Реверанца

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РЕВЕРАНЦА (REVERANTZA)

Состав:

действующие вещества: олмесартан медоксомил; амлодипин бензолсульфонат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит олмесартана медоксомила 20 мг, амлодипина бензолсульфоната 6,944 мг, что эквивалентно амлодипину 5 мг;

или олмесартана медоксомила 40 мг, амлодипина бензолсульфоната 6,944 мг, что эквивалентно амлодипину 5 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

пленочная оболочка (20 мг/5 мг) содержит: спирт поливиниловый, частично гидролизованный (Е 1203), диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль (Е 1521), тальк (Е 553b).

пленочная оболочка (40 мг/5 мг) содержит: спирт поливиниловый, частично гидролизованный (Е 1203), диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль (Е 1521), тальк (Е 553b), оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

для дозировки 20 мг/5 мг: белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «L» с одной стороны, гладкие с другой, диаметром 6,1 мм;

для дозировки 40 мг/5 мг: желтые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «I» с одной стороны, гладкие с другой, диаметром 8,1 мм.

Фармакотерапевтическая группа.

Сердечно-сосудистая система. Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Комбинации блокаторов рецепторов ангиотензина II. Антагонисты ангиотензина II и блокаторы кальциевых каналов. Код АТХ С09D В02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Реверанца — это комбинированный лекарственный препарат, в состав которого входит олмесартана медоксомил — антагонист рецепторов ангиотензина II и амлодипина бецилат — блокатор кальциевых каналов. Сочетание этих двух действующих веществ проявляет синергический эффект и способствует более выраженному снижению артериального давления, чем каждое действующее вещество по отдельности.

В 8-недельном двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом факторном исследовании с участием 1940 пациентов (71 % пациентов — европеоидной расы и 29 % — других рас) было показано, что применение олмесартана медоксомила/амлодипина приводило к существенно более выраженному снижению диастолического и систолического артериального давления по сравнению с монотерапией соответствующими компонентами. Среднее снижение систолического/диастолического артериального давления характеризовалось дозозависимостью: 24/14 мм рт. ст. (20 мг/5 мг), 25/16 мм рт. ст. (40 мг/5 мг).

Олмесартана медоксомил/амлодипин 40 мг/5 мг снижал систолическое/диастолическое артериальное давление в положении пациента сидя дополнительно на 2,5/1,7 мм рт. ст. по сравнению с олмесартана медоксомилом/амлодипином 20 мг/5 мг.

Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых значений артериального давления (< 140/90 мм рт. ст. у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, и < 130/80 мм рт. ст. у диабетиков), составила 42,5 %, 51 %, 0 % для олмесартана медоксомила/амлодипина 20 мг/5 мг и 40 мг/5 мг соответственно.

Основной гипотензивный эффект олмесартана медоксомила/амлодипина обычно достигался в течение первых 2 недель терапии.

Во втором двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании изучалась эффективность добавления амлодипина к схеме лечения пациентов европеоидной расы с недостаточной реакцией организма на монотерапию олмесартаном медоксомилом в дозе 20 мг в течение 8 недель.

У пациентов, которые продолжали получать только олмесартана медоксомил 20 мг, систолическое/диастолическое артериальное давление снизилось на 10,6/7,8 мм рт. ст. в течение следующих 8 недель. При добавлении 5 мг амлодипина за 8 недель удалось достичь снижения систолического/диастолического артериального давления на 16,2/10,6 мм рт. ст. (р = 0,0006). Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых значений артериального давления (< 140/90 мм рт. ст. у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, и < 130/80 мм рт. ст. у диабетиков), составила 44,5 % для комбинации 20 мг/5 мг по сравнению с 28,5 % для 20 мг олмесартана медоксомила.

В ходе последующих исследований оценивали эффективность добавления различных доз олмесартана медоксомила к схеме лечения пациентов европеоидной расы с недостаточной реакцией организма на монотерапию амлодипином в дозе 5 мг в течение 8 недель.

У пациентов, которые продолжали получать только амлодипин 5 мг, систолическое/диастолическое артериальное давление снизилось на 9,9/5,7 мм рт. ст. в течение следующих 8 недель. Добавление 20 мг олмесартана медоксомила привело к снижению систолического/диастолического артериального давления на 15,3/9,3 мм рт. ст., добавление 40 мг олмесартана медоксомила — на 16,7/9,5 мм рт. ст. (р < 0,0001).

Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых значений артериального давления (<140/90 мм рт. ст. у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, и < 130/80 мм рт. ст. у диабетиков), составила 29,9 % в группе монотерапии амлодипином в дозировке 5 мг, 53,5 % для олмесартана медоксомила/амлодипина 20 мг/5 мг и 50,5 % для олмесартана медоксомила/амлодипина 40 мг/5 мг.

Рандомизированные данные по пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, позволяющие сравнить результаты комбинированной терапии препаратом Реверанца в средних дозах с эффектом от повышения дозы амлодипина и олмесартана при монотерапии, отсутствуют.

Результаты трёх исследований подтверждают, что гипотензивный эффект олмесартана медоксомила/амлодипина при частоте приёма 1 раз в сутки сохранялся при интервале между приёмами 24 часа, при этом соотношение между минимальным и максимальным значениями систолического и диастолического артериального давления варьировало от 71 % до 82 %. Эффективность препарата в течение суток была подтверждена при амбулаторном мониторинге артериального давления.

Гипотензивный эффект олмесартана медоксомила/амлодипина не зависел от возраста и пола, а также от наличия у пациентов сахарного диабета.

В двух открытых нерандомизированных расширенных исследованиях стабильная эффективность олмесартана медоксомила/амлодипина 40 мг/5 мг была показана у 49–67 % пациентов через один год применения.

Олмесартана медоксомил (действующее вещество препарата Реверанца)

Олмесартана медоксомил, входящий в состав препарата Реверанца, является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II первого типа (AT1). В организме олмесартана медоксомил быстро превращается в фармакологически активный метаболит — олмесартан. Ангиотензин II — это основной вазоактивный гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), играющий важную роль в патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II приводит к сужению сосудов, стимуляции синтеза и высвобождения альдостерона, кардиостимуляции и почечной реабсорбции натрия. Олмесартан подавляет сосудосуживающее и альдостеронсекретирующее действие ангиотензина II путём блокировки рецепторов AT1 в тканях, включая гладкие мышцы сосудов и надпочечники. Действие олмесартана не зависит от источника и пути синтеза ангиотензина II. Селективный антагонизм по отношению к рецепторам AT1 ангиотензина II приводит к увеличению уровня ренина в плазме крови и концентрации ангиотензина I и ангиотензина II, а также к некоторому снижению уровня альдостерона в плазме крови. При артериальной гипертензии олмесартана медоксомил вызывает длительное дозозависимое снижение артериального давления.

