Reveranza
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO REVERANTZA
Composición:
Principio activo: olmesartán medoxomilo; anlodipino besilato;
Cada comprimido recubierto con película contiene olmesartán medoxomilo 20 mg, anlodipino besilato 6,944 mg, equivalente a anlodipino 5 mg;
o olmesartán medoxomilo 40 mg, anlodipino besilato 6,944 mg, equivalente a anlodipino 5 mg;
Excipientes: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;
Recubrimiento de película (20 mg/5 mg): alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado (E 1203), dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol (E 1521), talco (E 553b).
Recubrimiento de película (40 mg/5 mg): alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado (E 1203), dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol (E 1521), talco (E 553b), óxido de hierro amarillo (E 172).
Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.
Principales propiedades físico-químicas:
Para la dosis de 20 mg/5 mg: comprimidos redondos, biconvexos, blancos, recubiertos con película, con la inscripción «L» en una cara y liso en la otra, de diámetro 6,1 mm;
Para la dosis de 40 mg/5 mg: comprimidos redondos, biconvexos, amarillos, recubiertos con película, con la inscripción «I» en una cara y liso en la otra, de diámetro 8,1 mm.
Grupo farmacoterapéutico.
Sistema cardiovascular. Fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina. Combinaciones de antagonistas del receptor de angiotensina II. Antagonistas de la angiotensina II y bloqueadores de canales de calcio. Código ATC C09D B02.
Propiedades farmacodinámicas.
Reveranza es un medicamento combinado que contiene olmesartán medoxomilo, un antagonista de los receptores de angiotensina II, y amlodipino besilato, un bloqueador de canales de calcio. La combinación de estas dos sustancias activas produce un efecto sinérgico y favorece una mayor reducción de la presión arterial que cada sustancia activa por separado.
En un estudio factorial doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de 8 semanas de duración con 1940 pacientes (71 % de raza caucásica y 29 % de otras razas), se demostró que el tratamiento con olmesartán medoxomilo/amlodipino producía una reducción significativamente mayor de la presión arterial sistólica y diastólica en comparación con la monoterapia con los componentes correspondientes. La reducción media de la presión arterial sistólica/diastólica mostró una dependencia de la dosis: 24/14 mmHg (20 mg/5 mg), 25/16 mmHg (40 mg/5 mg).
Olmesartán medoxomilo/amlodipino 40 mg/5 mg redujo la presión arterial sistólica/diastólica en posición sentada en 2,5/1,7 mmHg adicionalmente en comparación con olmesartán medoxomilo/amlodipino 20 mg/5 mg.
La proporción de pacientes en los que se alcanzaron los valores objetivo de presión arterial (< 140/90 mmHg en pacientes sin diabetes y < 130/80 mmHg en diabéticos) fue del 42,5 %, 51 %, 0 % para olmesartán medoxomilo/amlodipino 20 mg/5 mg y 40 mg/5 mg respectivamente.
El efecto hipotensor principal de olmesartán medoxomilo/amlodipino generalmente se alcanzaba durante las primeras 2 semanas de tratamiento.
En un segundo estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, se evaluó la eficacia de añadir amlodipino al régimen de tratamiento de pacientes caucásicos con respuesta insuficiente a la monoterapia con olmesartán medoxomilo 20 mg durante 8 semanas.
En los pacientes que continuaron recibiendo solo olmesartán medoxomilo 20 mg, la presión arterial sistólica/diastólica disminuyó en 10,6/7,8 mmHg durante las siguientes 8 semanas. Al añadir 5 mg de amlodipino, se logró una reducción de la presión arterial sistólica/diastólica de 16,2/10,6 mmHg en 8 semanas (p = 0,0006). La proporción de pacientes en los que se alcanzaron los valores objetivo de presión arterial (< 140/90 mmHg en pacientes sin diabetes y < 130/80 mmHg en diabéticos) fue del 44,5 % para la combinación 20 mg/5 mg en comparación con el 28,5 % para 20 mg de olmesartán medoxomilo.
En estudios posteriores, se evaluó la eficacia de añadir diferentes dosis de olmesartán medoxomilo al régimen de tratamiento de pacientes caucásicos con respuesta insuficiente a la monoterapia con amlodipino 5 mg durante 8 semanas.
En los pacientes que continuaron recibiendo solo amlodipino 5 mg, la presión arterial sistólica/diastólica disminuyó en 9,9/5,7 mmHg durante las siguientes 8 semanas. La adición de 20 mg de olmesartán medoxomilo produjo una reducción de la presión arterial sistólica/diastólica de 15,3/9,3 mmHg, y la adición de 40 mg de olmesartán medoxomilo produjo una reducción de 16,7/9,5 mmHg (p < 0,0001).
La proporción de pacientes en los que se alcanzaron los valores objetivo de presión arterial (< 140/90 mmHg en pacientes sin diabetes y < 130/80 mmHg en diabéticos) fue del 29,9 % en el grupo de monoterapia con amlodipino 5 mg, del 53,5 % para olmesartán medoxomilo/amlodipino 20 mg/5 mg y del 50,5 % para olmesartán medoxomilo/amlodipino 40 mg/5 mg.
No existen datos aleatorizados que permitan comparar los resultados de la terapia combinada con Reveranza en dosis medias con los efectos del aumento de la dosis de amlodipino y olmesartán en monoterapia en pacientes con hipertensión no controlada.
Los resultados de tres estudios confirman que el efecto hipotensor de olmesartán medoxomilo/amlodipino con una frecuencia de administración de 1 vez al día se mantuvo durante un intervalo de 24 horas entre dosis, con una relación entre los valores mínimos y máximos de presión arterial sistólica y diastólica que varió entre el 71 % y el 82 %. La eficacia del medicamento durante 24 horas fue confirmada mediante monitoreo ambulatorio de la presión arterial.
El efecto hipotensor de olmesartán medoxomilo/amlodipino no dependió de la edad ni del sexo, ni de la presencia de diabetes en los pacientes.
En dos estudios abiertos no aleatorizados de extensión, la eficacia sostenida de olmesartán medoxomilo/amlodipino 40 mg/5 mg se demostró en el 49-67 % de los pacientes tras un año de tratamiento.
Olmesartán medoxomilo (sustancia activa del medicamento Reveranza)
Olmesartán medoxomilo, contenido en Reveranza, es un antagonista selectivo de los receptores de angiotensina II tipo 1 (AT1). En el organismo, olmesartán medoxomilo se convierte rápidamente en su metabolito farmacológicamente activo, olmesartán. La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), que desempeña un papel importante en la fisiopatología de la hipertensión arterial. La angiotensina II provoca la vasoconstricción, estimula la síntesis y liberación de aldosterona, la estimulación cardíaca y la reabsorción renal de sodio. Olmesartán inhibe los efectos vasoconstrictores y secretor de aldosterona de la angiotensina II mediante el bloqueo de los receptores AT1 en los tejidos, incluyendo el músculo liso vascular y las glándulas suprarrenales. La acción de olmesartán no depende de la fuente ni de la vía de síntesis de la angiotensina II. El antagonismo selectivo de los receptores AT1 de angiotensina II conduce a un aumento en los niveles plasmáticos de renina y concentraciones de angiotensina I y angiotensina II, así como a una ligera disminución en los niveles plasmáticos de aldosterona. En la hipertensión arterial, olmesartán medoxomilo provoca una reducción prolongada de la presión arterial dependiente de la dosis.
No se ha observado hipotensión arterial tras la primera dosis, signos de taquifilaxia con tratamiento prolongado ni recurrencia de hipertensión arterial tras la interrupción del tratamiento.
Cuando se administra a pacientes con hipertensión arterial una vez al día, olmesartán medoxomilo produce una reducción eficaz y gradual de la presión arterial durante el intervalo de 24 horas entre dosis.
El nivel de efecto antihipertensivo con la administración del medicamento 1 o 2 veces al día en la misma dosis diaria fue similar. La reducción máxima de la presión arterial se alcanza a las 8 semanas de inicio del tratamiento, aunque un efecto hipotensor significativo ya se observa a las 2 semanas de tratamiento.
