Reveranza
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L’USO MEDICINALE DEL MEDICINALE REVERANTZA
Composizione:
Principio attivo: olmesartan medoxomil; amlodipina besilato;
1 compressa rivestita con film contiene olmesartan medoxomil 20 mg, amlodipina besilato 6,944 mg, corrispondente a 5 mg di amlodipina;
oppure olmesartan medoxomil 40 mg, amlodipina besilato 6,944 mg, corrispondente a 5 mg di amlodipina;
Eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosa, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;
Rivestimento film (20 mg/5 mg): alcool polivinilico parzialmente idrolizzato (E 1203), biossido di titanio (E 171), glicole polietilenico (E 1521), talco (E 553b).
Rivestimento film (40 mg/5 mg): alcool polivinilico parzialmente idrolizzato (E 1203), biossido di titanio (E 171), glicole polietilenico (E 1521), talco (E 553b), ossido di ferro giallo (E 172).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali proprietà fisico-chimiche:
Dosaggio 20 mg/5 mg: compresse bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con incisione «L» su un lato, lisce sull'altro, diametro 6,1 mm;
Dosaggio 40 mg/5 mg: compresse gialle, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con incisione «I» su un lato, lisce sull'altro, diametro 8,1 mm.
Gruppo farmacoterapeutico.
Apparato cardiovascolare. Farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Combinazioni di antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Antagonisti dell'angiotensina II e bloccanti dei canali del calcio. Codice ATC C09D B02.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Reveranza è un medicinale combinato contenente olmesartan medoxomil – un antagonista del recettore dell'angiotensina II – e amlodipina besilato – un bloccante dei canali del calcio. La combinazione di queste due sostanze attive produce un effetto sinergico e determina una maggiore riduzione della pressione arteriosa rispetto a ciascuna sostanza attiva somministrata singolarmente.
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo e disegno fattoriale della durata di 8 settimane, condotto su 1940 pazienti (71 % di razza caucasica e 29 % di altre razze), è stato dimostrato che l'associazione olmesartan medoxomil/amlodipina determina una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa sistolica e diastolica rispetto alla monoterapia con i singoli componenti. La riduzione media della pressione arteriosa sistolica/diastolica mostrava una dipendenza dalla dose: 24/14 mmHg (20 mg/5 mg), 25/16 mmHg (40 mg/5 mg).
L'associazione olmesartan medoxomil/amlodipina 40 mg/5 mg riduceva ulteriormente la pressione arteriosa sistolica/diastolica in posizione seduta di 2,5/1,7 mmHg rispetto all'associazione olmesartan medoxomip/amlodipina 20 mg/5 mg.
La percentuale di pazienti che raggiungevano i valori obiettivo della pressione arteriosa (< 140/90 mmHg nei pazienti non diabetici e < 130/80 mmHg nei pazienti diabetici) era del 42,5 %, 51 %, 0 % per olmesartan medoxomil/amlodipina 20 mg/5 mg e 40 mg/5 mg rispettivamente.
L'effetto ipotensivo principale di olmesartan medoxomil/amlodipina viene generalmente raggiunto entro le prime 2 settimane di terapia.
In un secondo studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, è stata valutata l'efficacia dell'aggiunta di amlodipina al regime terapeutico di pazienti di razza caucasica con risposta inadeguata alla monoterapia con olmesartan medoxomil alla dose di 20 mg per 8 settimane.
Nei pazienti che hanno continuato a ricevere solo olmesartan medoxomil 20 mg, la pressione arteriosa sistolica/diastolica si è ridotta di 10,6/7,8 mmHg nelle successive 8 settimane. L'aggiunta di 5 mg di amlodipina ha permesso di ottenere una riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di 16,2/10,6 mmHg dopo 8 settimane (p = 0,0006). La percentuale di pazienti che raggiungevano i valori obiettivo della pressione arteriosa (< 140/90 mmHg nei pazienti non diabetici e < 130/80 mmHg nei pazienti diabetici) era del 44,5 % per la combinazione 20 mg/5 mg rispetto al 28,5 % per 20 mg di olmesartan medoxomil.
In ulteriori studi è stata valutata l'efficacia dell'aggiunta di diverse dosi di olmesartan medoxomil al regime terapeutico di pazienti di razza caucasica con risposta inadeguata alla monoterapia con amlodipina alla dose di 5 mg per 8 settimane.
Nei pazienti che hanno continuato a ricevere solo amlodipina 5 mg, la pressione arteriosa sistolica/diastolica si è ridotta di 9,9/5,7 mmHg nelle successive 8 settimane. L'aggiunta di 20 mg di olmesartan medoxomil ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di 15,3/9,3 mmHg, mentre l'aggiunta di 40 mg di olmesartan medoxomil ha determinato una riduzione di 16,7/9,5 mmHg (p < 0,0001).
La percentuale di pazienti che raggiungevano i valori obiettivo della pressione arteriosa (< 140/90 mmHg nei pazienti non diabetici e < 130/80 mmHg nei pazienti diabetici) era del 29,9 % nel gruppo di monoterapia con amlodipina alla dose di 5 mg, del 53,5 % per olmesartan medoxomil/amlodipina 20 mg/5 mg e del 50,5 % per olmesartan medoxomil/amlodipina 40 mg/5 mg.
Non sono disponibili dati randomizzati su pazienti con ipertensione arteriosa non controllata che permettano di confrontare i risultati della terapia combinata con Reveranza a dosi medie con l'effetto dell'aumento della dose di amlodipina e olmesartan medoxomil in monoterapia.
I risultati di tre studi confermano che l'effetto ipotensivo di olmesartan medoxomil/amlodipina somministrato una volta al giorno è mantenuto con un intervallo di 24 ore tra le somministrazioni, con un rapporto tra valori minimi e massimi della pressione arteriosa sistolica e diastolica compreso tra il 71 % e l'82 %. L'efficacia del medicinale durante il giorno è stata confermata mediante monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa.
L'effetto ipotensivo di olmesartan medoxomil/amlodipina non dipende dall'età e dal sesso né dalla presenza di diabete nei pazienti.
In due studi aperti non randomizzati, l'efficacia sostenuta di olmesartan medoxomil/amlodipina 40 mg/5 mg è stata dimostrata nel 49-67 % dei pazienti dopo un anno di trattamento.
Olmesartan medoxomil (sostanza attiva del medicinale Reveranza)
Olmesartan medoxomil, contenuto nel medicinale Reveranza, è un antagonista selettivo del recettore dell'angiotensina II di tipo 1 (AT1). Nel corpo, olmesartan medoxomil si trasforma rapidamente nel metabolita farmacologicamente attivo olmesartan. L'angiotensina II è l'ormone vasocostrittore primario del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), che svolge un ruolo importante nella fisiopatologia dell'ipertensione arteriosa. L'angiotensina II induce vasocostrizione, stimola la sintesi e il rilascio di aldosterone, ha effetti cardiostimolanti e induce la riassunzione renale di sodio. Olmesartan inibisce gli effetti vasocostrittori e aldosterone-secreto dell'angiotensina II bloccando i recettori AT1 nei tessuti, compresi i muscoli lisci vascolari e le ghiandole surrenali. L'azione di olmesartan non dipende dalla fonte o dalla via di sintesi dell'angiotensina II. L'antagonismo selettivo dei recettori AT1 dell'angiotensina II porta ad un aumento del livello di renina nel plasma e della concentrazione di angiotensina I e angiotensina II, nonché ad una lieve riduzione del livello di aldosterone nel plasma. Nell'ipertensione arteriosa, olmesartan medoxomil determina una riduzione prolungata della pressione arteriosa dipendente dalla dose.
Non sono stati osservati episodi di ipotensione arteriosa dopo la prima dose, segni di tachifilassi con l'uso prolungato o recidiva dell'ipertensione arteriosa dopo l'interruzione del trattamento.