При его применении не зафиксировано развитие артериальной гипотензии после применения первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном применении и рецидива артериальной гипертензии после прекращения применения.

При применении олмесартана медоксомила больным с артериальной гипертензией 1 раз в сутки происходит эффективное и плавное снижение артериального давления в течение 24-часового интервала между приёмами.

Уровень антигипертензивного действия при применении препарата 1 или 2 раза в сутки в одной и той же суточной дозе был одинаковым. Максимальное снижение артериального давления достигается через 8 недель после начала лечения, хотя существенный гипотензивный эффект наблюдается уже через 2 недели лечения.

Влияние олмесартана медоксомила на заболеваемость и смертность не установлено.

Рандомизированное исследование применения олмесартана для профилактики диабетической микроальбуминурии (ROADMAP), проведённое с участием 4447 пациентов с диабетом 2 типа с нормальным уровнем альбуминурии и как минимум одним дополнительным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, проводилось с целью выяснить, может ли терапия олмесартаном замедлить появление микроальбуминурии. В период наблюдения с медианой 3,2 года пациенты принимали олмесартан или плацебо дополнительно к другим антигипертензивным средствам, за исключением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА).

В первичной конечной точке исследования продемонстрировано значительное снижение риска по времени появления микроальбуминурии в пользу олмесартана. После коррекции по различиям в АД это снижение риска перестало быть статистически значимым. У 8,2 % (178 из 2160) пациентов в группе олмесартана и у 9,8 % (210 из 2139) в группе плацебо развилась микроальбуминурия.

Во вторичной конечной точке сердечно-сосудистые заболевания отмечались у 96 пациентов (4,3 %), принимавших олмесартан, и у 94 пациентов (4,2 %), получавших плацебо. Частота смертности от сердечно-сосудистых заболеваний была выше в группе олмесартана по сравнению с группой плацебо (15 пациентов (0,7 %) и 3 пациента (0,1 %)), несмотря на схожую частоту возникновения инсульта без летального исхода (14 пациентов (0,6 %) и 8 пациентов (0,4 %)), инфаркта миокарда без летального исхода (17 пациентов (0,8 %) и 26 пациентов (1,2 %)) и смертности, не связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями (11 пациентов (0,5 %) и 12 пациентов (0,5 %)). Общая смертность в группе олмесартана была выше (26 пациентов (1,2 %) и 15 пациентов (0,7 %)), главным образом за счёт более высокой смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

В исследовании ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) изучали влияние олмесартана на исходы почечных и сердечно-сосудистых заболеваний у 577 рандомизированных пациентов в Японии и Китае с диабетом 2 типа и явно выраженной нефропатией. В течение периода наблюдения с медианой 3,1 года пациенты принимали олмесартан или плацебо дополнительно к другим антигипертензивным средствам, включая ингибиторы АПФ.

Первичная объединённая конечная точка (время первого появления удвоения сывороточного креатинина, почечная болезнь в терминальной стадии, смерть от всех причин) была достигнута у 116 пациентов в группе олмесартана (41,1 %) и у 129 пациентов, получавших плацебо (45,4 %) (HR 0,97 (95 % ДИ от 0,75 до 1,24); p = 0,791). Вторичная комбинированная сердечно-сосудистая конечная точка была достигнута у 40 пациентов, принимавших олмесартан (14,2 %), и у 53 пациентов, получавших плацебо (18,7 %). Данная комбинированная сердечно-сосудистая конечная точка включала смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у 10 (3,5 %) пациентов, принимавших олмесартан, и у 3 (1,1 %) пациентов, получавших плацебо; общий показатель смертности составил 19 (6,7 %) и 20 (7,0 %), инсульт без летального исхода — 8 (2,8 %) и 11 (3,9 %) и инфаркт миокарда без летального исхода — 3 (1,1 %) и 7 (2,5 %) соответственно.

Амлодипин (действующее вещество препарата Реверанца)

Амлодипин, входящий в состав препарата Реверанца, является блокатором кальциевых каналов и тормозит трансмембранный перенос ионов кальция через потенциалзависимые каналы L-типа в сердце и гладкой мускулатуре. Экспериментальные данные свидетельствуют, что амлодипин взаимодействует как с участками связывания дигидропиридинов, так и с другими участками. Амлодипин обладает относительной вазоселективностью и больше влияет на клетки гладкой мускулатуры сосудов, чем на кардиомиоциты. Гипотензивный эффект амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкомышечные клетки артерий, что способствует уменьшению периферического сопротивления сосудов и, следовательно, снижению артериального давления.

При артериальной гипертензии амлодипин вызывает длительное дозозависимое снижение артериального давления. Развитие артериальной гипотензии после приёма первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном лечении или рецидива артериальной гипертензии после прекращения лечения не наблюдалось.

После приёма в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин обеспечивает эффективное снижение артериального давления в положении пациента лёжа, сидя и стоя. Длительное применение амлодипина не связано с существенными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме крови. У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах уменьшал сопротивление почечных сосудов и повышал скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и эффективную скорость потока плазмы крови в почках, не изменяя фильтрационной фракции и не провоцируя развитие протеинурии.

В исследованиях гемодинамики у пациентов с сердечной недостаточностью, а также в клинических исследованиях со стресс-тестом при сердечной недостаточности (классы II–IV по NYHA) амлодипин не ухудшал состояние участников исследования, оцениваемое по переносимости нагрузок, фракции выброса левого желудочка, а также по клиническим признакам и симптомам.

В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (классы III–IV по NYHA), принимавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не увеличивает риск летального исхода или объединённого риска смертности и заболеваемости у пациентов с сердечной недостаточностью.

В последующем длительном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина с участием пациентов с сердечной недостаточностью (NYHA, III и IV) без клинических симптомов или объективных данных, свидетельствующих об ишемической болезни сердца, при лечении ингибиторами АПФ, препаратами наперстянки и диуретиками в постоянных дозах амлодипин не влиял на общую смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в частности. В данной

группе пациентов отмечалось увеличение случаев развития отёка лёгких, связанного с приёмом амлодипина, однако статистически значимых различий частоты фактов усугубления сердечной недостаточности по сравнению с плацебо не наблюдалось.