No se ha establecido el impacto de olmesartán medoxomilo sobre la morbilidad y mortalidad.
El estudio aleatorizado sobre el uso de olmesartán para la prevención de microalbuminuria diabética (ROADMAP), realizado con 4447 pacientes con diabetes tipo 2 con niveles normales de albuminuria y al menos un factor de riesgo adicional de enfermedad cardiovascular, se llevó a cabo para determinar si el tratamiento con olmesartán podía retrasar el inicio de la microalbuminuria. Durante un período de observación con una mediana de 3,2 años, los pacientes recibieron olmesartán o placebo además de otros agentes antihipertensivos, excepto inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o bloqueadores de receptores de angiotensina II (BRA).
El punto final primario del estudio demostró una reducción significativa del riesgo respecto al tiempo de aparición de microalbuminuria a favor de olmesartán. Tras el ajuste por diferencias en la presión arterial, esta reducción del riesgo dejó de ser estadísticamente significativa. La microalbuminuria se desarrolló en el 8,2 % (178 de 2160) de los pacientes en el grupo olmesartán y en el 9,8 % (210 de 2139) en el grupo placebo.
En el punto final secundario, las enfermedades cardiovasculares se observaron en 96 pacientes (4,3 %) que recibieron olmesartán y en 94 pacientes (4,2 %) que recibieron placebo. La frecuencia de mortalidad por enfermedad cardiovascular fue mayor en el grupo olmesartán en comparación con el grupo placebo (15 pacientes (0,7 %) frente a 3 pacientes (0,1 %)), a pesar de una frecuencia similar de accidente cerebrovascular no fatal (14 pacientes (0,6 %) frente a 8 pacientes (0,4 %)), infarto de miocardio no fatal (17 pacientes (0,8 %) frente a 26 pacientes (1,2 %)) y mortalidad no relacionada con enfermedad cardiovascular (11 pacientes (0,5 %) frente a 12 pacientes (0,5 %)). La mortalidad total en el grupo olmesartán fue mayor (26 pacientes (1,2 %) frente a 15 pacientes (0,7 %)), principalmente debido a una mayor mortalidad por enfermedad cardiovascular.
En el ensayo ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial), se evaluó el impacto de olmesartán sobre los resultados renales y cardiovasculares en 577 pacientes aleatorizados en Japón y China con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética evidente. Durante un período de observación con una mediana de 3,1 años, los pacientes recibieron olmesartán o placebo además de otros agentes antihipertensivos, incluyendo inhibidores de ECA.
El punto final combinado primario (tiempo hasta el primer evento de duplicación de la creatinina sérica, enfermedad renal en etapa terminal o muerte por cualquier causa) se alcanzó en 116 pacientes en el grupo olmesartán (41,1 %) y en 129 pacientes que recibieron placebo (45,4 %) (HR 0,97 (IC 95 % de 0,75 a 1,24); p = 0,791). El punto final combinado secundario cardiovascular se alcanzó en 40 pacientes que recibieron olmesartán (14,2 %) y en 53 pacientes que recibieron placebo (18,7 %). Este punto final combinado cardiovascular incluyó mortalidad por enfermedad cardiovascular en 10 (3,5 %) pacientes que recibieron olmesartán y en 3 (1,1 %) pacientes que recibieron placebo; la tasa total de mortalidad fue del 19 (6,7 %) y 20 (7,0 %), accidente cerebrovascular no fatal del 8 (2,8 %) y 11 (3,9 %) y infarto de miocardio no fatal del 3 (1,1 %) y 7 (2,5 %), respectivamente.
Amlodipino (sustancia activa del medicamento Reveranza)
Amlodipino, contenido en Reveranza, es un bloqueador de canales de calcio que inhibe el transporte transmembrana de iones de calcio a través de canales dependientes del potencial tipo L en el corazón y el músculo liso. Datos experimentales indican que amlodipino interactúa tanto con sitios de unión de dihidropiridinas como con otros sitios. Amlodipino tiene una selectividad vascular relativa y afecta más a las células del músculo liso vascular que a los cardiomiocitos. El efecto hipotensor de amlodipino se debe a su acción relajante directa sobre las células musculares lisas arteriales, lo que reduce la resistencia periférica vascular y, por lo tanto, disminuye la presión arterial.
En la hipertensión arterial, amlodipino provoca una reducción prolongada de la presión arterial dependiente de la dosis. No se ha observado hipotensión arterial tras la primera dosis, signos de taquifilaxia con tratamiento prolongado ni recurrencia de hipertensión arterial tras la interrupción del tratamiento.
Tras la administración en dosis terapéuticas, amlodipino proporciona una reducción eficaz de la presión arterial en posición supina, sentada y de pie en pacientes con hipertensión arterial. El tratamiento prolongado con amlodipino no se asocia con cambios significativos en la frecuencia cardíaca o niveles plasmáticos de catecolaminas. En pacientes con hipertensión arterial y función renal normal, amlodipino en dosis terapéuticas reduce la resistencia vascular renal y aumenta la velocidad de filtración glomerular (TFG) y el flujo plasmático renal efectivo, sin alterar la fracción de filtración ni provocar proteinuria.
En estudios hemodinámicos en pacientes con insuficiencia cardíaca, así como en estudios clínicos con prueba de esfuerzo en insuficiencia cardíaca (clases II-IV según la NYHA), amlodipino no empeoró el estado de los participantes evaluado por la tolerancia al ejercicio, fracción de eyección del ventrículo izquierdo, y signos y síntomas clínicos.
En un estudio controlado con placebo (PRAISE) con pacientes con insuficiencia cardíaca (clases III-IV según la NYHA) que recibían digoxina, diuréticos e inhibidores de ECA, se demostró que amlodipino no aumenta el riesgo de muerte ni el riesgo combinado de mortalidad y morbilidad en pacientes con insuficiencia cardíaca.
En un posterior estudio a largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) con amlodipino en pacientes con insuficiencia cardíaca (NYHA III y IV) sin síntomas clínicos u objetivos que indicaran enfermedad coronaria, tratados con inhibidores de ECA, digitálicos y diuréticos en dosis constantes, amlodipino no tuvo efecto sobre la mortalidad total ni sobre la mortalidad por enfermedad cardiovascular en particular. En este grupo de pacientes se observó un aumento de casos de edema pulmonar asociado con la administración de amlodipino, aunque no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en comparación con placebo.
Terapia preventiva del infarto de miocardio (ALLHAT)
Para comparar nuevos tipos de tratamiento farmacológico, se realizó un estudio doble ciego aleatorizado sobre morbilidad y mortalidad denominado «Trial of Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack» (ALLHAT): amlodipino en dosis de 2,5-10 mg/día (bloqueador de canales de calcio) o lisinopril en dosis de 10-40 mg/día (inhibidor de ECA) como tratamiento de primera elección y el diurético tiazídico clortalidona en dosis de 12,5-25 mg/día en hipertensión de leve a moderada. Todos los 33357 pacientes con hipertensión arterial de 55 años o más fueron aleatorizados y observados durante un promedio de 4,9 años. Los pacientes tenían al menos un factor de riesgo adicional de enfermedad isquémica cardíaca (EIC), incluyendo infarto de miocardio o accidente cerebrovascular previo (más de 6 meses antes de la selección) o presencia de otras enfermedades cardiovasculares (ECV) de origen aterosclerótico (51,5 % en total), diabetes tipo 2 (36,1 %), colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) < 35 mg/dl (11,6 %), hipertrofia del ventrículo izquierdo diagnosticada mediante electrocardiografía o ecocardiografía (20,9 %), tabaquismo actual (21,9 %).
