Revival®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO REVIVAL® (REVIVAL)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de duloxetina;

1 cápsula dura gastroresistente contiene clorhidrato de duloxetina 33,68 mg, equivalente a duloxetina 30 mg, o clorhidrato de duloxetina 67,35 mg, equivalente a duloxetina 60 mg;

Sustancias auxiliares: azúcar esférico (sacarosa, almidón de maíz), hipromelosa 2910/5 mPa·s, crospovidona tipo A, sacarosa, acetato de succinato de hipromelosa, citrato de trietilo (E 1505), talco, macrogol 8000, dióxido de titanio (E 171);

Vaina de la cápsula (para cápsulas de 30 mg)

composición de la vaina de la cápsula: dióxido de titanio (E 171), gelatina, azul patentado V (E 131), laurilsulfato de sodio, carmín (E 122), agua purificada;

Vaina de la cápsula (para cápsulas de 60 mg)

composición de la vaina de la cápsula: dióxido de titanio (E 171), gelatina, laurilsulfato de sodio, eritrosina (E 127), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro negro (E 172), agua purificada.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras gastroresistentes.

Principales propiedades físico-químicas:

Cápsulas de 30 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño "3" con cuerpo blanco y tapón azul, que contienen pellets de color casi blanco;

Cápsulas de 60 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño "0" con cuerpo claro grisáceo y tapón rosa, que contienen pellets de color casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Otros antidepresivos. Código ATC N06A X21.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Duloxetina es un inhibidor combinado de la recaptación de serotonina (5-HT) y noradrenalina (NA). Inhibe ligeramente la recaptación de dopamina y no tiene afinidad significativa por los receptores histamínicos, dopaminérgicos, colinérgicos ni adrenérgicos. La duloxetina aumenta de forma dependiente de la dosis los niveles extracelulares de serotonina y noradrenalina en diversas regiones cerebrales en animales.

Efectos farmacodinámicos. La duloxetina normaliza el umbral del dolor. Asimismo, ejerce un efecto analgésico, que probablemente sea consecuencia de la disminución de la transmisión de los impulsos dolorosos en el SNC.

Eficacia y seguridad clínicas

Trastorno depresivo mayor (TDM): la eficacia de la duloxetina se demostró en estudios con dosis fijas del fármaco en adultos con trastorno depresivo mayor. La duloxetina mostró una ventaja estadísticamente significativa frente al placebo. Los índices de respuesta y remisión también fueron estadísticamente superiores con duloxetina en comparación con placebo. En un estudio sobre la eficacia de la duloxetina en la prevención de recaídas, se observó una ventaja estadísticamente significativa del fármaco frente al placebo. Los pacientes con TDM recurrente que recibieron duloxetina tuvieron un período significativamente más prolongado sin síntomas en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Los estudios sobre la eficacia de la duloxetina en pacientes ancianos con depresión (≥65 años) mostraron una diferencia estadísticamente significativa frente al placebo.

Trastorno de ansiedad generalizada (TAG): en estudios clínicos, la duloxetina demostró una ventaja estadísticamente significativa frente al placebo tanto en el tratamiento agudo como en la prevención de recaídas en adultos con TAG.

Los índices de respuesta y remisión también fueron superiores con duloxetina en comparación con placebo. En un estudio sobre la prevención de recaídas en pacientes ancianos (≥65 años) con TAG, se demostró la eficacia de la duloxetina frente al placebo. La eficacia y seguridad de la duloxetina en pacientes ancianos fue similar a la observada en adultos más jóvenes.

Dolor neuropático periférico diabético: la eficacia de la duloxetina se estableció en estudios sobre el tratamiento del dolor neuropático diabético. La duloxetina redujo significativamente el dolor en comparación con placebo. El efecto fue evidente en algunos pacientes ya en la primera semana de tratamiento. En estos mismos estudios también se analizó la aparición de somnolencia durante el tratamiento. Entre los pacientes que no presentaron somnolencia, la respuesta clínica fue más frecuente con duloxetina que con placebo.

Niños. El uso de duloxetina en pacientes menores de 7 años no ha sido estudiado. Un estudio realizado con niños de 7 a 17 años con TDM mostró que ni la duloxetina ni el grupo control principal difirieron estadísticamente del placebo.

La interrupción del tratamiento por efectos adversos fue mayor en los pacientes que recibieron duloxetina en comparación con aquellos que recibieron fluoxetina, principalmente debido a las náuseas. También se notificaron comportamientos suicidas con el uso de duloxetina. El tratamiento con duloxetina mostró una mejora estadísticamente más significativa en pacientes con TAG. La duloxetina no demostró eficacia en la reducción del dolor evaluado mediante la medición del resultado primario del punto final del puntaje medio de dolor en el Cuestionario Breve del Dolor (BPI).

Farmacocinética.

La duloxetina se administra como un único enantiómero. Se metaboliza activamente mediante enzimas oxidativos (CYP1A2 y CYP2D6 polimórfico), seguido de conjugación. La farmacocinética de la duloxetina muestra una gran variabilidad interindividual (normalmente del 50-60 %), parcialmente debido al sexo, edad, tabaquismo y al estatus metabólico del CYP2D6.