Профилактическая терапия инфаркта миокарда (ALLHAT)

Для сравнения новых видов лекарственной терапии было проведено двойное слепое рандомизированное исследование заболеваемости и смертности под названием «Исследование применения антигипертензивной и липидоснижающей терапии для профилактики инфаркта миокарда» (ALLHAT): амлодипин в дозе 2,5–10 мг в сутки (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприл в дозе 10–40 мг в сутки (ингибитор АПФ) как терапия первого выбора и тиазидный диуретик хлорталидон в дозе 12,5–25 мг в сутки при артериальной гипертензии от лёгкой до умеренной степени тяжести. Все 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет были рандомизированы и находились под наблюдением в среднем в течение 4,9 года. У пациентов был как минимум один дополнительный фактор риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), включая перенесённые ранее инфаркт миокарда или инсульт (более 6 месяцев до отбора) или наличие других сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) атеросклеротического происхождения (всего 51,5 %), сахарный диабет 2 типа (36,1 %), уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) < 35 мг/дл (11,6 %), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20,9 %), курение в настоящее время (21,9 %).

Первичной конечной точкой исследования было сочетание ИБС со смертельным исходом или инфаркт миокарда без смертельного исхода. Значимых различий по первичной конечной точке исследования между терапией амлодипином и хлорталидоном не было: ОР 0,98 95 % ДИ (0,90–1,07) р = 0,65. Что касается вторичных конечных точек исследования, частота развития сердечной недостаточности (компонент комбинированной конечной точки сердечно-сосудистого заболевания) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2 % и 7,7 %, ОР 1,38, 95 % ДИ [1,25–1,52] p < 0,001). Однако значимых различий по смертности от всех причин между терапией амлодипином и хлорталидоном не было (ОР 0,96 95 % ДИ [0,89–1,02] p = 0,20).

Другая информация

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II изучалось в двух масштабных, рандомизированных, контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET представляло собой исследование, проведённое с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием в анамнезе или диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D представляло собой исследование, проведённое с участием пациентов с диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Данные исследования не выявили значимого благоприятного влияния на исходы почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от них, тогда как по сравнению с монотерапией наблюдался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. С учётом схожести фармакодинамических свойств, эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и БРА.

Совместное применение ингибиторов АПФ и БРА противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) — это исследование, проведённое для выявления положительного эффекта от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или БРА пациентам с диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или тем, кто имеет оба заболевания. Данное исследование было прекращено досрочно в связи с повышенным риском неблагоприятных последствий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и случаи возникновения

инсульта были чаще в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо, а сообщения о нежелательных явлениях и серьёзных нежелательных явлениях (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение функции почек) были чаще в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо.

Фармакокинетика.

После перорального применения препарата Реверанца максимальная концентрация (Сmax) олмесартана медоксомила и амлодипина в плазме крови достигается через 1,5–2 и 6–8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания двух действующих веществ препарата Реверанца соответствуют их скорости и всасыванию при применении по отдельности. Биодоступность олмесартана медоксомила и амлодипина в составе лекарственного средства Реверанца не зависит от приёма пищи.

Олмесартана медоксомил (действующее вещество препарата Реверанца)

Всасывание и распределение

Олмесартана медоксомил — это пролекарство. Оно быстро превращается в фармакологически активный метаболит — олмесартан — под действием эстераз в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови во время всасывания в желудочно-кишечном тракте. В плазме крови или в продуктах выведения неизменённый олмесартана медоксомил или боковая цепь медоксомильной группы не обнаруживались. Средняя абсолютная биодоступность олмесартана в виде таблеток составляла 25,6 %.

Средняя Сmax олмесартана в плазме крови достигается примерно через 2 часа после перорального приёма. Концентрация олмесартана в плазме крови увеличивается примерно линейно с увеличением однократной дозы до 80 мг.

Пища оказывает минимальное влияние на биодоступность олмесартана, поэтому олмесартана медоксомил можно применять независимо от приёма пищи.

Клинически значимых различий в фармакокинетике олмесартана в зависимости от пола не выявлено.

Олмесартан активно связывается с белками крови (99,7 %), однако риск клинически значимого конкурентного взаимодействия с другими препаратами, активно связывающимися с белками крови, достаточно низок, подтверждением этого является отсутствие такого взаимодействия между олмесартана медоксомилом и варфарином. Олмесартан незначительно связывается с клетками крови. Средний объём распределения после внутривенного введения невысок (16–29 л).

Метаболизм и выведение

Общий плазменный клиренс олмесартана обычно составляет 1,3 л/час (коэффициент вариации 19 %), он относительно невелик по сравнению с печеночным кровотоком (примерно 90 л/час).

После однократного перорального приёма олмесартана медоксомила, меченого изотопом 14С, 10–16 % радиоактивного вещества наблюдалось в моче (большая часть — в течение 24 часов после приёма), а оставшееся радиоактивное вещество выводилось с калом. На основании системной доступности, составляющей 25,6 %, можно рассчитать, что абсорбированный олмесартан выводится как почками (примерно 40 %), так и через гепатобилиарную систему (примерно 60 %). Вся обнаруженная радиоактивность была идентифицирована как олмесартан. Других значимых метаболитов найдено не было. Кишечно-печеночная рециркуляция олмесартана минимальна. Поскольку большая часть олмесартана выводится с желчью, его применение пациентам с билиарной обструкцией противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Терминальный период полувыведения олмесартана после многократного перорального приёма колеблется от 10 до 15 часов. Состояние равновесия достигается после приёма первых нескольких доз, а через 14 дней многократного приёма дальнейшей кумуляции не наблюдается. Почечный клиренс составлял примерно 0,5–0,7 л/час и не зависел от дозы препарата.

Лекарственные взаимодействия

Лекарственное средство колесевелам, связывающее желчные кислоты.

Совместный приём 40 мг олмесартана медоксомила и 3750 мг колесевелама гидрохлорида у здоровых добровольцев приводил к снижению Cmax на 28 % и снижению площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) на 39 % для олмесартана. Меньшее влияние, снижение Cmax и AUC на 4 % и 15 % соответственно, наблюдалось, когда олмесартана медоксомил назначали за 4 часа до приёма колесевелама гидрохлорида. Период полувыведения олмесартана снижался на 50–52 % независимо от того, назначались препараты совместно или приём олмесартана проводился за 4 часа до приёма колесевелама гидрохлорида (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Амлодипин (действующее вещество препарата Реверанца)

Всасывание и распределение

После перорального применения терапевтических доз амлодипина он хорошо всасывается, его Cmax в крови достигается через 6–12 часов. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 64–80 %. Объём распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что почти 97,5 % циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Приём пищи на процесс всасывания амлодипина не влияет.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения из плазмы крови однократной суточной дозы колеблется от 35 до 50 часов. Амлодипин в значительной степени метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Приблизительно 60 % принятой дозы выводится с мочой, из них 10 % — в неизменённом виде.