Quando olmesartan medoxomil viene somministrato una volta al giorno ai pazienti con ipertensione arteriosa, si ottiene una riduzione efficace e graduale della pressione arteriosa nell'arco di 24 ore tra le somministrazioni.
L'effetto antipertensivo ottenuto con il medicinale somministrato una o due volte al giorno alla stessa dose giornaliera è stato simile. La massima riduzione della pressione arteriosa si ottiene dopo 8 settimane di trattamento, sebbene un effetto ipotensivo significativo sia osservabile già dopo 2 settimane di terapia.
L'effetto di olmesartan medoxomil sulla morbosità e mortalità non è stato stabilito.
Uno studio randomizzato sull'uso di olmesartan per la prevenzione della microalbuminuria diabetica (ROADMAP), condotto su 4447 pazienti con diabete di tipo 2 e livello normale di albuminuria e almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, è stato effettuato per determinare se la terapia con olmesartan possa ritardare l'insorgenza della microalbuminuria. Durante un periodo di osservazione con mediana di 3,2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo in aggiunta ad altri agenti antipertensivi, ad eccezione degli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) o dei bloccanti dei recettori dell'angiotensina II (BRA).
Il punto finale primario dello studio ha dimostrato una significativa riduzione del rischio di insorgenza della microalbuminuria a favore di olmesartan. Dopo aggiustamento per differenze nella pressione arteriosa, questa riduzione del rischio non è più risultata statisticamente significativa. La microalbuminuria si è sviluppata nell'8,2 % (178 su 2160) dei pazienti nel gruppo olmesartan e nel 9,8 % (210 su 2139) nel gruppo placebo.
Nel punto finale secondario, le malattie cardiovascolari sono state osservate in 96 pazienti (4,3 %) che assumevano olmesartan e in 94 pazienti (4,2 %) che assumevano placebo. L'incidenza di mortalità per malattie cardiovascolari è stata più alta nel gruppo olmesartan rispetto al gruppo placebo (15 pazienti (0,7 %) e 3 pazienti (0,1 %)), nonostante una simile incidenza di ictus non fatale (14 pazienti (0,6 %) e 8 pazienti (0,4 %)), infarto miocardico non fatale (17 pazienti (0,8 %) e 26 pazienti (1,2 %)) e mortalità non cardiovascolare (11 pazienti (0,5 %) e 12 pazienti (0,5 %)). La mortalità totale nel gruppo olmesartan è stata più alta (26 pazienti (1,2 %) e 15 pazienti (0,7 %)), principalmente a causa di una maggiore mortalità per malattie cardiovascolari.
Nello studio ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) è stato valutato l'effetto di olmesartan sugli esiti renali e cardiovascolari in 577 pazienti randomizzati in Giappone e Cina con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica conclamata. Durante un periodo di osservazione con mediana di 3,1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo in aggiunta ad altri agenti antipertensivi, compresi inibitori dell'ACE.
Il punto finale primario combinato (tempo alla prima comparsa del raddoppio della creatininemia sierica, malattia renale allo stadio terminale, morte per qualsiasi causa) è stato raggiunto in 116 pazienti nel gruppo olmesartan (41,1 %) e in 129 pazienti che assumevano placebo (45,4 %) (HR 0,97 (IC 95 % da 0,75 a 1,24); p = 0,791). Il punto finale secondario combinato cardiovascolare è stato raggiunto in 40 pazienti che assumevano olmesartan (14,2 %) e in 53 pazienti che assumevano placebo (18,7 %). Questo punto finale combinato cardiovascolare includeva mortalità per malattie cardiovascolari in 10 (3,5 %) pazienti che assumevano olmesartan e in 3 (1,1 %) pazienti che assumevano placebo; la mortalità totale era del 19 (6,7 %) e 20 (7,0 %), ictus non fatale – 8 (2,8 %) e 11 (3,9 %) e infarto miocardico non fatale – 3 (1,1 %) e 7 (2,5 %) rispettivamente.
Amlodipina (sostanza attiva del medicinale Reveranza)
Amlodipina, contenuta nel medicinale Reveranza, è un bloccante dei canali del calcio e inibisce il trasporto transmembrana degli ioni calcio attraverso i canali di tipo L dipendenti dal potenziale nel cuore e nella muscolatura liscia. Dati sperimentali indicano che amlodipina interagisce sia con i siti di legame delle diidropiridine che con altri siti. Amlodipina ha una relativa selettività vascolare e influenza maggiormente le cellule della muscolatura liscia vascolare rispetto ai cardiomiociti. L'effetto ipotensivo di amlodipina è dovuto all'azione rilassante diretta sulle cellule muscolari lisce delle arterie, che determina una riduzione della resistenza vascolare periferica e, di conseguenza, una riduzione della pressione arteriosa.
Nell'ipertensione arteriosa, amlodipina determina una riduzione prolungata della pressione arteriosa dipendente dalla dose. Non sono stati osservati episodi di ipotensione arteriosa dopo la prima dose, segni di tachifilassi con il trattamento prolungato o recidiva dell'ipertensione arteriosa dopo l'interruzione del trattamento.
Dopo somministrazione alle dosi terapeutiche, amlodipina determina una riduzione efficace della pressione arteriosa in posizione supina, seduta e ortostatica nei pazienti con ipertensione arteriosa. Il trattamento prolungato con amlodipina non è associato a cambiamenti significativi della frequenza cardiaca o dei livelli di catecolammine nel plasma. Nei pazienti con ipertensione arteriosa e funzione renale normale, amlodipina alle dosi terapeutiche riduce la resistenza dei vasi renali e aumenta la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) e la velocità effettiva del flusso plasmatico renale, senza alterare la frazione di filtrazione né indurre proteinuria.
Negli studi emodinamici su pazienti con insufficienza cardiaca, così come negli studi clinici con test da sforzo in pazienti con insufficienza cardiaca (classe II-IV NYHA), amlodipina non ha peggiorato lo stato dei partecipanti, valutato in base alla tolleranza allo sforzo, alla frazione di eiezione del ventricolo sinistro e ai segni e sintomi clinici.
In uno studio controllato con placebo (PRAISE) su pazienti con insufficienza cardiaca (classe III-IV NYHA) che assumevano digossina, diuretici e inibitori dell'ACE, è stato dimostrato che amlodipina non aumenta il rischio di esito fatale né il rischio combinato di mortalità e morbosità nei pazienti con insufficienza cardiaca.
In un ulteriore studio a lungo termine controllato con placebo (PRAISE-2) su amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA III e IV) senza sintomi clinici o dati oggettivi di malattia coronarica ischemica, trattati con inibitori dell'ACE, digitale e diuretici a dosi costanti, amlodipina non ha avuto effetto sulla mortalità generale né sulla mortalità specifica per malattie cardiovascolari. In questo gruppo di pazienti è stato osservato un aumento degli episodi di edema polmonare associati all'assunzione di amlodipina, ma non sono stati osservati differenze statisticamente significative nell'incidenza di peggioramento dell'insufficienza cardiaca rispetto al placebo.
Terapia preventiva dell'infarto miocardico (ALLHAT)
Per confrontare nuovi tipi di terapia farmacologica, è stato condotto uno studio in doppio cieco randomizzato sulla morbosità e mortalità chiamato «Trial per l'uso di terapie antiipertensive e ipolipemizzanti per la prevenzione dell'infarto miocardico» (ALLHAT): amlodipina alla dose di 2,5-10 mg al giorno (bloccante dei canali del calcio) o lisinopril alla dose di 10-40 mg al giorno (inibitore dell'ACE) come terapia di prima scelta e il diuretico tiazidico clortalidone alla dose di 12,5-25 mg al giorno nell'ipertensione arteriosa da lieve a moderata. Tutti i 33357 pazienti con ipertensione arteriosa di età superiore a 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per un periodo medio di 4,9 anni. I pazienti avevano almeno un ulteriore fattore di rischio per la malattia coronarica (CAD), inclusi infarto miocardico o ictus pregressi (più di 6 mesi prima dell'arruolamento) o presenza di altre malattie cardiovascolari (CVD) di origine aterosclerotica (totale 51,5 %), diabete di tipo 2 (36,1 %), colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C) < 35 mg/dl (11,6 %), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata mediante elettrocardiogramma o ecocardiogramma (20,9 %), fumo attuale (21,9 %).