El punto final primario del estudio fue la combinación de EIC con resultado fatal o infarto de miocardio no fatal. No hubo diferencias significativas respecto al punto final primario entre el tratamiento con amlodipino y clortalidona: RR 0,98 IC 95 % (0,90-1,07) p = 0,65. En cuanto a los puntos finales secundarios del estudio, la frecuencia de insuficiencia cardíaca (componente del punto final combinado de enfermedad cardiovascular) fue significativamente mayor en el grupo amlodipino en comparación con el grupo clortalidona (10,2 % frente a 7,7 %, RR 1,38, IC 95 % [1,25-1,52] p < 0,001). Sin embargo, no hubo diferencias significativas respecto a la mortalidad por todas las causas entre el tratamiento con amlodipino y clortalidona (OR 0,96 IC 95 % [0,89-1,02] p = 0,20).
Otra información
La administración conjunta de inhibidores de ECA y bloqueadores de receptores de angiotensina II fue estudiada en dos ensayos amplios, aleatorizados y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes tipo 2 con signos de daño en órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio realizado en pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética. Los datos del estudio no mostraron un efecto beneficioso significativo sobre los resultados renales y/o cardiovasculares ni sobre la mortalidad por ellos, mientras que en comparación con la monoterapia se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, daño renal agudo y/o hipotensión. Debido a la similitud de las propiedades farmacodinámicas, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de ECA y BRA.
La administración conjunta de inhibidores de ECA y BRA está contraindicada en pacientes con nefropatía diabética.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio realizado para detectar un efecto positivo de añadir aliskiren al tratamiento estándar con inhibidores de ECA o BRA en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambos. Este estudio fue interrumpido prematuramente debido al mayor riesgo de eventos adversos. La mortalidad por enfermedad cardiovascular y los casos de accidente cerebrovascular fueron más frecuentes en el grupo que recibió aliskiren que en el grupo que recibió placebo, y los informes de eventos adversos y eventos adversos graves (hiperkalemia, hipotensión arterial y alteración de la función renal) fueron más frecuentes en el grupo que recibió aliskiren que en el grupo que recibió placebo.
Farmacocinética.
Tras la administración oral de Reveranza, la concentración máxima (Cmax) de olmesartán medoxomilo y amlodipino en plasma se alcanza a las 1,5-2 y 6-8 horas, respectivamente. La velocidad y grado de absorción de las dos sustancias activas de Reveranza corresponden a su velocidad y absorción cuando se administran por separado. La biodisponibilidad de olmesartán medoxomilo y amlodipino en el medicamento Reveranza no depende de la ingesta de alimentos.
Olmesartán medoxomilo (sustancia activa del medicamento Reveranza)
Absorción y distribución
Olmesartán medoxomilo es un profármaco. Se convierte rápidamente en su metabolito farmacológicamente activo, olmesartán, por acción de esterasas en la mucosa intestinal y en sangre portal durante la absorción en el tracto gastrointestinal. Olmesartán medoxomilo sin transformar o la cadena lateral del grupo medoxomilo no se detectan en plasma ni en productos de excreción. La biodisponibilidad absoluta media de olmesartán en forma de tabletas fue del 25,6 %.
La Cmax media de olmesartán en plasma se alcanza aproximadamente a las 2 horas tras la administración oral. La concentración de olmesartán en plasma aumenta aproximadamente de forma lineal con el aumento de la dosis única hasta 80 mg.
Los alimentos tienen un efecto mínimo sobre la biodisponibilidad de olmesartán, por lo que olmesartán medoxomilo puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.
No se han observado diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de olmesartán según el sexo.
Olmesartán se une intensamente a las proteínas plasmáticas (99,7 %), aunque el riesgo de interacción competitiva clínicamente significativa con otros medicamentos que se unen intensamente a las proteínas plasmáticas es bajo, como lo demuestra la ausencia de interacción entre olmesartán medoxomilo y warfarina. Olmesartán se une mínimamente a las células sanguíneas. El volumen medio de distribución tras administración intravenosa es bajo (16-29 l).
Metabolismo y eliminación
La depuración plasmática total de olmesartán generalmente es de 1,3 l/hora (coeficiente de variación 19 %), relativamente baja en comparación con el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/hora).
Tras la administración oral única de olmesartán medoxomilo marcado con 14C, se observó del 10 al 16 % de sustancia radiactiva en orina (la mayor parte en las 24 horas posteriores a la administración), y el resto de la sustancia radiactiva se excretó en heces. Basándose en la disponibilidad sistémica del 25,6 %, se puede calcular que el olmesartán absorbido se elimina tanto por riñones (aproximadamente 40 %) como por el sistema hepatobiliar (aproximadamente 60 %). Toda la radiactividad detectada se identificó como olmesartán. No se identificaron otros metabolitos significativos. La recirculación enterohepática de olmesartán es mínima. Dado que la mayor parte de olmesartán se elimina por vía biliar, su uso está contraindicado en pacientes con obstrucción biliar (ver sección «Contraindicaciones»).
El período terminal de semivida de olmesartán tras administración oral múltiple oscila entre 10 y 15 horas. Se alcanza el estado de equilibrio tras las primeras dosis, y tras 14 días de administración múltiple no se observa acumulación adicional. La depuración renal fue aproximadamente 0,5-0,7 l/hora y no dependió de la dosis del medicamento.
Interacciones medicamentosas
Medicamento colestiramina, que se une a ácidos biliares.
La administración conjunta de 40 mg de olmesartán medoxomilo y 3750 mg de clorhidrato de colestiramina en voluntarios sanos provocó una reducción del 28 % en Cmax y del 39 % en el área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) para olmesartán. Un efecto menor, con reducción del 4 % y 15 % en Cmax y AUC respectivamente, se observó cuando olmesartán medoxomilo se administró 4 horas antes del clorhidrato de colestiramina. El período de semivida de olmesartán se redujo en un 50-52 % independientemente de si los medicamentos se administraron conjuntamente o si olmesartán se administró 4 horas antes del clorhidrato de colestiramina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Amlodipino (sustancia activa del medicamento Reveranza)
Absorción y distribución
Tras la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipino, este se absorbe bien, alcanzando su Cmax en sangre entre 6 y 12 horas. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 64-80 %. El volumen de distribución es aproximadamente de 21 l/kg. Estudios in vitro mostraron que casi el 97,5 % del amlodipino circulante se une a proteínas del plasma sanguíneo.
La ingesta de alimentos no afecta al proceso de absorción de amlodipino.
Metabolismo y eliminación
El período de semivida en plasma de una dosis única diaria oscila entre 35 y 50 horas. Amlodipino se metaboliza en gran medida en el hígado, formando metabolitos inactivos. Aproximadamente el 60 % de la dosis ingerida se excreta en orina, de los cuales el 10 % en forma inalterada.
Olmesartán medoxomilo y amlodipino (sustancias activas del medicamento Reveranza)
Grupos de pacientes especiales
Pacientes pediátricos (menores de 18 años)
No existen datos sobre farmacocinética en niños.
Pacientes de edad avanzada (65 años o más)
Se ha demostrado que en hipertensión arterial, el AUC de olmesartán en estado de equilibrio en pacientes de edad avanzada (65-75 años) y muy ancianos (75 años o más) es mayor en un 35 % y aproximadamente un 44 % respectivamente en comparación con pacientes más jóvenes (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Esto puede explicarse por la presencia de insuficiencia renal de grado moderado en estos pacientes. Sin embargo, se recomienda el mismo régimen de dosificación para pacientes de edad avanzada que para otros pacientes, aunque se recomienda aumentar la dosis con precaución.
El tiempo para alcanzar la concentración máxima de amlodipino en plasma es el mismo en pacientes de edad avanzada y jóvenes. En pacientes de edad avanzada se observa una tendencia a la disminución del aclaramiento de amlodipino, lo que conduce a un aumento del AUC y a una prolongación del período de semivida. El aumento del AUC y la prolongación del período de semivida en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva correspondieron a las predicciones para pacientes de este grupo de edad (ver sección «Precauciones de uso»).
Alteración de la función renal
En pacientes con alteración de la función renal, el AUC en estado de equilibrio fue mayor aproximadamente en un 62 %, 82 % y 179 % en casos de alteración leve, moderada y grave respectivamente en comparación con voluntarios sanos (ver secciones «Precauciones de uso», «Instrucciones de uso y dosis»).