Absorción. Tras la administración oral, la duloxetina se absorbe bien. La concentración máxima en plasma se alcanza a las 6 horas tras la ingestión del fármaco. La biodisponibilidad oral absoluta de la duloxetina oscila entre el 32 % y el 80 % (valor medio del 50 %). La ingesta de alimentos retrasa el tiempo de absorción, aumentando el tiempo hasta la concentración máxima de 6 a 10 horas, y reduce la absorción (aproximadamente un 11 %). Estos cambios no tienen relevancia clínica.

Distribución. Aproximadamente el 96 % de la duloxetina se une a las proteínas plasmáticas humanas. La duloxetina se une tanto a la albúmina como al glicoproteína ácida alfa-1. La disfunción renal o hepática no afecta a la unión a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo. La duloxetina se metaboliza activamente y sus metabolitos se excretan principalmente por orina. Ambos citocromos P450-2D6 y 1A2 catalizan la formación de dos metabolitos principales: el conjugado glucurónido de la 4-hidroxiduloxetina y el conjugado sulfato de la 5-hidroxi-6-metoxi-duloxetina. Según estudios in vitro, los metabolitos circulantes de la duloxetina se consideran farmacológicamente inactivos. La farmacocinética de la duloxetina en pacientes metabolizadores lentos de CYP2D6 no se ha estudiado por separado. Datos limitados indican que los niveles plasmáticos de duloxetina en estos pacientes son más elevados.

Eliminación. El periodo de semieliminación de la duloxetina oscila entre 8 y 17 horas (en promedio 12 horas). Tras la administración oral, el aclaramiento plasmático aparente de la duloxetina oscila entre 33 y 261 l/h (en promedio 101 l/hora).

Grupos especiales de pacientes

Sexo. Se han observado diferencias farmacocinéticas entre hombres y mujeres (el aclaramiento plasmático aparente es aproximadamente un 50 % menor en mujeres). Sin embargo, debido al solapamiento del rango de aclaramiento, las diferencias farmacocinéticas debidas al sexo no justifican el uso de una dosis más baja en pacientes de sexo femenino.

Edad. Se han observado diferencias farmacocinéticas entre mujeres jóvenes y mujeres de edad avanzada (≥65 años) (el AUC aumenta aproximadamente un 25 % y el periodo de semieliminación es aproximadamente un 25 % más largo en mujeres ancianas), aunque la magnitud de estos cambios no es suficiente para justificar un ajuste de dosis. Como recomendación general, se debe tener precaución al tratar a pacientes ancianos (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de empleo»).

Insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal sometidos continuamente a diálisis, se observó un aumento doble en la concentración de duloxetina y en el área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) en comparación con voluntarios sanos. Los datos farmacocinéticos sobre duloxetina son limitados en pacientes con disfunción renal leve o moderada.

Insuficiencia hepática. La insuficiencia hepática moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh) influye en la farmacocinética de la duloxetina. En comparación con voluntarios sanos, el aclaramiento plasmático aparente de la duloxetina fue un 79 % menor, el periodo de semieliminación aparente final fue 2,3 veces más largo y el AUC fue 3,7 veces mayor en pacientes con enfermedad hepática de gravedad moderada. La farmacocinética de la duloxetina y sus metabolitos no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática leve o grave.

Madres lactantes. La distribución de la duloxetina se estudió en mujeres lactantes que habían pasado al menos 12 semanas desde el parto. La duloxetina se encuentra en la leche materna, y la concentración en equilibrio en la leche materna es aproximadamente una cuarta parte de la concentración plasmática. La cantidad de duloxetina en la leche materna es aproximadamente 7 mcg/día con una dosis de 40 mg dos veces al día. La lactancia no influye en la farmacocinética de la duloxetina.

Niños. La farmacocinética de la duloxetina en pacientes pediátricos de 7 a 17 años con trastorno depresivo mayor tras la administración oral de 20 a 120 mg una vez al día se caracterizó mediante un análisis de modelado poblacional basado en datos de tres estudios. Las concentraciones plasmáticas en equilibrio calculadas mediante el modelo en niños se encontraron principalmente dentro del rango de concentraciones observado en pacientes adultos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento del trastorno depresivo mayor.

Tratamiento del dolor neuropático periférico diabético.

Tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada.

El medicamento Revival® está indicado para adultos.

Para obtener más información, véase la sección «Propiedades farmacológicas».

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al duloxetino o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

La administración concomitante con inhibidores irreversibles no selectivos de la monoaminooxidasa (IMAO) está contraindicada. Enfermedad hepática que pueda provocar insuficiencia hepática.