Il punto finale primario dello studio era la combinazione di CAD con esito fatale o infarto miocardico non fatale. Non sono state osservate differenze significative riguardo al punto finale primario tra la terapia con amlodipina e quella con clortalidone: RR 0,98 IC 95 % (0,90-1,07) p = 0,65. Per quanto riguarda i punti finali secondari dello studio, l'incidenza di insufficienza cardiaca (componente del punto finale combinato cardiovascolare) è stata significativamente più alta nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2 % e 7,7 %, RR 1,38, IC 95 % [1,25-1,52] p < 0,001). Tuttavia, non sono state osservate differenze significative riguardo alla mortalità per tutte le cause tra la terapia con amlodipina e quella con clortalidone (OR 0,96 IC 95 % [0,89-1,02] p = 0,20).
Altre informazioni
La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II è stata studiata in due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone e in combinazione con Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
ONTARGET era uno studio condotto su pazienti con malattia cardiovascolare o cerebrovascolare anamnestica o diabete di tipo 2 con segni di danno d'organo. VA NEPHRON-D era uno studio condotto su pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno evidenziato un effetto favorevole significativo sugli esiti renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità correlata, mentre rispetto alla monoterapia è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. Considerata la similarità delle proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell'ACE e BRA.
La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e BRA è controindicata nei pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è uno studio condotto per valutare l'effetto positivo dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell'ACE o BRA in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Questo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di eventi avversi. La mortalità per malattie cardiovascolari e gli episodi di ictus sono stati più frequenti nel gruppo che assumeva aliskiren rispetto al gruppo placebo, e le segnalazioni di eventi avversi e di eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e alterazione della funzione renale) sono state più frequenti nel gruppo che assumeva aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Farmacocinetica.
Dopo somministrazione orale del medicinale Reveranza, la concentrazione massima (Cmax) di olmesartan medoxomil e amlodipina nel plasma viene raggiunta rispettivamente dopo 1,5-2 e 6-8 ore. La velocità e il grado di assorbimento delle due sostanze attive del medicinale Reveranza corrispondono alla loro velocità e assorbimento quando somministrate singolarmente. La biodisponibilità di olmesartan medoxomil e amlodipina nel medicinale Reveranza non dipende dall'assunzione di cibo.
Olmesartan medoxomil (sostanza attiva del medicinale Reveranza)
Assorbimento e distribuzione
Olmesartan medoxomil è un profarmaco. Viene rapidamente trasformato nel metabolita farmacologicamente attivo olmesartan per azione delle esterasi nella mucosa intestinale e nel sangue portale durante l'assorbimento nel tratto gastrointestinale. Olmesartan medoxomil non trasformato o la catena laterale del gruppo medoxomil non sono stati rilevati nel plasma o nei prodotti di escrezione. La biodisponibilità assoluta media di olmesartan in forma di compresse era del 25,6 %.
La Cmax media di olmesartan nel plasma viene raggiunta circa 2 ore dopo la somministrazione orale. La concentrazione di olmesartan nel plasma aumenta in modo approssimativamente lineare con l'aumento della dose singola fino a 80 mg.
L'alimentazione ha un effetto minimo sulla biodisponibilità di olmesartan, pertanto olmesartan medoxomil può essere somministrato indipendentemente dai pasti.
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di olmesartan in base al sesso.
Olmesartan si lega attivamente alle proteine plasmatiche (99,7 %), ma il rischio di interazioni competitive clinicamente significative con altri farmaci che si legano intensamente alle proteine plasmatiche è basso, come dimostrato dall'assenza di interazioni tra olmesartan medoxomil e warfarin. Olmesartan si lega in misura trascurabile alle cellule del sangue. Il volume medio di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è basso (16-29 l).
Metabolismo ed eliminazione
La clearance plasmatica totale di olmesartan è generalmente di 1,3 l/ora (coefficiente di variazione 19 %), relativamente bassa rispetto al flusso ematico epatico (circa 90 l/ora).
Dopo somministrazione orale singola di olmesartan medoxomil marcato con isotopo 14C, il 10-16 % della sostanza radioattiva è stato osservato nell'urina (la maggior parte entro 24 ore dalla somministrazione), mentre il resto è stato eliminato con le feci. Sulla base della biodisponibilità sistemica del 25,6 %, si può calcolare che l'olmesartan assorbito viene eliminato sia dai reni (circa il 40 %) che attraverso il sistema epatobiliare (circa il 60 %). Tutto il radioattività rilevata è stata identificata come olmesartan. Non sono stati trovati altri metaboliti significativi. La circolazione enteroepatica di olmesartan è minima. Poiché la maggior parte di olmesartan viene eliminata con la bile, la sua somministrazione è controindicata nei pazienti con ostruzione biliare (vedi sezione «Controindicazioni»).
Il periodo terminale di emivita di olmesartan dopo somministrazione orale ripetuta varia da 10 a 15 ore. Lo stato di equilibrio viene raggiunto dopo le prime somministrazioni, e non si osserva ulteriore accumulo dopo 14 giorni di somministrazione ripetuta. La clearance renale è di circa 0,5-0,7 l/ora e non dipende dalla dose del farmaco.
Interazioni farmacologiche
Farmaco colesvelam, che lega gli acidi biliari.
La somministrazione concomitante di 40 mg di olmesartan medoxomil e 3750 mg di colesvelam cloridrato in volontari sani ha determinato una riduzione della Cmax del 28 % e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del 39 % per olmesartan. Un effetto minore, con riduzione della Cmax e dell'AUC rispettivamente del 4 % e del 15 %, è stato osservato quando olmesartan medoxomil è stato somministrato 4 ore prima di colesvelam cloridrato. Il periodo di emivita di olmesartan è stato ridotto del 50-52 % indipendentemente dal fatto che i farmaci siano stati somministrati contemporaneamente o che olmesartan sia stato somministrato 4 ore prima di colesvelam cloridrato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
Amlodipina (sostanza attiva del medicinale Reveranza)
Assorbimento e distribuzione
Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina, il farmaco viene ben assorbito e la sua Cmax nel sangue viene raggiunta dopo 6-12 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa 64-80 %. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno mostrato che quasi il 97,5 % dell'amlodipina circolante è legato alle proteine plasmatiche.
L'assunzione di cibo non influenza il processo di assorbimento di amlodipina.
Metabolismo ed eliminazione
Il periodo di emivita nel plasma dopo una dose giornaliera singola varia da 35 a 50 ore. Amlodipina viene ampiamente metabolizzata nel fegato con formazione di metaboliti inattivi. Circa il 60 % della dose assunta viene eliminato con le urine, di cui il 10 % in forma invariata.
Olmesartan medoxomil e amlodipina (sostanze attive del medicinale Reveranza)
Gruppi di pazienti specifici
Pediatria (età inferiore a 18 anni)
Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei bambini.
Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)
È stato dimostrato che nell'ipertensione arteriosa l'AUC di olmesartan allo stato stazionario nei pazienti anziani (65-75 anni) e molto anziani (età ≥ 75 anni) è maggiore rispettivamente del 35 % e del 44 % rispetto ai pazienti più giovani (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Ciò può essere spiegato dalla presenza di insufficienza renale di grado moderato in questi pazienti. Tuttavia, per i pazienti anziani si raccomanda lo stesso schema posologico previsto per gli altri pazienti, anche se si raccomanda di aumentare la dose con cautela.