Amlodipino se metaboliza en gran medida a metabolitos inactivos. El 10 % de la sustancia se excreta en orina sin cambios. El cambio en la concentración de amlodipino en plasma no se correlaciona con el grado de alteración de la función renal. A estos pacientes se les puede administrar amlodipino en dosis habituales. Amlodipino no se elimina mediante hemodiálisis.
Alteración de la función hepática
Tras la administración oral única, los valores de AUC de olmesartán fueron un 6 % y un 65 % más altos en pacientes con alteración hepática leve o moderada respectivamente en comparación con voluntarios sanos. La fracción no unida de olmesartán a las 2 horas tras la administración en voluntarios sanos, pacientes con alteración hepática leve o moderada fue del 0,26 %, 0,34 % y 0,41 % respectivamente. Tras la administración múltiple, el AUC medio de olmesartán en pacientes con alteración hepática de grado moderado fue un 65 % más alto que en voluntarios sanos. Los valores medios de Cmax de olmesartán en pacientes con alteración hepática y voluntarios sanos fueron similares. Olmesartán medoxomilo no se ha evaluado en pacientes con alteración hepática grave (ver secciones «Precauciones de uso», «Instrucciones de uso y dosis»).
Solo existen datos clínicos muy limitados sobre el uso de amlodipino en pacientes con alteración hepática grave. En pacientes con alteración hepática se observa una disminución del aclaramiento de amlodipino y una prolongación del período de semivida, lo que conduce a un aumento del AUC aproximadamente en un 40-60 % (ver secciones «Precauciones de uso», «Instrucciones de uso y dosis»).
Datos preclínicos de seguridad
Debido al perfil de toxicidad preclínico de cada sustancia activa, no se espera un aumento de toxicidad para el medicamento combinado, ya que estas sustancias afectan a órganos diferentes: olmesartán medoxomilo actúa sobre los riñones y amlodipino sobre el corazón.
En un estudio de toxicidad de 3 meses con el medicamento combinado olmesartán medoxomilo/amlodipino en ratas con administración múltiple por vía oral, se observaron los siguientes cambios: disminución de parámetros eritrocíticos y cambios en los riñones (ambos efectos pueden ser provocados por olmesartán medoxomilo), cambios en el intestino (dilatación de la luz y engrosamiento difuso de la mucosa del íleon y colon), glándulas suprarrenales (hipertrofia de células de la zona glomerular de la corteza y vacuolización de células de la zona fascicular), e hipertrofia de conductos de glándulas mamarias, que puede ser provocada por amlodipino. Estos cambios no complementan los datos previos sobre toxicidad de los componentes individuales del medicamento y no indican la aparición de nuevos efectos tóxicos ni la presencia de toxicidad sinérgica.
Olmesartán medoxomilo (sustancia activa del medicamento Reveranza)
En estudios de toxicidad crónica en ratas y perros, los efectos de olmesartán medoxomilo fueron similares a los de otros antagonistas de receptores AT1 e inhibidores de ECA: aumento de urea (BUN) y creatinina en sangre, disminución de la masa cardíaca, disminución de parámetros eritrocíticos (concentración de eritrocitos y hemoglobina, hematocrito), signos histológicos de lesión renal (lesiones regenerativas del epitelio renal, engrosamiento de la membrana basal, dilatación de túbulos). Estas reacciones adversas, provocadas por la acción farmacológica de olmesartán medoxomilo, también se observaron en estudios preclínicos con otros antagonistas del receptor AT1 e inhibidores de ECA y pueden reducirse mediante la administración oral de cloruro de sodio. En ambas especies de animales se observó un aumento de la actividad de renina en plasma y hipertrofia/hiperplasia de células yuxtaglomerulares renales. Estos cambios, que son un efecto típico de la clase de inhibidores de ECA y otros antagonistas del receptor AT1, probablemente no tienen relevancia clínica.
Al igual que otros antagonistas del receptor AT1, olmesartán medoxomilo aumenta la frecuencia de rupturas cromosómicas en cultivos celulares in vitro. Sin embargo, efectos similares se reprodujeron en varios estudios in vivo donde se administró olmesartán medoxomilo en dosis orales muy altas, hasta 2000 mg/kg. En general, los datos de un estudio exhaustivo sobre genotoxicidad indican que la acción genotóxica de olmesartán en uso clínico es poco probable.
En un estudio de 2 años en ratas o un estudio de 6 meses de carcinogenicidad en ratones transgénicos no se detectaron propiedades carcinogénicas de olmesartán medoxomilo.
En estudios de toxicidad sobre órganos reproductivos en ratas, olmesartán medoxomilo no afectó la fertilidad ni tuvo efecto teratógeno. Como con otros antagonistas de receptores de angiotensina II, tras la exposición a olmesartán medoxomilo la supervivencia de la descendencia fue reducida, y en hembras que recibieron el medicamento en etapas tardías del embarazo y durante la lactancia se observó dilatación de las pelvis renales. Como con otros medicamentos antihipertensivos, olmesartán medoxomilo fue más tóxico para conejas preñadas que para ratas preñadas, pero no tuvo efecto fetotóxico.
Amlodipino (sustancia activa del medicamento Reveranza)
Toxicidad reproductiva
Estudios sobre función reproductiva en ratas y ratones mostraron retraso en el parto, aumento del tiempo de parto y disminución de la supervivencia de la descendencia con dosis aproximadamente 50 veces mayores que la dosis máxima recomendada para humanos, basada en cálculo por kg de peso corporal (mg/kg).
Alteración de la fertilidad
No se observó efecto sobre la fertilidad en ratas que recibieron amlodipino (machos durante 64 días, hembras 14 días antes del apareamiento) en dosis hasta 10 mg/kg/día (8 veces* la dosis máxima recomendada para humanos de 10 mg, calculada en mg/m²). En otro estudio, en el que machos de rata recibieron amlodipino besilato durante 30 días en dosis comparables a la dosis humana calculada en mg/m², se observó disminución de la concentración de hormona foliculoestimulante y testosterona en plasma, así como disminución de la densidad espermática, reducción del número de espermátidas maduras y células de Sertoli.
Carcinogénesis, mutagénesis
Estudios en ratas y ratones que recibieron tratamiento con amlodipino en la dieta durante dos años en concentraciones calculadas para reproducir dosis de 0,5, 1,25 y 2,5 mg/kg/día no mostraron signos de carcinogenicidad. La dosis más alta (para ratones equivalente a la dosis máxima recomendada de 10 mg calculada en mg/m², y para ratas dos veces la dosis máxima recomendada) fue cercana a la dosis máxima tolerada para ratones, pero no para ratas.
Los estudios de mutagenicidad no mostraron efectos relacionados con el medicamento a nivel de genes o cromosomas.
*Si el peso corporal del paciente es de 50 kg.
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento de la hipertensión esencial.
El medicamento Reveranza está indicado en pacientes en los que la monoterapia con olmesartán medoxomilo o amlodipino no proporciona un control adecuado de la presión arterial (ver secciones «Farmacodinámica», «Forma de administración y dosis»).
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad a los principios activos, derivados de dihidropiridinas o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
− Embarazo y planificación del embarazo (ver secciones «Precauciones de uso», «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
− Insuficiencia hepática grave y obstrucción de las vías biliares (ver sección «Farmacocinética»).
− Está contraindicado el uso concomitante de Reveranza y medicamentos que contengan aliskirén en pacientes con diabetes mellitus o alteraciones de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Farmacodinámica», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Debido a la presencia de amlodipino, Reveranza también está contraindicado en pacientes con:
− hipotensión arterial grave;
− shock (incluido el shock cardiogénico);
− obstrucción del flujo sanguíneo desde el ventrículo izquierdo (por ejemplo, en estenosis aórtica grave);
− insuficiencia cardíaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Posibles interacciones provocadas por la combinación con el medicamento Reveranza
Debe tenerse precaución al administrar simultáneamente
Otros medicamentos antihipertensivos
El efecto antihipertensivo de Reveranza puede potenciarse al administrarse conjuntamente con otros medicamentos antihipertensivos (por ejemplo, alfabloqueantes, diuréticos).
