Ревивал®

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА РЕВИВАЛ® (REVIVAL)

Состав:

действующее вещество: дулоксетина гидрохлорид;

1 капсула гастрорезистентная твердая содержит дулоксетина гидрохлорида 33,68 мг, что эквивалентно дулоксетину 30 мг, или дулоксетина гидрохлорида 67,35 мг, что эквивалентно дулоксетину 60 мг;

вспомогательные вещества: сахар сферический (сахароза, крахмал кукурузный), гипромеллоза 2910/5 мПа·с, кросповидон тип А, сахароза, ацетатсукцинат гипромеллозы, триэтилцитрат (Е 1505), тальк, макрогол 8000, диоксид титана (Е 171);

оболочка капсулы (для капсул 30 мг)

состав оболочки капсулы: диоксид титана (Е 171), желатин, патентованный синий V (Е 131), натрия лаурилсульфат, кармуазин (Е 122), вода очищенная;

оболочка капсулы (для капсул 60 мг)

состав оболочки капсулы: диоксид титана (Е 171), желатин, натрия лаурилсульфат, эритрозин (Е 127), оксид железа красный (Е 172), оксид железа черный (Е 172), вода очищенная.

Лекарственная форма. Капсулы гастрорезистентные твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы 30 мг: твердые желатиновые капсулы размером «3» с белым корпусом и синей крышечкой, содержащие пеллеты почти белого цвета;

капсулы 60 мг: твердые желатиновые капсулы размером «0» со светло-серым корпусом и розовой крышечкой, содержащие пеллеты почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Другие антидепрессанты. Код АТХ N06A X21.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дулоксетин — это комбинированный ингибитор обратного захвата серотонина (5-НТ) и норадреналина (NA). Он слабо ингибирует захват дофамина, не обладает значительным сродством к гистаминовым и дофаминовым, холинергическим и адренергическим рецепторам. Дулоксетин в дозозависимой мере повышает внеклеточные уровни серотонина и норадреналина в различных участках мозга животных.

Фармакодинамические эффекты. Дулоксетин нормализует порог болевой чувствительности. Дулоксетин также оказывает обезболивающее действие, которое, вероятно, является результатом замедления передачи болевых импульсов в ЦНС.

Клиническая эффективность и безопасность

Большое депрессивное расстройство (БДР): эффективность дулоксетина была продемонстрирована в исследованиях по изучению влияния фиксированных доз препарата у взрослых пациентов с большим депрессивным расстройством. Дулоксетин продемонстрировал статистическое преимущество по сравнению с плацебо. Показатели ответа и ремиссии также были статистически значимо выше при применении дулоксетина по сравнению с плацебо. В исследовании, в котором изучалась эффективность дулоксетина для профилактики рецидивов, было установлено, что препарат имеет статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо. Пациенты с рецидивирующим БДР, получавшие дулоксетин, имели значительно более длительный период без симптомов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Исследование эффективности дулоксетина у пожилых пациентов с депрессией (≥65 лет) показало статистически значимое различие по сравнению с плацебо.

Генерализованное тревожное расстройство (ГТР): в клинических исследованиях дулоксетин продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо при его применении в остром периоде и с целью профилактики рецидивов у взрослых пациентов с ГТР.

Показатели ответа и ремиссии также были выше при применении дулоксетина по сравнению с плацебо. В исследовании по изучению профилактики рецидивов у пожилых пациентов

(≥65 лет) с ГТР была доказана эффективность применения дулоксетина по сравнению с плацебо. При этом эффективность и безопасность дулоксетина у пожилых пациентов были схожи с теми, что наблюдались у более молодых взрослых пациентов.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль: эффективность дулоксетина была установлена в исследованиях по изучению лечения диабетической нейропатической боли. Дулоксетин значительно уменьшал боль по сравнению с плацебо. Эффект у некоторых пациентов был очевиден уже на первой неделе лечения. В этих же исследованиях также анализировали возникновение у пациентов ощущения сонливости во время лечения. Среди пациентов, не испытывавших сонливости, клинический ответ наблюдался чаще при применении дулоксетина, чем у пациентов, получавших плацебо.

Дети. Применение дулоксетина у пациентов в возрасте до 7 лет не изучалось. Исследования, проведённые с участием детей в возрасте от 7 до 17 лет с БДР, показали, что ни дулоксетин, ни основная контрольная группа статистически не отличались от плацебо.

Прекращение лечения из-за побочных эффектов было выше у пациентов, принимавших дулоксетин, по сравнению с теми, кто получал флуоксетин, в основном из-за тошноты. Также при применении дулоксетина сообщалось о суицидальном поведении. Лечение дулоксетином продемонстрировало статистически более значимое улучшение состояния пациентов с ГТР. Дулоксетин не продемонстрировал эффективности в уменьшении боли, оцениваемой по измерению первичного результата по конечной точке среднего балла боли по Краткому опроснику боли (BPI).

