Ретровир

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РЕТРОВИР (RETROVIR)

Состав:

действующее вещество: зидовудин;

1 мл раствора содержит 10 мг зидовудина;

вспомогательные вещества: кислота соляная концентрированная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или бледно-желтый раствор, практически без видимых посторонних примесей.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты прямого противовирусного действия. Код АТХ J05A F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Зидовудин является противовирусным препаратом, активным в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Попадая в клетку, препарат претерпевает ряд последовательных превращений, которые катализируются ферментами клетки. На последнем этапе образуется зидовудин-трифосфат, который блокирует синтез вирусной ДНК за счёт конкурентного взаимодействия с обратной транскриптазой ВИЧ.

Исследования in vitro показывают, что тройная комбинация аналогов нуклеозидов или двух аналогов нуклеозидов с ингибитором протеаз эффективнее подавляет ВИЧ-индуцированные цитопатические эффекты, чем один препарат или сочетание двух препаратов.

Фармакокинетика.

При внутривенном введении средний период полувыведения составляет 1,1 часа, средний общий клиренс — 27,1 мл/мин/кг, объём распределения — 1,6 л/кг. Клиренс зидовудина значительно превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о значительной роли канальцевой секреции в механизме выведения. Зидовудин проникает через плаценту, обнаруживается в амниотической жидкости и крови плода. Связывание с белками плазмы крови относительно низкое (34–38 %).

Клинические характеристики.

Показания.

Ретровир для внутривенных инфузий показан для кратковременного лечения тяжелых проявлений ВИЧ-инфекции у больных СПИДом, которые не могут принимать пероральные формы препарата. По возможности, Ретровир не следует применять в качестве монотерапии при данном показании.

Ретровир также показан для применения у ВИЧ-положительных беременных женщин (беременность более 14 недель) и новорождённых детей с целью профилактики трансплацентарной передачи ВИЧ и первичной профилактики ВИЧ у новорождённых.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к зидовудину или другим компонентам препарата.

Ретровир противопоказан пациентам с аномально низким количеством нейтрофилов (менее 0,75 × 10⁹/л) или аномально низким уровнем гемоглобина (менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л).

Ретровир противопоказан для лечения новорождённых с гипербилирубинемией, требующих лечения, отличного от фототерапии, или с повышением уровня трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с нормой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Зидовудин выводится преимущественно путем конъюгации в печени до неактивного глюкуронидного метаболита. Лекарственные вещества, которые также выводятся путем печеночного метаболизма, особенно через глюкуронидацию, потенциально могут замедлять метаболизм зидовудина. Ниже описанные взаимодействия не являются исчерпывающими, но представляют классы медикаментов, при назначении которых следует соблюдать осторожность.

Атоваквон. Информация о влиянии зидовудина на фармакокинетику атоваквона отсутствует. Однако, согласно фармакокинетическим данным, атоваквон замедляет метаболизм зидовудина до его глюкуронидного метаболита (AUC зидовудина увеличивается на 33 %, а пиковая концентрация глюкуронида в плазме снижается на 19 %). При дозировке 500 или 600 мг/сут в течение 3 недель лечения атоваквоном острой пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, в крайне редких случаях может увеличиться частота побочных эффектов, связанных с более высоким уровнем зидовудина в плазме крови. При длительном лечении атоваквоном следует очень тщательно наблюдать за пациентом.

Кларитромицин. Таблетки кларитромицина уменьшают абсорбцию зидовудина, поэтому следует соблюдать двухчасовой интервал между применением этих средств.

Ламивудин. При одновременном применении с ламивудином наблюдается умеренное увеличение Cmax зидовудина (на 28 %), однако общая концентрация (AUC) существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин. Сообщалось о низком уровне фенитоина в крови у некоторых пациентов, принимавших Ретровир, хотя у одного больного был выявлен высокий уровень. Эти данные свидетельствуют о том, что при одновременном применении обоих препаратов необходимо тщательно контролировать уровень фенитоина.

Вальпроевая кислота, флуконазол или метадон. Было показано, что при совместном применении с зидовудином увеличивается его AUC с соответствующим снижением клиренса зидовудина. Поскольку данные ограничены, клиническая значимость этого неизвестна. Пациент должен находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков токсичности зидовудина.