Posibles interacciones relacionadas con el principio activo olmesartán medoxomilo del medicamento Reveranza
No se recomienda la administración concomitante
Inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén
Los datos de los ensayos clínicos muestran que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la administración conjunta de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén, se asocia con un aumento en la frecuencia de reacciones adversas, tales como hipotensión arterial, hipercalcemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento que actúe sobre el SRAA (ver secciones «Farmacodinámica», «Contraindicaciones», «Precauciones de uso»).
Medicamentos que afectan al nivel de potasio
La administración concomitante con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio o con otros medicamentos que puedan aumentar el nivel de potasio (por ejemplo, heparina, inhibidores de la ECA) puede provocar un aumento de la concentración sérica de potasio (ver sección «Precauciones de uso»). Cuando se prescriban medicamentos que afecten al nivel de potasio en combinación con Reveranza, se recomienda el control de la concentración sérica de potasio.
Medicamentos con litio
Rara vez, la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA o con antagonistas de los receptores de angiotensina II ha provocado un aumento reversible de la concentración sérica de litio y toxicidad de sus preparados. Por ello, no se recomienda la administración concomitante de Reveranza con medicamentos que contengan litio (ver sección «Precauciones de uso»). Si fuera necesario administrar conjuntamente Reveranza y medicamentos con litio, se recomienda el control regular del nivel de litio en suero.
La administración conjunta requiere precaución
Medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g por día) y AINE no selectivos
Al administrar antagonistas de la angiotensina II junto con AINE, puede producirse una disminución del efecto antihipertensivo. Además, la administración concomitante de antagonistas de la angiotensina II y AINE puede aumentar el riesgo de alteración de la función renal y provocar un aumento de la concentración sérica de potasio. Por tanto, durante esta terapia combinada se recomienda evaluar regularmente la función renal y vigilar la adecuada hidratación del paciente.
Medicamento colesvelam, unido a ácidos biliares
La administración concomitante de colesvelam clorhidrato, unido a ácidos biliares, disminuye el efecto sistémico y la Cmáx de olmesartán en plasma, así como reduce su período de semivida. La administración de olmesartán medoxomilo al menos 4 horas antes de la toma de colesvelam clorhidrato reduce el efecto de la interacción medicamentosa. Se debe considerar la posibilidad de administrar olmesartán medoxomilo al menos 4 horas antes de la toma de colesvelam clorhidrato (ver sección «Farmacocinética»).
Información adicional
Se ha observado una disminución moderada de la biodisponibilidad de olmesartán medoxomilo tras el tratamiento con antiácidos (hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio).
Olmesartán medoxomilo no afecta significativamente la farmacocinética y farmacodinámica de la warfarina ni la farmacocinética de la digoxina. La administración concomitante de olmesartán medoxomilo con pravastatina no provoca cambios clínicamente relevantes en la farmacocinética de estos medicamentos en voluntarios sanos.
No se ha detectado in vitro una inhibición clínicamente significativa de olmesartán sobre las enzimas CYP1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 del citocromo P450 humano, y también se ha observado un efecto inductor mínimo o nulo sobre la actividad del citocromo P450 en ratas. Por lo tanto, no se esperan interacciones clínicamente relevantes entre olmesartán y medicamentos cuyo metabolismo esté mediado por las enzimas del citocromo P450 mencionadas anteriormente.
Posibles interacciones relacionadas con el principio activo amlodipino del medicamento Reveranza
Efecto de otros medicamentos sobre la acción del amlodipino
Inhibidores del CYP3A4
Cuando se administra amlodipino junto con inhibidores fuertes o moderados del CYP3A4 (inhibidores de proteasas, antifúngicos azólicos, macrólidos tipo eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiazem), el efecto del amlodipino puede potenciarse significativamente, lo que también puede aumentar el riesgo de hipotensión arterial. Las manifestaciones clínicas de estos cambios farmacocinéticos pueden ser más pronunciadas en pacientes de edad avanzada. Existe un mayor riesgo de hipotensión arterial. Se recomienda una evaluación cuidadosa de los pacientes. Puede ser necesaria la observación clínica y el ajuste de la dosis.
Inductores del CYP3A4
Cuando se administra conjuntamente con inductores conocidos del CYP3A4, la concentración plasmática de amlodipino puede variar. Por lo tanto, se debe controlar la presión arterial y ajustar la dosis tanto durante como después del tratamiento concomitante, especialmente en caso de terapia concomitante con inductores fuertes del CYP3A4 (como rifampicina, hipérico perforatum).
No se recomienda el consumo de amlodipino junto con pomelo o zumo de pomelo, ya que en algunos pacientes puede aumentar la biodisponibilidad del medicamento, manifestándose en un aumento de su efecto hipotensor.
Dantroleno (infusión)
Durante estudios en animales de laboratorio, tras la administración de verapamilo y la infusión intravenosa de dantroleno, se observaron fibrilación ventricular y colapso cardiovascular con desenlace letal, relacionados con el desarrollo de hipercalcemia. Debido al riesgo de hipercalcemia en pacientes predispuestos a desarrollar hipertermia maligna, así como durante el tratamiento de esta última, se recomienda evitar la administración concomitante de bloqueadores de los canales de calcio, como el amlodipino.
Efecto del amlodipino sobre la acción de otros medicamentos
El efecto antihipertensivo del amlodipino se suma al efecto de otros medicamentos que reducen la presión arterial.
En estudios clínicos sobre interacciones medicamentosas, el amlodipino no afectó la farmacocinética de la atorvastatina, la digoxina ni la warfarina.
Simvastatina
La administración concomitante de dosis múltiples de amlodipino (10 mg) y simvastatina (80 mg) provocó un aumento del 77 % en la exposición a simvastatina en comparación con la administración de simvastatina sola. La dosis de simvastatina en pacientes que toman amlodipino no debe exceder los 20 mg por día.
Tacrolimus
Existe riesgo de aumento de los niveles sanguíneos de tacrolimus al administrarse conjuntamente con amlodipino. Para evitar la toxicidad del tacrolimus, durante el tratamiento concomitante con amlodipino es necesario realizar un monitoreo regular de los niveles sanguíneos de tacrolimus y, si fuera necesario, ajustar la dosis.
Ciclosporina
En un estudio clínico prospectivo con pacientes trasplantados renales, se observó un aumento promedio del 40 % en la concentración mínima de ciclosporina en sangre al administrarse conjuntamente con amlodipino. La administración concomitante de Reveranza y ciclosporina puede potenciar el efecto de esta última. Durante el tratamiento concomitante con amlodipino, se debe considerar la necesidad de controlar la concentración mínima de ciclosporina en sangre y, si fuera necesario, reducir la dosis de ciclosporina.
Características de uso.
Pacientes con hipovolemia o déficit de sodio
En pacientes con hipovolemia y/o hiponatremia provocadas por un tratamiento intensivo con diuréticos, restricción de la ingesta de sal, diarrea o vómitos, puede presentarse hipotensión sintomática, especialmente tras la primera dosis. Se recomienda corregir esta situación antes de iniciar el tratamiento con Reveranza o establecer una supervisión médica cuidadosa al comienzo del tratamiento.
Otros estados asociados con estimulación del SRAA
Los pacientes en los que el tono vascular y la función renal dependen en gran medida de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal, incluyendo estenosis de la arteria renal) pueden experimentar, tras el uso de fármacos que actúan sobre este sistema (como los antagonistas de los receptores de la angiotensina II), hipotensión arterial aguda, azotemia, oliguria y, raramente, insuficiencia renal aguda.
Hipertensión renovascular
Existe un riesgo aumentado de hipotensión arterial grave e insuficiencia renal en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un único riñón funcional que toman medicamentos que actúan sobre el SRAA.