Олмесартана медоксомил и амлодипин (действующие вещества препарата Реверанца)

Отдельные группы пациентов

Дети (до 18 лет)

Данных о фармакокинетике у детей нет.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

Доказано, что при артериальной гипертензии AUC олмесартана в состоянии равновесия у пациентов пожилого возраста (65–75 лет) и старческого возраста (старше 75 лет) больше на 35 % и приблизительно на 44 % соответственно по сравнению с более молодыми пациентами (см. раздел «Способ применения и дозы»). Это можно объяснить наличием умеренной почечной недостаточности у таких пациентов. Однако для пациентов пожилого возраста рекомендуется тот же режим дозирования, что и для других пациентов, однако при этом рекомендуется с осторожностью повышать дозу препарата.

Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови у пациентов пожилого возраста и у молодых пациентов одинаково. У пациентов пожилого возраста наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к повышению AUC и увеличению продолжительности периода полувыведения. Повышение AUC и продолжительность периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовали прогнозам для пациентов этой возрастной группы (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек AUC в состоянии равновесия была больше приблизительно на 62 %, 82 % и 179 % при лёгкой, умеренной и тяжёлой степени соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Амлодипин в значительной степени метаболизируется до неактивных метаболитов. 10 % вещества выводится с мочой в неизменённом виде. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью нарушения функции почек. Таким пациентам амлодипин можно назначать в обычных дозах. Амлодипин не выводится при помощи гемодиализа.

Нарушение функции печени

После однократного перорального приёма значения AUC олмесартана были на 6 % и на 65 % выше у пациентов с нарушением функции печени лёгкой или умеренной степени соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная фракция олмесартана через 2 часа после приёма у здоровых добровольцев, у пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени составляла 0,26 %, 0,34 % и 0,41 % соответственно. При многократном применении средняя AUC олмесартана у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести была на 65 % выше, чем у здоровых добровольцев. Средние значения Сmax олмесартана у пациентов с нарушением функции печени и здоровых добровольцев были схожи. Олмесартана медоксомил не изучался у пациентов с тяжёлыми нарушениями печени (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Доступны лишь очень ограниченные клинические данные по применению амлодипина пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени. У пациентов с нарушением функции печени наблюдается снижение клиренса амлодипина и удлинение периода полувыведения, что приводит к увеличению AUC приблизительно на 40–60 % (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Доклинические данные по безопасности

С учётом доклинического профиля токсичности каждого действующего вещества, повышение токсичности для комбинированного препарата не ожидается, поскольку эти вещества влияют на разные органы: олмесартана медоксомил действует на почки, а амлодипин — на сердце.

В 3-месячном исследовании токсичности комбинированного препарата олмесартана медоксомила/амлодипина на крысах при многократном приёме внутрь были зафиксированы следующие изменения: снижение эритроцитарных параметров и изменения в почках (оба этих эффекта могут быть вызваны олмесартана медоксомилом), изменения в кишечнике (увеличение просвета и диффузное утолщение слизистой оболочки подвздошной и ободочной кишки), надпочечниках (гипертрофия клеток клубочковой зоны коры и вакуолизация клеток пучковой зоны), а также гипертрофия протоков молочных желёз, которая может быть вызвана амлодипином. Эти изменения не дополняют ранее полученные данные о токсичности отдельных компонентов препарата и не свидетельствуют о появлении новых токсических эффектов или о наличии синергической токсичности.

Олмесартана медоксомил (действующее вещество препарата Реверанца)

В исследованиях хронической токсичности на крысах и собаках эффекты олмесартана медоксомила были схожи с таковыми других антагонистов рецепторов AT1 и ингибиторов АПФ: повышение уровня мочевины (BUN) и креатинина в крови, снижение массы сердца, снижение эритроцитарных параметров (концентрация эритроцитов и гемоглобина, гематокрит), гистологические признаки поражения почек (регенеративные поражения почечного эпителия, утолщение базальной мембраны, расширение канальцев). Эти побочные реакции, вызванные фармакологическим действием олмесартана медоксомила, наблюдались также в доклинических исследованиях с другими антагонистами рецептора AT1 и ингибиторами АПФ и могут быть уменьшены путём перорального приёма хлорида натрия. У обоих видов животных наблюдали повышенную активность ренина в плазме крови и гипертрофию/гиперплазию юкстагломерулярных клеток почек. Эти изменения, являющиеся типичным эффектом класса ингибиторов АПФ и других антагонистов рецептора AT1, вероятно, не имеют клинической значимости.

Подобно другим антагонистам рецептора AT1, олмесартана медоксомил увеличивает частоту хромосомных разрывов в культуре клеток in vitro. Однако подобные эффекты были воспроизведены в нескольких исследованиях in vivo, где олмесартана медоксомил применяли в очень высоких пероральных дозах, вплоть до 2000 мг/кг. В целом данные всестороннего исследования на генотоксичность говорят о том, что генотоксическое действие олмесартана при клиническом применении маловероятно.

В рамках 2-летнего исследования на крысах или 6-месячного исследования канцерогенности на трансгенных мышах не было выявлено канцерогенных свойств олмесартана медоксомила.

В исследованиях токсичности по отношению к репродуктивным органам у крыс олмесартана медоксомил не влиял на фертильность и не оказывал тератогенного действия. Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, после экспозиции олмесартана медоксомила выживаемость потомства была снижена, а у самок, получавших препарат на поздних сроках беременности и во время лактации, отмечалась дилатация почечных лоханок. Как и другие гипотензивные препараты, олмесартана медоксомил был более токсичен для беременных кроликов, чем для беременных крыс, однако при этом не оказывал фетотоксического действия.

Амлодипин (действующее вещество препарата Реверанца)

Репродуктивная токсичность

Исследования репродуктивной функции на крысах и мышах выявили задержку наступления родов, увеличение времени потуг и снижение выживаемости потомства при приёме доз, приблизительно в 50 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу для человека, рассчитанную на 1 кг массы тела (мг/кг).

Нарушение фертильности

Влияния на фертильность у крыс, получавших амлодипин (самцы в течение 64 дней, самки за 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг/кг/сут (в 8 раз* превышает максимальную рекомендованную дозу для человека, составляющую 10 мг, пересчитанную на мг/м²), выявлено не было. В ходе другого исследования, в котором самцы крыс получали амлодипина бецилат в течение 30 дней в дозах, сопоставимых с дозой для человека в пересчёте на мг/м², было отмечено снижение концентрации фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в плазме крови, а также снижение плотности спермы, уменьшение количества зрелых сперматид и клеток Сертоли.

Канцерогенез, мутагенез

Исследования на крысах и мышах, получавших лечение амлодипином с пищей в течение двух лет в концентрациях, рассчитанных для воспроизведения доз 0,5, 1,25 и 2,5 мг/кг/сут, не выявили признаков канцерогенности. Наибольшая доза (для мышей эквивалентна максимальной рекомендованной дозе 10 мг, пересчитанной на мг/м², а для крыс — в два раза выше максимальной рекомендованной дозы) была близка к максимальной переносимой дозе для мышей, но не для крыс.