Пробенецид. При ограниченных данных пробенецид увеличивает средний период полувыведения и площадь под кривой «концентрация/время» (AUC, увеличение на 106 %, от 100 до 170 %) для зидовудина за счёт уменьшения глюкуронизации. Почечная экскреция глюкуронида (и самого зидовудина) снижается в присутствии пробенецида. Пациентов, получающих оба препарата, следует тщательно контролировать на предмет гематологической токсичности.

Рибавирин. Усиление анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у пациентов, принимавших зидовудин в составе комплексной схемы лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого остаётся неясным. Поэтому не рекомендуется совмещать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить зидовудин другим соответствующим препаратом в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если таковая уже назначена. Это особенно важно для пациентов с анамнезом зидовудин-индуцированной анемии.

Рифампицин. При ограниченных данных совместное применение зидовудина и рифампицина снижает AUC зидовудина на 48 % ± 34 %, однако клиническая значимость этого явления неизвестна. Следует избегать совместного применения рифампицина вместе с зидовудином (см. раздел «Особенности применения»).

Ставудин. Зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина при одновременном назначении обоих лекарственных препаратов. Поэтому ставудин не рекомендуется сочетать с зидовудином.

Другие взаимодействия. Другие активные вещества, включая ацетилсалициловую кислоту, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофебрат, дапсон и изопринозин (перечень не ограничивается только этими препаратами), могут влиять на метаболизм зидовудина путём конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления печеночного микросомального метаболизма. Поэтому необходимо учитывать возможность взаимодействия при назначении этих лекарственных препаратов, особенно при хроническом лечении, в сочетании с Ретровиром.

Совместное применение, преимущественно в острых случаях, с потенциально нефротоксичными или миелосупрессивными препаратами (например, с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуконазолом, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином) также может увеличивать риск побочных эффектов Ретровира. Когда одновременное применение этих лекарственных препаратов необходимо, следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические параметры, при необходимости — снижать дозу одного или нескольких препаратов.

Поскольку у некоторых пациентов, принимающих Ретровир, могут развиваться оппортунистические инфекции, может быть целесообразным профилактическое назначение антимикробных препаратов. Такая профилактика может включать ко-тримоксазол, пентамидин в виде аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют, что при одновременном применении с этими препаратами не наблюдается увеличение частоты побочных реакций на Ретровир.

Особенности применения.

Пациентов необходимо предупредить о невозможности одновременного самостоятельного применения любых других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам следует сообщить, что лечение не может предотвратить передачу ВИЧ другим лицам при половом контакте или контакте с заражённой кровью. Поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Ретровир не излечивает ВИЧ-инфекцию, и у пациента остаётся риск развития заболеваний, связанных с иммуносупрессией, включая оппортунистические инфекции и новообразования. Хотя установлено, что риск развития оппортунистических инфекций уменьшается, данных о развитии опухолей, включая лимфомы, недостаточно. По данным лечения пациентов с развёрнутой стадией ВИЧ-инфекции, риск развития лимфомы у них такой же, как и у пациентов, не получавших препарат. У пациентов с начальной стадией ВИЧ-инфекции при длительном лечении Ретровиром риск развития лимфомы неизвестен.

Беременные женщины, принимающие решение о лечении Ретровиром с целью профилактики передачи ВИЧ ребёнку, должны знать, что в отдельных случаях, несмотря на лечение, передача ВИЧ может произойти.

Следует избегать совместного применения рифампицина или ставудина вместе с зидовудином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гематологические побочные реакции

У пациентов с развёрнутой стадией ВИЧ-инфекции при лечении Ретровиром возможно развитие анемии (обычно не ранее чем через 6 недель после начала лечения, но редко встречается и раньше), нейтропении (обычно не ранее чем через 4 недели после начала лечения, но иногда раньше) и лейкопении (вторичной по отношению к нейтропении). Это происходит чаще при применении высоких доз (1200–1500 мг/сут) и у пациентов с низким резервом костного мозга до начала лечения, особенно при развёрнутых стадиях ВИЧ-инфекции.

Необходимо тщательно контролировать гематологические параметры. При внутривенном введении Ретровира анализы крови следует проводить не реже одного раза в неделю.