No debe administrarse duloxetino en combinación con fluvoxamina, ciprofloxacino o enoxacino (inhibidores potentes del CYP1A2) debido al aumento de la concentración plasmática de duloxetino. Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). Está contraindicado iniciar el tratamiento con duloxetino en pacientes con hipertensión arterial no controlada, ya que podría provocar un riesgo potencial de crisis hipertensiva.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

IMAO. Debido al riesgo de síndrome serotoninérgico, no se debe administrar duloxetino en combinación con IMAO irreversibles no selectivos, ni durante los 14 días posteriores a la interrupción de su tratamiento. Debido al periodo de semivida del duloxetino, no se deben administrar inhibidores de la MAO al menos durante los 5 días posteriores a la interrupción del tratamiento con duloxetino (véase la sección «Contraindicaciones»). No se recomienda la administración concomitante del medicamento Revival® con inhibidores reversibles y selectivos de la MAO, como la moclobemida (véase la sección «Precauciones de uso»). La linezolid es un inhibidor reversible no selectivo de la MAO y no debe administrarse a pacientes que reciben el medicamento Revival® (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores del CYP1A2. Dado que el CYP1A2 participa en el metabolismo del duloxetino, la administración conjunta de duloxetino con inhibidores potentes del CYP1A2 probablemente provocará un aumento de la concentración de duloxetino. La fluvoxamina (100 mg una vez al día), que es un inhibidor potente del CYP1A2, reduce el aclaramiento plasmático del duloxetino aproximadamente en un 77 % y aumenta el AUC0-t seis veces. Por ello, no debe administrarse duloxetino junto con inhibidores del CYP1A2, especialmente con fluvoxamina (véase la sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso central. El riesgo de administrar duloxetino en combinación con otros medicamentos que afectan al SNC no ha sido evaluado sistemáticamente, excepto en los casos mencionados en esta sección. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar duloxetino en combinación con otros fármacos o sustancias que tengan acción central, incluyendo alcohol y medicamentos sedantes (por ejemplo, benzodiazepinas, fármacos opioides, antipsicóticos, fenobarbital, antihistamínicos sedantes).

Síndrome serotoninérgico. En casos raros, se ha observado el síndrome serotoninérgico en pacientes que reciben inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina/inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (ISRS/IRSN) junto con agentes serotoninérgicos. Debe administrarse duloxetino con precaución en combinación con agentes serotoninérgicos, como ISRS, IRSN, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, clomipramina o amitriptilina), IMAO (como moclobemida o linezolid), hipérico (Hypericum perforatum), triptanes, tramadol, petidina y triptófano (véase la sección «Precauciones de uso»).

Efecto del duloxetino sobre otros medicamentos.

Medicamentos metabolizados por el CYP1A2. La farmacocinética de la teofilina, sustrato del CYP1A2, no se ve significativamente afectada por la administración concomitante con duloxetino (60 mg dos veces al día).

Medicamentos metabolizados por el CYP2D6. El duloxetino es un inhibidor moderado del CYP2D6. Cuando se administra duloxetino a una dosis de 60 mg dos veces al día junto con una dosis única de desipramina, sustrato del CYP2D6, el AUC de desipramina aumenta tres veces. La administración concomitante de duloxetino (40 mg dos veces al día) aumenta el estado estacionario (AUC) de tolterodina (2 mg dos veces al día) en un 71 %, pero no afecta la farmacocinética de su metabolito activo 5-hidroxi ni requiere ajuste de dosis. Se recomienda precaución al administrar el medicamento Revival® junto con medicamentos que se metabolizan principalmente por el CYP2D6 (risperidona, antidepresivos tricíclicos como nortriptilina, amitriptilina e imipramina), especialmente si tienen un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, flecainida, propafenona y metoprolol).

Anticonceptivos orales y otros agentes esteroides. Los resultados de estudios in vitro indican que el duloxetino no estimula la actividad catalítica del CYP3A. No se han realizado estudios específicos de interacción del fármaco in vivo.

Anticoagulantes y agentes antitrombóticos. El duloxetino debe administrarse con precaución junto con anticoagulantes orales y agentes antitrombóticos debido al riesgo potencial de hemorragia por interacción farmacodinámica. Además, se ha observado un aumento de los valores de la razón normalizada internacional (INR) cuando los pacientes recibieron warfarina junto con duloxetino. Sin embargo, la administración concomitante de duloxetino y warfarina en voluntarios sanos en un estudio de farmacología clínica no provocó cambios clínicamente relevantes en el INR en comparación con los niveles basales, ni en la farmacocinética de la warfarina R o S.

Efecto de otros medicamentos sobre el duloxetino.

Antiácidos y antagonistas H2. La administración concomitante de duloxetino con antiácidos que contienen aluminio y magnesio o con famotidina no afectó la velocidad ni el grado de absorción del duloxetino tras la administración oral de una dosis de 40 mg.

Inductores del CYP1A2. Un análisis farmacocinético poblacional mostró que los fumadores tienen concentraciones plasmáticas de duloxetino casi un 50 % más bajas que las personas no fumadoras.

Características de uso.

Manía y crisis epilépticas. La duloxetina debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de manía o diagnóstico de trastorno bipolar y/o crisis epilépticas.

Miosis. Se han notificado casos de midriasis asociados con el uso de duloxetina; por lo tanto, debe administrarse Revival® con precaución a pacientes con presión intraocular elevada o riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho.