Фармакокинетика.

Дулоксетин применяется как единый энантиомер. Дулоксетин активно метаболизируется с помощью окислительных ферментов (CYP1A2 и полиморфного CYP2D6) с последующей конъюгацией. Фармакокинетика дулоксетина демонстрирует большую межиндивидуальную вариабельность (обычно 50–60 %), частично обусловленную полом, возрастом, курением и статусом метаболизатора CYP2D6.

Абсорбция. При пероральном приёме дулоксетин хорошо всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6 часов после приёма препарата. Абсолютная пероральная биодоступность дулоксетина составляла от 32 % до 80 % (среднее значение 50 %). Приём пищи замедляет время абсорбции, время достижения максимальной концентрации увеличивается с 6 до 10 часов, при этом всасывание уменьшается (примерно на 11 %). Эти изменения не имеют клинического значения.

Распределение. Примерно 96 % дулоксетина связывается с белками плазмы крови человека. Дулоксетин связывается как с альбумином, так и с α1-кислым гликопротеином. Нарушение функции почек или печени не влияет на связывание с белками крови.

Метаболизм. Дулоксетин активно метаболизируется, а метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Оба фермента цитохрома P450-2D6 и 1A2 катализируют образование двух основных метаболитов — глюкуронидного конъюгата 4-гидроксидулоксетина и сульфатного конъюгата 5-гидрокси-6-метоксидулоксетина. Согласно исследованиям in vitro, циркулирующие метаболиты дулоксетина считаются фармакологически неактивными. Фармакокинетика дулоксетина у пациентов, являющихся медленными метаболизаторами по CYP2D6, отдельно не изучалась. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что уровни дулоксетина в плазме крови у этих пациентов выше.

Выведение. Период полувыведения дулоксетина колеблется от 8 до 17 часов (в среднем составляет 12 часов). После перорального приёма видимый плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 33 до 261 л/ч (в среднем 101 л/ч).

Особые группы пациентов

Пол. Фармакокинетические различия были выявлены между мужчинами и женщинами (видимый плазменный клиренс примерно на 50 % ниже у женщин). Исходя из перекрытия диапазона клиренса, фармакокинетические различия, обусловленные полом, не являются обоснованием для назначения более низкой дозы пациентам женского пола.

Возраст. Фармакокинетические различия были выявлены между женщинами молодого возраста и пожилыми женщинами (≥65 лет) (AUC увеличивается примерно на 25 %, а период полувыведения примерно на 25 % дольше у пожилых женщин), хотя величина этих изменений недостаточна для обоснования коррекции дозы. Как общая рекомендация, следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся постоянно на диализе, наблюдалось двукратное увеличение концентрации дулоксетина и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами. Фармакокинетические данные по дулоксетину ограничены у пациентов с лёгкой или умеренной дисфункцией почек.

Печёночная недостаточность. Умеренная печеночная недостаточность (класс В по классификации Чайлда–Пью) оказывала влияние на фармакокинетику дулоксетина. По сравнению со здоровыми добровольцами видимый плазменный клиренс дулоксетина был на 79 % ниже, видимый конечный период полувыведения был в 2,3 раза дольше, а AUC — в 3,7 раза выше у пациентов со среднетяжёлым заболеванием печени. Фармакокинетику дулоксетина и его метаболитов не изучали у пациентов с лёгкой или тяжёлой печеночной недостаточностью.

Кормящие матери. Распределение дулоксетина изучали у женщин, кормящих грудью, у которых прошло не менее 12 недель после родов. Дулоксетин обнаруживается в грудном молоке, и равновесная концентрация в грудном молоке составляет примерно одну четверть концентрации в плазме крови. Количество дулоксетина в грудном молоке составляет примерно 7 мкг/сут при применении 40 мг дважды в сутки. Лактация не влияла на фармакокинетику дулоксетина.

Дети. Фармакокинетику дулоксетина у пациентов детского возраста от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством после перорального приёма в дозе от 20 до 120 мг один раз в сутки оценивали с помощью анализа популяционного моделирования на основе данных

трёх исследований. Рассчитанные по модели равновесные концентрации дулоксетина в плазме крови у детей были преимущественно в пределах диапазона концентраций, наблюдавшихся у взрослых пациентов.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение большого депрессивного расстройства.

Лечение диабетической периферической нейропатической боли.

Лечение генерализованного тревожного расстройства.

Лекарственное средство Ревивал® предназначено для применения у взрослых пациентов.

Для дополнительной информации см. раздел «Фармакологические свойства».