При снижении уровня гемоглобина в пределах от 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количества нейтрофилов в пределах от 0,75 × 10⁹/л до 1,0 × 10⁹/л может потребоваться уменьшение дозы до появления признаков восстановления костного мозга; другим способом ускорить выздоровление является кратковременный перерыв (2–4 недели) в лечении Ретровиром. Восстановление костного мозга обычно происходит в течение 2 недель, после чего можно возобновить терапию препаратом в уменьшенных дозах. Данные о применении внутривенного Ретровира более 2 недель ограничены. При тяжёлой анемии уменьшение дозы Ретровира не исключает необходимости гемотрансфузий (см. раздел «Противопоказания»).

Лактоацидоз

При применении зидовудина сообщалось о случаях лактоацидоза, обычно ассоциированного с гепатомегалией и гепатостеатозом. К ранним симптомам (симптоматическая гиперлактатемия) относятся доброкачественные гастроэнтерологические симптомы (тошнота, рвота и боли в животе), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы (учащённое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая мышечную слабость).

Лактоацидоз имеет высокую летальность и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз обычно возникает спустя несколько или более месяцев лечения.

В случае появления симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечение зидовудином следует прекратить.

С осторожностью следует назначать зидовудин для лечения любых пациентов (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и гепатостеатоза (включая некоторые лекарственные препараты и алкоголь). Особый риск представляют пациенты, ко-инфицированные гепатитом С и получающие альфа-интерферон и рибавирин.

Пациенты с повышенным риском должны находиться под дальнейшим наблюдением.

Нарушения функций митохондрий

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызывать нарушения функций митохондрий различной степени выраженности, особенно при совместном применении ставудина, диданозина и зидовудина. Сообщалось о случаях митохондриальных дисфункций у ВИЧ-негативных новорождённых, подвергшихся воздействию нуклеозидных ингибиторов во внутриутробном и/или постнатальном периоде, в основном это касалось режимов лечения, включавших зидовудин. Основные побочные реакции, о которых сообщалось, — это гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были транзиторными. Редко сообщалось о неврологических нарушениях (гипертонус, судороги, нарушения поведения), возникающих отсроченно после применения препарата. Являются ли такие неврологические нарушения транзиторными или постоянными, на сегодня неизвестно. Эти нарушения следует учитывать у каждого ребёнка, подвергшегося воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов во внутриутробном периоде, с тяжёлыми клиническими нарушениями неизвестной этиологии, особенно неврологическими. Эти данные не влияют на современные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Липоатрофия

Лечение зидовудином ассоциируется с потерей подкожного жира, связанной с митохондриальной токсичностью. Частота и тяжесть липоатрофии связаны с кумулятивным воздействием. Такая потеря жировых отложений, наиболее ярко выраженная на лице, конечностях и ягодицах, может быть необратимой при переходе на схему лечения без зидовудина. Пациентам следует регулярно оценивать признаки липоатрофии во время терапии зидовудином и продуктами, содержащими зидовудин (Комбивир и Тризивир). При подозрении на развитие липоатрофии терапию следует перевести на альтернативный режим лечения.

Масса тела и параметры метаболизма

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии. На указанные уровни могут также влиять контроль заболевания и изменение образа жизни. В отношении повышения уровня липидов в некоторых случаях есть подтверждение влияния лечения, тогда как повышение массы тела таким подтверждением не обладает. Мониторинг уровней липидов сыворотки крови и глюкозы крови проводится в соответствии с утверждёнными протоколами лечения ВИЧ. Лечение нарушений липидов следует проводить по клиническим показаниям.

Заболевания печени

Клиренс зидовудина у пациентов с лёгкой степенью печеночной недостаточности без цирроза (5–6 по шкале Чайлд-Пью) аналогичен таковому у здоровых добровольцев, поэтому изменять дозу зидовудина не требуется. Для пациентов с печеночной недостаточностью от умеренной до тяжёлой степени (7–15 по шкале Чайлд-Пью) специфические дозовые рекомендации сделать невозможно из-за широкого разнообразия экспозиции зидовудина, поэтому применение зидовудина у этой группы пациентов не рекомендуется.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжёлых и потенциально летальных побочных эффектов со стороны печени. При совместном применении с другими противовирусными препаратами для лечения гепатита В и С следует обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

Пациенты с уже существующими нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под медицинским наблюдением. При появлении признаков ухудшения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть возможность перерыва или прекращения лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Синдром иммунного восстановления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию, что может привести к тяжёлому клиническому состоянию или обострению симптомов. Обычно такие реакции возникают в первые недели или месяцы лечения антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jirovecii (P. carinii) pneumonia. Любые воспалительные явления необходимо немедленно исследовать и начать их лечение при необходимости.