Il tempo per raggiungere la concentrazione massima di amlodipina nel plasma è lo stesso nei pazienti anziani e nei pazienti giovani. Nei pazienti anziani si osserva una tendenza alla riduzione della clearance di amlodipina, che porta a un aumento dell'AUC e della durata del periodo di emivita. L'aumento dell'AUC e la durata del periodo di emivita nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica corrispondono alle previsioni per pazienti di questa fascia di età (vedi sezione «Proprietà particolari»).
Alterazioni della funzione renale
Nei pazienti con alterazioni della funzione renale, l'AUC allo stato stazionario era maggiore rispettivamente del 62 %, 82 % e 179 % in caso di alterazione lieve, moderata e grave rispetto a volontari sani (vedi sezioni «Proprietà particolari», «Modalità di somministrazione e posologia»).
Amlodipina viene ampiamente metabolizzata a metaboliti inattivi. Il 10 % della sostanza viene eliminato nelle urine in forma invariata. La variazione della concentrazione di amlodipina nel plasma non è correlata al grado di alterazione della funzione renale. A questi pazienti amlodipina può essere somministrata alle dosi abituali. Amlodipina non viene eliminata mediante emodialisi.
Alterazioni della funzione epatica
Dopo somministrazione orale singola, i valori di AUC di olmesartan erano rispettivamente del 6 % e del 65 % più alti nei pazienti con alterazioni della funzione epatica lieve o moderata rispetto a volontari sani. La frazione non legata di olmesartan 2 ore dopo la somministrazione in volontari sani e in pazienti con alterazioni della funzione epatica lieve o moderata era rispettivamente dello 0,26 %, 0,34 % e 0,41 %. Con somministrazione ripetuta, l'AUC media di olmesartan nei pazienti con alterazioni della funzione epatica di grado moderato era del 65 % più alta rispetto a volontari sani. I valori medi di Cmax di olmesartan nei pazienti con alterazioni della funzione epatica e in volontari sani erano simili. Olmesartan medoxomil non è stato valutato in pazienti con alterazioni epatiche gravi (vedi sezioni «Proprietà particolari», «Modalità di somministrazione e posologia»).
Sono disponibili solo dati clinici molto limitati sull'uso di amlodipina in pazienti con alterazioni epatiche gravi. Nei pazienti con alterazioni della funzione epatica si osserva una riduzione della clearance di amlodipina e un prolungamento del periodo di emivita, che determina un aumento dell'AUC di circa il 40-60 % (vedi sezioni «Proprietà particolari», «Modalità di somministrazione e posologia»).
Dati preclinici di sicurezza
Considerando il profilo tossicologico preclinico di ciascuna sostanza attiva, non è previsto un aumento della tossicità per il medicinale combinato poiché queste sostanze agiscono su organi diversi: olmesartan medoxomil agisce sui reni, amlodipina sul cuore.
In uno studio di tossicità di 3 mesi del medicinale combinato olmesartan medoxomil/amlodipina su ratti con somministrazione ripetuta per via orale, sono state osservate le seguenti alterazioni: riduzione dei parametri eritrocitari e alterazioni renali (entrambi questi effetti possono essere indotti da olmesartan medoxomil), alterazioni intestinali (dilatazione della cavità e ispessimento diffuso della mucosa dell'ileo e del colon), alterazioni delle ghiandole surrenali (ipertrofia delle cellule della zona glomerulare della corteccia e vacuolizzazione delle cellule della zona fascicolata), nonché ipertrofia dei dotti delle ghiandole mammarie, che può essere indotta da amlodipina. Queste alterazioni non integrano i dati precedenti sulla tossicità dei singoli componenti del farmaco e non indicano l'insorgenza di nuovi effetti tossici né la presenza di tossicità sinergica.
Olmesartan medoxomil (sostanza attiva del medicinale Reveranza)
Negli studi di tossicità cronica su ratti e cani, gli effetti di olmesartan medoxomil erano simili a quelli di altri antagonisti del recettore AT1 e inibitori dell'ACE: aumento dell'azotemia (BUN) e della creatininemia, riduzione della massa cardiaca, riduzione dei parametri eritrocitari (concentrazione di eritrociti e emoglobina, ematocrito), segni istologici di danno renale (lesioni rigenerative dell'epitelio renale, ispessimento della membrana basale, dilatazione dei tubuli). Queste reazioni avverse indotte dall'azione farmacologica di olmesartan medoxomil sono state osservate anche in studi preclinici con altri antagonisti del recettore AT1 e inibitori dell'ACE e possono essere ridotte mediante assunzione orale di cloruro di sodio. In entrambe le specie animali è stata osservata un'aumentata attività della renina nel plasma e ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari renali. Queste alterazioni, tipiche della classe degli inibitori dell'ACE e altri antagonisti del recettore AT1, probabilmente non hanno rilevanza clinica.
Come altri antagonisti del recettore AT1, olmesartan medoxomil aumenta la frequenza di rotture cromosomiche in colture cellulari in vitro. Tuttavia, effetti simili sono stati riprodotti in diversi studi in vivo in cui olmesartan medoxomil è stato somministrato a dosi orali molto elevate, fino a 2000 mg/kg. Nel complesso, i dati di uno studio completo sulla genotossicità indicano che l'azione genotossica di olmesartan nell'uso clinico è improbabile.
In uno studio di 2 anni su ratti o in uno studio di 6 mesi sulla cancerogenicità su topi transgenici non sono state osservate proprietà cancerogene di olmesartan medoxomil.
Negli studi di tossicità sugli organi riproduttivi su ratti, olmesartan medoxomil non ha influenzato la fertilità né ha avuto effetto teratogeno. Come con altri antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, dopo esposizione a olmesartan medoxomil la sopravvivenza della prole è stata ridotta e nelle femmine che hanno ricevuto il farmaco negli ultimi stadi della gravidanza e durante l'allattamento è stata osservata una dilatazione delle pelvi renali. Come per altri farmaci antipertensivi, olmesartan medoxomil è risultato più tossico per le coniglie gravide rispetto alle ratti gravide, ma non ha avuto effetto fetotossico.
Amlodipina (sostanza attiva del medicinale Reveranza)
Tossicità riproduttiva
Studi sulla funzione riproduttiva su ratti e topi hanno evidenziato ritardo del parto, aumento della durata del travaglio e riduzione della sopravvivenza della prole con dosi circa 50 volte superiori alla dose massima raccomandata per l'uomo, calcolata in base al peso corporeo (mg/kg).
Alterazione della fertilità
Non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità in ratti che ricevevano amlodipina (maschi per 64 giorni, femmine per 14 giorni prima dell'accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (8 volte* superiore alla dose massima raccomandata per l'uomo di 10 mg, calcolata in mg/m2). In un altro studio, in cui maschi di ratti ricevevano amlodipina besilato per 30 giorni a dosi paragonabili a quelle per l'uomo calcolate in mg/m2, è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di ormone follicolo-stimolante e testosterone, nonché una riduzione della densità dello sperma, del numero di spermatidi maturi e delle cellule di Sertoli.
Cancerogenesi, mutagenesi
Studi su ratti e topi che ricevevano amlodipina con il cibo per due anni a concentrazioni calcolate per riprodurre dosi di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die non hanno evidenziato segni di cancerogenesi. La dose più alta (per i topi equivalente alla dose massima raccomandata di 10 mg in mg/m2, per i ratti due volte superiore alla dose massima raccomandata) era vicina alla dose massima tollerata per i topi, ma non per i ratti.
Gli studi sulla mutagenesi non hanno evidenziato effetti legati al farmaco a livello genico o cromosomico.
*Assumendo un peso corporeo del paziente di 50 kg.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Trattamento dell'ipertensione essenziale.
