vedere la sezione «Modalità e posologia d'uso»).

In uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato (PRECISION; NCT00346216) sulla sicurezza cardiovascolare globale in pazienti con osteoartrite (OA) e artrite reumatoide (RA) con malattia cardiovascolare nota o con alto rischio di svilupparla, è stato confrontato il celecoxib con naprossene e ibuprofene. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere una dose iniziale di 100 mg di celecoxib due volte al giorno, 600 mg di ibuprofene tre volte al giorno o 375 mg di naprossene due volte al giorno, con possibilità di aumento della dose se necessario per il controllo del dolore.

Per valutare l'efficacia non inferiore (80%), è stata definita dagli esperti del gruppo di lavoro degli studi sugli antiaggreganti (Antiplatelet Trialists’ Collaboration, APTC) una principale endpoint combinata primaria, comprendente morte per malattia cardiovascolare (inclusa la morte per emorragia), infarto miocardico non fatale e ictus non fatale. A tutti i pazienti è stato prescritto in modalità aperta esomeprazolo (20–40 mg) come protettore gastrico. La randomizzazione nei gruppi di trattamento è stata stratificata in base all'uso basale di aspirina a basso dosaggio.

È stato inoltre condotto uno studio di 4 mesi (PRECISION-ABPM) per valutare l'effetto dei tre farmaci sopra menzionati sulla pressione arteriosa misurata mediante monitoraggio ambulatoriale.

Il celecoxib 100 mg due volte al giorno ha soddisfatto i criteri predeterminati di non inferiorità (p < 0,001 per la non inferiorità in entrambi i confronti) rispetto al naprossene o all'ibuprofene alle rispettive dosi, per l'endpoint combinato sopra indicato definito dall'APTC.

Nell'analisi della popolazione trattata per 30 mesi, la mortalità per tutte le cause è stata del 1,6% nel gruppo celecoxib, del 1,8% nel gruppo ibuprofene e del 2,0% nel gruppo naprossene.

Poiché l'aumento della dose di celecoxib a 200 mg due volte al giorno è avvenuto in una frazione relativamente piccola del totale dei pazienti che assumevano celecoxib (5,8%), i risultati dello studio PRECISION non sono applicabili per determinare la sicurezza cardiovascolare relativa del celecoxib 200 mg due volte al giorno rispetto all'ibuprofene e al naprossene alle rispettive dosi.

In uno studio aggiuntivo PRECISION-ABPM con 444 pazienti, al quarto mese di trattamento il celecoxib 100 mg due volte al giorno riduceva il valore medio giornaliero della pressione arteriosa sistolica di 0,3 mmHg, mentre l'ibuprofene e il naprossene alle rispettive dosi aumentavano il valore medio giornaliero della pressione arteriosa sistolica di 3,7 e 1,6 mmHg rispettivamente. Queste variazioni hanno determinato una differenza statisticamente e clinicamente significativa di 3,9 mmHg (p = 0,0009) tra celecoxib e ibuprofene e una differenza statisticamente non significativa di 1,8 mmHg (p = 0,119) tra celecoxib e naprossene.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento sintomatico dell'osteoartrite, dell'artrite reumatoide e della spondilite anchilosante (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Per il trattamento del dolore acuto negli adulti (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Per il trattamento della dismenorrea primaria (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Controindicazioni.

Rhumoxib è controindicato nei pazienti:

• con ipersensibilità nota (ad esempio, reazioni anafilattiche e gravi reazioni cutanee) al celecoxib o a qualsiasi altro componente del medicinale (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»);
• con anamnesi di asma bronchiale, orticaria o altre reazioni di tipo allergico dopo l’assunzione di acido acetilsalicilico o di altri FANS. In tali pazienti sono state segnalate reazioni anafilattiche gravi, talvolta letali, ai FANS (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»);
• dopo intervento chirurgico di bypass aorto-coronarico (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»);
• con reazioni allergiche precedentemente verificatesi dopo l’assunzione di farmaci sulfamidici;
• con cardiopatia ischemica accertata, malattia delle arterie periferiche e/o malattia cerebrovascolare;
• con ulcera peptica attiva o emorragia gastrointestinale;
• con clearance della creatinina stimata < 30 ml/min;
• con insufficienza cardiaca congestizia (classe II–IV secondo la classificazione NYHA [New York Heart Association]);
• con grave compromissione della funzionalità epatica (albumina sierica < 25 g/l o punteggio Child-Pugh ≥ 10).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci che influenzano l’emostasi. Celecoxib e anticoagulanti, come il warfarin, esercitano un effetto sinergico sul rischio di emorragia. L’uso concomitante di celecoxib e anticoagulanti aumenta il rischio di emorragia grave rispetto all’uso di ciascuno di questi farmaci singolarmente.

La serotonina rilasciata dalle piastrine svolge un ruolo importante nell’emostasi. Studi di tipo caso-controllo e studi epidemiologici di coorte hanno dimostrato che l’uso concomitante di medicinali che inibiscono il reuptake della serotonina e di FANS aumenta il rischio di emorragia più rispetto all’uso di FANS in monoterapia.

È necessario monitorare i pazienti che assumono contemporaneamente Rhumoxib e anticoagulanti (ad esempio, warfarin), agenti antiaggreganti (ad esempio, acido acetilsalicilico), inibitori selettivi del reuptake della serotonina e inibitori del reuptake della serotonina-noradrenalina per la comparsa di emorragie (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Acido acetilsalicilico. Studi clinici controllati hanno dimostrato che l’uso concomitante di FANS e acido acetilsalicilico in dosi analgesiche non determina un effetto terapeutico maggiore rispetto all’uso del FANS da solo. In uno studio clinico, l’uso concomitante di FANS e acido acetilsalicilico è stato associato a un aumento significativo degli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale rispetto all’uso del FANS da solo (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

In due studi condotti su volontari sani e pazienti con osteoartrite e malattia cardiaca cronica, rispettivamente, è stato dimostrato che celecoxib (in dosi da 200–400 mg/giorno) non influenza l’effetto cardioprotettivo antiaggregante dell’acido acetilsalicilico (in dosi da 100–325 mg).

Generalmente non è raccomandato l’uso concomitante di Rhumoxib e acido acetilsalicilico in dosi analgesiche a causa del rischio aumentato di emorragia (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Rhumoxib non può essere utilizzato al posto dell’acido acetilsalicilico in bassa dose per la prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), antagonisti dei recettori dell’angiotensina e β-bloccanti. I FANS possono ridurre l’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ACE, degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina o dei β-bloccanti (incluso il propranololo).

L’uso concomitante di FANS con inibitori dell’ACE o antagonisti dei recettori dell’angiotensina in pazienti anziani, in pazienti disidratati (inclusi quelli in terapia con diuretici) e in pazienti con compromissione della funzionalità renale può portare a un peggioramento della funzione renale, fino all’insufficienza renale acuta. Questi effetti sono generalmente reversibili.

Nel caso di uso concomitante di Rhumoxib e inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina o β-bloccanti, si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa per assicurarsi del raggiungimento del livello pressorio desiderato.

Nel caso di uso concomitante di Rhumoxib e inibitori dell’ACE o antagonisti dei recettori dell’angiotensina in pazienti anziani, disidratati o con compromissione della funzionalità renale, è necessario monitorare i pazienti per la comparsa di segni di peggioramento della funzionalità renale (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Durante l’uso concomitante di questi medicinali, i pazienti devono assumere un’adeguata quantità di liquidi. All’inizio dell’associazione e periodicamente successivamente, si raccomanda di valutare la funzionalità renale.

Diuretici. Studi clinici e osservazioni post-marketing hanno dimostrato che in alcuni pazienti i FANS possono ridurre l’effetto natriuretico dei diuretici di ansa (ad esempio, furosemide) e dei diuretici tiazidici. Questo effetto è attribuibile all’inibizione da parte dei FANS della sintesi delle prostaglandine renali.