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к дулоксетину или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Одновременное применение с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) противопоказано. Заболевания печени, которые могут привести к печеночной недостаточности.

Дулоксетин не следует применять в комбинации с флувоксамином, ципрофлоксацином или эноксацином (сильные ингибиторы CYP1A2) из-за повышения концентрации дулоксетина в плазме крови. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Начинать лечение дулоксетином противопоказано пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, поскольку это может привести к потенциальному риску гипертонического криза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

ИМАО. Из-за риска развития серотонинового синдрома дулоксетин не следует применять в комбинации с неселективными необратимыми ИМАО или в течение 14 дней после прекращения их применения. С учётом периода полувыведения дулоксетина, ингибиторы МАО нельзя назначать, по крайней мере, в течение 5 дней после прекращения лечения дулоксетином (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение препарата Ревивал® с селективными обратимыми ингибиторами МАО, такими как моклобемид, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Антибиотик линезолид — это обратимый неселективный ингибитор МАО, его не следует назначать пациентам, получающим препарат Ревивал® (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP1A2. Поскольку CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, совместное применение дулоксетина с сильнодействующими ингибиторами CYP1A2, вероятно, приведёт к повышению концентрации дулоксетина. Флувоксамин (100 мг 1 раз в сутки), являющийся сильным ингибитором CYP1A2, снижает клиренс дулоксетина в плазме крови примерно на 77 % и увеличивает AUC0-t в 6 раз. В связи с этим дулоксетин нельзя назначать одновременно с ингибиторами CYP1A2, в частности с флувоксамином (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему. Риск применения дулоксетина в комбинации с другими лекарственными средствами, влияющими на ЦНС, систематически не оценивался, за исключением случаев, упомянутых в этом разделе. Следовательно, следует соблюдать осторожность при применении дулоксетина в комбинации с другими препаратами или веществами, оказывающими центральное действие, включая алкоголь и седативные лекарственные средства (например, бензодиазепины, морфиномиметики, антипсихотические препараты, фенобарбитал, седативные антигистаминные препараты).

Серотониновый синдром. В редких случаях серотониновый синдром отмечается у пациентов при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина/ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗС/ИОЗСН) вместе с серотонинергическими средствами. Необходимо с осторожностью назначать дулоксетин в комбинации с серотонинергическими средствами, такими как СИОЗС, ИОЗСН, трициклическими антидепрессантами, такими как кломипрамин или амитриптилин, с ИМАО, такими как моклобемид или линезолид, зверобоем (Hypericum perforatum), триптанами, трамадолом, петидином и триптофаном (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние дулоксетина на другие лекарственные средства.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью CYP1A2. Фармакокинетика теофиллина, субстрата CYP1A2, существенно не изменяется при одновременном применении с дулоксетином (60 мг 2 раза в сутки).

Лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью CYP2D6. Дулоксетин является умеренным ингибитором CYP2D6. При назначении дулоксетина в дозе 60 мг 2 раза в сутки вместе с однократной дозой дезипрамина, являющегося субстратом CYP2D6, AUC дезипрамина увеличивается в 3 раза. Одновременное назначение дулоксетина (40 мг 2 раза в сутки) увеличивает стационарное состояние (AUC) толтеродина (2 мг 2 раза в сутки) на 71 %, но не влияет на фармакокинетику его активного 5-гидрокси метаболита и не требует коррекции дозы. С осторожностью рекомендуется применять препарат Ревивал® совместно с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6 (рисперидон, трициклические антидепрессанты, такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), особенно если они имеют узкий терапевтический индекс (например, флекаинид, пропафенон и метопролол).

Пероральные контрацептивы и другие стероидные агенты. Результаты исследований in vitro показывают, что дулоксетин не стимулирует каталитическую активность CYP3A. Специфические исследования взаимодействия препарата in vivo не проводились.

Антикоагулянты и антитромботические средства. Дулоксетин следует с осторожностью назначать совместно с пероральными антикоагулянтами и антитромботическими средствами из-за потенциального повышения риска возникновения кровотечений вследствие фармакодинамического взаимодействия. Кроме того, отмечалось увеличение показателей международного нормализованного отношения (МНО), когда пациенты одновременно с дулоксетином получали варфарин. Однако одновременное применение дулоксетина и варфарина в условиях стационара у здоровых добровольцев в рамках исследования клинической фармакологии не привело к клинически значимому изменению МНО по сравнению с исходным уровнем или к изменениям в фармакокинетике R- или S-варфарина.

Влияние других лекарственных средств на дулоксетин.

Антациды и антагонисты Н2. Одновременное применение дулоксетина с антацидами, содержащими алюминий и магний, или с фамотидином не влияло на скорость или степень всасывания дулоксетина после перорального приёма дозы 40 мг.