Во время иммунного восстановления также сообщалось о развитии аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре), хотя их начало более вариабельно и может возникать спустя много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжёлую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза сообщались главным образом у пациентов с запущенной болезнью и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью при появлении боли, скованности в суставах или нарушений движения.

Пациенты, ко-инфицированные вирусом гепатита С

Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у пациентов, когда зидовудин был частью комбинированного лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого остаётся неясным. Поэтому совместное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется, и следует принять решение о замене зидовудина в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если таковая уже назначена. Это особенно важно для пациентов с известным риском зидовудин-индуцированной анемии в анамнезе.

Аллергия на латекс. Резиновая пробка флакона содержит сухой натуральный каучук латекса, который может вызывать аллергические реакции у лиц, чувствительных к латексу.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Как правило, при принятии решения о применении антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорождённому, учитывают данные, полученные в исследованиях на животных, а также клинический опыт применения у беременных женщин.

В данном случае применение беременной женщиной зидовудина с последующим лечением новорождённых снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду.
Большое количество данных о беременных женщинах (более 3000 исходов в первом триместре и более 3000 исходов во втором и третьем триместрах) свидетельствуют об отсутствии мальформативной токсичности. Ретровир может применяться во время беременности, если это клинически обосновано. Риск врождённых пороков у людей является маловероятным, исходя из упомянутого большого количества данных.

Данные исследований зидовудина на животных указывают на репродуктивную токсичность. Активные компоненты Ретровира могут ингибировать репликацию ДНК клеток, а зидовудин показал трансплацентарные канцерогенные свойства в одном исследовании на животных. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Установлена трансплацентарная проницаемость зидовудина у человека.

Митохондриальные дисфункции: нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают повреждение митохондрий. Сообщалось о нарушениях функций митохондрий у ВИЧ-негативных новорождённых, матери которых применяли нуклеозидные аналоги во время беременности и/или в постнатальном периоде (см. раздел «Особенности применения»).

Фертильность

Зидовудин не снижал мужскую или женскую фертильность у крыс, которым вводили дозу до 450 мг/кг в сутки. Нет данных о влиянии Ретровира на женскую фертильность. У мужчин Ретровир не влияет на количество, морфологию или подвижность сперматозоидов.

Лактация

После введения однократной дозы 200 мг зидовудина ВИЧ-инфицированным женщинам средняя концентрация зидовудина была схожей в грудном молоке и сыворотке крови. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется при любых обстоятельствах отказаться от грудного вскармливания с целью предотвращения передачи ВИЧ-инфекции детям.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования по изучению влияния Ретровира на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводились. Согласно данным фармакологии активного вещества, не следует ожидать возможности какого-либо вредного влияния на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Однако, несмотря на это, при решении вопроса о возможности выполнения таких видов деятельности следует всегда учитывать общее состояние пациента и профиль побочных эффектов препарата.

Способ применения и дозы.

Лечение Ретровиром должен начинать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Ретровир для внутривенных инфузий назначается только до тех пор, пока возможно применение Ретровира для перорального применения (таблетки или раствор для перорального применения).

Ретровир для внутривенных инфузий следует вводить путем медленной внутривенной инфузии разбавленного раствора в течение не менее 1 часа.

Ретровир для внутривенных инфузий нельзя вводить внутримышечно.

Разведение: раствор необходимо разводить непосредственно перед применением.

Поскольку препарат не содержит антимикробных консервантов, разведение должно проводиться в полных асептических условиях, желательно непосредственно перед введением, а любую неиспользованную часть препарата во флаконе следует утилизировать.
Необходимую дозу препарата следует добавлять и смешивать с 5 % внутривенным раствором глюкозы для получения конечной концентрации зидовудина 2 мг/мл или 4 мг/мл. Эти разведения химически и физически стабильны в течение 48 часов при температуре 5 °С и 25 °С. В случае появления помутнения до или после разведения, а также во время инфузии препарат следует утилизировать.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет

Назначают по 1–2 мг зидовудина/кг массы тела каждые 4 часа. Эффективность более низких доз для лечения и профилактики неврологических нарушений, связанных с ВИЧ-инфекцией, неизвестна.