Nel caso di uso concomitante di Rhumoxib con diuretici, è necessario monitorare i pazienti per la comparsa di segni di peggioramento della funzionalità renale, verificando inoltre l’efficacia del diuretico, inclusa l’azione antipertensiva (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Digossina. È stato riportato che l’uso concomitante di celecoxib con digossina determina un aumento della concentrazione plasmatica di digossina e un prolungamento del suo emivita di eliminazione.

Durante l’uso concomitante di Rhumoxib con digossina, è necessario monitorare i livelli plasmatici di digossina.

Farmaci a base di litio. I FANS possono causare un aumento dei livelli plasmatici di litio e una riduzione del clearance renale del litio. La concentrazione minima media di litio aumenta del 15% e il clearance renale si riduce di circa il 20%. Questo effetto è attribuibile all’inibizione da parte dei FANS della sintesi delle prostaglandine renali.

Nel caso di uso concomitante di Rhumoxib con farmaci a base di litio, è necessario monitorare i pazienti per segni di tossicità da litio.

Metotrexato. L’uso concomitante di FANS e metotrexato può aumentare il rischio di tossicità del metotrexato (ad esempio, neutropenia, trombocitopenia, compromissione della funzionalità renale).

Rhumoxib non influenza la farmacocinetica del metotrexato.

Durante l’uso concomitante di Rhumoxib con metotrexato, è necessario monitorare i pazienti per segni di tossicità da metotrexato.

Ciclosporina. L’uso concomitante di Rhumoxib con ciclosporina può aumentare il livello di nefrotossicità di quest’ultima.

Durante l’uso concomitante di Rhumoxib con ciclosporina, è necessario monitorare i pazienti per segni di peggioramento della funzionalità renale.

FANS e salicilati. L’uso concomitante di celecoxib con altri FANS o salicilati (ad esempio, diflunisal e salsalato) aumenta il rischio di tossicità gastrointestinale senza un aumento significativo dell’efficacia o senza alcun aumento (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

L’uso concomitante di celecoxib con altri FANS o salicilati non è raccomandato.

Pemetrexed. L’uso concomitante di Rhumoxib con pemetrexed può aumentare il rischio di mielosoppressione e di tossicità renale e gastrointestinale associata al pemetrexed (vedere il foglio illustrativo del pemetrexed).

Nel caso di uso concomitante di Rhumoxib e pemetrexed in pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina compresa tra 45 e 79 ml/min), è necessario monitorare i segni di mielosoppressione e di tossicità renale e gastrointestinale.

È opportuno evitare l’uso di FANS con emivita breve (ad esempio, diclofenac e indometacina) due giorni prima e dopo, nonché nel giorno dell’assunzione di pemetrexed.

In assenza di dati riguardo alla potenziale interazione tra pemetrexed e FANS con emivita più lunga (ad esempio, meloxicam e nabumetone), nei pazienti che assumono questi FANS si raccomanda di interromperne l’assunzione almeno 5 giorni prima dell’assunzione di pemetrexed, nel giorno dell’assunzione di pemetrexed e nei due giorni successivi.

Inibitori o induttori del CYP2C9. Il metabolismo del celecoxib è mediato principalmente dall’isoenzima del citocromo P450 CYP2C9 nel fegato. L’uso concomitante di celecoxib con medicinali noti come inibitori del CYP2C9 (ad esempio, fluconazolo) può aumentare l’effetto e la tossicità del celecoxib, mentre l’uso concomitante con induttori del CYP2C9 (ad esempio, rifampicina) può ridurre l’efficacia del celecoxib.

Prima di prescrivere celecoxib, è necessario valutare l’anamnesi di ogni paziente. Quando celecoxib viene usato in combinazione con inibitori o induttori del citocromo CYP2C9, è opportuna una correzione della dose (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Soststrati del CYP2D6. I risultati degli studi in vitro indicano che, sebbene il celecoxib non sia un substrato, è un inibitore del CYP2D6. Pertanto, è potenzialmente possibile un’interazione in vivo con medicinali metabolizzati dal CYP2D6 (ad esempio, atomoxetina), e il celecoxib può aumentare l’effetto e la tossicità di tali medicinali.

Corticosteroidi. L’uso concomitante di corticosteroidi con Rhumoxib può aumentare il rischio di ulcere gastrointestinali o di emorragia.

È necessario monitorare i pazienti che assumono contemporaneamente Rhumoxib e corticosteroidi per la comparsa di segni di emorragia (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Caratteristiche di impiego.

Trombosi cardiovascolare. Studi clinici di diversi FANS selettivi e non selettivi inibitori della COX-2 della durata fino a 3 anni hanno dimostrato un aumento del rischio di eventi trombotici seri, inclusi infarto del miocardio e ictus, che possono essere fatali. Sulla base dei dati disponibili, non è chiaro se il rischio di complicanze trombotiche cardiovascolari sia simile per tutti i FANS. L'aumento relativo della frequenza di gravi complicanze trombotiche cardiovascolari associato all'uso di FANS si verifica sia nei pazienti con note malattie cardiovascolari e fattori di rischio, sia nei pazienti senza tali condizioni e fattori. Tuttavia, i pazienti con malattie cardiovascolari note o fattori di rischio cardiovascolari hanno mostrato una frequenza assoluta più elevata di gravi complicanze trombotiche cardiovascolari a causa della maggiore frequenza di tali fattori e malattie all'inizio dello studio. In alcuni studi osservazionali, questo aumento del rischio di gravi complicanze trombotiche cardiovascolari si è manifestato già nelle prime settimane di trattamento. L'aumento del rischio di complicanze trombotiche cardiovascolari è stato osservato in modo più costante con l'uso del farmaco alle dosi più elevate.

Nello studio clinico APC (prevenzione dell'adenoma con celecoxib), è stato osservato un aumento del rischio di circa tre volte per il punto finale combinato (morte per malattia cardiovascolare, infarto del miocardio o ictus) nei gruppi trattati con celecoxib alla dose di 400 mg due volte al giorno e celecoxib alla dose di 200 mg due volte al giorno, rispetto al placebo. Tale aumento del rischio nei due gruppi trattati con celecoxib rispetto al gruppo placebo era principalmente dovuto all'aumento della frequenza di infarto del miocardio.

È stato condotto uno studio clinico randomizzato controllato "Valutazione prospettica randomizzata della sicurezza complessiva del celecoxib rispetto all'ibuprofene o al naprossene (PRECISION)" sul rischio relativo di eventi trombotici cardiovascolari associati all'inibitore della COX-2 celecoxib, rispetto a quelli con l'uso di FANS non selettivi come naprossene e ibuprofene. Il celecoxib si è dimostrato non inferiore in efficacia rispetto al naprossene e all'ibuprofene (vedi sezione "Farmacodinamica").

Per minimizzare il potenziale rischio di reazioni avverse cardiovascolari nei pazienti che assumono FANS, si deve utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo di trattamento più breve possibile. I medici e i pazienti devono osservare attentamente lo sviluppo di tali reazioni durante tutto il corso del trattamento, anche in assenza di sintomi cardiovascolari in anamnesi. I pazienti devono essere informati sui sintomi di gravi reazioni avverse cardiovascolari e sulle misure da adottare in caso di comparsa.

Non esistono prove dirette che l'uso concomitante di aspirina riduca l'aumentato rischio di gravi complicanze trombotiche cardiovascolari associate all'uso di FANS. L'uso concomitante di aspirina e FANS, come celecoxib, aumenta il rischio di gravi reazioni avverse gastrointestinali (vedi sezione "Caratteristiche di impiego", sottosezione "Emorragia gastrointestinale, ulcere e perforazione").