Исследования мутагенности не выявили связанных с препаратом эффектов на уровне генов или хромосом.

*При массе тела пациента 50 кг.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение эссенциальной гипертензии.

Лекарственное средство Реверанца показано пациентам, у которых монотерапия олмесартаном медоксомилом или амлодипином не обеспечивает необходимого контроля артериального давления (см. разделы «Фармакодинамика», «Способ применения и дозы»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам, производным дигидропиридина или к любой из вспомогательных веществ препарата.

− Беременность и планирование беременности (см. разделы «Особенности применения», «Применение в период беременности или лактации»).

− Тяжелая печеночная недостаточность и непроходимость желчных путей (см. раздел «Фармакокинетика»).

− Одновременное применение препарата Реверанца и лекарственных средств, содержащих алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Фармакодинамика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В связи с наличием в составе амлодипина препарат Реверанца также противопоказан пациентам, у которых:

− тяжелая артериальная гипотензия;

− шок (включая кардиогенный шок);

− нарушение оттока крови из левого желудочка (например, при стенозе аорты тяжелой степени);

− гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Потенциальные взаимодействия, вызванные сочетанием с лекарственным средством Реверанца

Следует быть осторожным при одновременном применении

Другие гипотензивные средства

Гипотензивный эффект препарата Реверанца может усиливаться при одновременном применении других гипотензивных лекарственных средств (например, альфа-блокаторов, диуретиков).

Потенциальные взаимодействия, связанные с действующим веществом препарата Реверанца — олмесартаном медоксомилом

Совместное применение не рекомендуется

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II или алискирен

Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада РААС, связанная с одновременным применением ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена, приводит к увеличению частоты побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного лекарственного средства, действующего на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания», «Особенности применения»).

Препараты, влияющие на уровень калия

Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, добавками калия, заменителями соли, содержащими калий, или с другими лекарственными средствами, которые могут повысить уровень калия (например, гепарин, ингибиторы АПФ), может привести к увеличению концентрации калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»). При назначении препаратов, влияющих на уровень калия, в сочетании с препаратом Реверанца рекомендуется контроль сывороточной концентрации калия.

Препараты лития

При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ, редко — с антагонистами рецепторов ангиотензина II, наблюдалось обратимое повышение сывороточной концентрации лития и его токсичности. В связи с этим не рекомендуется одновременное применение препарата Реверанца и препаратов лития (см. раздел «Особенности применения»). При необходимости одновременного применения препарата Реверанца и препаратов лития рекомендуется регулярный контроль уровня лития в сыворотке крови.

Совместное применение требует осторожности

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (> 3 г в сутки) и неселективные НПВС

При назначении антагонистов ангиотензина II совместно с НПВС возможно ослабление гипотензивного эффекта. Кроме того, одновременное применение антагонистов ангиотензина II и НПВС может повышать риск нарушения функции почек и приводить к увеличению сывороточной концентрации калия. Поэтому при такой комбинированной терапии рекомендуется регулярно оценивать функцию почек, а также следить за достаточной гидратацией пациента.

Лекарственное средство колесевелам, связывающее желчные кислоты

Одновременное применение гидрохлорида колесевелама, связывающего желчные кислоты, уменьшает системное воздействие и Cmax олмесартана в плазме крови, а также снижает период полувыведения. Прием олмесартана медоксомила как минимум за 4 часа до приема гидрохлорида колесевелама уменьшает эффект лекарственного взаимодействия. Следует рассмотреть возможность приема олмесартана медоксомила как минимум за 4 часа до приема гидрохлорида колесевелама (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дополнительная информация

Отмечено умеренное снижение биодоступности олмесартана медоксомила после лечения антацидами (гидроксидом магния и гидроксидом алюминия).

Олмесартан медоксомил существенно не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина или фармакокинетику дигоксина. Одновременное применение олмесартана медоксомила с правастатином не приводит к клинически значимым изменениям фармакокинетики этих препаратов у здоровых добровольцев.

Не выявлено клинически значимого ингибирующего действия олмесартана на ферменты 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 цитохрома Р450 человека in vitro, также зафиксирован минимальный или нулевой индуцирующий эффект в отношении активности цитохрома Р450 у крыс. Таким образом, клинически значимых взаимодействий между олмесартаном и лекарственными средствами, метаболизм которых осуществляется вышеуказанными ферментами системы цитохромов P450, ожидать не следует.

Потенциальные взаимодействия, связанные с действующим веществом препарата Реверанца — амлодипином

Влияние других лекарственных средств на действие амлодипина

Ингибиторы CYP3A4

При одновременном применении амлодипина со сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеаз, азольными фунгицидами, макролидами типа эритромицина или кларитромицина, верапамилом или дилтиаземом) действие амлодипина может значительно усиливаться, что также может привести к повышению риска возникновения артериальной гипотензии. Клинические проявления таких фармакокинетических изменений могут быть более выраженными у пожилых пациентов. Существует повышенный риск артериальной гипотензии. Рекомендуется тщательное обследование пациентов. Может потребоваться клиническое наблюдение и коррекция дозы.

Индукторы CYP3A4

При одновременном применении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому следует контролировать артериальное давление и регулировать дозу как во время, так и после сопутствующей терапии, особенно при комбинированной терапии со сильными индукторами CYP3A4 (такими как рифампицин, зверобой обыкновенный).

Прием амлодипина вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может повышаться биодоступность препарата, что проявляется усилением его гипотензивного действия.

Дантролен (инфузия)

В ходе экспериментов на лабораторных животных после приема верапамила и внутривенного введения дантролена наблюдались фибрилляция желудочков и кардиоваскулярный коллапс с летальным исходом вследствие развития гиперкалиемии. В связи с риском развития гиперкалиемии у пациентов, склонных к развитию злокачественной гипертермии, а также на фоне терапии злокачественной гипертермии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин.

Влияние амлодипина на действие других лекарственных средств

Гипотензивный эффект амлодипина суммируется с гипотензивным эффектом других препаратов, снижающих артериальное давление.

В ходе клинических исследований лекарственных взаимодействий амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Симвастатин

Одновременный прием многократных доз амлодипина по 10 мг и симвастатина по 80 мг приводил к увеличению воздействия симвастатина на 77 % по сравнению с приемом только симвастатина. Доза симвастатина для пациентов, принимающих амлодипин, не должна превышать 20 мг в сутки.

Такролимус

Существует риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Чтобы избежать токсичности такролимуса, при комбинированном применении амлодипина необходим регулярный мониторинг уровня такролимуса в крови, а при необходимости — коррекция дозирования.