Индукторы CYP1A2. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что у курильщиков концентрация дулоксетина в плазме крови почти на 50 % ниже по сравнению с некурящими лицами.

Особенности применения.

Мания и эпилептические припадки. Дулоксетин следует с осторожностью применять пациентам с анамнезом мании или диагнозом биполярного расстройства и/или эпилептических припадков.

Мидриаз. Были сообщения о развитии мидриаза при приеме дулоксетина, поэтому назначать Ревівал® пациентам с повышенным внутриглазным давлением или при риске острой закрытоугольной глаукомы следует с осторожностью.

Артериальное давление и сердцебиение. У некоторых пациентов прием дулоксетина приводит к повышению артериального давления и клинически значимой артериальной гипертензии. Это может быть связано с норадренергическим эффектом дулоксетина. Сообщалось о случаях гипертонического криза при применении дулоксетина, особенно у пациентов с гипертонической болезнью. Поэтому у пациентов с известной артериальной гипертензией и/или другими заболеваниями сердца рекомендуется проводить мониторинг артериального давления, особенно в течение первого месяца лечения. Препарат Ревівал® следует применять с осторожностью пациентам, состояние которых может быть поставлено под угрозу увеличением пульса или повышением артериального давления. Также следует с осторожностью применять дулоксетин с лекарственными средствами, которые могут ухудшить его метаболизм (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам, у которых наблюдается стойкое повышение артериального давления во время приема препарата Ревівал®, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или постепенной отмене его применения (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией препарат Ревівал® применять не следует (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Повышенная концентрация дулоксетина в плазме крови наблюдается у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек при гемодиализе (клиренс креатинина <30 мл/мин). Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек см. раздел «Противопоказания». Информацию о пациентах со слабой или умеренной дисфункцией почек см. в разделе «Способ применения и дозы».

Серотониновый синдром /злокачественный нейролептический синдром. Как и при применении других серотонинергических агентов, при лечении дулоксетином серотониновый синдром или злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) может стать потенциально опасным для жизни, особенно при одновременном применении других серотонинергических средств (включая СИОЗС, ИОЗСН, трициклические антидепрессанты или триптаны), агентов, ухудшающих метаболизм серотонина, таких как ингибиторы МАО, или с антипсихотическими средствами или другими антагонистами дофамина, которые могут влиять на серотонинергические системы нейромедиаторов (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменение психического состояния (например, возбуждение, галлюцинации, кома), нестабильность вегетативной нервной системы (например, тахикардия, «лабильное» артериальное давление, гипертермия), отклонения со стороны нервно-мышечной системы (например, гиперрефлексия, отсутствие координации) и/или симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (например, тошнота, рвота, диарея). Серотониновый синдром в наиболее тяжелой форме может напоминать злокачественный нейролептический синдром, который включает гипертермию, мышечную ригидность, повышенный уровень креатинфосфокиназы в сыворотке крови, вегетативную нестабильность с возможными быстрыми колебаниями жизненных показателей и изменением психического состояния.

Если одновременное лечение дулоксетином и другими серотонинергическими/нейролептическими средствами, которые могут влиять на серотонинергические и/или дофаминергические нейромедиаторные системы, является клинически обоснованным, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

Зверобой (Hypericum perforatum). Побочные реакции могут быть более распространенными при одновременном применении препарата Ревівал® и растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum).

Суицид.

Большое депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство. Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (суицидальные проявления). Риск сохраняется до наступления значительной ремиссии. Поскольку улучшение может не наступить в течение первых нескольких недель лечения или более, пациенты должны находиться под тщательным контролем до наступления улучшения. Общая клиническая практика показывает, что риск самоубийства может увеличиться на ранних стадиях выздоровления.

Другие психические расстройства, для лечения которых показан дулоксетин, также могут быть связаны с повышенным риском суицидальных проявлений. Кроме того, эти состояния могут сопровождать большое депрессивное расстройство. Поэтому меры предосторожности для пациентов с основным депрессивным расстройством следует применять к пациентам с другими психическими расстройствами. Пациенты с суицидальными проявлениями в анамнезе или пациенты, демонстрирующие в значительной степени суицидальные мысли до начала лечения, имеют повышенный риск возникновения суицидальных мыслей или суицидального поведения и поэтому должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований применения антидепрессантов при психических расстройствах показал повышенный риск суицидального поведения при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет. Сообщалось о случаях суицидальных мыслей и поведения во время лечения дулоксетином или сразу после прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Необходим тщательный контроль за пациентами, особенно за теми, кто находится в группе высокого риска, в течение терапии, особенно в начале лечения и при изменении дозы препарата. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о необходимости контролировать любое клиническое ухудшение, появление суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении, а также о необходимости немедленно обращаться за медицинской помощью при появлении этих симптомов.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль. Зафиксированы единичные случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после прекращения его применения, как и при приеме других лекарственных средств с подобным фармакологическим действием (антидепрессанты). Что касается факторов риска суицидальности при депрессии, см. раздел выше. Врачи должны информировать пациентов о необходимости сообщать о любых ощущениях тревоги.