Nello studio CLASS, i tassi cumulativi di Kaplan-Meier per edema periferico dopo 9 mesi nei pazienti che assumevano celecoxib alla dose di 400 mg due volte al giorno (4 e 2 volte superiore alle dosi raccomandate per OA e RA rispettivamente), ibuprofene alla dose di 800 mg tre volte al giorno e diclofenac alla dose di 75 mg due volte al giorno, erano rispettivamente del 4,5%, 6,9% e 4,7%. Secondo lo studio CLASS, la frequenza di ipertensione arteriosa nei pazienti che assumevano celecoxib, ibuprofene e diclofenac era rispettivamente del 2,4%, 4,2% e 2,5%.

Condizione post-operatoria dopo bypass aorto-coronarico. In due grandi studi clinici controllati, l'uso di FANS selettivi per la COX-2 per il controllo del dolore nei primi 10–14 giorni dopo bypass aorto-coronarico ha mostrato un aumento dell'incidenza di infarto del miocardio e ictus. L'uso di FANS in caso di bypass aorto-coronarico è controindicato (vedi sezione "Controindicazioni").

Pazienti dopo infarto del miocardio. Negli studi osservazionali condotti dal Registro Nazionale Danese, è stato dimostrato che i pazienti che assumono FANS nel periodo successivo all'infarto del miocardio sono esposti a un rischio aumentato di infarto ricorrente, esito fatale dovuto a malattia cardiovascolare e morte per qualsiasi causa, a partire dalla prima settimana di trattamento. Nella stessa coorte, la frequenza di esiti fatali nel primo anno dopo infarto del miocardio nei pazienti che assumevano FANS era di 20 casi ogni 100 anni-persona, rispetto a 12 casi ogni 100 anni-persona nei pazienti che non assumevano FANS. Sebbene il numero assoluto di esiti fatali diminuisca dopo il primo anno dall'infarto del miocardio, l'analisi dei risultati di almeno quattro anni successivi di osservazione ha dimostrato che il rischio relativo aumentato di esiti fatali nei pazienti che assumono FANS persiste.

Emorragia gastrointestinale, ulcere e perforazione. I FANS, inclusi celecoxib, possono causare gravi reazioni avverse gastrointestinali, inclusi infiammazione, emorragia, ulcere e perforazione dell'esofago, dello stomaco, dell'intestino tenue e crasso, che possono essere fatali. Queste gravi reazioni avverse possono verificarsi in qualsiasi momento, con o senza sintomi precedenti, nei pazienti che assumono celecoxib. Solo in uno su cinque pazienti lo sviluppo di gravi reazioni avverse nel tratto gastrointestinale superiore durante il trattamento con FANS è accompagnato da manifestazioni cliniche. Circa l'1% dei pazienti che assumono il farmaco per 3–6 mesi e circa il 2–4% dei pazienti che assumono il farmaco per un anno presentano ulcere del tratto gastrointestinale superiore, emorragie gravi o perforazioni indotte dall'uso di FANS. Tuttavia, anche una terapia a breve termine con FANS comporta un rischio.

Fattori di rischio per emorragia gastrointestinale, ulcere e perforazione. I pazienti con anamnesi di ulcera peptica e/o emorragia gastrointestinale che assumono FANS hanno un rischio più di 10 volte superiore di emorragia gastrointestinale rispetto ai pazienti senza tali fattori di rischio. Altri fattori che aumentano il rischio di emorragie gastrointestinali nei pazienti che assumono FANS includono una durata più lunga del trattamento con FANS, assunzione concomitante orale di corticosteroidi, agenti antiaggreganti (ad esempio aspirina), anticoagulanti o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, fumo di tabacco, consumo di alcol, età avanzata e cattive condizioni di salute generali. La maggior parte delle segnalazioni di reazioni avverse fatali gastrointestinali dopo l'immissione in commercio del farmaco sono state registrate in pazienti anziani o in pazienti debilitati. Inoltre, i pazienti con malattia epatica progressiva e/o coagulopatia sono soggetti a un rischio aumentato di emorragia gastrointestinale.

Nello studio CLASS, la frequenza di ulcere complicate e sintomatiche in tutti i pazienti dopo 9 mesi era dello 0,78% e nel sottogruppo di pazienti che assumevano basse dosi di acido acetilsalicilico era del 2,19%. Nei pazienti di età superiore a 65 anni, la frequenza era dell'1,40% dopo 9 mesi e del 3,06% con l'uso concomitante di acido acetilsalicilico.

Strategia per minimizzare i rischi gastrointestinali nei pazienti che assumono FANS:

• utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo più breve possibile;
• evitare l'uso di più di un FANS contemporaneamente;
• evitare l'uso in pazienti a rischio elevato, tranne nei casi in cui si prevede che il beneficio superi il rischio aumentato di emorragia. Per tali pazienti, e per pazienti con emorragia gastrointestinale attiva, si deve considerare l'uso di farmaci alternativi ai FANS;
• monitorare costantemente segni e sintomi di ulcere gastrointestinale e/o emorragia durante la terapia con FANS;
• in caso di sospetto di grave reazione avversa gastrointestinale, si deve iniziare immediatamente l'indagine e il trattamento e interrompere l'uso del medicinale Rhumoxib fino a quando non si esclude una grave reazione avversa gastrointestinale;
• quando si usa concomitante aspirina a basse dosi per la prevenzione delle complicanze cardiovascolari, si deve effettuare un monitoraggio più accurato dei pazienti per segni di emorragia gastrointestinale (vedi sezione "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione").

Epatotossicità. Aumenti dei livelli di alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi (3 volte o più sopra il limite superiore della norma) sono stati osservati in circa l'1% dei pazienti che assumevano FANS negli studi clinici. Inoltre, sono stati riportati casi rari, a volte fatali, di grave disfunzione epatica, inclusi epatite fulminante, necrosi epatica e insufficienza epatica.

Aumenti dei livelli di alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi (meno di 3 volte sopra il limite superiore della norma) possono verificarsi fino al 15% dei pazienti che assumono FANS, inclusi celecoxib.

Negli studi clinici controllati con celecoxib, il numero di casi di lieve aumento (superamento del limite superiore della norma da 1,2 a meno di 3 volte) degli enzimi legati alla funzione epatica era del 6% nei pazienti che assumevano celecoxib e del 5% nei pazienti che assumevano placebo, mentre un aumento significativo dei livelli di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi è stato osservato in circa lo 0,2% dei pazienti che assumevano celecoxib e nello 0,3% dei pazienti che assumevano placebo.

I pazienti devono essere informati sui sintomi di epatotossicità (ad esempio nausea, affaticamento, letargia, diarrea, prurito, ittero, dolore nell'ipocondrio destro e sintomi simil-influenzali). In caso di comparsa di segni e sintomi clinici indicativi di malattia epatica o manifestazioni sistemiche della malattia (ad esempio eosinofilia, eruzioni cutanee, ecc.), l'uso di celecoxib deve essere immediatamente interrotto e si deve effettuare un esame clinico del paziente.

Ipertensione arteriosa. L'uso di FANS, inclusi celecoxib, può portare allo sviluppo di ipertensione arteriosa o al peggioramento di un'ipertensione arteriosa preesistente, e in ogni caso può aumentare la frequenza di reazioni avverse cardiovascolari. Nei pazienti che assumono inibitori dell'ACE, diuretici tiazidici o diuretici dell'ansa, può verificarsi un alterato controllo di questi farmaci con l'uso di FANS (vedi sezione "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione").

Si deve effettuare il monitoraggio della pressione arteriosa all'inizio del trattamento con FANS e durante il corso della terapia.