Presión arterial y frecuencia cardíaca. En algunos pacientes, el uso de duloxetina puede provocar aumento de la presión arterial e hipertensión arterial clínicamente significativa. Esto podría estar relacionado con el efecto noradrenérgico de la duloxetina. Se han notificado casos de crisis hipertensivas con duloxetina, especialmente en pacientes con enfermedad hipertensiva. Por lo tanto, en pacientes con hipertensión arterial conocida y/o enfermedades cardíacas, se recomienda realizar un monitoreo de la presión arterial, especialmente durante el primer mes de tratamiento. El medicamento Revival® debe usarse con precaución en pacientes cuyo estado pueda verse comprometido por un aumento del pulso o de la presión arterial. Asimismo, debe tenerse precaución al administrar duloxetina junto con medicamentos que puedan alterar su metabolismo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En pacientes que presenten un aumento sostenido de la presión arterial durante el tratamiento con Revival®, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión gradual del medicamento (ver sección «Reacciones adversas»). No debe administrarse Revival® a pacientes con hipertensión arterial no controlada (ver sección «Contraindicaciones»).

Insuficiencia renal. Se observa una concentración plasmática elevada de duloxetina en pacientes con disfunción renal grave sometidos a hemodiálisis (clearance de creatinina <30 ml/min). Para pacientes con disfunción renal grave, ver sección «Contraindicaciones». Para información sobre pacientes con disfunción renal leve o moderada, ver sección «Posología y forma de administración».

Síndrome serotoninérgico / síndrome neuroléptico maligno. Como con otros agentes serotoninérgicos, el tratamiento con duloxetina puede provocar un síndrome serotoninérgico o un síndrome neuroléptico maligno (SNM), potencialmente peligrosos para la vida, especialmente cuando se administra junto con otros agentes serotoninérgicos (incluyendo ISRS, IRSN, antidepresivos tricíclicos o triptanes), agentes que alteran el metabolismo de la serotonina, como los inhibidores de la MAO, o con fármacos antipsicóticos u otros antagonistas de la dopamina que puedan afectar los sistemas de neurotransmisores serotoninérgicos (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir alteraciones del estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad del sistema nervioso autónomo (por ejemplo, taquicardia, presión arterial «lábil» e hipertermia), alteraciones neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia, falta de coordinación) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos, diarrea). En su forma más grave, el síndrome serotoninérgico puede asemejarse al síndrome neuroléptico maligno, que incluye hipertermia, rigidez muscular, aumento de la creatincinasa sérica, inestabilidad autónoma con posibles fluctuaciones rápidas de signos vitales y alteraciones del estado mental.

Si el tratamiento concomitante con duloxetina y otros agentes serotoninérgicos/neurolépticos que puedan afectar los sistemas de neurotransmisores serotoninérgicos y/o dopaminérgicos es clínicamente justificado, se recomienda una vigilancia estrecha del paciente, especialmente al iniciar el tratamiento o aumentar la dosis.

Hypericum perforatum (Hierba de San Juan). Las reacciones adversas pueden ser más frecuentes cuando se administra Revival® junto con productos a base de plantas que contienen Hypericum perforatum (Hypericum perforatum).

Suicidio.

Trastorno depresivo mayor y trastorno de ansiedad generalizada. La depresión se asocia con un riesgo aumentado de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (manifestaciones suicidas). Este riesgo persiste hasta que se logre una remisión significativa. Dado que la mejoría puede no ocurrir durante las primeras semanas de tratamiento o más, los pacientes deben mantenerse bajo estrecha vigilancia hasta que mejoren. La experiencia clínica general indica que el riesgo de suicidio puede aumentar en las primeras etapas de la recuperación.

Otros trastornos psiquiátricos, para cuyo tratamiento está indicada la duloxetina, también pueden asociarse con un riesgo aumentado de manifestaciones suicidas. Además, estas condiciones pueden coexistir con el trastorno depresivo mayor. Por lo tanto, las precauciones recomendadas para pacientes con trastorno depresivo mayor deben aplicarse también a pacientes con otros trastornos psiquiátricos. Los pacientes con antecedentes de manifestaciones suicidas o que presenten pensamientos suicidas intensos antes del inicio del tratamiento tienen un riesgo aumentado de desarrollar pensamientos o conductas suicidas y deben mantenerse bajo vigilancia estrecha durante el tratamiento. Un metaanálisis de estudios clínicos controlados con placebo sobre el uso de antidepresivos en trastornos psiquiátricos mostró un riesgo aumentado de conductas suicidas con antidepresivos en comparación con placebo en pacientes menores de 25 años. Se han notificado casos de ideas y conductas suicidas durante el tratamiento con duloxetina o inmediatamente después de la interrupción del tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»). Es necesario un control estrecho de los pacientes, especialmente aquellos en alto riesgo, durante todo el tratamiento, particularmente al inicio y al cambiar la dosis. Los pacientes y quienes los cuidan deben informarse sobre la necesidad de vigilar cualquier empeoramiento clínico, aparición de pensamientos o conductas suicidas o cambios inusuales en el comportamiento, y sobre la necesidad de buscar ayuda médica inmediatamente si aparecen estos síntomas.

Dolor neuropático periférico diabético. Se han notificado casos aislados de pensamientos y conductas suicidas durante el tratamiento con duloxetina o inmediatamente después de su interrupción, como con otros medicamentos con acción farmacológica similar (antidepresivos). En cuanto a los factores de riesgo de suicidio en la depresión, ver la sección anterior. Los médicos deben informar a los pacientes sobre la necesidad de notificar cualquier sensación de preocupación.