Циклоспорин

В ходе проспективного клинического исследования с участием пациентов после трансплантации почки наблюдалось увеличение минимального уровня циклоспорина в среднем на 40 % при одновременном применении с амлодипином. Совместное применение препарата Реверанца и циклоспорина может усилить действие циклоспорина. При комбинированном применении с амлодипином следует рассмотреть необходимость контроля минимального уровня циклоспорина в крови, а при необходимости — снизить дозу циклоспорина.

Особенности применения.

Пациенты с гиповолемией или дефицитом натрия

У пациентов с гиповолемией и/или гипонатриемией, возникшей в результате интенсивной терапии диуретиками, ограничения потребления соли с пищей, диареи или рвоты, может развиться симптоматическая гипотензия, особенно после приема первой дозы. Рекомендуется устранить это состояние до начала лечения препаратом Реверанца или обеспечить тщательное медицинское наблюдение за пациентом в начале терапии.

Другие состояния, сопровождающиеся стимуляцией РААС

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек в значительной степени зависят от активности РААС (например, пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью или с заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии), могут реагировать на другие препараты, влияющие на эту систему (такие как антагонисты рецепторов ангиотензина II), острой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией, редко — острой почечной недостаточностью.

Реноваскулярная гипертензия

Существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной функционирующей почки при применении лекарственных средств, влияющих на РААС.

Нарушения функции почек и трансплантация почки

При применении препарата Реверанца пациентам с нарушениями функции почек рекомендуется периодический контроль уровня калия и креатинина в сыворотке крови. Применение препарата Реверанца не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 20 мл/мин). Опыт применения препарата Реверанца пациентам, недавно перенесшим трансплантацию почки, или пациентам с терминальной почечной недостаточностью (например, клиренс креатинина < 12 мл/мин) отсутствует (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»).

Двойная блокада РААС

Сообщалось, что одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискерина увеличивает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС при одновременном применении ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискерина не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если терапия с двойной блокадой РААС является абсолютно необходимой, её следует проводить только под наблюдением специалиста, а также при тщательном контроле функции почек, уровня электролитов и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени увеличивается экспозиция амлодипина и олмесартана медоксомила (см. раздел «Фармакокинетика»). Препарат Реверанца следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Для пациентов с умеренными нарушениями функции печени доза олмесартана медоксомила не должна превышать 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам с нарушениями функции печени прием амлодипина следует начинать с минимальной дозы и соблюдать осторожность как в начале лечения, так и при увеличении дозы. Препарат Реверанца противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Ангионевротический отек кишечника

Сообщалось о кишечном ангионевротическом отеке у пациентов, получавших антагонисты рецепторов ангиотензина II (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после отмены антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если диагностирован кишечный ангионевротический отек, прием Реверанца следует прекратить и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов.

Гиперкалиемия

Как и при применении других антагонистов ангиотензина II и ингибиторов АПФ, при лечении препаратом Реверанца может развиться гиперкалиемия, особенно при нарушении функции почек и/или сердечной недостаточности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам этой группы риска рекомендуется частый контроль уровня сывороточного калия.

Препарат с осторожностью назначают в сочетании с добавками калия, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или с другими лекарственными средствами, которые могут повысить уровень калия (гепарин), при этом рекомендуется регулярный контроль уровня калия в крови.

Препараты лития

Как и при применении других антагонистов ангиотензина II, одновременное применение препарата Реверанца и препаратов лития не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Стеноз устья аорты или митрального клапана; обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и для всех вазодилататоров, в связи с наличием в составе препарата Реверанца амлодипина, рекомендуется соблюдать особую осторожность при назначении пациентам со стенозом устья аорты или митрального клапана или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Первичный альдостеронизм

Пациенты с первичным альдостеронизмом, как правило, не реагируют на гипотензивные препараты, подавляющие ренин-ангиотензиновую систему, поэтому применение препарата Реверанца таким пациентам не рекомендуется.

Сердечная недостаточность

В связи с подавлением ангиотензин-альдостероновой системы возможно нарушение функции почек у предрасположенных к этому пациентов. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от активности РААС, лечение ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина может сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией, редко — острой почечной недостаточностью и/или смертью.

Пациентам с сердечной недостаточностью терапию следует проводить с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) количество сообщений о развитии отека легких в группе амлодипина было выше по сравнению с группой плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует с осторожностью применять пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку эти препараты могут повышать риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы в будущем и смертность.

Синдром, подобный целиакии

В очень редких случаях сообщалось о тяжелой хронической диарее со значительной потерей массы тела, развившейся через несколько месяцев или лет после начала лечения у пациентов, принимавших олмесартан; причиной ее возникновения, вероятно, является местная отсроченная реакция гиперчувствительности. Результаты биопсии кишечника у таких пациентов часто демонстрировали атрофию кишечных ворсинок. Если у пациента во время лечения олмесартаном возникают данные симптомы и при отсутствии других очевидных причин, необходимо немедленно отменить применение олмесартана и не возобновлять его прием. Если диарея не исчезает в течение недели после отмены препарата, следует рассмотреть необходимость консультации соответствующего специалиста (например, гастроэнтеролога).

Этнические различия

Как и для других антагонистов рецепторов ангиотензина II, гипотензивный эффект препарата Реверанца у представителей негроидной расы может быть несколько меньшим, чем у пациентов других рас, возможно, вследствие более высокой распространенности низкого уровня ренина в данной популяции.

Пациенты пожилого возраста

Повышать дозу препарата при лечении пациентов пожилого возраста следует с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Беременность

Антагонисты ангиотензина II противопоказаны во время беременности. Если терапия антагонистами ангиотензина II должна быть продолжена, а пациентка планирует беременность, необходимо применять альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие установленный профиль безопасности при применении во время беременности. Если беременность подтверждается во время лечения антагонистами ангиотензина II, лечение следует немедленно прекратить и при необходимости заменить лекарственное средство другим (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Другое

Как и при применении любых гипотензивных средств, чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемической болезнью сердца или нарушением мозгового кровообращения может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Препарат Реверанца содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой, поэтому считается практически свободным от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность (см. раздел «Противопоказания»).

Данные о применении препарата Реверанца беременным женщинам отсутствуют. Исследования токсичности лекарственного средства Реверанца в отношении репродуктивных органов на животных не проводились.

Олмесартан медоксомил (действующее вещество лекарственного средства Реверанца)

Применение антагонистов ангиотензина II противопоказано беременным женщинам и женщинам, которые планируют беременность (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Эпидемиологические данные о риске тератогенного действия ингибиторов АПФ в I триместре беременности не позволяют сделать конкретных выводов, однако риск подобных эффектов полностью исключить нельзя. Можно предположить, что существует аналогичный риск в отношении антагонистов рецепторов ангиотензина II, поскольку контролируемые эпидемиологические исследования этих препаратов не проводились. Если терапия антагонистами ангиотензина II должна быть продолжена, а пациентка планирует беременность, необходимо применять альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие установленный профиль безопасности при применении во время беременности. Если беременность подтверждается во время лечения антагонистами ангиотензина II, лечение следует немедленно прекратить и при необходимости заменить лекарственное средство другим.