Insufficienza cardiaca ed edema. I risultati di un meta-analisi congiunta del Trialists’ Collaboration del gruppo per l'analisi congiunta della terapia antiaggregante sugli studi clinici randomizzati controllati di coxib e FANS tradizionali hanno dimostrato un aumento di circa due volte del tasso di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca nei pazienti che ricevevano farmaci selettivi e non selettivi per la COX-2 e nei pazienti che assumevano FANS non selettivi, rispetto ai pazienti che ricevevano placebo. Nello studio del Registro Nazionale Danese, nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'uso di FANS aumentava il rischio di infarto del miocardio, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e esito fatale.

Inoltre, in alcuni pazienti che assumevano FANS, si è osservato ritenzione di liquidi ed edema. L'uso di celecoxib può attenuare gli effetti cardiovascolari di diversi farmaci usati per il trattamento di queste malattie (ad esempio diuretici, inibitori dell'ACE o bloccanti dei recettori dell'angiotensina) (vedi sezione "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione").

Nello studio CLASS, la frequenza cumulativa di sviluppo di edemi periferici calcolata con il metodo di Kaplan-Meier dopo 9 mesi di trattamento con celecoxib alla dose di 400 mg due volte al giorno (4 e 2 volte superiore alla dose raccomandata per l'artrosi e l'artrite reumatoide rispettivamente), ibuprofene alla dose di 800 mg tre volte al giorno e diclofenac alla dose di 75 mg due volte al giorno era rispettivamente del 4,5%, 6,9% e 4,7%.

Neftrotossicità. L'uso prolungato di FANS ha portato a necrosi midollare renale e ad altri danni renali.

La nefrotossicità è stata osservata anche in pazienti in cui i prostaglandini renali svolgono un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. In tali pazienti, l'uso di FANS può causare una riduzione dipendente dalla dose della produzione di prostaglandini e, di conseguenza, una riduzione del flusso sanguigno renale, che può portare a un marcato peggioramento della funzione renale. I pazienti a rischio aumentato di queste reazioni includono quelli con disfunzione renale, disidratazione, ipovolemia, insufficienza cardiaca, disfunzione epatica, pazienti che assumono diuretici, inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina e pazienti anziani. L'interruzione del trattamento con FANS di solito porta al ritorno allo stato precedente al trattamento.

Non ci sono dati da studi clinici controllati sull'uso di celecoxib in pazienti con malattia renale progressiva. L'effetto del farmaco celecoxib sui reni può accelerare il peggioramento della funzione renale già presente nei pazienti.

Prima di iniziare il trattamento con celecoxib, si deve correggere la disidratazione o l'ipovolemia, se presenti nel paziente. Nei pazienti con disfunzione renale o epatica, insufficienza cardiaca, disidratazione o ipovolemia, durante l'uso di celecoxib si deve effettuare il monitoraggio della funzione renale (vedi sezione "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione"). Si deve evitare l'uso di celecoxib in pazienti con malattia renale progressiva, tranne nei casi in cui si prevede che il beneficio superi il rischio di peggioramento della funzione renale. Se celecoxib viene usato in pazienti con malattia renale progressiva, si deve effettuare il monitoraggio dei pazienti per segni di peggioramento della funzione renale.

Iperkaliemia. Sono stati riportati casi di aumento della concentrazione di potassio nel siero, inclusa iperkaliemia, con l'uso di FANS, anche in alcuni pazienti senza disfunzione renale. Nei pazienti con funzione renale normale, questi effetti sono stati associati a uno stato iporeninico-ipodialdosteronico.

Reazioni anafilattiche. L'uso di celecoxib è stato associato allo sviluppo di reazioni anafilattiche in pazienti con ipersensibilità nota a celecoxib o senza di essa, e in pazienti con asma da aspirina. Rhumoxib è un farmaco solfanilamidico, e sia i FANS che i farmaci solfanilamidici possono causare reazioni di tipo allergico, inclusi sintomi anafilattici e episodi di asma bronchiale potenzialmente letali o meno gravi in alcune persone sensibili (vedi sezione "Controindicazioni").

In caso di reazione anafilattica, è necessario cercare immediatamente assistenza medica.

Aggravamento dell'asma bronchiale associato a sensibilità all'aspirina. Una parte dei pazienti con asma bronchiale può avere asma da aspirina, che può includere rinosinusite cronica complicata da polipi nasali; broncospasmo grave, potenzialmente letale; intolleranza all'aspirina e ad altri FANS. Poiché la reattività crociata tra aspirina e altri FANS è stata osservata in questi pazienti sensibili all'aspirina, l'uso di celecoxib è controindicato in pazienti con questa forma di sensibilità all'aspirina (vedi sezione "Controindicazioni"). Quando si usa celecoxib in pazienti con asma bronchiale preesistente (senza nota sensibilità all'aspirina), si deve monitorare il paziente per eventuali cambiamenti nei segni e sintomi di asma bronchiale.

Reazioni cutanee gravi. Celecoxib può causare lo sviluppo di gravi reazioni avverse cutanee, come eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eruzioni cutanee da farmaci con sintomi sistemici e esantema pustoloso esfoliativo acuto generalizzato. Queste gravi reazioni possono svilupparsi senza sintomi premonitori e possono essere fatali.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e sulla necessità di interrompere l'uso di celecoxib alla prima comparsa di eruzioni cutanee o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Celecoxib è controindicato nei pazienti con anamnesi di gravi reazioni cutanee ai FANS (vedi sezione "Controindicazioni").

Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Sono stati riportati casi di reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) in pazienti che assumevano FANS come Rhumoxib. Alcuni di questi casi hanno avuto esito fatale o hanno messo in pericolo la vita. La sindrome DRESS si manifesta tipicamente, sebbene non esclusivamente, con aumento della temperatura, eruzioni cutanee, linfadenopatia e/o edema facciale. Altri segni clinici possono includere epatite, nefrite, alterazioni ematologiche, miocardite o miosite. A volte i sintomi della sindrome DRESS possono essere simili a un'infezione virale acuta. Spesso è presente eosinofilia. Poiché questo sindrome ha manifestazioni diverse, possono essere interessati altri sistemi organici. È importante notare che possono verificarsi manifestazioni precoci di ipersensibilità, come aumento della temperatura o linfadenopatia, anche senza eruzione cutanea visibile. Se tali segni o sintomi vengono osservati, si deve interrompere l'uso del medicinale Rhumoxib e si deve effettuare immediatamente un esame del paziente.

Toxicità per il feto.

Chiusura prematura del dotto arterioso fetale. Celecoxib può causare la chiusura prematura del dotto arterioso. Si deve evitare l'uso di FANS, inclusi celecoxib, nelle donne incinte a partire dalla 30ª settimana di gravidanza (III trimestre).

Oligoidramnios/insufficienza renale nei neonati. L'uso di FANS, inclusi Rhumoxib, a partire da circa la 20ª settimana di gravidanza può causare disfunzione renale nel feto, portando a oligoidramnios e, in alcuni casi, a insufficienza renale nei neonati. Questi effetti avversi si verificano mediamente dopo alcuni giorni o settimane di trattamento, sebbene siano stati riportati rari casi di oligoidramnios già 48 ore dopo l'inizio dell'assunzione di FANS. L'oligoidramnios è spesso, ma non sempre, reversibile dopo l'interruzione del trattamento. Le complicanze di un oligoidramnios prolungato possono includere contratture articolari e ritardo nella maturazione polmonare. In alcuni casi post-marketing, la disfunzione renale nei neonati ha richiesto procedure invasive come trasfusione di scambio o dialisi.

Se il trattamento con FANS è necessario tra la 20ª e la 30ª settimana di gravidanza, si deve limitare l'uso di Rhumoxib alla dose efficace più bassa e per la durata più breve possibile. Si deve considerare la possibilità di un monitoraggio ecografico del liquido amniotico se il trattamento con Rhumoxib dura più di 48 ore. In caso di sviluppo di oligoidramnios, si deve interrompere l'uso del medicinale Rhumoxib e continuare il monitoraggio secondo la pratica clinica (vedi sezione "Uso durante la gravidanza o l'allattamento").