Дети в возрасте от 3 месяцев до 12 лет

Данные по применению Ретровира для внутривенного введения детям ограничены. Применяли дозы в диапазоне от 80 до 160 мг/м² площади тела каждые 6 часов (320–640 мг/м² в сутки).

Дети в возрасте до 3 месяцев

Ограниченность имеющихся данных не позволяет рекомендовать специальную дозировку для пациентов этой возрастной группы (см. ниже «Профилактика передачи от матери к плоду»).

Профилактика передачи от матери к плоду

Рекомендуемая доза препарата для беременных женщин (беременность более 14 недель) — 500 мг/сут перорально (100 мг 5 раз в сутки) до начала родов. Во время родов Ретровир назначается внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела в течение 1 часа с последующей внутривенной инфузией по 1 мг/кг/час до момента пережатия пуповины.

Новорождённым Ретровир назначается в дозе 2 мг/кг массы тела в виде перорального раствора каждые 6 часов, начиная с первых 12 часов после рождения и до достижения возраста 6 недель (например, новорождённым с массой тела 3 кг необходимо применять 0,6 мл перорального раствора каждые 6 часов). Новорождённым, которым невозможно давать препарат per os, применяется Ретровир внутривенно в дозе 1,5 мг/кг массы тела в течение 30 минут каждые 6 часов.

В случае запланированного кесарева сечения внутривенную инфузию следует начать за 4 часа до начала операции. При ложных схватках внутривенную инфузию следует прекратить и возобновить пероральное применение.

Почечная недостаточность

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуемая доза — 1 мг/кг внутривенно 3–4 раза в сутки (эквивалентно пероральной суточной дозе для этой категории пациентов, 300–400 мг). Последующая коррекция дозы может потребоваться на основании гематологических показателей или клинической реакции на лечение.

Гемодиализ и перитонеальный диализ существенно не влияют на выведение зидовудина, однако увеличивают выведение глюкуронида зидовудина. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, находящимся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза — 100 мг каждые 6 или 8 часов.

Печеночная недостаточность

У пациентов с циррозом печени наблюдается кумуляция зидовудина вследствие снижения степени глюкуронизации. Может потребоваться коррекция дозы, однако в связи с недостаточностью данных четких рекомендаций сделать невозможно. При отсутствии контроля за уровнем зидовудина в плазме крови следует отслеживать признаки непереносимости и корректировать дозу или увеличивать интервал между введениями препарата.

Коррекция дозы у пациентов с гематологическими побочными реакциями

Пациентам, у которых уровень гемоглобина снижается в пределах от 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л), или количество нейтрофилов — в пределах от 0,75 × 10⁹/л до 1,0 × 10⁹/л, может потребоваться снижение дозы или перерыв в лечении Ретровиром.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась, поэтому специальных данных нет. Однако эта группа пациентов требует особого внимания, поскольку с возрастом ухудшается функция почек и изменяются гематологические показатели. Рекомендуется соответствующий контроль до и во время применения Ретровира.

Дети. Препарат для внутривенного введения не рекомендуется для применения детям в возрасте до 3 месяцев, однако в случае необходимости профилактики передачи вируса от матери к плоду и если новорождённый не может принимать препарат per os, следует применять внутривенные инъекции.

Передозировка.

Имеется опыт применения высоких доз — 7,5 мг/кг массы тела внутривенного Ретровира каждые 4 часа в течение 4 недель у 5 пациентов. У одного пациента появилось чувство тревоги, у 4 других — никаких нежелательных явлений.

Специфических симптомов или признаков острой передозировки зидовудина, кроме указанных в разделе побочных эффектов (усталость, головная боль, рвота, единичные случаи гематологических изменений), не описано. Сообщалось, что при приеме пациентом неизвестного количества зидовудина уровни зидовудина в крови превышали нормальные терапевтические уровни более чем в 16 раз, однако при этом не наблюдалось краткосрочных клинических, биохимических или гематологических последствий.

В случае передозировки необходимо тщательно обследовать пациента с целью выявления признаков интоксикации и назначить соответствующую поддерживающую терапию.

Гемодиализ и перитонеальный диализ оказывают ограниченное влияние на выведение зидовудина, однако ускоряют выведение его глюкуронидного метаболита.

Побочные реакции.

Характер побочного действия у детей и взрослых схож.