Alteraciones de la función renal y trasplante de riñón
Durante el tratamiento con Reveranza en pacientes con alteraciones de la función renal, se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos de potasio y creatinina. No se recomienda el uso de Reveranza en pacientes con alteraciones graves de la función renal (depuración de creatinina < 20 ml/min). No existe experiencia con el uso de Reveranza en pacientes que recientemente han sido sometidos a trasplante renal ni en pacientes con insuficiencia renal terminal (por ejemplo, depuración de creatinina < 12 ml/min) (ver secciones «Farmacocinética», «Posología y forma de administración»).
Bloqueo dual del SRAA
Se ha informado de que la administración conjunta de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskirén incrementa el riesgo de hipotensión arterial, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por tanto, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la administración conjunta de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskirén (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Si la terapia con bloqueo dual es absolutamente necesaria, debe administrarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con un seguimiento cuidadoso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.
No deben administrarse simultáneamente inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.
Alteraciones de la función hepática
En pacientes con alteraciones de la función hepática se incrementa la exposición al amlodipino y al olmesartán medoxomilo (ver sección «Farmacocinética»). El medicamento Reveranza debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas. En pacientes con alteraciones hepáticas moderadas, la dosis de olmesartán medoxomilo no debe superar los 20 mg (ver sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con alteraciones de la función hepática, el tratamiento con amlodipino debe iniciarse con la dosis más baja posible y debe mantenerse precaución tanto al inicio del tratamiento como al aumentar la dosis. Reveranza está contraindicado en pacientes con alteraciones graves de la función hepática (ver sección «Contraindicaciones»).
Angioedema intestinal
Se han notificado casos de angioedema intestinal en pacientes tratados con antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ver sección «Reacciones adversas»). En estos pacientes se observaron dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. Los síntomas desaparecieron tras la suspensión de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Si se diagnostica angioedema intestinal, debe suspenderse el tratamiento con Reveranza y comenzar un seguimiento adecuado hasta la desaparición completa de los síntomas.
Hiperpotasemia
Como con otros antagonistas de la angiotensina II y con los inhibidores de la ECA, durante el tratamiento con Reveranza puede producirse hiperpotasemia, especialmente en presencia de alteraciones de la función renal y/o insuficiencia cardíaca (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se recomienda realizar controles frecuentes del nivel sérico de potasio en estos pacientes de riesgo.
Debe administrarse con precaución en combinación con suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio o con otros medicamentos que puedan aumentar el nivel de potasio (heparina), recomendándose el control regular de los niveles séricos de potasio.
Litio
Como con otros antagonistas de la angiotensina II, no se recomienda la administración concomitante de Reveranza y medicamentos que contengan litio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Estenosis de la válvula aórtica o mitral; miocardiopatía hipertrófica obstructiva
Como con todos los fármacos vasodilatadores, debe tenerse especial precaución al administrar Reveranza a pacientes con estenosis de la válvula aórtica o mitral o miocardiopatía hipertrófica obstructiva, debido a la presencia de amlodipino en su composición.
Aldosteronismo primario
Los pacientes con aldosteronismo primario generalmente no responden a los fármacos antihipertensivos que inhiben el sistema renina-angiotensina, por lo que no se recomienda el uso de Reveranza en estos pacientes.
Insuficiencia cardíaca
Debido a la supresión del sistema angiotensina-aldosterona, puede producirse alteración de la función renal en pacientes predispuestos. En pacientes con insuficiencia cardíaca grave, en los que la función renal puede depender de la actividad del SRAA, el tratamiento con inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina puede asociarse con oliguria y/o azotemia progresiva, raramente insuficiencia renal aguda y/o muerte.
El tratamiento en pacientes con insuficiencia cardíaca debe realizarse con precaución. En un estudio a largo plazo controlado con placebo con amlodipino en pacientes con insuficiencia cardíaca grave (NYHA III y IV), se notificó un mayor número de casos de edema pulmonar en el grupo tratado con amlodipino en comparación con el grupo placebo (ver sección «Farmacodinámica»). Los bloqueadores de los canales de calcio, incluyendo el amlodipino, deben administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que estos fármacos pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas cardiovasculares futuras y la mortalidad.
Enteropatía similar a la enfermedad celíaca
En casos muy raros se han notificado casos de diarrea crónica grave con pérdida significativa de peso, que se desarrolló varios meses o años después del inicio del tratamiento con olmesartán. La causa probable es una reacción de hipersensibilidad local retardada. Los resultados de biopsia intestinal en estos pacientes frecuentemente muestran atrofia de las vellosidades intestinales. Si aparecen estos síntomas en un paciente durante el tratamiento con olmesartán y no hay otras causas evidentes, debe suspenderse inmediatamente el olmesartán y no debe reiniciarse su uso. Si la diarrea no cede dentro de una semana tras la suspensión del fármaco, debe considerarse la necesidad de consultar a un especialista adecuado (por ejemplo, un gastroenterólogo).
Diferencias étnicas
Como con otros antagonistas de los receptores de la angiotensina II, el efecto antihipertensivo de Reveranza puede ser algo menor en pacientes de raza negra en comparación con pacientes de otras razas, posiblemente debido a una mayor prevalencia de niveles bajos de renina en esta población.
Pacientes de edad avanzada
La dosis de Reveranza debe aumentarse con precaución en pacientes de edad avanzada (ver sección «Farmacocinética»).
Embarazo
Los antagonistas de la angiotensina II están contraindicados durante el embarazo. Si es necesario continuar el tratamiento con antagonistas de la angiotensina II y la paciente planea quedarse embarazada, debe usarse un antihipertensivo alternativo con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Si se confirma el embarazo durante el tratamiento con antagonistas de la angiotensina II, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, el medicamento debe sustituirse por otro (ver secciones «Contraindicaciones», «Uso durante el embarazo y la lactancia»).
Otro
Como con cualquier fármaco antihipertensivo, una reducción excesiva de la presión arterial en pacientes con enfermedad arterial coronaria o trastornos del flujo sanguíneo cerebral puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.
Reveranza contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido recubierto con película, por lo que se considera prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo (ver sección «Contraindicaciones»).
No existen datos sobre el uso de Reveranza en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de toxicidad reproductiva del medicamento Reveranza en animales.
Olmesartán medoxomilo (principio activo de Reveranza)
El uso de antagonistas de la angiotensina II está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres que planean quedarse embarazadas (ver secciones «Contraindicaciones», «Características de uso»).
Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de efectos teratogénicos de los inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no permiten sacar conclusiones definitivas, aunque no puede descartarse completamente el riesgo de tales efectos. Puede suponerse un riesgo similar con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, ya que no se han realizado estudios epidemiológicos controlados con estos fármacos. Si es necesario continuar el tratamiento con antagonistas de la angiotensina II y la paciente planea quedarse embarazada, debe usarse un antihipertensivo alternativo con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Si se confirma el embarazo durante el tratamiento con antagonistas de la angiotensina II, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, el medicamento debe sustituirse por otro.
Durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, los antagonistas de los receptores de la angiotensina II tienen efectos tóxicos sobre el feto (supresión de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y sobre el recién nacido (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperpotasemia) (ver sección «Datos de seguridad preclínicos»).
Si se toman antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el segundo o tercer trimestre, es necesario controlar mediante ecografía la función renal y el proceso de osificación del cráneo fetal. Los recién nacidos cuyas madres han tomado antagonistas de los receptores de la angiotensina II deben ser vigilados por posible hipotensión arterial (ver secciones «Contraindicaciones», «Características de uso»).
Amlodipino (principio activo de Reveranza)
Los datos obtenidos en un número limitado de mujeres embarazadas no indican que el amlodipino u otros antagonistas de los canales de calcio causen efectos perjudiciales sobre el feto. Sin embargo, existe el riesgo de prolongación de la duración del parto.
Debido a lo anterior, Reveranza no se recomienda durante el primer trimestre del embarazo y está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre (ver secciones «Contraindicaciones», «Características de uso»).