Uso en niños y adolescentes menores de 18 años. No debe administrarse duloxetina para el tratamiento de niños menores de 18 años. En estudios clínicos, la conducta suicida (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y la hostilidad (principalmente agresividad, conducta opositiva y enojo) se observaron con mayor frecuencia en niños y adolescentes que recibieron antidepresivos en comparación con aquellos que recibieron placebo.

Sangrado. Se han notificado alteraciones en la hemostasia, como moretones (especialmente púrpura) y sangrado gastrointestinal, con ISRS e IRSN, incluyendo duloxetina. La duloxetina puede aumentar el riesgo de sangrado posparto (ver subsección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Debe tenerse precaución en pacientes que toman anticoagulantes y/o medicamentos que puedan afectar la función plaquetaria (por ejemplo, AINE o ácido acetilsalicílico), así como en pacientes con diatesis hemorrágica conocida.

Hiponatremia. Se han notificado casos de hiponatremia con el uso de duloxetina, incluyendo casos con niveles séricos de sodio por debajo de 110 mmol/l. La hiponatremia puede estar relacionada con el síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética. La mayoría de los casos de hiponatremia se han observado en pacientes de edad avanzada, especialmente en combinación con condiciones que alteran el equilibrio hídrico. Debe administrarse el medicamento con precaución a pacientes con riesgo aumentado de hiponatremia (pacientes de edad avanzada, pacientes con cirrosis hepática, deshidratación o que reciben diuréticos).

Síndrome de abstinencia. Los síntomas de abstinencia ocurren con frecuencia, especialmente tras la interrupción repentina del tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»). El riesgo de síntomas de abstinencia con ISRS e IRSN depende de varios factores, incluyendo la duración y dosis del tratamiento, así como la velocidad de reducción de la dosis. Las reacciones adversas más comunes se describen en la sección «Reacciones adversas». Generalmente, estos síntomas son leves o moderados, aunque en algunos pacientes pueden ser graves. Suelen aparecer en los primeros días tras la interrupción del tratamiento, aunque se han notificado casos en pacientes que, por descuido, omitieron una dosis. En general, estos síntomas desaparecen espontáneamente en dos semanas, aunque en algunos pacientes pueden persistir más tiempo (2-3 meses o más). Por lo tanto, se recomienda reducir gradualmente la dosis de duloxetina al finalizar el tratamiento durante al menos 2 semanas, según las necesidades del paciente (ver sección «Posología y forma de administración»).

Aquietud / inquietud psicomotriz. El uso de duloxetina se ha asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una sensación subjetiva desagradable o ansiosa de inquietud y la necesidad de moverse, a menudo acompañada de incapacidad para permanecer sentado o quieto. Este fenómeno es más probable durante las primeras semanas de tratamiento. En pacientes que desarrollen estos síntomas, aumentar la dosis puede ser perjudicial.

Disfunción sexual. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) / inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) pueden provocar síntomas de disfunción sexual (ver sección «Reacciones adversas»). Se han notificado casos de disfunción sexual prolongada, en los que los síntomas persistieron a pesar de la interrupción del tratamiento con ISRS/IRSN.

Hepatitis / aumento de enzimas hepáticas. Se han notificado casos de afectación hepática, incluyendo aumentos significativos de las enzimas hepáticas (>10 veces el límite superior normal), hepatitis y ictericia con el uso de duloxetina (ver sección «Reacciones adversas»). La mayoría ocurrieron durante los primeros meses de tratamiento. La afectación hepática suele tener un patrón hepatocelular. Debe administrarse duloxetina con precaución a pacientes que toman medicamentos que puedan provocar daño hepático.

Pacientes de edad avanzada. Los datos sobre el uso de duloxetina en dosis de 120 mg en pacientes mayores con trastorno depresivo mayor y trastorno de ansiedad generalizada son limitados. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar la dosis máxima a pacientes de edad avanzada (ver sección «Posología y forma de administración»).

Medicamentos que contienen duloxetina. La duloxetina, bajo diferentes nombres comerciales, se utiliza para varios indicaciones (dolor neuropático diabético, trastorno depresivo mayor, trastorno de ansiedad generalizada e incontinencia urinaria por estrés). Debe evitarse el uso simultáneo de varios de estos medicamentos.

Presencia de sacarosa. Este medicamento contiene sacarosa. No debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, o deficiencia de sacarasa-isomaltasa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Fertilidad. En estudios en animales, la duloxetina no afectó la fertilidad masculina, y en mujeres solo se observaron efectos a dosis que provocaron toxicidad materna.

Embarazo. Los estudios en animales mostraron que la toxicidad reproductiva con niveles de exposición sistémica (AUC) de duloxetina inferiores a la exposición clínica máxima. En estudios sobre el efecto de la duloxetina en el feto durante el primer trimestre del embarazo, no se obtuvieron resultados concluyentes sobre un riesgo aumentado de malformaciones congénitas graves, especialmente cardiacas. Se sabe que el uso de duloxetina en etapas tardías del embarazo (a partir de la semana 20 hasta el parto) se asocia con un riesgo aumentado de parto prematuro. Los datos observacionales indican un riesgo aumentado (menos de dos veces) de sangrado posparto si se usa duloxetina durante el mes previo al parto. Datos epidemiológicos sugieren que el uso de ISRS durante el embarazo, especialmente en etapas tardías, puede aumentar el riesgo de hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido (HPN). Aunque la relación entre HPN y el tratamiento con IRSN no se ha estudiado, este riesgo potencial no puede descartarse para la duloxetina, dada su acción farmacológica (inhibición de la recaptación de serotonina).