Toxicità ematologica. Nei pazienti che assumono FANS sono stati riportati casi di anemia. Questo può essere dovuto a perdita di sangue occulto o significativo, ritenzione di liquidi o effetto sull'eritropoiesi, che non è ancora completamente descritto. Se un paziente presenta segni o sintomi di anemia durante l'assunzione di celecoxib, si deve effettuare il monitoraggio del livello di emoglobina o ematocrito.

Negli studi clinici controllati, la frequenza di anemia era dello 0,6% con celecoxib e dello 0,4% con placebo. Nei pazienti sottoposti a un lungo trattamento con celecoxib, si deve controllare il livello di emoglobina o ematocrito se presentano segni o sintomi di anemia o perdita di sangue.

I FANS, inclusi celecoxib, possono aumentare il rischio di emorragia. Fattori concomitanti come alterazioni della coagulazione o uso concomitante di warfarin, altri anticoagulanti, agenti antiaggreganti (ad esempio aspirina), inibitori della ricaptazione della serotonina e inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina possono aumentare questo rischio. Si deve effettuare il monitoraggio di tali pazienti per segni di emorragia (vedi sezione "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione").

Mascheramento dell'infiammazione e della febbre. L'attività farmacologica di celecoxib, che consiste nella riduzione dell'infiammazione e, possibilmente, nella riduzione della febbre, può ridurre l'utilità diagnostica dei segni clinici nella rilevazione delle infezioni.

Monitoraggio dei risultati degli esami di laboratorio. Poiché gravi emorragie gastrointestinali, epatotossicità e danni renali possono verificarsi senza sintomi premonitori, si deve considerare la possibilità di monitorare i pazienti che assumono FANS per un periodo prolungato. Il monitoraggio prevede esami ematici generali e biochimici periodici (vedi sezione "Caratteristiche di impiego").

Negli studi clinici controllati, l'aumento dell'azoto ureico nel sangue si verificava più frequentemente nei pazienti che assumevano celecoxib rispetto a quelli che assumevano placebo. Questa deviazione dalla norma nei risultati degli esami di laboratorio è stata osservata anche nei pazienti che ricevevano farmaci di confronto del gruppo FANS durante questi studi. L'importanza clinica di questa deviazione non è stata stabilita.

Coagulazione intravascolare disseminata. Poiché durante l'uso di celecoxib esiste un rischio di coagulazione intravascolare disseminata in bambini con manifestazioni sistemiche di artrite giovanile, si deve monitorare i pazienti per segni e sintomi di alterazioni della coagulazione o emorragia e informare i pazienti e i loro tutori della necessità di segnalare immediatamente i sintomi.

Rhumoxib contiene azorubina (E 122), che può causare reazioni allergiche.

Il medicinale contiene lattosio, quindi non deve essere usato in pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Fertilità. Poiché il meccanismo d'azione dei FANS (incluso celecoxib) è mediato dai prostaglandini, l'uso di questi farmaci può ritardare o impedire la rottura del follicolo ovarico, il che può essere associato a infertilità temporanea in alcune donne. I risultati pubblicati di studi sugli animali hanno dimostrato che l'uso di inibitori della sintesi dei prostaglandini può potenzialmente interferire con la rottura follicolare mediata dai prostaglandini necessaria per l'ovulazione. Piccoli studi su donne che assumevano FANS hanno anche dimostrato un ritardo reversibile nell'ovulazione. Si deve considerare la possibilità di sospendere l'uso di FANS, inclusi celecoxib, in donne con difficoltà di concepimento o sottoposte a indagini per infertilità.

Gravidanza. L'uso di FANS, inclusi celecoxib, durante il III trimestre di gravidanza aumenta il rischio di chiusura prematura del dotto arterioso fetale e disfunzione renale fetale, portando a oligoidramnios e, in alcuni casi, a insufficienza renale nei neonati. A causa di questi rischi, si deve limitare la dose e la durata dell'uso di celecoxib tra la 20ª e la 30ª settimana di gravidanza e si deve evitare l'uso del medicinale Rhumoxib a partire dalla 30ª settimana di gravidanza.

Chiusura prematura del dotto arterioso fetale. L'uso di FANS, inclusi Rhumoxib, a partire da circa la 30ª settimana di gravidanza aumenta il rischio di chiusura prematura del dotto arterioso fetale.

Oligoidramnios/insufficienza renale nei neonati. L'uso di FANS a partire da circa la 20ª settimana di gravidanza è stato associato a casi di disfunzione renale fetale che portano a oligoidramnios e, in alcuni casi, a insufficienza renale nei neonati.

Sulla base dei dati ottenuti da studi osservazionali sui potenziali rischi embriofetali dell'uso di FANS in donne durante il I o II trimestre di gravidanza, non è possibile trarre conclusioni definitive. Negli studi riproduttivi sugli animali sono stati osservati casi di esito letale embriofetale e aumento della frequenza di ernie diaframmatiche nei ratti trattati con celecoxib per via orale giornalmente durante il periodo di organogenesi a dosi che superavano di circa 6 volte la dose massima raccomandata per l'uomo di 200 mg due volte al giorno. Inoltre, alterazioni strutturali (ad esempio difetti del setto, fusione delle costole, fusione di un segmento dello sterno e deformità dei segmenti dello sterno) sono state osservate nei conigli trattati con celecoxib per via orale durante il periodo di organogenesi a dosi che superavano di circa 2 volte la dose massima raccomandata per l'uomo. Sulla base dei dati ottenuti sugli animali, si è dimostrato che i prostaglandini svolgono un ruolo importante nella regolazione della permeabilità vascolare dell'endometrio, nell'impianto della blastocisti e nella decidualizzazione. Negli studi sugli animali, l'amministrazione di inibitori della sintesi dei prostaglandini, come celecoxib, ha portato a un aumento della frequenza di perdite pre e post-impianto. È noto che i prostaglandini svolgono anche un ruolo importante nello sviluppo renale fetale. Secondo dati pubblicati da studi sugli animali, gli inibitori della sintesi dei prostaglandini peggiorano lo sviluppo renale quando usati a dosi clinicamente significative.

Tutte le gravidanze sono associate a un rischio di fondo di difetti congeniti, perdita fetale o altri esiti indesiderati. Nella popolazione generale dei pazienti statunitensi, indipendentemente dall'effetto del farmaco, tutti i casi clinicamente diagnosticati di gravidanza hanno una frequenza di fondo del 2–4% di difetti congeniti significativi e del 15–20% di perdita fetale durante la gravidanza. Il rischio di fondo stimato di difetti congeniti significativi e aborti spontanei per questa popolazione specifica non è noto.

Reazioni avverse nel feto/neonato.

Chiusura prematura del dotto arterioso fetale

Si deve evitare l'uso di FANS in donne a partire dalla 30ª settimana di gravidanza, poiché i FANS, inclusi Rhumoxib, possono causare la chiusura prematura del dotto arterioso fetale.

Oligoidramnios/insufficienza renale nei neonati

Se l'assunzione di FANS è necessaria a partire dalla 20ª settimana di gravidanza, si deve limitare l'uso alla dose efficace più bassa e per la durata più breve possibile. Se il trattamento con Rhumoxib dura più di 48 ore, si deve considerare la possibilità di un monitoraggio ecografico per la presenza di oligoidramnios. Se si osserva oligoidramnios, si deve interrompere l'uso del medicinale Rhumoxib e continuare il trattamento secondo la pratica clinica (vedi sotto "Dati umani").

Parto e travaglio. Non sono stati condotti studi sull'effetto di celecoxib sul travaglio o sul parto. Negli studi sugli animali, i FANS, inclusi celecoxib, inibiscono la sintesi dei prostaglandini, causando ritardo del parto e aumento della frequenza di morte perinatale.