Частоту побочных реакций классифицировано по следующей схеме: очень часто ≥1/10, часто ≥1/100 и <1/10, нечасто ≥1/1000 и <1/100, редко ≥1/10000 и <1/1000, очень редко <1/10000.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: анемия (которая может требовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения.

Это чаще встречается при применении высоких доз (1200–1500 мг в сутки) и у пациентов с развитыми стадиями ВИЧ (особенно при плохом резерве костного мозга до начала лечения), преимущественно у больных с количеством CD4+ клеток менее 100/мм³. В связи с этими побочными эффектами может потребоваться снижение дозы или отмена терапии. Частота нейтропении также увеличивается у пациентов, у которых до начала лечения зидовудином были снижены количество нейтрофилов, уровень гемоглобина и витамина В12 в сыворотке крови.

Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения с гипоплазией костного мозга.

Редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Очень редко: апластическая анемия.

Обмен веществ и нарушения со стороны пищеварения.

Часто: гиперлактатемия.

Редко: лактоацидоз (см. раздел «Особенности применения»), анорексия.

Перераспределение/кумуляция жировых отложений по телу (см. раздел «Особенности применения»). Частота возникновения этого зависит от множества факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Со стороны психики.

Редко: тревожность и депрессия.

Неврологические реакции.

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Редко: бессонница, парестезия, сонливость, снижение умственной деятельности, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Редко: кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы.

Нечасто: одышка.

Редко: кашель.

Со стороны пищеварительной системы.

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, боль в животе и диарея.

Нечасто: метеоризм.

Редко: пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса и диспепсия, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Часто: повышение уровня печеночных ферментов и билирубина.

Редко: печеночные дисфункции, такие как тяжелая гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: сыпь и зуд.

Редко: пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Со стороны скелетно-мышечной системы.

Часто: миалгии.

Нечасто: миопатии.

Со стороны мочевыделительной системы.

Редко: частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Редко: гинекомастия.

Общие реакции и реакции в месте введения препарата.

Часто: недомогание.

Нечасто: лихорадка, генерализованная боль и астения.

Редко: озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

Данные о применении Ретровира для внутривенного введения более 2 недель ограничены, однако некоторые пациенты получали лечение в течение 12 недель. Наиболее частыми побочными эффектами были анемия, нейтропения и лейкопения. Местные реакции возникали редко.

По данным клинических исследований, частота случаев тошноты и других часто встречающихся побочных эффектов последовательно уменьшается со временем после первых недель лечения Ретровиром.

Побочные эффекты при профилактике материнско-эмбриональной передачи.

В плацебо-контролируемом исследовании Ретровир в рекомендованных дозах хорошо переносился беременными женщинами. Частота побочных эффектов была такой же, как и в группе, получавшей плацебо.

По данным этого же исследования, уровень гемоглобина у новорожденных, лечившихся Ретровиром, был немного ниже, чем в плацебо-группе, однако гемотрансфузия не требовалась. Анемия проходила через 6 недель после завершения лечения Ретровиром. Другие побочные эффекты и изменения лабораторных показателей были схожи в плацебо-группе и группе, получавшей Ретровир. Отдаленные последствия влияния препарата на плод и новорожденного неизвестны.

При применении зидовудина сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда с летальным исходом, ассоциированного с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение зидовудином было связано с потерей подкожного жира, наиболее ярко выраженной на лице, конечностях и ягодицах. Пациенты, получающие Ретровир, должны регулярно обследоваться на признаки липоатрофии. При выявлении такого развития не следует продолжать лечение Ретровиром (см. раздел «Особенности применения»).

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в ходе антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях остеонекроза, в основном у пациентов с подтвержденными факторами риска, запущенной ВИЧ-инфекцией или длительной антиретровирусной терапией. Частота возникновения этого побочного эффекта неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре ниже 30 °С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Исследования по изучению несовместимости не проводились, поэтому не следует смешивать этот лекарственный препарат с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

Флаконы из темного стекла с резиновой пробкой, алюминиевым колпачком и пластиковым колпачком объемом 20 мл. По 5 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Glaxo Operations UK Limited, Великобритания.

Glaxo Operations UK Limited, United Kingdom.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Glaxo Operations UK Limited, Harmire Road, Barnard Castle, DL12 8DT, United Kingdom / Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед, Хармир Роуд, Барнард Кастл, DL12 8DT, Великобритания.