Como con otros medicamentos serotoninérgicos, los recién nacidos pueden presentar síntomas de abstinencia si la madre usó duloxetina antes del parto. Estos síntomas incluyen hipotonía, temblor, hiperexcitabilidad, dificultad para tragar, depresión respiratoria y crisis epilépticas. En la mayoría de los casos, estos síntomas se observan inmediatamente después del nacimiento o en los primeros días de vida. La duloxetina solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio esperado para la madre justifica el riesgo potencial para el feto. Las mujeres que toman duloxetina deben informar a su médico si quedan embarazadas o planean quedar embarazadas.

Lactancia. Según un estudio realizado en seis madres lactantes que no amamantaron a sus hijos, la duloxetina penetra muy débilmente en la leche materna en humanos. La dosis estimada para el lactante (1 mg por kg de peso corporal) representa aproximadamente el 0,14 % de la dosis materna (ver sección «Farmacocinética»). La seguridad del uso de duloxetina en niños es desconocida; por lo tanto, no se recomienda el uso de Revival® durante la lactancia.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto de la duloxetina en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Revival® puede provocar efectos sedantes y mareo. Por lo tanto, si aparecen sedación o mareo, los pacientes deben evitar actividades potencialmente peligrosas, como conducir o operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Trastorno depresivo mayor. La dosis inicial y de mantenimiento recomendada es de
60 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos. Se han evaluado dosis superiores a 60 mg una vez al día, hasta una dosis máxima de 120 mg por día, desde el punto de vista de la seguridad. Sin embargo, no existen datos clínicos que demuestren que los pacientes que no responden a la dosis inicial recomendada puedan beneficiarse del aumento de la dosis.

La respuesta terapéutica suele observarse tras 2-4 semanas de tratamiento.

Tras lograr un efecto antidepresivo sostenido, se recomienda continuar el tratamiento durante varios meses para prevenir recaídas. En pacientes que responden a la duloxetina y que tienen antecedentes de episodios recurrentes de trastorno depresivo mayor, debe considerarse un tratamiento prolongado adicional con una dosis de 60-120 mg por día.

Trastorno de ansiedad generalizada. La dosis inicial recomendada es de 30 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos. En pacientes con respuesta insuficiente al tratamiento, la dosis debe aumentarse hasta 60 mg por día, que es la dosis de mantenimiento habitual en la mayoría de los pacientes.

En pacientes con trastorno depresivo mayor asociado, tanto la dosis inicial como la de mantenimiento es de 60 mg una vez al día (véanse las recomendaciones de dosificación anteriores).

Dosis de hasta 120 mg por día han demostrado ser eficaces y han sido evaluadas desde el punto de vista de la seguridad en ensayos clínicos. Por tanto, en aquellos pacientes con respuesta insuficiente a la dosis de 60 mg, puede considerarse un aumento de la dosis hasta 90 o 120 mg.

El aumento de la dosis debe basarse en la respuesta clínica y la tolerabilidad. Tras consolidar la respuesta, se recomienda continuar el tratamiento durante varios meses para prevenir recaídas.

Dolor neuropático periférico diabético. La dosis inicial y la dosis de mantenimiento recomendada es de 60 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos. El uso del medicamento en dosis superiores a 60 mg una vez al día, hasta una dosis máxima de 120 mg por día, administradas en dosis divididas uniformemente, ha sido evaluado desde el punto de vista de la seguridad en ensayos clínicos. La concentración plasmática de duloxetina muestra una gran variabilidad individual (véase la sección «Farmacocinética»). Por lo tanto, algunos pacientes que no responden adecuadamente a la dosis de 60 mg podrían beneficiarse de una dosis más alta. El resultado del tratamiento debe evaluarse tras 2 meses. En pacientes con respuesta inicial inadecuada, es poco probable obtener una respuesta adicional tras este período.

Debe evaluarse periódicamente el beneficio terapéutico (al menos cada 3 meses) (véase la sección «Farmacodinámica»).

Pacientes de edad avanzada. No se recomienda ajustar la dosis únicamente por edad en pacientes ancianos. Sin embargo, debe tenerse precaución al tratar a personas mayores, especialmente al usar Revival® en dosis de 120 mg por día en trastorno depresivo mayor o trastorno de ansiedad generalizada, ya que los datos disponibles son limitados (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Propiedades farmacodinámicas»).

Pacientes con insuficiencia hepática. Revival® no debe administrarse a pacientes con enfermedad hepática que pueda provocar insuficiencia hepática (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Contraindicaciones»).

Pacientes con insuficiencia renal. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30-80 ml/min). Revival® no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min, véase la sección «Contraindicaciones»).

Interrupción del tratamiento. Debe evitarse la interrupción brusca del tratamiento. La dosis debe reducirse gradualmente durante un período de al menos una a dos semanas para reducir el riesgo de aparición de síntomas de abstinencia. Si aparecen síntomas insoportables tras la reducción de la dosis o tras la interrupción del tratamiento, puede reiniciarse el medicamento a la dosis previamente establecida. Posteriormente, el médico puede continuar reduciendo la dosis, pero de forma más gradual.