Periodo de lactancia
El olmesartán se excreta en la leche de ratas lactantes. No se sabe si el olmesartán penetra en la leche materna humana. El amlodipino se excreta en la leche materna humana. La fracción de la dosis materna recibida por el lactante se ha estimado en un rango intercuartílico del 3-7 %, con un máximo del 15 %. No se conoce el efecto del amlodipino sobre el lactante.
Durante la lactancia, no se recomienda el uso de Reveranza y se prefiere el uso de terapias alternativas con un perfil de seguridad mejor establecido durante la lactancia, especialmente durante la lactancia de recién nacidos y neonatos prematuros.
Fertilidad
Se han notificado casos de alteraciones bioquímicas reversibles en la cabeza del espermatozoide en algunos pacientes que toman bloqueadores de los canales de calcio. No hay datos clínicos suficientes sobre el posible efecto del amlodipino sobre la fertilidad. En un estudio en ratas se observó un efecto adverso sobre la fertilidad de los machos (ver sección «Datos de seguridad preclínicos»).
Capacidad para conducir y usar máquinas.
El medicamento Reveranza puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.
Pueden presentarse ocasionalmente mareo, cefalea, náuseas o fatiga en pacientes que reciben tratamiento antihipertensivo, lo que puede afectar negativamente la capacidad de reacción. Se recomienda precaución, especialmente al inicio del tratamiento.
Vía de administración y dosis.
Adultos
La dosis recomendada del medicamento Reveranza es de 1 comprimido al día.
El medicamento Reveranza 20/5 puede administrarse a pacientes con respuesta insuficiente al organismo al tratamiento con monoterapia con olmesartán medoxomilo en dosis de 20 mg o con amlodipino en dosis de 5 mg.
El medicamento Reveranza 40/5 puede administrarse a pacientes con respuesta insuficiente al organismo al medicamento Reveranza 20/5.
Antes de prescribir un medicamento combinado con dosis fijas de los componentes activos, se recomienda ajustar previamente las dosis de estos componentes como medicamentos individuales. Si es necesario, se puede realizar un cambio directo de medicamentos individuales a un medicamento combinado.
Para mayor comodidad, los pacientes que reciben olmesartán medoxomilo y amlodipino en forma de comprimidos separados pueden pasar a tomar los comprimidos de Reveranza que contienen estos componentes en dosis equivalentes.
El medicamento Reveranza puede tomarse independientemente de la ingestión de alimentos.
Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años)
Generalmente, no se requiere ajuste de la dosis recomendada en pacientes de edad avanzada, aunque la elevación de la dosis debe hacerse con precaución (ver secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso»).
Al aumentar la dosis de olmesartán medoxomilo hasta la dosis máxima (40 mg al día), se debe controlar cuidadosamente la presión arterial del paciente.
Alteraciones de la función renal
La dosis máxima de olmesartán medoxomilo en pacientes con alteraciones de la función renal de grado leve a moderado (aclaramiento de creatinina de 20-60 ml/min) es de 20 mg una vez al día, ya que la experiencia con dosis más altas en este grupo de pacientes es limitada. El medicamento Reveranza no se recomienda en pacientes con alteraciones de la función renal graves (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min) (ver secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso»).
En pacientes con alteraciones de la función renal de grado moderado, se recomienda controlar la concentración de potasio y creatinina.
Alteraciones de la función hepática
El medicamento Reveranza debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática de grado leve a moderado (ver secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso»). En caso de alteración moderada de la función hepática, la dosis inicial de olmesartán medoxomilo debe ser de 10 mg una vez al día. La dosis máxima en estos pacientes no debe exceder los 20 mg una vez al día. En pacientes con alteraciones de la función hepática que reciben tratamiento concomitante con diuréticos y (o) otros medicamentos antihipertensivos, se recomienda una observación cuidadosa de la presión arterial y la función renal. No existe experiencia con el uso de olmesartán medoxomilo en pacientes con alteraciones de la función hepática graves.
Como con todos los antagonistas del calcio, en pacientes con disfunción hepática se prolonga el tiempo de semivida del amlodipino; no se han establecido recomendaciones de dosificación. Por lo tanto, el medicamento Reveranza debe administrarse con precaución en estos pacientes. La farmacocinética del amlodipino en pacientes con alteraciones de la función hepática graves no ha sido estudiada. El tratamiento con amlodipino en pacientes con alteraciones de la función hepática graves debe iniciarse con la dosis más baja posible y aumentarse lentamente. El medicamento Reveranza está contraindicado en pacientes con alteraciones de la función hepática graves (ver sección «Contraindicaciones»).
Vía de administración
Los comprimidos deben tragarse enteros, acompañados de suficiente líquido (por ejemplo, un vaso de agua). No se deben masticar los comprimidos. Se recomienda tomar el medicamento diariamente a la misma hora.
Pacientes pediátricos
No se ha investigado la seguridad ni la eficacia del medicamento Reveranza en niños y adolescentes (menores de 18 años). No hay datos disponibles.
Sobredosis.
Síntomas
No existe experiencia con la sobredosis de la combinación de olmesartán medoxomilo/amlodipino. Los efectos más probables de la sobredosis de olmesartán medoxomilo son hipotensión arterial y taquicardia; puede presentarse bradicardia si ocurre una estimulación parasimpática (vagal).
Se puede esperar que la sobredosis de amlodipino produzca una vasodilatación periférica excesiva con marcada hipotensión arterial y, posiblemente, taquicardia refleja. Se han notificado casos de hipotensión arterial sistémica severa y potencialmente prolongada, incluso shock con desenlace letal.
Rara vez se ha notificado edema pulmonar no cardiogénico como consecuencia de sobredosis de amlodipino, que puede manifestarse con inicio retardado (24-48 horas después de la ingestión) y que puede requerir ventilación mecánica. Las medidas de reanimación tempranas (incluyendo sobrecarga de líquidos) para mantener la perfusión y el gasto cardíaco podrían actuar como factores desencadenantes.
Tratamiento
Si el medicamento ha sido ingerido recientemente, está indicado el lavado gástrico. En voluntarios sanos, la administración de carbón activado inmediatamente o dentro de las 2 horas posteriores a la ingestión oral de amlodipino reduce significativamente la absorción de esta sustancia.
Ante la aparición de hipotensión arterial clínicamente significativa debido a sobredosis del medicamento Reveranza, se requiere un soporte activo del sistema cardiovascular, incluyendo monitoreo cuidadoso de la función cardíaca y pulmonar, posición elevada de las extremidades inferiores, control del volumen sanguíneo circulante y diuresis. Para restaurar el tono vascular y la presión arterial, puede ser útil el uso de agentes vasoconstrictores, en ausencia de contraindicaciones. Para contrarrestar el bloqueo de los canales de calcio, se recomienda la administración intravenosa de gluconato de calcio.
Dado que el amlodipino se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, su eliminación mediante diálisis es poco probable. No hay información disponible sobre la posibilidad de eliminar olmesartán mediante diálisis.
Reacciones adversas.
Las reacciones adversas más frecuentes observadas durante el uso del medicamento Reveranza fueron edemas periféricos (11,3 %), cefalea (5,3 %) y vértigo (4,5 %).
A continuación se presenta en la tabla siguiente las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos y los estudios poscomerciales de seguridad, así como las reacciones adversas notificadas espontáneamente. Además, en la tabla se incluyen las reacciones adversas observadas con cada uno de los principios activos del medicamento por separado (olmesartán medoxomilo y amlodipino), considerando sus perfiles de seguridad establecidos.