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Дулоксетин не следует применять при лечении детей в возрасте до 18 лет. Суицидальное поведение (попытки самоубийства и суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдались в клинических испытаниях с участием детей и подростков, получавших антидепрессанты, по сравнению с теми, кто получал плацебо.

Кровотечение. Сообщалось о нарушениях гемостаза, таких как синяки, включая пурпуру, желудочно-кишечные кровотечения, при применении СИОЗС и СИОЗСН, включая дулоксетин. Дулоксетин может увеличить риск возникновения послеродового кровотечения (см. подраздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Пациентам, принимающим антикоагулянты и/или лекарственные средства, которые могут влиять на функцию тромбоцитов (например, НПВС или ацетилсалициловую кислоту), и пациентам с известным геморрагическим диатезом следует соблюдать осторожность.

Гипонатриемия. При применении дулоксетина зафиксированы случаи гипонатриемии, включая случаи с уровнем натрия в сыворотке крови ниже 110 ммоль/л. Гипонатриемия может быть связана с синдромом нарушения секреции антидиуретического гормона. Большинство случаев гипонатриемии было зафиксировано у пациентов пожилого возраста, особенно в сочетании с состояниями, которые приводят к изменению баланса жидкости. Необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с повышенным риском развития гипонатриемии (пациенты пожилого возраста, пациенты с циррозом печени и дегидратацией, пациентам, получающим диуретики).

Синдром отмены. Симптомы синдрома отмены возникают часто, особенно при резкой отмене лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Риск возникновения симптомов отмены при применении СИОЗС и СИОЗСН зависит от нескольких факторов, включая продолжительность и дозу терапии и скорость снижения дозы. Нежелательные реакции, которые возникают чаще всего, приведены в разделе «Побочные реакции». Обычно эти симптомы имеют легкую и среднюю степень тяжести, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми по интенсивности. Они обычно возникают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения, но поступали отдельные сообщения о возникновении таких симптомов у пациентов, которые по невнимательности пропускали прием дозы препарата. В целом эти симптомы проходят самостоятельно в течение двух недель, хотя у некоторых пациентов они могут длиться дольше (2–3 месяца или более). Поэтому рекомендуется постепенно снижать дозу дулоксетина при прекращении лечения в течение не менее 2 недель в зависимости от потребностей пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Акитзия / психомоторное беспокойство. Применение дулоксетина было связано с развитием акитзии, характеризующейся субъективно неприятным или тревожным беспокойством и потребностью двигаться, часто сопровождающейся неспособностью сидеть или стоять на месте. Это явление более вероятно возникает в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов, у которых развиваются эти симптомы, увеличение дозы может быть вредным.

Сексуальная дисфункция. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) / ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ИОЗСН) могут вызывать симптомы сексуальной дисфункции (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о длительной сексуальной дисфункции, когда симптомы сохранялись, несмотря на прекращение приема СИОЗС / ИОЗСН.

Гепатит / повышение уровня печеночных ферментов. Случаи поражения печени, включая значительное повышение уровня ферментов печени (>10 раз выше верхней границы нормы), гепатит и желтуху, были зарегистрированы при применении дулоксетина (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство из них возникали в течение первых месяцев лечения. Поражение печени чаще всего имеет гепатоцеллюлярный характер. Необходимо с осторожностью назначать дулоксетин пациентам, принимающим препараты, которые могут вызвать поражение печени.

Пациенты пожилого возраста. Данные о применении дулоксетина в дозировке 120 мг пациентам пожилого возраста с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством ограничены. Поэтому следует быть осторожными при применении препарата пациентам пожилого возраста с максимальной дозировкой (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лекарственные средства, содержащие дулоксетин. Дулоксетин под различными торговыми марками применяют по нескольким показаниям (диабетическая нейропатическая боль, большое депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство и стрессовое недержание мочи). Следует избегать применения нескольких таких лекарственных средств одновременно.

Наличие сахарозы. Этот лекарственный препарат содержит сахарозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, мальабсорбцией глюкозы или галактозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Фертильность. В исследованиях на животных дулоксетин не влиял на мужскую фертильность, а влияние у женщин наблюдалось только в дозах, вызывающих токсическое действие на организм матери.