Dati umani. I dati disponibili non consentono di valutare la presenza o l'assenza di tossicità embriofetale associata all'uso di celecoxib.

Gli effetti di celecoxib sul decorso del travaglio e del parto nelle donne incinte sono sconosciuti.

Chiusura prematura del dotto arterioso fetale

Pubblicazioni riportano che l'uso di FANS a partire da circa la 30ª settimana di gravidanza e successivamente può causare la chiusura prematura del dotto arterioso fetale.

Oligoidramnios/insufficienza renale nei neonati

Studi pubblicati e segnalazioni post-marketing descrivono l'uso di FANS in donne a partire da circa la 20ª settimana di gravidanza o successivamente, associato a disfunzione renale fetale che ha portato a oligoidramnios e, in alcuni casi, a insufficienza renale nei neonati. Questi effetti avversi si verificano mediamente dopo alcuni giorni o settimane di trattamento, sebbene esistano rare segnalazioni di oligoidramnios già 48 ore dopo l'inizio dell'assunzione di FANS. In molti casi, ma non sempre, la riduzione della quantità di liquido amniotico è stata temporanea e si è risolta dopo l'interruzione del farmaco. Esiste un numero limitato di segnalazioni sull'uso di FANS in donne e disfunzione renale nei neonati senza oligoidramnios, alcuni dei quali sono stati irreversibili. Alcuni casi di disfunzione renale nei neonati hanno richiesto trattamento con procedure invasive come trasfusione di scambio o dialisi.

Le limitazioni metodologiche di questi studi post-marketing e segnalazioni includono l'assenza di un gruppo di controllo; informazioni limitate sulla dose, durata e tempo di esposizione al farmaco; uso concomitante di altri farmaci. Queste limitazioni impediscono una valutazione affidabile del rischio di esiti avversi per il feto e i neonati quando le madri assumono FANS. Poiché i dati pubblicati sulla sicurezza per i neonati riguardano principalmente neonati prematuri, l'estrapolazione di alcuni rischi riportati ai neonati a termine esposti a FANS attraverso l'uso materno è incerta.

Allattamento. Dati limitati di tre rapporti pubblicati riguardano complessivamente 12 donne che allattavano e indicano bassi livelli di celecoxib nel latte materno. La dose giornaliera media calcolata per il neonato era di 10–40 µg/kg/giorno, pari a meno dell'1% della dose terapeutica per un bambino di due anni, aggiustata per peso corporeo. In un rapporto su due neonati di 17 e 22 mesi allattati al seno, non sono state segnalate reazioni avverse.

L'uso di celecoxib in donne che allattano deve essere effettuato con cautela. Il beneficio per la salute e lo sviluppo del bambino derivante dall'allattamento al seno deve essere valutato rispetto al bisogno clinico della madre del farmaco celecoxib e a qualsiasi potenziale effetto avverso di celecoxib o all'impatto della malattia di base della madre sul neonato.

Capacità di influenzare la velocità di reazione durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari. Se durante l'uso di celecoxib si verificano vertigini, capogiri o sonnolenza, si deve astenersi dalla guida di autoveicoli o dall'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio.

Indicazioni generali sul dosaggio. Prima di decidere sull'uso di questo medicinale, occorre attentamente valutare i potenziali benefici attesi e i rischi associati all'uso di celecoxib e considerare l'opportunità di altre opzioni terapeutiche. Deve essere utilizzata la dose efficace più bassa per il periodo più breve necessario in base all'obiettivo terapeutico per il singolo paziente (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Questo medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Osteoartrite. Nel trattamento dell'osteoartrite, la dose di celecoxib è di 200 mg al giorno, somministrata in un'unica dose o in due dosi da 100 mg due volte al giorno.

Artrite reumatoide. Nel trattamento dell'artrite reumatoide, la dose di celecoxib è compresa tra 100 e 200 mg due volte al giorno.

Spondilite anchilosante. Per il trattamento della spondilite anchilosante, la dose giornaliera di celecoxib è di 200 mg, da assumere una volta al giorno o divisa in due somministrazioni giornaliere. Se entro 6 settimane non si osserva un effetto positivo, la dose può essere aumentata fino a 400 mg al giorno. Se dopo 6 settimane di trattamento alla dose di 400 mg al giorno non si osserva alcun effetto, è improbabile una risposta al trattamento, pertanto si devono considerare alternative terapeutiche.

Controllo del dolore acuto e trattamento della dismenorrea primaria. Per il controllo del dolore acuto e il trattamento della dismenorrea primaria, la dose iniziale del medicinale è di 400 mg, seguita da un'ulteriore dose di 200 mg il primo giorno, se necessario. Nei giorni successivi, la dose raccomandata è di 200 mg due volte al giorno, se necessario.

Categorie speciali di pazienti.

Insufficienza epatica. Nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh), la dose del medicinale deve essere ridotta del 50%.

Pazienti con metabolismo lento dei substrati del CYP2C9. Nei pazienti adulti con noto o sospetto metabolismo lento dei substrati del CYP2C9, in base al genotipo o all'esperienza precedente con altri substrati del CYP2C9 (come warfarin, fenitoina), celecoxib deve essere iniziato a partire dalla metà della dose minima raccomandata.

Nei pazienti con artrite giovanile e noto o sospetto metabolismo lento dei substrati del CYP2C9, si deve considerare la possibilità di un trattamento alternativo (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacogenomica»).

<Pazienti anziani. I pazienti anziani, rispetto ai pazienti più giovani, presentano un rischio maggiore di sviluppare gravi reazioni avverse associate all'uso di FANS, come effetti avversi cardiovascolari, gastrointestinali e/o renali.

Se il beneficio previsto per i pazienti anziani supera i potenziali rischi, il trattamento deve essere iniziato con la dose più bassa e il paziente deve essere monitorato per la comparsa di reazioni avverse (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Nel complesso dei pazienti che hanno assunto celecoxib negli studi clinici prima dell'immissione in commercio, più di 3300 avevano un'età compresa tra 65 e 74 anni, e circa 1300 pazienti aggiuntivi avevano un'età superiore a 75 anni. Non sono state osservate differenze significative di efficacia tra questa categoria di pazienti e i pazienti più giovani. Negli studi clinici che hanno confrontato la funzione renale (misurata tramite velocità di filtrazione glomerulare, azotemia e creatininemia) e la funzione piastrinica (misurata tramite tempo di sanguinamento e aggregazione piastrinica), non sono state osservate differenze nei risultati tra soggetti anziani e soggetti più giovani. Tuttavia, come con l'uso di altri FANS, compresi quelli che inibiscono selettivamente la COX-2, dopo l'immissione in commercio sono stati riportati più eventi spontanei di eventi gastrointestinali fatali e di insufficienza renale acuta nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Bambini. Rhumoxib, capsule da 200 mg, non è indicato per l'uso nei bambini.

Sovradosaggio.

I sintomi del sovradosaggio acuto da FANS sono generalmente limitati a letargia, sonnolenza, nausea, vomito e dolore epigastrico e sono solitamente reversibili con terapia di supporto. Sono stati riportati casi di emorragia gastrointestinale. In rari casi sono stati osservati ipertensione arteriosa, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Negli studi clinici non sono stati riportati casi di sovradosaggio con celecoxib. L'uso di dosi fino a 2400 mg/giorno per un periodo fino a 10 giorni in 12 pazienti non ha causato casi di intossicazione grave. Non sono disponibili dati sull'eliminazione di celecoxib mediante emodialisi, ma, data l'elevata percentuale di legame alle proteine plasmatiche (> 97%), si può presumere che la dialisi in caso di sovradosaggio sia inefficace.