Las reacciones adversas se enumeran por órganos y sistemas afectados y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia no conocida (no puede determinarse la frecuencia a partir de los datos disponibles).
| MedDRA Órganos y sistemas |
Efecto adverso |
Frecuencia |
||
| Combinación de olmesartán y amlodipino |
Olmesartán |
Amlodipino |
||
| Del sistema sanguíneo y linfático |
leucopenia |
muy raro |
||
| trombocitopenia |
infrecuente |
muy raro |
||
| Del sistema inmune |
reacción alérgica/hipersensibilidad al medicamento |
infrecuente |
muy raro |
|
| reacción anafiláctica |
infrecuente |
|||
| Alteraciones del metabolismo y nutrición |
hiperglucemia |
muy raro |
||
| hiperpotasemia |
infrecuente |
infrecuente |
||
| hipertrigliceridemia |
frecuente |
|||
| hiperuricemia |
frecuente |
|||
| Del sistema psíquico |
confusión |
infrecuente |
||
| depresión |
infrecuente |
|||
| insomnio |
infrecuente |
|||
| irritabilidad |
infrecuente |
|||
| disminución de la libido |
infrecuente |
|||
| cambios del estado de ánimo (incluida ansiedad) |
infrecuente |
|||
| Del sistema nervioso |
mareo |
frecuente |
frecuente |
frecuente |
| disgeusia |
infrecuente |
|||
| dolor de cabeza |
frecuente |
frecuente |
frecuente (especialmente al inicio del tratamiento) |
|
| hipertensión |
muy raro |
|||
| hipoestesia |
infrecuente |
infrecuente |
||
| somnolencia |
infrecuente |
|||
| parestesia |
infrecuente |
infrecuente |
||
| neuropatía periférica |
muy raro |
|||
| mareo postural |
infrecuente |
|||
| alteración del sueño |
infrecuente |
|||
| somnolencia |
infrecuente |
frecuente |
||
| pérdida de conciencia |
infrecuente |
infrecuente |
||
| temblor |
infrecuente |
|||
| trastornos extrapiramidales |
frecuencia desconocida |
|||
| Del ojo |
alteración de la visión (incluida diplopía) |
frecuente |
||
| Del oído y del laberinto |
acúfenos |
infrecuente |
||
| mareo |
infrecuente |
infrecuente |
||
| Del corazón |
angina de pecho |
infrecuente |
infrecuente (incluido empeoramiento de la angina) |
|
| arritmia (incluida bradicardia, taquicardia ventricular, fibrilación auricular) |
infrecuente |
|||
| infarto de miocardio |
muy raro |
|||
| palpitaciones |
infrecuente |
frecuente |
||
| taquicardia |
infrecuente |
|||
| De los vasos sanguíneos |
hipotensión arterial |
infrecuente |
infrecuente |
infrecuente |
| hipotensión ortostática |
infrecuente |
|||
| enrojecimiento |
infrecuente |
frecuente |
||
| vasculitis |
muy raro |
|||
| Del aparato respiratorio |
bronquitis |
frecuente |
||
| tos |
infrecuente |
frecuente |
infrecuente |
|
| disnea |
infrecuente |
frecuente |
||
| faringitis |
frecuente |
|||
| rinitis |
frecuente |
infrecuente |
||
| Del aparato digestivo |
dolor abdominal |
frecuente |
frecuente |
|
| alteración de la función intestinal (incluido estreñimiento y diarrea) |
frecuente |
|||
| estreñimiento |
infrecuente |
|||
| diarrea |
infrecuente |
frecuente |
||
| sequedad de boca |
infrecuente |
infrecuente |
||
| dispepsia |
infrecuente |
frecuente |
frecuente |
|
| gastritis |
muy raro |
|||
| gastroenteritis |
frecuente |
|||
| hiperplasia gingival |
muy raro |
|||
| náuseas |
infrecuente |
frecuente |
frecuente |
|
| pancreatitis |
muy raro |
|||
| dolor en la parte superior del abdomen |
infrecuente |
|||
| vómitos |
infrecuente |
infrecuente |
infrecuente |
|
| edema angioneurótico intestinal |
infrecuente |
|||
| enteropatía similar a la enfermedad celíaca (ver sección «Instrucciones de uso») |
muy raro |
|||
| Del hígado y vías biliares |
aumento de los niveles de enzimas hepáticas |
frecuente |
muy raro (en su mayoría en contexto de colestasis) |
|
| hepatitis |
muy raro |
|||
| ictericia |
muy raro |
|||
| hepatitis autoinmune* |
frecuencia desconocida |
|||
| De la piel y tejidos subcutáneos |
alopecia |
infrecuente |
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| edema angioneurótico |
infrecuente |
muy raro |
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| dermatitis alérgica |
infrecuente |
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| eritema multiforme |
muy raro |
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| exantema |
infrecuente |
infrecuente |
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| dermatitis exfoliativa |
muy raro |
|||
| aumento de la sudoración |
infrecuente |
|||
| fotosensibilización |
muy raro |
|||
| picazón |
infrecuente |
infrecuente |
||
| erupciones hemorrágicas |
infrecuente |
|||
| edema de Quincke |
muy raro |
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| erupciones cutáneas |
infrecuente |
infrecuente |
infrecuente |
|
| cambio del color de la piel |
infrecuente |
|||
| síndrome de Stevens-Johnson |
muy raro |
|||
| necrólisis epidérmica tóxica |
frecuencia desconocida |
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| urticaria |
infrecuente |
infrecuente |
infrecuente |
|
| Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo |
edema de tobillos |
frecuente |
||
| artralgia |
infrecuente |
|||
| artritis |
frecuente |
|||
| dolor de espalda |
infrecuente |
frecuente |
infrecuente |
|
| espasmo muscular |
infrecuente |
infrecuente |
frecuente |
|
| mialgia |
infrecuente |
infrecuente |
||
| dolor en extremidades |
infrecuente |
|||
| dolor óseo |
frecuente |
|||
| Del riñón y de las vías urinarias |
insuficiencia renal aguda |
infrecuente |
||
| hematuria |
frecuente |
|||
| aumento de la frecuencia urinaria |
infrecuente |
|||
| alteración de la micción |
infrecuente |
|||
| nocturia |
infrecuente |
|||
| polaquiuria |
infrecuente |
|||
| insuficiencia renal |
infrecuente |
|||
| infecciones del tracto urinario |
frecuente |
|||
| Del sistema reproductor y de las glándulas mamarias |
disfunción eréctil / impotencia |
infrecuente |
infrecuente |
|
| ginecomastia |
infrecuente |
|||
| Alteraciones generales |
astenia |
infrecuente |
infrecuente |
frecuente |
| dolor en el pecho |
frecuente |
infrecuente |
||
| edema facial |
infrecuente |
infrecuente |
||
| cansancio |
frecuente |
frecuente |
frecuente |
|
| síndrome tipo gripe |
frecuente |
|||
| somnolencia |
infrecuente |
|||
| malestar |
infrecuente |
infrecuente |
||
| edema |
frecuente |
muy frecuente |
||
| dolor |
frecuente |
infrecuente |
||
| edema periférico |
frecuente |
frecuente |
||
| edema de tejidos blandos |
frecuente |
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| Resultados de pruebas complementarias |
aumento de la creatinina en sangre |
infrecuente |
infrecuente |
|
| aumento de la creatinfosfocinasa en sangre |
frecuente |
|||
| disminución del nivel de potasio en sangre |
infrecuente |
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| aumento de la urea en sangre |
frecuente |
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| aumento del ácido úrico en sangre |
infrecuente |
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| aumento de la gamma-glutamil transferasa en sangre |
infrecuente |
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| disminución de peso |
infrecuente |
|||
| aumento de peso |
infrecuente |
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*Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de hepatitis autoinmune con un período de latencia de varios meses a varios años, que fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento con olmesartán.
Se han notificado varios casos de rabdomiólisis temporalmente asociados con el uso de antagonistas del receptor de la angiotensina II. En pacientes que recibieron amlodipino se han notificado varios casos de aparición de síndrome extrapiramidal.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua
Plazo de validez. 5 años.
Condiciones de conservación.
Conservar a una temperatura no superior a 30 °C.
Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase.
14 comprimidos recubiertos con película en blíster; 2 blísteres en envase de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. S.A. «Chaikafarma Medicamentos de Alta Calidad».
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Calle G. M. Dimitrov, n.º 1, Sofía, 1172, Bulgaria.