Беременность. Исследования на животных показали, что репродуктивная токсичность при уровнях системной экспозиции (AUC) дулоксетина ниже максимального уровня клинической экспозиции. В исследованиях по изучению влияния дулоксетина на плод в I триместре беременности не было получено убедительных результатов относительно повышенного риска серьезных специфических врожденных пороков развития, в частности – пороков сердца. Известно, что применение дулоксетина на поздних сроках беременности (в любой момент с 20 недели беременности до родов) было связано с повышенным риском преждевременных родов. Данные наблюдений свидетельствуют о повышенном риске (менее чем в 2 раза) послеродового кровотечения при применении дулоксетина в течение месяца до родов. Эпидемиологические данные свидетельствуют, что применение СИОЗС в период беременности, особенно на поздних сроках беременности, может увеличить риск развития персистирующей легочной гипертензии у новорожденных (ПЛГН). Хотя связь ПЛГН с лечением ИОЗСН не изучалась, этот потенциальный риск не может быть исключен для дулоксетина с учетом соответствующего механизма действия (ингибирование обратного захвата серотонина).

Как и при приеме других серотонинергических лекарственных средств, у новорожденных могут наблюдаться симптомы синдрома отмены, если мать принимала дулоксетин перед родами. Симптомы синдрома отмены включают гипотонию, тремор, повышенную нервную возбудимость, затруднения при глотании, угнетение дыхания и эпилептические припадки. В большинстве случаев эти симптомы наблюдались сразу после рождения или в течение нескольких первых дней жизни. Дулоксетин следует применять в период беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. Женщинам во время приема дулоксетина необходимо сообщать врачу о беременности или если женщина планирует беременность.

Период грудного вскармливания. По данным исследования, проведенного у шести кормящих матерей, которые не кормили своих детей, дулоксетин очень слабо проникает в грудное молоко в организме человека. Установленная доза для ребенка из расчета 1 мг на 1 кг массы тела составляет приблизительно 0,14 % материнской дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность применения дулоксетина детям неизвестна, поэтому прием Ревівалу® в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния дулоксетина на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились. Ревівал® может вызывать седативный эффект и головокружение. Поэтому при возникновении седации или головокружения пациенты должны избегать потенциально опасных работ, таких как вождение или эксплуатация машин.

Способ применения и дозы.

Большое депрессивное расстройство. Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет

60 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Дозы выше 60 мг 1 раз в сутки, до максимальной дозы 120 мг в сутки, оценивались с точки зрения безопасности. Однако клинических данных о том, что пациенты, не реагирующие на начальную рекомендованную дозу, могут получить пользу от увеличения дозы, нет.

Терапевтический эффект обычно наблюдается через 2–4 недели лечения.

После достижения стойкого антидепрессивного эффекта рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев для предотвращения рецидивов. У пациентов, реагирующих на дулоксетин, и с анамнезом повторных эпизодов большого депрессивного расстройства, следует рассмотреть дальнейшее длительное лечение в дозе 60–120 мг в сутки.

Генерализованное тревожное расстройство. Рекомендуемая начальная доза составляет 30 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Пациентам с недостаточной эффективностью лечения дозу следует увеличить до 60 мг в сутки, что является обычной поддерживающей дозой у большинства пациентов.

У пациентов с сопутствующим синдромом большого депрессивного расстройства как начальная, так и поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки (см. рекомендации по дозированию выше).

Дозы до 120 мг в сутки, как показано, эффективны и оценивались с точки зрения безопасности в клинических исследованиях. Поэтому у пациентов с недостаточной реакцией на дозу 60 мг можно рассмотреть увеличение дозы до 90 или 120 мг.

Увеличение дозы должно основываться на клинической эффективности и переносимости. После закрепления эффекта рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев для предотвращения рецидивов.

Боль при диабетической периферической нейропатии. Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Применение препарата в дозах выше 60 мг 1 раз в сутки, до максимальной дозы 120 мг в сутки, принимавшихся в виде равномерно распределенных доз, оценивалось с точки зрения безопасности в клинических исследованиях. Концентрация дулоксетина в плазме крови демонстрирует большую индивидуальную вариабельность (см. раздел «Фармакокинетика»). Следовательно, некоторые пациенты, неадекватно реагирующие на дозу 60 мг, могут получать более высокую дозу. Эффективность лечения следует оценить через 2 месяца. У пациентов с неадекватной начальной реакцией дополнительный эффект после этого периода вряд ли возможен.

Необходимо регулярно оценивать терапевтическую пользу (по крайней мере, каждые 3 месяца) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста. Корректировка дозы у пациентов пожилого возраста не рекомендуется только на основании возраста. Однако следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов, особенно при применении препарата Ревівал® в дозе 120 мг в сутки при большом депрессивном расстройстве или генерализованном тревожном расстройстве, поскольку данные ограничены (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Препарат Ревівал® не следует назначать пациентам с заболеваниями печени, которые могут привести к печеночной недостаточности (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Корректировка дозы не требуется у пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–80 мл/мин). Препарат Ревівал® не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин, см. раздел «Противопоказания»).