Niños.

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de la duloxetina en niños (menores de 18 años); por lo tanto, el medicamento no debe administrarse a esta población de edad.

Sobredosis.

Síntomas. Se han notificado casos de sobredosis con duloxetina en dosis de hasta 5400 mg, como monoterapia o en combinación con otros medicamentos. Se han registrado casos fatales, principalmente en sobredosis mixtas, así como con la administración de duloxetina en dosis de aproximadamente 1000 mg. Los signos y síntomas de sobredosis (duloxetina sola o en combinación con otros medicamentos) incluyen somnolencia, coma, síndrome serotoninérgico, convulsiones, vómitos y taquicardia.

Tratamiento. No se conocen antídotos específicos. En caso de presentarse síndrome serotoninérgico, es necesario un tratamiento específico (ciproheptadina y/o control de la temperatura). Debe verificarse la permeabilidad de las vías respiratorias. Se recomienda el monitoreo cardíaco y el control de los signos vitales principales, junto con las medidas sintomáticas y de soporte adecuadas. El lavado gástrico puede ser adecuado si se realiza inmediatamente después de la ingestión o con fines sintomáticos. El carbón activado reduce la absorción del medicamento. La duloxetina tiene un gran volumen de distribución en el organismo, por lo que la diuresis forzada, la hemoperfusión y la perfusión de intercambio plasmático probablemente no serán útiles.

Reacciones adversas.

Lo más frecuente fueron náuseas, dolor de cabeza, sequedad de boca, somnolencia y mareos. La mayoría de las reacciones adversas habituales fueron de intensidad leve o moderada. Aparecieron generalmente al inicio del tratamiento y la mayoría tendieron a desaparecer con la continuación de la terapia.

A continuación se indican las reacciones adversas notificadas en informes espontáneos y durante estudios clínicos controlados con placebo. La evaluación de la frecuencia es: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), raro (≥1/10 000 a <1/1000), muy raro (<1/10 000), desconocido (no puede determinarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones: poco frecuente – laringitis.

Sistema endocrino: raro – hipotiroidismo.

Sistema inmunitario: raro – reacciones anafilácticas, hipersensibilidad.

Trastornos del metabolismo y nutrición: frecuente – disminución del apetito; poco frecuente – hiperglucemia (especialmente en pacientes con diabetes mellitus); raro – deshidratación, hiponatremia, síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética^6.

Trastornos psiquiátricos: frecuente – insomnio, agitación, disminución del libido, ansiedad, visiones anormales y orgasmo anormal, sueños inusuales; poco frecuente – pensamientos suicidas^5,7, trastornos del sueño, bruxismo, desorientación, apatía; raro – conducta suicida^5,7, manía, alucinaciones, agresión y irritabilidad^4.

Sistema nervioso: muy frecuente – dolor de cabeza, somnolencia; frecuente – mareos, letargo, temblor, parestesia; poco frecuente – mioclonía, acatisia^7, nerviosismo, trastornos de atención, disgeusia, discinesia, síndrome de las piernas inquietas, mal sueño; raro – síndrome serotoninérgico^6, convulsiones^1, inquietud psicomotriz^6, trastornos extrapiramidales^6.

Órganos de la vista: frecuente – visión borrosa; poco frecuente – midriasis, trastornos visuales; raro – glaucoma.

Órganos del oído y del laberinto: frecuente – acúfenos^1; poco frecuente – mareos, dolor de oído.

Sistema cardiaco: frecuente – palpitaciones; poco frecuente – taquicardia, arritmia supraventricular, principalmente fibrilación auricular; desconocido – cardiomiopatía por estrés (cardiomiopatía de Takotsubo).

Sistema vascular: frecuente – aumento de la presión arterial^3, sofocos; poco frecuente – hipertensión arterial^3,7, hipotensión ortostática^2, pérdida de conciencia^2, sensación de frío en extremidades; raro – crisis hipertensiva^3,6.

Aparato respiratorio, tórax y mediastino: frecuente – bostezos; poco frecuente – espasmo laríngeo, epistaxis; raro – enfermedad pulmonar intersticial^10, neumonía eosinofílica^6.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuente – náuseas, sequedad de boca; frecuente – vómitos, dispepsia, meteorismo, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea; poco frecuente – hemorragia gastrointestinal^7, gastroenteritis, eructos, gastritis, disfagia; raro – estomatitis, mal olor de boca, presencia de sangre en heces, colitis microscópica^9.

Hígado y vías biliares: poco frecuente – aumento de enzimas hepáticas (ALT, AST, fosfatasa alcalina), hepatitis^3, lesión hepática aguda; raro – ictericia^6, insuficiencia hepática^6.

Piel y tejido subcutáneo: frecuente – sudoración aumentada, erupción cutánea; poco frecuente – sudoración nocturna, dermatitis de contacto, urticaria, sudor frío, fotosensibilidad, tendencia aumentada a la formación de hematomas; raro – angioedema^6, síndrome de Stevens-Johnson^6; muy raro – vasculitis cutánea.

Sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo: frecuente – dolor musculoesquelético, espasmo muscular; poco frecuente – contracciones musculares, sensación de rigidez muscular; raro – trismo.

Riñón y vejiga urinaria: frecuente – disuria, polaquiuria; poco frecuente – retención urinaria, dificultad para iniciar la micción, nicturia, poliuria, disminución del flujo urinario; raro – olor anormal de la orina.

Sistema reproductivo y glándulas mamarias: frecuente – disfunción eréctil, alteración o retardo de la eyaculación; poco frecuente – trastornos menstruales, disfunción sexual, hemorragia ginecológica, dolor testicular; raro – síntomas de menopausia, galactorrea, hiperprolactinemia, hemorragia posparto^6.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: frecuente – fatiga, caídas^8; poco frecuente – dolor torácico^7, malestar general, sensación de frío, escalofríos, sed, debilidad, sensación de calor, alteración de la marcha.

Investigaciones: frecuente – disminución de peso; poco frecuente – aumento de peso, aumento de la creatinfosfocinasa en sangre, aumento del nivel de potasio en sangre; raro – aumento del nivel de colesterol en sangre.

1 Los casos de convulsiones y acúfenos se observaron tras la interrupción del tratamiento.

2 Los casos de hipotensión ortostática y pérdida de conciencia se observaron principalmente al inicio del tratamiento.

3 Véase la sección «Precauciones de uso».

4 Se notificaron casos de agresión e irritabilidad al inicio del tratamiento y tras la interrupción del mismo.

5 Se notificaron casos de pensamientos y conductas suicidas durante el tratamiento con duloxetina o inmediatamente después de su interrupción (véase la sección «Precauciones de uso»).

6 Frecuencia establecida a partir de estudios poscomercialización que no se observaron en estudios clínicos controlados con placebo.

7 Estadísticamente no significativamente diferentes del placebo.

8 Los casos de caídas fueron más frecuentes en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años).

9 Frecuencia calculada a partir de todos los datos de los estudios clínicos.

10 Evaluación de frecuencia basada en estudios clínicos controlados con placebo.

Descripción de reacciones adversas específicas. La interrupción del tratamiento con duloxetina (especialmente si es repentina) conduce frecuentemente a la aparición de síntomas de abstinencia. Los mareos, alteraciones sensoriales (incluyendo parestesias o sensación de descarga eléctrica, especialmente en la cabeza), trastornos del sueño (incluyendo insomnio y alucinaciones vívidas), fatiga, somnolencia, agitación o ansiedad, náuseas y/o vómitos, temblor, dolor de cabeza, mialgia, irritabilidad, diarrea e hipersudoración son las reacciones más frecuentemente notificadas.

Generalmente, estos fenómenos fueron de intensidad leve o moderada y desaparecieron espontáneamente; sin embargo, en algunos pacientes pudieron ser graves y/o prolongados. Por tanto, si no hay necesidad de continuar el tratamiento con duloxetina, se recomienda suspender el tratamiento de forma gradual, reduciendo la dosis progresivamente (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

En la fase aguda de 12 semanas de tres estudios clínicos con duloxetina en pacientes con dolor neuropático diabético, se observaron aumentos pequeños pero estadísticamente significativos en los niveles de glucosa en sangre en ayunas en los pacientes tratados con duloxetina. El nivel de HbA1c fue estable tanto en los pacientes que recibieron duloxetina como en el grupo placebo. En la fase de mantenimiento de estos estudios, que duró hasta 52 semanas, se observó un aumento del nivel de HbA1c tanto en el grupo de duloxetina como en el grupo de atención habitual, aunque el aumento medio en el grupo de tratamiento con duloxetina fue del 0,3 %. También se observó un ligero aumento en los niveles de glucosa en sangre en ayunas y colesterol total en los pacientes tratados con duloxetina, mientras que en estos análisis de laboratorio se observó una ligera disminución en el grupo de atención habitual. El intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca en pacientes que recibieron duloxetina no fue diferente al de los pacientes que recibieron placebo. No se observaron diferencias clínicamente significativas en las mediciones de QT, PR, QRS o QTcB entre los pacientes que recibieron duloxetina y los que recibieron placebo.

El perfil de reacciones adversas de la duloxetina en niños y adolescentes es similar al observado en adultos. En niños que recibieron duloxetina se observó una disminución media del peso corporal de 0,1 kg durante 10 semanas de estudio, en comparación con un aumento medio de 0,9 kg en los pacientes del grupo placebo. Posteriormente, durante 4-6 meses, los pacientes recuperaron en promedio el crecimiento esperado según los datos de la población de referencia de su edad y sexo.

En estudios de hasta 9 meses de duración, se observó una disminución media general del 1 % en la talla (disminución del 2 % en niños de 7-11 años y aumento del 0,3 % en adolescentes de 12-17 años) en pacientes pediátricos tratados con duloxetina.

Notificación de reacciones adversas sospechosas. La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Vigilancia Farmacológica, disponible en: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar a temperatura no superior a 25 °C, en el envase original para protegerlo de la humedad, y en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 cápsulas por blíster; 3 o 9 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Medocemí Limited / Medochemie Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Konstantinoupoleos 1-10, Limassol, 3011, Chipre /
Konstantinoupoleos 1-10, Limassol, 3011, Cyprus.