Il medicinale Reveranza è indicato nei pazienti in cui la monoterapia con olmesartan medoxomil o amlodipina non garantisce un adeguato controllo della pressione arteriosa (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Modalità di somministrazione e posologia»).
Controindicazioni.
Ipersensibilità ai principi attivi, ai derivati delle diidropiridine o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
− Gravidanza e progettazione della gravidanza (vedere le sezioni «Precauzioni particolari di impiego», «Uso in gravidanza e allattamento»).
− Insufficienza epatica grave e ostruzione delle vie biliari (vedere la sezione «Farmacocinetica»).
− L’associazione di Reveranza con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
A causa della presenza di amlodipina, Reveranza è inoltre controindicato nei pazienti con:
− grave ipotensione arteriosa;
− shock (incluso lo shock cardiogeno);
− ostruzione del flusso ematico dal ventricolo sinistro (ad esempio, in caso di stenosi aortica grave);
− insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Potenziali interazioni dovute alla combinazione con il medicinale Reveranza
È necessario prestare cautela nell’uso concomitante
Altri agenti ipotensivi
L’effetto ipotensivo di Reveranza può essere potenziato dall’uso concomitante di altri medicinali ipotensivi (ad esempio, alfa-bloccanti, diuretici).
Potenziali interazioni legate al principio attivo olmesartan medoxomil del medicinale Reveranza
L’associazione non è raccomandata
Inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren
I dati degli studi clinici mostrano che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA), ottenuta con l’associazione di inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren, comporta un aumento della frequenza di reazioni avverse, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo medicinale che agisce sul SRAA (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni», «Precauzioni particolari di impiego»).
Medicinali che influenzano i livelli di potassio
L’associazione con diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o con altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio, eparina, inibitori dell’ACE) può portare ad un aumento della concentrazione di potassio nel siero (vedere la sezione «Precauzioni particolari di impiego»). Quando si prescrivono medicinali che influenzano i livelli di potassio in associazione con Reveranza, si raccomanda il monitoraggio della concentrazione sierica di potassio.
Preparati al litio
Raramente, l’associazione di litio con inibitori dell’ACE o con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II ha determinato un aumento reversibile della concentrazione sierica di litio e tossicità dei suoi preparati. Per questo motivo, non è raccomandato l’uso concomitante di Reveranza e preparati al litio (vedere la sezione «Precauzioni particolari di impiego»). Se necessario, l’associazione di Reveranza e preparati al litio richiede un monitoraggio regolare dei livelli di litio nel siero.
L’associazione richiede cautela
Antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g al giorno) e FANS non selettivi
L’associazione di antagonisti dell’angiotensina II con FANS può determinare una riduzione dell’effetto ipotensivo. Inoltre, l’uso concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e FANS può aumentare il rischio di compromissione della funzionalità renale e portare ad un aumento della concentrazione sierica di potassio. Pertanto, in caso di terapia combinata, si raccomanda una valutazione regolare della funzionalità renale e un’adeguata idratazione del paziente.
Medicinale colestivolan, legante degli acidi biliari
L’associazione di colestivolan cloridrato, legante degli acidi biliari, riduce l’esposizione sistemica e la Cmax di olmesartan nel plasma e ne abbrevia il tempo di dimezzamento. Assumere olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima di assumere colestivolan cloridrato riduce l’effetto dell’interazione. Si raccomanda di assumere olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima di colestivolan cloridrato (vedere la sezione «Farmacocinetica»).
Informazioni aggiuntive
È stato osservato un moderato calo della biodisponibilità di olmesartan medoxomil dopo il trattamento con antiacidi (idrossido di magnesio e idrossido di alluminio).
Olmesartan medoxomil non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica e farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina. L’associazione di olmesartan medoxomil con pravastatina non provoca variazioni clinicamente rilevanti della farmacocinetica di questi farmaci in volontari sani.
Non sono state osservate in vitro inibizioni clinicamente significative di olmesartan sui seguenti enzimi del citocromo P450 umano: 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4. È stato inoltre osservato un effetto induttivo minimo o nullo sull’attività del citocromo P450 nei ratti. Pertanto, non sono attese interazioni clinicamente significative tra olmesartan e medicinali il cui metabolismo è mediato dagli enzimi del citocromo P450 sopra elencati.
Potenziali interazioni legate al principio attivo amlodipina del medicinale Reveranza
Effetto di altri medicinali sull’azione di amlodipina
Inibitori del CYP3A4
L’associazione di amlodipina con inibitori forti o moderati del CYP3A4 (inibitori delle proteasi, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può potenziare in modo significativo l’effetto di amlodipina, con conseguente aumento del rischio di ipotensione arteriosa. Gli effetti clinici di tali variazioni farmacocinetiche possono essere più marcati nei pazienti anziani. È raccomandato un attento monitoraggio dei pazienti. Potrebbe essere necessario un controllo clinico e un’eventuale aggiustamento della posologia.
Induttori del CYP3A4
L’associazione con noti induttori del CYP3A4 può alterare la concentrazione plasmatica di amlodipina. Pertanto, è necessario monitorare la pressione arteriosa e regolare la dose sia durante che dopo la terapia concomitante, specialmente in caso di associazione con induttori forti del CYP3A4 (ad esempio, rifampicina, Hypericum perforatum).
Non è raccomandato assumere amlodipina insieme a pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti ciò può aumentare la biodisponibilità del farmaco, con conseguente potenziamento del suo effetto ipotensivo.
Dantrolene (infusione)
Negli studi su animali, l’associazione di verapamil con somministrazione endovenosa di dantrolene ha causato fibrillazione ventricolare e collasso cardiovascolare con esito fatale, a causa dello sviluppo di iperkaliemia. Data il rischio di iperkaliemia nei pazienti predisposti allo sviluppo di ipertermia maligna o in trattamento per ipertermia maligna, si raccomanda di evitare l’uso concomitante di bloccanti dei canali del calcio, come amlodipina.
Effetto di amlodipina sull’azione di altri medicinali
L’effetto ipotensivo di amlodipina si somma a quello di altri farmaci che riducono la pressione arteriosa.
Negli studi clinici sull’interazione tra farmaci, amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.
Simvastatina
L’assunzione concomitante di dosi ripetute di amlodipina 10 mg e simvastatina 80 mg ha determinato un aumento dell’esposizione alla simvastatina del 77% rispetto all’assunzione di simvastatina da sola. La dose di simvastatina nei pazienti che assumono amlodipina non deve superare i 20 mg al giorno.
Tacrolimus
Esiste il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus in caso di associazione con amlodipina. Per evitare la tossicità del tacrolimus, durante il trattamento concomitante con amlodipina è necessario un monitoraggio regolare dei livelli ematici di tacrolimus e, se necessario, un aggiustamento della posologia.
Ciclosporina
In uno studio clinico prospettico su pazienti sottoposti a trapianto renale, l’associazione di ciclosporina con amlodipina ha determinato un aumento medio del 40% della concentrazione minima di ciclosporina nel sangue. L’uso concomitante di Reveranza e ciclosporina può potenziare l’effetto di quest’ultima. In caso di associazione con amlodipina, si raccomanda di considerare la necessità di monitorare la concentrazione minima di ciclosporina nel sangue e, se necessario, di ridurre la dose di ciclosporina.
Caratteristiche particolari di impiego.
Pazienti con ipovolemia o deficit di sodio
Nei pazienti con ipovolemia e/o iponatriemia causate da terapia intensiva con diuretici, restrizione dietetica del sale, diarrea o vomito, può insorgere ipotensione sintomatica, specialmente dopo l’assunzione della prima dose. Si raccomanda di correggere tale condizione prima di iniziare il trattamento con Reveranza oppure di garantire un attento monitoraggio medico all’inizio della terapia.