Dopo un sovradosaggio da FANS, ai pazienti deve essere fornito un trattamento sintomatico e di supporto. Non esistono antidoti specifici. Si deve considerare la possibilità di indurre il vomito e/o somministrare carbone attivo (60–100 g per adulti, 1–2 g per kg di peso corporeo per bambini) e/o un lassativo osmotico nei pazienti che sviluppano sintomi entro 4 ore dall'ingestione orale, nonché nei pazienti con sovradosaggio grave (dose 5–10 volte superiore alla dose raccomandata).

Diuresi forzata, alcalinizzazione dell'urina, emodialisi o emoperfusione non sono indicate a causa dell'elevato legame alle proteine.

Per ulteriori informazioni sul trattamento del sovradosaggio, è necessario contattare un centro antiveleni.

Effetti indesiderati.

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni molto diverse, la frequenza di insorgenza di effetti indesiderati osservata negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontata con quella osservata in studi clinici di un altro farmaco, né si può prevedere una frequenza identica nella pratica clinica. Tuttavia, le informazioni sugli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici forniscono una base per identificare gli effetti indesiderati potenzialmente correlati all'uso del farmaco e per ottenere stime approssimative della loro frequenza.

Tra i pazienti che hanno assunto celecoxib durante studi clinici controllati condotti prima dell'immissione in commercio, circa 4250 pazienti avevano osteoartrosi, circa 2100 avevano artrite reumatoide e circa 1050 avevano dolore postoperatorio. Oltre 8500 pazienti hanno assunto celecoxib a una dose giornaliera totale di 200 mg (100 mg due volte al giorno oppure 200 mg una volta al giorno) o superiore, incluso oltre 400 pazienti trattati con una dose di 800 mg (400 mg due volte al giorno). Circa 3900 pazienti hanno assunto celecoxib a queste dosi per almeno 6 mesi; circa 2300 di questi pazienti lo hanno assunto per 1 anno o più, e 124 di questi pazienti per 2 anni o più.

Studi controllati sull'uso del farmaco per il trattamento dell'artrite prima dell'immissione in commercio.

Nella Tabella 2 sono riportati tutti gli effetti indesiderati, indipendentemente dalla relazione causale, osservati in ≥ 2% dei pazienti durante 12 studi clinici controllati con celecoxib in pazienti con osteoartrosi o artrite reumatoide, comprendenti un gruppo placebo e/o un gruppo di controllo positivo. Poiché questi 12 studi avevano durata diversa e il periodo di esposizione dei pazienti poteva variare, queste percentuali non riflettono la frequenza cumulativa degli effetti indesiderati.

Tabella 2.

Effetti indesiderati verificatisi in più del 2% dei pazienti trattati con celecoxib durante studi clinici controllati sull'uso del farmaco per il trattamento dell'artrite, condotti prima dell'immissione in commercio.

CBP — celecoxib alla dose di 100**–**200 mg 2 volte al giorno o alla dose di 200 mg 1 volta al giorno.

FANS — naprossene alla dose di 500 mg 2 volte al giorno.

DCF — diclofenac alla dose di 75 mg 2 volte al giorno.

IBU — ibuprofene alla dose di 800 mg 3 volte al giorno.

Negli studi clinici controllati con placebo o con controllo attivo, la percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse è stata del 7,1% nei pazienti che assumevano celecoxib e del 6,1% nei pazienti che assumevano placebo. Tra le cause più comuni di interruzione del trattamento per reazioni avverse nei gruppi di pazienti che assumevano celecoxib vi sono state dispepsia e dolore addominale (0,8% e 0,7% rispettivamente). Tra i pazienti che assumevano placebo, lo 0,6% ha interrotto l'assunzione a causa di dispepsia e lo 0,6% a causa di dolore addominale.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse registrate nel 0,1**–1,9% dei pazienti che assumevano celecoxib (100–**200 mg 2 volte al giorno o 200 mg 1 volta al giorno).

Apparato gastrointestinale: stitichezza, diverticolite, disfagia, eruttazione, esofagite, gastrite, gastroenterite, reflusso gastroesofageo, emorroidi, ernia iatale, melena, secchezza orale, stomatite, tenesmo, vomito.

Sistema cardiovascolare: peggioramento dell'ipertensione arteriosa, angina pectoris, cardiopatia ischemica, infarto miocardico, scompenso cardiaco.

Disturbi generali: reazioni di ipersensibilità, reazioni allergiche, dolore toracico, cisti (senza ulteriori specificazioni), edema generalizzato, edema facciale, affaticamento, febbre, vampate, sintomi influenzali, dolore, dolore periferico, edema periferico / ritenzione idrica.

Sistema nervoso centrale e periferico: crampi alle gambe, ipertensione, ipoestesia, emicrania, parestesia, vertigini.

Disturbi dell'udito e dell'apparato vestibolare: sordità, acufene.

Alterazioni della frequenza cardiaca e del ritmo cardiaco: palpitazioni, tachicardia.

Fegato e colecisti: aumento dei livelli degli enzimi epatici (incluso aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi).

Disturbi metabolici e nutrizionali: aumento dell'azoto ureico nel sangue, aumento della creatinfosfochinasi nel sangue, ipercolesterolemia, iperglicemia, ipokaliemia, aumento dell'azoto non proteico, aumento della creatinina, aumento della fosfatasi alcalina, aumento del peso corporeo.

Apparato muscoloscheletrico: artralgia, artrosi, mialgia, sinovite, tendinite.

Trombociti (emorragia o coagulazione del sangue): ecchimosi, epistassi, trombocitemia.

Psichiatrici: anoressia, ansia, aumento dell'appetito, depressione, nervosismo, sonnolenza.

Sangue: anemia.

Apparato respiratorio: bronchite, broncospasmo, peggioramento del broncospasmo, tosse, dispnea, laringite, polmonite.

Pelle e annessi cutanei: alopecia, dermatite, reazioni di fotosensibilità, prurito, eruzioni eritematose, eruzioni maculopapulari, malattie della pelle, secchezza della pelle, sudorazione eccessiva, orticaria.

Disturbi nel sito di applicazione: pannicolite, dermatite da contatto.

Apparato urinario: albuminuria, cistite, disuria, ematuria, minzione frequente, calcolosi urinaria.

Le seguenti reazioni avverse gravi (il legame di causalità non è stato valutato) sono state registrate in < 0,1% dei pazienti.

Sistema cardiovascolare: sincope, scompenso cardiaco congestizio, fibrillazione ventricolare, tromboembolia polmonare, ictus acuto, gangrena periferica, tromboflebite.

Apparato gastrointestinale: perforazione intestinale, emorragia gastrointestinale, colite emorragica, perforazione dell'esofago, pancreatite, ostruzione intestinale, ulcera duodenale, ulcera gastrica, ulcera esofagea, ulcera intestinale, ulcera del colon.

Disturbi generali: sepsi, esito letale improvviso.

Fegato e colecisti: calcolosi biliare.

Sangue e sistema linfatico: trombocitopenia.

Sistema nervoso: atassia, suicidio (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Renale: insufficienza renale acuta.

Studio sulla sicurezza a lungo termine dell'uso di celecoxib nel trattamento dell'artrite.

Disturbi ematologici. La frequenza di casi clinicamente significativi di riduzione dell'emoglobina (> 2 g/l) è risultata inferiore nei pazienti che assumevano celecoxib alla dose di 400 mg 2 volte al giorno (0,5%) rispetto ai pazienti che assumevano diclofenac alla dose di 75 mg 2 volte al giorno (1,3%) o ibuprofene alla dose di 800 mg 3 volte al giorno (1,9%). Tale minore frequenza di reazioni con celecoxib si è mantenuta sia in presenza che in assenza di assunzione di aspirina (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Interruzione del farmaco / reazioni avverse gravi. La frequenza cumulativa di interruzione del trattamento con celecoxib, diclofenac e ibuprofene a causa di reazioni avverse nel periodo di 9 mesi, calcolata con il metodo di Kaplan-Meier, è stata rispettivamente del 24%, 29% e 26%. La frequenza di reazioni avverse gravi (cioè quelle che portano al ricovero ospedaliero o rappresentano una minaccia per la vita del paziente, o comunque costituiscono reazioni mediche importanti), indipendentemente dal legame causale, nei diversi gruppi di pazienti studiati non differiva (8%, 7% e 8% rispettivamente).