Во II и III триместрах беременности антагонисты рецепторов ангиотензина II оказывают токсическое действие на плод (подавление функции почек, олигогидрамнион, задержка окостенения костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) (см. раздел «Доклинические данные безопасности»).

При приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II во II или III триместре необходим контроль функции почек и процесса окостенения костей черепа у плода с помощью УЗИ. За новорожденными, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует наблюдать на предмет возможной артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Амлодипин (действующее вещество лекарственного средства Реверанца)

Данные, полученные при наблюдении за ограниченным числом беременных женщин, не показали, что амлодипин или другие антагонисты кальциевых рецепторов оказывают вредное влияние на здоровье плода. Однако при этом существует риск удлинения продолжительности родов.

В связи с вышеизложенным, препарат Реверанца не рекомендуется в I триместре беременности и противопоказан во II и III триместрах (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Период кормления грудью

Олмесартан выделяется в молоко лактирующих крыс. Неизвестно, проникает ли олмесартан в грудное молоко человека. Амлодипин экскретируется в грудное молоко человека. Доля материнской дозы, получаемой младенцем, была оценена в интерквартильном диапазоне 3–7 % с максимумом 15 %. Влияние амлодипина на организм младенца неизвестно.

Во время кормления грудью применение препарата Реверанца не рекомендуется, и предпочтение отдается альтернативным терапиям с более доказанным профилем безопасности во время кормления грудью, особенно при кормлении новорожденных и недоношенных младенцев.

Фертильность

Сообщалось о случаях, когда у некоторых пациентов, принимающих блокаторы кальциевых каналов, возникали обратимые биохимические изменения в головке сперматозоида. Клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В исследовании на крысах было выявлено нежелательное действие на фертильность самцов (см. раздел «Доклинические данные безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Реверанца способно незначительно или умеренно влиять на способность управлять транспортными средствами и обслуживать другие механизмы.

Головокружение, головная боль, тошнота или утомляемость могут иногда возникать у пациентов, получающих антигипертензивную терапию, что может ухудшить способность реагировать. Рекомендуется быть осторожным, особенно в начале лечения.

Способ применения и дозы.

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Реверанца — 1 таблетка в сутки.

Лекарственное средство Реверанца 20/5 можно назначать пациентам с недостаточной реакцией организма на монотерапию олмесартаном медоксомилом в дозе 20 мг или амлодипином в дозе 5 мг.

Лекарственное средство Реверанца 40/5 можно назначать пациентам с недостаточной реакцией организма на лекарственное средство Реверанца 20/5.

Перед назначением комбинированного препарата с фиксированными дозами активных компонентов рекомендуется поэтапный подбор доз этих компонентов в виде монопрепаратов. При необходимости возможна прямая замена монопрепаратов на комбинированный препарат.

Для удобства пациенты, получающие олмесартан медоксомил и амлодипин в виде отдельных таблеток, могут быть переведены на таблетки Реверанца, содержащие эти компоненты в аналогичных дозах.

Препарат Реверанца можно принимать независимо от приёма пищи.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)

Как правило, для пациентов пожилого возраста не требуется изменение рекомендуемой дозы препарата, однако повышать дозу следует с осторожностью (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения»).

При увеличении дозы олмесартана медоксомила до максимальной (40 мг в сутки) у пациента следует тщательно контролировать артериальное давление.

Нарушения функции почек

Максимальная доза олмесартана медоксомила для пациентов с нарушениями функции почек лёгкой и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 20–60 мл/мин) составляет 20 мг один раз в сутки, поскольку опыт применения более высоких доз у данной группы пациентов ограничен. Лекарственное средство Реверанца не рекомендуется пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 20 мл/мин) (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения»).

При применении препарата пациентам с нарушениями функции почек умеренной степени рекомендуется контролировать концентрацию калия и креатинина.

Нарушения функции печени

Препарат Реверанца с осторожностью назначают пациентам с нарушениями функции печени лёгкой и умеренной степени тяжести (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения»). При умеренных нарушениях функции печени олмесартан медоксомил назначают в начальной дозе 10 мг один раз в сутки. Максимальная доза для таких пациентов не должна превышать 20 мг один раз в сутки. При одновременной терапии диуретиками и (или) другими гипотензивными препаратами пациентам с нарушениями функции печени рекомендуется тщательное наблюдение за уровнем артериального давления и функцией почек. Опыт применения олмесартана медоксомила пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени отсутствует.

Как и в отношении всех антагонистов кальция, у пациентов с дисфункцией печени удлиняется период полувыведения амлодипина; рекомендации по дозировке не установлены. Поэтому таким пациентам препарат Реверанца следует назначать с осторожностью. Фармакокинетика амлодипина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не изучена. Приём амлодипина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени следует начинать с минимальной дозы и постепенно её повышать. Лекарственное средство Реверанца противопоказано пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Способ применения

Таблетки проглатывают целиком, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды). Таблетки не следует разжёвывать. Препарат рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Реверанца для детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не изучались. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Симптомы

Опыт передозировки комбинацией олмесартана медоксомила/амлодипина отсутствует. Наиболее вероятными последствиями передозировки олмесартана медоксомила являются артериальная гипотензия и тахикардия; брадикардия может возникнуть при парасимпатической (вагусной) стимуляции.

Можно ожидать, что передозировка амлодипином приведёт к чрезмерной периферической вазодилатации с выраженной артериальной гипотензией и, возможно, рефлекторной тахикардией. Сообщалось о выраженной и потенциально продолжительной системной артериальной гипотензии, вплоть до шока, включая летальные исходы.

Редко сообщалось о некардиогенном отёке лёгких как результате передозировки амлодипином, который может проявляться с задержкой (через 24–48 часов после приёма) и требовать искусственной вентиляции лёгких. Ранние реанимационные мероприятия (включая инфузионную терапию) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.

Лечение

Если препарат был принят недавно, показано промывание желудка. У здоровых добровольцев приём активированного угля немедленно или в течение 2 часов после приёма амлодипина внутрь существенно снижает всасывание этого вещества.

При возникновении клинически значимой артериальной гипотензии вследствие передозировки препарата Реверанца требуется активная поддержка сердечно-сосудистой системы, включая тщательный мониторинг функции сердца и лёгких, приподнятое положение нижних конечностей, контроль объёма циркулирующей крови и диуреза. Для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления может быть полезным применение сосудосуживающих средств при отсутствии противопоказаний. Для устранения блокады кальциевых каналов рекомендуется внутривенное введение глюконата кальция.

Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками, его выведение с помощью диализа маловероятно. Информация о возможности выведения олмесартана с помощью диализа отсутствует.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями, возникавшими при применении препарата Реверанца, были периферические отёки (11,3 %), головная боль (5,3 %) и головокружение (4,5 %).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и пострегистрационных исследований безопасности, а также побочные реакции, о которых поступали спонтанные сообщения, представлены в таблице ниже. Кроме этого, в таблице приведены побочные реакции, наблюдавшиеся при применении каждого из действующих компонентов препарата по отдельности (олмесартана медоксомила и амлодипина) с учётом их установленного профиля безопасности.

Побочные реакции перечислены по органам и системам органов и по частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (частоту невозможно установить по имеющимся данным).

MedDRA Органы и системы	Побочное действие	Частота
		Комбинация олмесартана и амлодипина	Олмесартан	Амлодипин
Со стороны крови и лимфатической системы	лейкопения			очень редко
	тромбоцитопения		нечасто	очень редко
Со стороны иммунной системы	аллергическая реакция/гиперчувствительность к препарату	редко		очень редко
	анафилактическая реакция		нечасто
Нарушения со стороны питания и обмена веществ	гипергликемия			очень редко
	гиперкалиемия	нечасто	редко
	гипертриглицеридемия		часто
	гиперурикемия		часто
Со стороны психики	спутанность сознания			редко
	депрессия			нечасто
	бессонница			нечасто
	раздражительность			нечасто
	снижение либидо	нечасто
	изменение настроения (включая тревожность)			нечасто
Со стороны нервной системы	головокружение	часто	часто	часто
	дисгевзия			нечасто
	головная боль	часто	часто	часто (особенно в начале лечения)
	гипертонус			очень редко
	гипоестезия	нечасто		нечасто
	сонливость	нечасто
	парестезия	нечасто		нечасто
	периферическая нейропатия			очень редко
	постуральное головокружение	нечасто
	нарушения сна			нечасто
	сонливость	редко		часто
	потеря сознания	редко		нечасто
	тремор			нечасто
	экстрапирамидные расстройства			частота неизвестна
Со стороны органов зрения	нарушения зрения (включая диплопию)			часто
Со стороны органов слуха и равновесия	шум в ушах			нечасто
	головокружение	нечасто	нечасто
Со стороны сердца	стенокардия		нечасто	нечасто (включая обострение стенокардии)
	аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, мерцательную аритмию)			нечасто
	инфаркт миокарда			очень редко
	учащенное сердцебиение	нечасто		часто
	тахикардия	нечасто
Со стороны сосудов	артериальная гипотензия	нечасто	редко	нечасто
	ортостатическая гипотензия	нечасто
	приливы	редко		часто
	васкулит			очень редко
Со стороны дыхательной системы	бронхит		часто
	кашель	нечасто	часто	нечасто
	одышка	нечасто		часто
	фарингит		часто
	ринит		часто	нечасто
Со стороны пищеварительной системы	абдоминальная боль		часто	часто
	нарушения функции кишечника (включая запор и диарею)			часто
	запор	нечасто
	диарея	нечасто	часто
	сухость во рту	нечасто		нечасто
	диспепсия	нечасто	часто	часто
	гастрит			очень редко
	гастроэнтерит		часто
	гиперплазия десен			очень редко
	тошнота	нечасто	часто	часто
	панкреатит			очень редко
	боль в верхней части живота	нечасто
	рвота	нечасто	нечасто	нечасто
	ангионевротический отек кишечника		редко
	спру-подобная энтеропатия (см. раздел «Особенности применения»)		очень редко
Со стороны печени и желчевыводящих путей	повышение уровня ферментов печени		часто	очень редко (в большинстве случаев на фоне холестаза)
	гепатит			очень редко
	желтуха			очень редко
	аутоиммунный гепатит*		частота неизвестна
Со стороны кожи и ее производных	алопеция			нечасто
	ангионевротический отек		редко	очень редко
	аллергический дерматит		нечасто
	полиморфная эритема			очень редко
	экзантема		нечасто	нечасто
	эксфолиативный дерматит			очень редко
	повышенное потоотделение			нечасто
	фотосенсибилизация			очень редко
	зуд		нечасто	нечасто
	геморрагические высыпания			нечасто
	отек Квинке			очень редко
	высыпания	нечасто	нечасто	нечасто
	изменение цвета кожи			нечасто
	синдром Стивенса-Джонсона			очень редко
	токсический эпидермальный некролиз			частота неизвестна
	крапивница	редко	нечасто	нечасто
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	отек голеней			часто
	артралгия			нечасто
	артрит		часто
	боль в спине	нечасто	часто	нечасто
	спазм мышц	нечасто	редко	часто
	миалгия		нечасто	нечасто
	боль в конечностях	нечасто
	боль в костях		часто
Со стороны почек и мочевыводящих путей	острая почечная недостаточность		редко
	гематурия		часто
	учащенное мочеиспускание			нечасто
	нарушения мочеотделения			нечасто
	никтурия			нечасто
	полакиурия	нечасто
	почечная недостаточность		редко
	инфекции мочевыводящих путей		часто
Со стороны половой системы и молочных желез	эректильная дисфункция/ импотенция	нечасто		нечасто
	гинекомастия			нечасто
Общие нарушения	астения	нечасто	нечасто	часто
	боль в области грудной клетки		часто	нечасто
	отек лица	редко	нечасто
	усталость	часто	часто	часто
	гриппоподобное состояние		часто
	сонливость		редко
	недомогание		нечасто	нечасто
	отек	часто		очень часто
	боль		часто	нечасто
	периферический отек	часто	часто
	отек мягких тканей	часто
Результаты дополнительных исследований	повышение уровня креатинина в крови	нечасто	редко
	повышение уровня креатинфосфокиназы в крови		часто
	снижение уровня калия в крови	нечасто
	повышение уровня мочевины в крови		часто
	повышение уровня мочевой кислоты в крови	нечасто
	повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы в крови	нечасто
	снижение массы тела			нечасто
	увеличение массы тела			нечасто

*В пострегистрационный период сообщалось о случаях развития аутоиммунного гепатита с латентным периодом от нескольких месяцев до нескольких лет, которые были обратимыми после отмены олмесартана.

Сообщалось о нескольких случаях рабдомиолиза, временная связь которого с приемом блокаторов рецепторов ангиотензина II была установлена. У пациентов, принимавших амлодипин, сообщалось о нескольких случаях развития экстрапирамидного синдрома.

Сообщение о предполагаемых нежелательных побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 2 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО «Чайкафарма Высококачественные лекарственные средства».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1172, г. София, бул. Г. М. Димитров, № 1, Болгария.