Altre condizioni associate a stimolazione del sistema RAAS
I pazienti in cui il tono vascolare e la funzionalità renale dipendono in larga misura dall’attività del sistema RAAS (ad esempio pazienti con scompenso cardiaco congestizio grave o con malattia renale, inclusa stenosi dell’arteria renale) possono sviluppare, in seguito all’uso di farmaci che agiscono su questo sistema (come gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II), ipotensione arteriosa acuta, azotemia, oliguria e raramente insufficienza renale acuta.
Ipertensione renovascolare
Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante, l’uso di farmaci che agiscono sul sistema RAAS comporta un rischio aumentato di sviluppare grave ipotensione arteriosa e insufficienza renale.
Disfunzione renale e trapianto renale
Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, durante il trattamento con Reveranza si raccomanda un controllo periodico dei livelli sierici di potassio e creatinina. L’uso di Reveranza non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 20 ml/min). Non esistono dati sull’uso di Reveranza in pazienti che hanno recentemente subito trapianto renale o in pazienti con insufficienza renale terminale (ad esempio clearance della creatinina < 12 ml/min) (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Modalità di somministrazione e posologia»).
Blocco doppio del sistema RAAS
È stato riportato che l’associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del sistema RAAS mediante associazione di inibitori dell’ACE con antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Se una terapia con doppio blocco del RAAS è strettamente necessaria, essa deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un attento monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli degli elettroliti e della pressione arteriosa.
Gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti del recettare dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Disfunzione epatica
Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica si osserva un aumento dell’esposizione ad amlodipina e olmesartan medoxomil (vedi sezione «Farmacocinetica»). Reveranza deve essere somministrato con cautela ai pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la dose di olmesartan medoxomil non deve superare i 20 mg (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con disfunzione epatica, l’assunzione di amlodipina deve iniziare con la dose più bassa e si deve procedere con cautela sia all’inizio del trattamento che in caso di aumento della dose. Reveranza è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedi sezione «Controindicazioni»).
Angioedema intestinale
È stato riportato angioedema intestinale in pazienti trattati con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In tali pazienti si sono osservati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo l’interruzione degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Se viene diagnosticato angioedema intestinale, l’assunzione di Reveranza deve essere interrotta e deve essere avviato un adeguato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.
Iperkaliemia
Come con altri antagonisti dell’angiotensina II e inibitori dell’ACE, durante il trattamento con Reveranza può verificarsi iperkaliemia, specialmente in caso di compromissione della funzionalità renale e/o scompenso cardiaco (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nei pazienti di questo gruppo a rischio si raccomanda un controllo frequente dei livelli sierici di potassio.
Il farmaco deve essere somministrato con cautela in associazione con integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (ad es. eparina), con controllo regolare dei livelli ematici di potassio.
Litiemia
Come con altri antagonisti dell’angiotensina II, l’uso concomitante di Reveranza e medicinali contenenti litio non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Stenosi aortica o mitralica; cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Come per tutti i vasodilatatori, a causa della presenza di amlodipina in Reveranza, si raccomanda particolare cautela nella somministrazione a pazienti con stenosi aortica o mitralica o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Aldesteronismo primario
I pazienti con aldesteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone; pertanto l’uso di Reveranza non è raccomandato in questi pazienti.
Scompenso cardiaco
A causa dell’inibizione del sistema angiotensina-aldosterone, in pazienti predisposti può verificarsi un deterioramento della funzionalità renale. Nei pazienti con scompenso cardiaco grave, in cui la funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema RAAS, il trattamento con inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II può causare oliguria e/o azotemia progressiva, raramente insufficienza renale acuta e/o morte.
Il trattamento in pazienti con scompenso cardiaco deve essere effettuato con cautela. In uno studio a lungo termine controllato con placebo su pazienti con scompenso cardiaco grave (NYHA III e IV), il numero di segnalazioni di edema polmonare nel gruppo trattato con amlodipina è stato maggiore rispetto al gruppo placebo (vedi sezione «Farmacodinamica»). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa l’amlodipina, devono essere utilizzati con cautela in pazienti con scompenso cardiaco congestizio, poiché questi farmaci possono aumentare il rischio di effetti indesiderati cardiovascolari e la mortalità.
Enteropatia simile alla celiachia
In rari casi sono stati riportati episodi di diarrea cronica grave con marcata perdita di peso corporeo, insorta a distanza di mesi o anni dall’inizio del trattamento con olmesartan; la causa è probabilmente una reazione locale di ipersensibilità ritardata. L’esame istologico dell’intestino in questi pazienti ha spesso mostrato atrofia dei villi intestinali. Se tali sintomi si manifestano in un paziente in trattamento con olmesartan e in assenza di altre cause evidenti, è necessario interrompere immediatamente l’olmesartan e non riprenderne l’assunzione. Se la diarrea non si risolve entro una settimana dall’interruzione del farmaco, si deve considerare la necessità di una consulenza specialistica (ad es. da un gastroenterologo).
Differenze etniche
Come per altri antagonisti del recettore dell’angiotensina II, l’effetto antipertensivo di Reveranza può essere leggermente inferiore nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi etnici, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di bassi livelli di renina in questa popolazione.
Pazienti anziani
La dose di Reveranza deve essere aumentata con cautela nei pazienti anziani (vedi sezione «Farmacocinetica»).
Gravidanza
Gli antagonisti dell’angiotensina II sono controindicati durante la gravidanza. Se la terapia con antagonisti dell’angiotensina II deve essere continuata e la paziente pianifica una gravidanza, si devono utilizzare farmaci antipertensivi alternativi con profilo di sicurezza noto durante la gravidanza. Se la gravidanza viene confermata durante il trattamento con antagonisti dell’angiotensina II, la terapia deve essere interrotta immediatamente e, se necessario, il farmaco deve essere sostituito con un altro (vedi sezioni «Controindicazioni», «Uso in gravidanza o allattamento»).
Altri
Come con tutti gli agenti antipertensivi, una riduzione eccessiva della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi del flusso sanguigno cerebrale può causare infarto del miocardio o ictus.
Reveranza contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, pertanto è considerato praticamente privo di sodio.
Uso in gravidanza o allattamento.
Gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).
Non esistono dati sull’uso di Reveranza in donne in gravidanza. Studi sulla tossicità riproduttiva di Reveranza negli animali non sono stati condotti.
Olmesartan medoxomil (principio attivo di Reveranza)
L’uso di antagonisti dell’angiotensina II è controindicato in donne in gravidanza e in quelle che pianificano una gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni», «Caratteristiche particolari di impiego»).
I dati epidemiologici sul rischio di effetti teratogeni degli inibitori dell’ACE nel primo trimestre di gravidanza non permettono di trarre conclusioni definitive, ma non si può escludere completamente tale rischio. È ragionevole ipotizzare un rischio analogo anche per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, poiché studi epidemiologici controllati su questi farmaci non sono stati condotti. Se la terapia con antagonisti dell’angiotensina II deve essere continuata e la paziente pianifica una gravidanza, si devono utilizzare farmaci antipertensivi alternativi con profilo di sicurezza noto durante la gravidanza. Se la gravidanza viene confermata durante il trattamento con antagonisti dell’angiotensina II, la terapia deve essere interrotta immediatamente e, se necessario, il farmaco deve essere sostituito con un altro.
Nel secondo e terzo trimestre di gravidanza, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II esercitano effetti tossici sul feto (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione delle ossa craniche) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia) (vedi sezione «Dati di sicurezza preclinici»).
In caso di assunzione di antagonisti del recettore dell’angiotensina II nel secondo o terzo trimestre, è necessario monitorare la funzionalità renale e il processo di ossificazione delle ossa craniche del feto mediante ecografia. I neonati di madri trattate con antagonisti del recettore dell’angiotensina II devono essere monitorati per possibili effetti di ipotensione arteriosa (vedi sezioni «Controindicazioni», «Caratteristiche particolari di impiego»).