Studio sull'uso del farmaco nel trattamento dell'artrite reumatoide giovanile.

In uno studio in doppio cieco con controllo attivo della durata di 12 settimane, 242 pazienti con artrite reumatoide giovanile di età compresa tra 2 e 17 anni hanno ricevuto celecoxib o naprossene; 77 pazienti con artrite reumatoide giovanile hanno ricevuto celecoxib alla dose di 3 mg/kg 2 volte al giorno, 82 pazienti hanno ricevuto celecoxib alla dose di 6 mg/kg 2 volte al giorno e 83 pazienti hanno ricevuto naprossene alla dose di 7,5 mg/kg 2 volte al giorno. Le reazioni avverse più comuni (≥ 5%) registrate nei pazienti che assumevano celecoxib sono state cefalea, aumento della temperatura (ipertermia), dolore nell'area addominale superiore, tosse, rinite faringea, dolore addominale, nausea, artralgia, diarrea e vomito. Le reazioni avverse più comuni (≥ 5%) registrate nei pazienti che assumevano naprossene sono state cefalea, nausea, vomito, aumento della temperatura, dolore nell'area addominale superiore, diarrea, tosse, dolore addominale e vertigini (tabella 2). Durante questo studio in doppio cieco della durata di 12 settimane, con l'uso di celecoxib alle dosi di 3 e 6 mg/kg 2 volte al giorno rispetto a naprossene, non è stato osservato alcun effetto dannoso sulla crescita e sullo sviluppo. Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento riguardo al numero di esacerbazioni cliniche di uveite o di segni sistemici di artrite reumatoide giovanile.

Nella fase aperta estesa di 12 settimane dello studio in doppio cieco sopra descritto, 202 pazienti con artrite reumatoide giovanile hanno ricevuto celecoxib alla dose di 6 mg/kg 2 volte al giorno. La frequenza delle reazioni avverse è stata simile a quella osservata nello studio in doppio cieco; non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative inattese.

Tabella 3.

Reazioni avverse verificatesi in ≥ 5% dei pazienti con artrite reumatoide giovanile in uno qualsiasi dei gruppi di trattamento, classificate per sistemi e organi (% rispetto al numero di pazienti con reazioni avverse).

* Deviazioni dai valori normali nei test di laboratorio che comprendono: tempo di tromboplastina parziale attivato aumentato, batteriuria (senza ulteriori specificazioni), aumento della creatinfosfochinasi nel sangue, emocoltura positiva, aumento della glicemia, aumento della pressione arteriosa, aumento dell'acido urico nel sangue, ematocrito ridotto, ematuria, emoglobina ridotta, alterazioni dei parametri biochimici della funzionalità epatica (senza ulteriori specificazioni), proteinuria, aumento delle transaminasi (senza ulteriori specificazioni), alterazioni nei parametri dell'analisi delle urine (senza ulteriori specificazioni).

Altri studi condotti prima dell'immissione in commercio di celecoxib.

Reazioni avverse osservate negli studi sul trattamento della spondilite anchilosante. In totale, 378 pazienti hanno ricevuto celecoxib negli studi controllati con placebo e negli studi con controllo attivo per il trattamento della spondilite anchilosante. È stata valutata l'applicazione del farmaco in dosi fino a 400 mg una volta al giorno. I tipi di reazioni avverse riportate negli studi sul trattamento della spondilite anchilosante erano simili a quelli riportati negli studi sul trattamento dell'osteoartrosi/artrite reumatoide.

Reazioni avverse osservate negli studi sul trattamento del dolore e della dismenorrea. Circa 1700 pazienti hanno assunto celecoxib negli studi sul trattamento del dolore e della dismenorrea. Negli studi che coinvolgevano pazienti con dolore post-operatorio orale, tutti i partecipanti hanno ricevuto una singola dose del farmaco in esame. Negli studi sul trattamento della dismenorrea primaria e del dolore post-operatorio ortopedico, è stata valutata l'applicazione di celecoxib in dosi fino a 600 mg/giorno. I tipi di reazioni avverse riportate negli studi sul trattamento del dolore e della dismenorrea erano gli stessi osservati negli studi sull'artrite. L'unica reazione avversa aggiuntiva registrata negli studi sul dolore post-operatorio ortopedico è stata l'osteite alveolare dopo estrazione dentale (alveolite post-estrattiva).

Studio PreSAP e studi sull'uso di celecoxib per la prevenzione dell'adenoma.

Reazioni avverse negli studi a lungo termine, controllati con placebo, sulla prevenzione dei polipi. L'esposizione a celecoxib nei pazienti negli studi sulla prevenzione dell'adenoma e nello studio PreSAP è stata di 400–800 mg al giorno per un periodo fino a 3 anni.

Alcune reazioni avverse si sono verificate in una percentuale maggiore di pazienti rispetto agli studi sul farmaco per il trattamento dell'artrite condotti prima dell'immissione in commercio (durata del trattamento fino a 12 settimane). Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con celecoxib rispetto ai pazienti degli studi sul trattamento dell'artrite condotti prima dell'immissione in commercio.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse aggiuntive osservate in ≥ 0,1 % e < 1 % dei pazienti che assumevano celecoxib, con una frequenza superiore rispetto al placebo negli studi a lungo termine sulla prevenzione dei polipi. Tali reazioni non sono state riportate oppure sono state osservate con maggiore frequenza negli studi a lungo termine controllati con placebo sulla prevenzione dei polipi, rispetto agli studi controllati sul trattamento dell’artrite condotti prima dell’immissione in commercio del medicinale.

Sistema nervoso: ictus ischemico.

Organi della vista: offuscamento del corpo vitreo, emorragia congiuntivale.

Organi dell’udito e dell’equilibrio: labirintite.

Apparato cardiaco: angina instabile, insufficienza funzionale della valvola aortica, aterosclerosi coronarica, bradicardia sinusale, ipertrofia ventricolare.

Apparato vascolare: trombosi venosa profonda.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: cisti ovarica.

Esami di laboratorio: aumento del livello di potassio nel sangue, aumento del livello di sodio nel sangue, aumento del livello di testosterone nel sangue.

Traumi, avvelenamenti e complicanze da procedure: epicondilite, rottura del tendine.

Esperienza nell’uso di celecoxib dopo l’immissione in commercio.

Dopo l’immissione in commercio del celecoxib sono state segnalate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste segnalazioni provengono da una popolazione di dimensioni sconosciute e vengono effettuate su base volontaria, non è sempre possibile valutare in modo certo la loro frequenza o stabilire un rapporto causale con l’esposizione al medicinale.

Apparato cardiocircolatorio: vasculite, trombosi venosa profonda.

Disturbi generali: reazione anafilattoide, edema angioneurotico.

Fegato e colecisti: necrosi epatica, epatite, ittero, insufficienza epatica (talvolta con esito fatale o che richiede trapianto epatico), epatite fulminante (talvolta con esito fatale), necrosi epatica, colestasi, epatite colestasica.

Sangue e sistema linfatico: agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia.

Disturbi del metabolismo: ipoglicemia, iponatriemia.

Sistema nervoso: meningite asettica, ageusia, anosmia, emorragia intracranica (inclusa emorragia intracranica fatale).

Renale: nefrite interstiziale, nefrite tubointerstiziale, sindrome nefrotica, glomerulonefrite con lesione minima.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 capsule in un blister, 1 blister in una confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. PJSC «Kievmedpreparat».

Sede e indirizzo del produttore e del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 01032, Kiev, via Saksaganskogo, 139.