Прекращение лечения. Следует избегать резкого прекращения лечения. Дозу необходимо постепенно снижать в течение периода не менее одной–двух недель для уменьшения риска развития симптомов отмены. Если после снижения дозы или прекращения лечения возникают непереносимые симптомы, можно возобновить применение препарата в ранее установленной дозе. В дальнейшем врач может продолжить снижение дозы, но более постепенно.

Дети.

Безопасность и эффективность применения дулоксетина у детей (до 18 лет) не изучались, поэтому препарат не следует назначать этой возрастной категории пациентов.

Передозировка .

Симптомы. Сообщалось о случаях передозировки при применении дулоксетина в дозе 5400 мг как монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами. Зарегистрированы летальные случаи, в основном при смешанной передозировке, а также при применении дулоксетина в дозе около 1000 мг. Признаки и симптомы передозировки (дулоксетин отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами): сонливость, кома, серотониновый синдром, судороги, рвота и тахикардия.

Лечение . Специфические антидоты неизвестны. При развитии серотонинового синдрома требуется специфическое лечение (ципрогептадин и/или контроль температуры). Необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей. Рекомендуется мониторинг сердечной деятельности и контроль основных показателей жизнедеятельности вместе с соответствующими симптоматическими и поддерживающими мерами. Промывание желудка может быть целесообразным, если оно проводится сразу после приема препарата или с симптоматической целью. Активированный уголь уменьшает абсорбцию препарата. Дулоксетин имеет большой объем распределения в организме, поэтому форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия вряд ли будут эффективны.

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщали о тошноте, головной боли, сухости во рту, сонливости и головокружении. Большинство обычных побочных реакций имели легкую и умеренную интенсивность. Они обычно возникали в начале лечения, и большинство из них имели тенденцию к исчезновению даже при продолжении терапии.

Ниже приведены нежелательные реакции, отмеченные в спонтанных сообщениях и во время плацебо-контролируемых клинических исследований. Оценка частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В пределах каждой группы частоты нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения тяжести.

Инфекции и инвазии: нечасто — ларингит.

Со стороны эндокринной системы: редко — гипотиреоз.

Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции, повышенная чувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение аппетита; нечасто — гипергликемия (особенно у пациентов с сахарным диабетом); редко — дегидратация, гипонатриемия, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона⁶.

Со стороны психики: часто — бессонница, ажитация, снижение либидо, тревожность, аномальные сновидения и нарушение оргазма, необычные сновидения; нечасто — суицидальные мысли^5,7, нарушения сна, бруксизм, дезориентация, апатия; редко — суицидальное поведение^5,7, мания, галлюцинации, агрессия и раздражительность⁴.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, сонливость; часто — головокружение, летаргия, тремор, парестезия; нечасто — миоклония, акатизия⁷, нервозность, нарушения внимания, дисгевзия, дискенезия, синдром беспокойных ног, плохой сон; редко — серотониновый синдром⁶, судороги¹, психомоторное беспокойство⁶, экстрапирамидные расстройства⁶.

Со стороны органов зрения: часто — нечеткость зрения; нечасто — мидриаз, нарушения зрения; редко — глаукома.

Со стороны органов слуха и лабиринта: часто — звон в ушах¹; нечасто — головокружение, боль в ушах.

Со стороны сердца: часто — ощущение сердцебиения; нечасто — тахикардия, наджелудочковая аритмия, преимущественно фибрилляция предсердий; неизвестно — стресс-индуцированная кардиомиопатия (кардиомиопатия Такоцубо).

Со стороны сосудов: часто — повышение артериального давления³, приливы жара; нечасто — артериальная гипертензия^3,7, ортостатическая гипотензия², потеря сознания², ощущение холода в конечностях; редко — гипертонический криз^3,6.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто — зевота; нечасто — ларингоспазм, носовое кровотечение; редко — интерстициальное заболевание легких¹⁰, эозинофильная пневмония⁶.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, сухость во рту; часто — рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе, запор, диарея; нечасто — желудочно-кишечные кровотечения⁷, гастроэнтерит, отрыжка, гастрит, дисфагия; редко — стоматит, неприятный запах изо рта, наличие крови в стуле, микроскопический колит⁹.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение уровня печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ, щелочная фосфатаза), гепатит³, острое поражение печени; редко — желтуха⁶, печеночная недостаточность⁶.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — повышенное потоотделение, высыпания; нечасто — ночная потливость, контактный дерматит, крапивница, холодный пот, фоточувствительность, повышенная склонность к образованию синяков; редко — ангионевротический отек⁶, синдром Стивенса-Джонсона⁶; очень редко — кожный васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в мышцах и костях, мышечные спазмы; нечасто — подергивания мышц, ощущение скованности мышц; редко — тризм.