Amlodipina (principio attivo di Reveranza)
I dati ottenuti da un numero limitato di osservazioni in donne in gravidanza non hanno evidenziato effetti dannosi dell’amlodipina o di altri antagonisti dei canali del calcio sul feto. Tuttavia, esiste un rischio di prolungamento della durata del travaglio.
Alla luce di quanto sopra, Reveranza non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed è controindicato durante il secondo e terzo trimestre (vedi sezioni «Controindicazioni», «Caratteristiche particolari di impiego»).
Allattamento
L’olmesartan viene escreto nel latte di ratti in allattamento. Non è noto se olmesartan penetri nel latte umano. L’amlodipina viene escreta nel latte umano. La quota della dose materna assunta dal neonato è stata stimata nell’intervallo interquartile 3-7%, con un massimo del 15%. L’effetto dell’amlodipina sul neonato non è noto.
Durante l’allattamento, l’uso di Reveranza non è raccomandato e si preferiscono terapie alternative con profilo di sicurezza meglio documentato durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri.
Fertilità
Sono stati riportati casi di alterazioni biochimiche reversibili della testa degli spermatozoi in alcuni pazienti in trattamento con bloccanti dei canali del calcio. I dati clinici sull’impatto potenziale dell’amlodipina sulla fertilità sono insufficienti. Uno studio su ratti ha evidenziato un effetto indesiderato sulla fertilità maschile (vedi sezione «Dati di sicurezza preclinici»).
Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.
Reveranza può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.
Capogiri, cefalea, nausea o affaticamento possono occasionalmente verificarsi in pazienti in trattamento antipertensivo, compromettendo la capacità di reazione. Si raccomanda cautela, specialmente all’inizio del trattamento.
Modalità e dosaggio di somministrazione.
Adulti
La dose raccomandata del medicinale Reveranza è di 1 compressa al giorno.
Il medicinale Reveranza 20/5 può essere prescritto ai pazienti con risposta inadeguata dell'organismo alla monoterapia con olmesartan medoxomil alla dose di 20 mg oppure con amlodipina alla dose di 5 mg.
Il medicinale Reveranza 40/5 può essere prescritto ai pazienti con risposta inadeguata dell'organismo al medicinale Reveranza 20/5.
Prima di prescrivere un medicinale combinato con dosi fisse dei componenti attivi, si raccomanda un aggiustamento graduale delle dosi di questi componenti come monopreparati. Se necessario, è possibile una sostituzione diretta dei monopreparati con il medicinale combinato.
Per comodità, i pazienti che assumono olmesartan medoxomil e amlodipina sotto forma di compresse separate possono essere passati alle compresse di Reveranza contenenti questi componenti in dosi analoghe.
Il medicinale Reveranza può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.
Pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni)
Generalmente nei pazienti anziani non è necessario modificare la dose raccomandata del medicinale, tuttavia l'aumento della dose deve essere effettuato con cautela (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Avvertenze speciali»).
Nel caso di aumento della dose di olmesartan medoxomil fino alla dose massima (40 mg al giorno), si raccomanda un rigoroso controllo della pressione arteriosa nel paziente.
Alterazioni della funzionalità renale
La dose massima di olmesartan medoxomil nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 20-60 ml/min) è di 20 mg una volta al giorno, poiché l'esperienza con dosi più elevate in questo gruppo di pazienti è limitata. Il medicinale Reveranza non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 20 ml/min) (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Avvertenze speciali»).
Nei pazienti con compromissione renale moderata si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni di potassio e creatinina.
Alterazioni della funzionalità epatica
Il medicinale Reveranza deve essere prescritto con cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Avvertenze speciali»). Nella compromissione epatica moderata, l'olmesartan medoxomil deve essere iniziato alla dose iniziale di 10 mg una volta al giorno. La dose massima per questi pazienti non deve superare i 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione epatica trattati contemporaneamente con diuretici e/o altri farmaci antipertensivi, si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale. Non esiste esperienza sull'uso di olmesartan medoxomil nei pazienti con compromissione epatica grave.
Come per tutti gli antagonisti del calcio, nei pazienti con disfunzione epatica si osserva un prolungamento del tempo di emieliminazione dell'amlodipina; non sono state stabilite raccomandazioni specifiche per il dosaggio. Pertanto, il medicinale Reveranza deve essere prescritto con cautela a questi pazienti. La farmacocinetica dell'amlodipina nei pazienti con compromissione epatica grave non è stata studiata. L'assunzione di amlodipina nei pazienti con compromissione epatica grave deve iniziare con la dose più bassa e aumentare gradualmente. Il medicinale Reveranza è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedi sezione «Controindicazioni»).
Modalità di somministrazione
Le compresse devono essere inghiottite intere, accompagnate da una quantità sufficiente di liquido (ad esempio, un bicchiere d'acqua). Le compresse non devono essere masticate. Si raccomanda di assumere il medicinale ogni giorno alla stessa ora.
Bambini
La sicurezza e l'efficacia del medicinale Reveranza nei bambini e negli adolescenti (età inferiore a 18 anni) non sono state studiate. I dati non sono disponibili.
Sovradosaggio.
Sintomi
Non esiste esperienza di sovradosaggio con la combinazione olmesartan medoxomil/amlodipina. Gli effetti più probabili di un sovradosaggio con olmesartan medoxomil sono ipotensione arteriosa e tachicardia; può verificarsi bradicardia se si verifica stimolazione parasimpatica (vagale).
È possibile che un sovradosaggio con amlodipina porti a una vasodilatazione periferica eccessiva con marcata ipotensione arteriosa e, possibilmente, tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione arteriosa sistemica marcata e potenzialmente prolungata, fino allo shock con esito fatale.
Raramente è stato riportato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di sovradosaggio con amlodipina, che può manifestarsi con insorgenza ritardata (24-48 ore dopo l'assunzione) e può richiedere ventilazione artificiale. Le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori scatenanti.
Trattamento
Se il medicinale è stato assunto di recente, è indicato il lavaggio gastrico. In volontari sani, la somministrazione di carbone attivo immediatamente o entro 2 ore dopo l'assunzione orale di amlodipina riduce significativamente l'assorbimento di questa sostanza.
In caso di ipotensione arteriosa clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio con il medicinale Reveranza, è necessario un supporto attivo del sistema cardiovascolare, compreso un rigoroso monitoraggio della funzione cardiaca e polmonare, posizione elevata degli arti inferiori, controllo del volume ematico circolante e della diuresi. L'uso di agenti vasopressori, in assenza di controindicazioni, può essere utile per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa. Per contrastare il blocco dei canali del calcio, si raccomanda la somministrazione endovenosa di gluconato di calcio.
Poiché l'amlodipina si lega in larga misura alle proteine, l'eliminazione mediante dialisi è improbabile. Non vi sono informazioni sulla possibilità di eliminazione dell'olmesartan mediante dialisi.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante l'uso del medicinale Reveranza sono stati edemi periferici (11,3%), cefalea (5,3%) e capogiri (4,5%).
Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e gli studi post-commercializzazione sulla sicurezza, nonché quelli riportati spontaneamente, sono riportati nella tabella sottostante. Inoltre, nella tabella sono inclusi gli effetti indesiderati osservati con ciascun componente attivo del medicinale somministrato singolarmente (olmesartan medoxomil e amlodipina), in base al loro noto profilo di sicurezza.
Gli effetti indesiderati sono elencati per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).
| MedDRA Organi e sistemi |
Effetto indesiderato |
Frequenza |
||
| Combinazione di olmesartan e amlodipina |
Olmesartan |
Amlodipina |
||
| Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico |
leucopenia |
molto raro |
||
| trombocitopenia |
non frequente |
molto raro |
||
| Dal punto di vista del sistema immunitario |
reazione allergica/ipersensibilità al farmaco |
raro |
molto raro |
|
| reazione anafilattica |
non frequente |
|||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
iperglicemia |
molto raro |
||
| iperkaliemia |
non frequente |
raro |
||
| ipertrigliceridemia |
frequente |
|||
| iperuricemia |
frequente |
|||
| Dal punto di vista psichico |
confusione mentale |
raro |
||
| depressione |
non frequente |
|||
| insonnia |
non frequente |
|||
| irritabilità |
non frequente |
|||
| riduzione della libido |
non frequente |
|||
| alterazione dell'umore (inclusa ansia) |
non frequente |
|||
| Dal punto di vista del sistema nervoso |
vertigini |
frequente |
frequente |
frequente |
| disgeusia |
non frequente |
|||
| dolore cranico |
frequente |
frequente |
frequente (soprattutto all'inizio del trattamento) |
|
| ipertono |
molto raro |
|||
| ipoestesia |
non frequente |
non frequente |
||
| sonnolenza |
non frequente |
|||
| parestesia |
non frequente |
non frequente |
||
| neuropatia periferica |
molto raro |
|||
| vertigine posturale |
non frequente |
|||
| disturbi del sonno |
non frequente |
|||
| sonnolenza |
raro |
frequente |
||
| perdita di coscienza |
raro |
non frequente |
||
| tremore |
non frequente |
|||
| disturbi extrapiramidali |
frequenza sconosciuta |
|||
| Dal punto di vista degli organi della vista |
disturbi della vista (inclusa diplopia) |
frequente |
||
| Dal punto di vista degli organi dell'udito e dell'equilibrio |
acufene |
non frequente |
||
| vertigini |
non frequente |
non frequente |
||
| Dal punto di vista del cuore |
angina pectoris |
non frequente |
non frequente (inclusa esacerbazione dell'angina) |
|
| aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale) |
non frequente |
|||
| infarto miocardico |
molto raro |
|||
| battito cardiaco accelerato |
non frequente |
frequente |
||
| tachicardia |
non frequente |
|||
| Dal punto di vista dei vasi sanguigni |
ipotensione arteriosa |
non frequente |
raro |
non frequente |
| ipotensione ortostatica |
non frequente |
|||
| vasodilatazione (flush) |
raro |
frequente |
||
| vasculite |
molto raro |
|||
| Dal punto di vista dell'apparato respiratorio |
bronchite |
frequente |
||
| tosse |
non frequente |
frequente |
non frequente |
|
| dissociazione |
non frequente |
frequente |
||
| faringite |
frequente |
|||
| rinite |
frequente |
non frequente |
||
| Dal punto di vista del sistema gastrointestinale |
dolore addominale |
frequente |
frequente |
|
| disturbi intestinali (inclusi stitichezza e diarrea) |
frequente |
|||
| stitichezza |
non frequente |
|||
| diarrea |
non frequente |
frequente |
||
| secchezza orale |
non frequente |
non frequente |
||
| dispepsia |
non frequente |
frequente |
frequente |
|
| gastrite |
molto raro |
|||
| gastroenterite |
frequente |
|||
| iperplasia gengivale |
molto raro |
|||
| nausea |
non frequente |
frequente |
frequente |
|
| pancreatite |
molto raro |
|||
| dolore nella parte superiore dell'addome |
non frequente |
|||
| vomito |
non frequente |
non frequente |
non frequente |
|
| angioedema intestinale |
raro |
|||
| enteropatia simile alla sprue (vedere sezione «Particolari avvertenze») |
molto raro |
|||
| Dal punto di vista del fegato e delle vie biliari |
aumento dei livelli degli enzimi epatici |
frequente |
molto raro (nella maggior parte dei casi in contesto di colestasi) |
|
| epatite |
molto raro |
|||
| itterizia |
molto raro |
|||
| epatite autoimmune* |
frequenza sconosciuta |
|||
| Dal punto di vista della pelle e dei tessuti cutanei |
alopecia |
non frequente |
||
| angioedema |
raro |
molto raro |
||
| dermatite allergica |
non frequente |
|||
| eritema multiforme |
molto raro |
|||
| esantema |
non frequente |
non frequente |
||
| dermatite esfoliativa |
molto raro |
|||
| aumento della sudorazione |
non frequente |
|||
| foto-sensibilizzazione |
molto raro |
|||
| prurito |
non frequente |
non frequente |
||
| eruzioni emorragiche |
non frequente |
|||
| edema di Quincke |
molto raro |
|||
| eruzioni cutanee |
non frequente |
non frequente |
non frequente |
|
| alterazione del colore della pelle |
non frequente |
|||
| sindrome di Stevens-Johnson |
molto raro |
|||
| necrolisi epidermica tossica |
frequenza sconosciuta |
|||
| orticaria |
raro |
non frequente |
non frequente |
|
| Dal punto di vista del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo |
gonfiore delle gambe |
frequente |
||
| artalgia |
non frequente |
|||
| artrite |
frequente |
|||
| dolore alla schiena |
non frequente |
frequente |
non frequente |
|
| spasmi muscolari |
non frequente |
raro |
frequente |
|
| mialgia |
non frequente |
non frequente |
||
| dolore agli arti |
non frequente |
|||
| dolore alle ossa |
frequente |
|||
| Dal punto di vista dei reni e delle vie urinarie |
insufficienza renale acuta |
raro |
||
| ematuria |
frequente |
|||
| aumento della frequenza urinaria |
non frequente |
|||
| disturbi della minzione |
non frequente |
|||
| nycturia |
non frequente |
|||
| polakiuria |
non frequente |
|||
| insufficienza renale |
raro |
|||
| infezioni delle vie urinarie |
frequente |
|||
| Dal punto di vista del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie |
dismfunzione erettile/ impotenza |
non frequente |
non frequente |
|
| ginecomastia |
non frequente |
|||
| Disturbi generali |
astenia |
non frequente |
non frequente |
frequente |
| dolore al torace |
frequente |
non frequente |
||
| edema del viso |
raro |
non frequente |
||
| affaticamento |
frequente |
frequente |
frequente |
|
| stato simil-influenzale |
frequente |
|||
| sonnolenza |
raro |
|||
| malessere |
non frequente |
non frequente |
||
| edema |
frequente |
molto frequente |
||
| dolore |
frequente |
non frequente |
||
| edema periferico |
frequente |
frequente |
||
| edema dei tessuti molli |
frequente |
|||
| Risultati di esami aggiuntivi |
aumento della creatinina nel sangue |
non frequente |
raro |
|
| aumento della creatinfosfochinasi nel sangue |
frequente |
|||
| diminuzione del livello di potassio nel sangue |
non frequente |
|||
| aumento dell'urea nel sangue |
frequente |
|||
| aumento dell'acido urico nel sangue |
non frequente |
|||
| aumento della gamma-glutamiltransferasi nel sangue |
non frequente |
|||
| diminuzione del peso corporeo |
non frequente |
|||
| aumento del peso corporeo |
non frequente |
|||
*Durante il periodo post-commercializzazione sono stati segnalati casi di epatite autoimmune con un periodo di latenza da alcuni mesi a diversi anni, che si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento con olmesartan.
Sono stati segnalati diversi casi di rabdomiolisi temporalmente associati all’uso di antagonisti recettoriali dell’angiotensina II. In pazienti trattati con amlodipina sono stati segnalati alcuni casi di sindrome extrapiramidale.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’eventuale mancanza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua
Periodo di validità. 5 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C.
Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento.
14 compresse rivestite con film in un blister; 2 blister in una confezione di cartone.
Categoria di dispensazione. Su prescrizione medica.
Produttore. AТ «Chaikapharma – medicinali di alta qualità».
Sede e indirizzo del luogo di attività del produttore.
1172, città di Sofia, bul. G. M. Dimitrov, n. 1, Bulgaria.