Со стороны почек и мочевого пузыря: часто — дизурия, полиурия; нечасто — задержка мочеиспускания, затрудненный старт мочеиспускания, никтурия, уменьшение потока мочи; редко — аномальный запах мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — эректильная дисфункция, нарушение или задержка эякуляции; нечасто — нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, гинекологические кровотечения, боль в яичках; редко — симптомы менопаузы, галакторея, гиперпролактинемия, послеродовое кровотечение⁶.

Общие расстройства: часто — утомляемость, падения⁸; нечасто — боль в груди⁷, плохое самочувствие, ощущение холода, озноб, жажда, слабость, ощущение жара, нарушение походки.

Лабораторные исследования: часто — снижение массы тела; нечасто — увеличение массы тела, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня калия в крови; редко — повышение уровня холестерина в крови.

1 Случаи судорог и звона в ушах наблюдались после прекращения лечения.

2 Случаи ортостатической гипотензии и потери сознания наблюдались преимущественно в начале лечения.

3 См. раздел «Особенности применения».

4 О случаях агрессии и раздражительности сообщали в начале лечения и после прекращения терапии.

5 О случаях суицидальных мыслей и поведения сообщали во время лечения дулоксетином или сразу после его прекращения (см. раздел «Особенности применения»).

6 Частота побочных реакций установлена по данным постмаркетинговых исследований, не наблюдавшихся в плацебо-контролируемых клинических исследованиях.

7 Статистически значимо не отличаются от плацебо.

8 Случаи падений были более частыми у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет).

9 Расчетная частота на основе всех данных клинических исследований.

10 Оценка частоты на основе плацебо-контролируемых клинических исследований.

Описание отдельных нежелательных реакций. Прекращение терапии дулоксетином (особенно резкое) часто приводит к возникновению симптомов отмены. К наиболее частым зарегистрированным реакциям относятся: головокружение, нарушения чувствительности (включая парестезию или ощущение удара током, особенно в голове), нарушения сна (включая бессонницу и яркие сновидения), утомляемость, сонливость, ажитация или тревожность, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, миалгия, раздражительность, диарея, гипергидроз.

Как правило, при СИЗЗС и СИЗЗСН эти явления были легкой или умеренной степени тяжести и проходили самостоятельно; однако у некоторых пациентов они могли быть тяжелыми и/или продолжительными. Следовательно, если нет необходимости в дальнейшем лечении дулоксетином, рекомендуется постепенное прекращение терапии с постепенным снижением дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В 12-недельной острой фазе трех клинических исследований дулоксетина у пациентов с диабетической нейропатической болью отмечали небольшое, но статистически значимое повышение уровня глюкозы в крови натощак у пациентов, получавших дулоксетин. Уровень HbA1c оставался стабильным как у пациентов, принимавших дулоксетин, так и в группе плацебо. В фазе продолжения этих исследований, продолжавшейся до 52 недель, наблюдалось увеличение уровня HbA1c как в группе дулоксетина, так и в группе обычного ухода, однако среднее увеличение в группе лечения дулоксетином составило 0,3 %. Также наблюдалось незначительное повышение уровня глюкозы в крови натощак и общего холестерина у пациентов, принимавших дулоксетин, тогда как в этих лабораторных показателях наблюдалось незначительное снижение в группе обычного наблюдения. Интервал QT с коррекцией по частоте сердечных сокращений у пациентов, принимавших дулоксетин, не отличался от пациентов, принимавших плацебо. Клинически значимых различий в измерениях QT, PR, QRS или QTcB между пациентами, принимавшими дулоксетин, и пациентами, принимавшими плацебо, не наблюдалось.

Профиль побочных реакций дулоксетина у детей и подростков аналогичен таковому у взрослых. У детей при приеме дулоксетина наблюдалось среднее снижение массы тела на 0,1 кг в течение 10 недель исследования по сравнению со средним увеличением на 0,9 кг у пациентов, получавших плацебо. В дальнейшем в течение 4–6 месяцев пациенты в среднем возвращались к ожидаемому базовому уровню массы тела, исходя из данных популяции сверстников по возрасту и полу.

В исследованиях продолжительностью до 9 месяцев наблюдалось общее среднее снижение на 1 % в росте (снижение на 2 % у детей в возрасте 7–11 лет и увеличение на 0,3 % у подростков (12–17 лет)) при лечении дулоксетином у педиатрических пациентов.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги, в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 капсул в блистере; по 3 или 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Медохеми Лимитед / Medochemie Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Константинуполес 1-10, Лимассол, 3011, Кипр /
Konstantinoupoleos 1-10, Limassol, 3011, Cyprus.