Retrowir

INSTRUKCJA dotyczāca stosowania leku leczniczego RETROWIR (RETROVIR)

Skład:

substancja czynna: zydowudyna;

1 ml roztworu zawiera 10 mg zydowudyny;

substancje pomocnicze: kwas chlorowodorowy stężony, wodorotlenek sodu, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny lub bladożółty roztwór, praktycznie bez widocznych zanieczyszczeń.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Kod ATC J05A F01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Zydowidyna jest lekiem przeciwwirusowym aktywnym wobec retrowirusów, w tym wirusa niedoboru odporności człowieka (HIV).

Wnikając do komórki, lek ulega szeregowi kolejnych przemian katalizowanych przez enzymy komórkowe. W ostatnim etapie powstaje zydowidyna trifosforan, który hamuje syntezę wirusowego DNA w wyniku konkurencyjnego działania na odwracalną transkryptazę HIV.

Badania in vitro wykazują, że potrójna kombinacja analogów nukleozydów lub dwóch analogów nukleozydów z inhibitory proteazy jest skuteczniejsza w hamowaniu wywołanych przez HIV efektów cytopatycznych niż pojedynczy lek lub połączenie dwóch leków.

Farmakokinetyka.

Po podaniu dożylnym średni okres półwydalenia wynosi 1,1 godziny, średni całkowity klirens – 27,1 ml/min/kg, objętość rozdziału – 1,6 l/kg. Klirens zydowidyny znacznie przewyższa klirens kreatyniny, co świadczy o istotnym znaczeniu wydzielania kanalikowego jako mechanizmu eliminacji. Zydowidyna przenika przez łożysko, występuje w płynie owodniowym i krwi płodu. Wiązanie z białkami osocza jest stosunkowo niskie (34–38 %).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Retrowir do wlewu dożylnego wskazany jest do krótkotrwałego leczenia ciężkich przejawów zakażenia HIV u chorych na AIDS, którzy nie mogą przyjmować postaci doustnych leku. Jeśli jest to możliwe, Retrowir nie powinien być stosowany jako monoterapia w tym wskazaniu.

Retrowir wskazany jest również do stosowania u ciężarnych pozytywnych na HIV (ciąża powyżej 14 tygodnia) oraz u noworodków w celu zapobiegania transplacentalnemu przeniesieniu HIV oraz pierwotnej profilaktyce HIV u noworodków.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na zydowudynę lub inne składniki leku.

Retrowir jest przeciwwskazany u pacjentów z nieprawidłowo niską liczbą neutrofili (mniej niż 0,75 × 10⁹/l) lub nieprawidłowo niskim poziomem hemoglobiny (mniej niż 7,5 g/dl lub 4,65 mmol/l).

Retrowir jest przeciwwskazany w leczeniu noworodków z hiperbilirubinemią wymagającą leczenia innego niż fototerapia lub z podwyższeniem poziomu transaminaz o więcej niż 5 razy w stosunku do normy.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Zydowudyna jest wydalana głównie poprzez koniugację w wątrobie do nieaktywnego metabolitu glukuronidowego. Substancje czynne, które są również wydalane poprzez metabolizm wątrobowy, szczególnie poprzez glukuronidację, mogą potencjalnie opóźniać metabolizm zydowudyny. Poniżej opisane interakcje nie są wyczerpujące, ale reprezentują klasy leków, przy których stosowaniu należy zachować ostrożność.

Atowakwona. Brak informacji o wpływie zydowudyny na farmakokinetykę atowakwony. Jednakże, zgodnie z danymi farmakokinetycznymi, atowakwona spowalnia metabolizm zydowudyny do jej metabolitu glukuronidowego (AUC zydowudyny zwiększa się o 33%, a szczytowe stężenie glukuronidu w osoczu zmniejsza się o 19%). Przy dawkowaniu 500 lub 600 mg/dzień przez 3 tygodnie leczenia atowakwoną ostrej zapalenia płuc spowodowanego Pneumocystis carinii, w pojedynczych przypadkach może wzrosnąć częstość występowania działań niepożądanych związanych z wyższym poziomem zydowudyny w osoczu krwi. Przy długotrwałym leczeniu atowakwoną należy bardzo starannie obserwować pacjenta.

Klaritromycyna. Tabletki klaritromycyny zmniejszają wchłanianie zydowudyny, dlatego należy zachować dwugodzinny odstęp między stosowaniem tych środków.

Lamiwudyna. Przy jednoczesnym stosowaniu z lamiwudyną obserwuje się umiarkowane zwiększenie Cmax (28%) zydowudyny, jednak całkowita stężenie (AUC) istotnie się nie zmienia. Zydowudyna nie wpływa na farmakokinetykę lamiwudyny.

Fenytoina. Donoszono o niskim stężeniu fenytoiny we krwi u niektórych chorych stosujących Retrowir, choć u jednego pacjenta stwierdzono wysokie stężenie. Dane te wskazują, że przy jednoczesnym stosowaniu obu leków należy starannie kontrolować poziom fenytoiny.

Kwas walproinowy, flukenazol lub metadon. Wykazano, że przy współczesnym stosowaniu z zydowudyną zwiększa się jej AUC i odpowiednio zmniejsza klirens zydowudyny. Ponieważ dane są ograniczone, znaczenie kliniczne nie jest znane. Pacjent powinien być pod ścisłą obserwacją w celu wykrycia objawów toksyczności zydowudyny.

Probenicyd. Przy ograniczonych danych probenicyd zwiększa średni okres półtrwania oraz pole pod krzywą stężenie/czas (AUC, zwiększenie o 106%, od 100 do 170%) dla zydowudyny poprzez zmniejszenie glukuronidacji. Wydalanie z moczem glukuronidu (oraz samej zydowudyny) zmniejsza się w obecności probenicydu. Pacjentów otrzymujących oba leki należy starannie kontrolować pod kątem toksyczności hematologicznej.

Rybitaryna. Nasilenie anemii związane z rybitaryną obserwowano u chorych przyjmujących zydowudynę w ramach kompleksowego trybu leczenia HIV, choć dokładny mechanizm tego zjawiska pozostaje niejasny. Dlatego nie zaleca się łączenia rybitaryny i zydowudyny. Lekarz powinien zastąpić zydowudynę odpowiednikiem w ramach skojarzonej terapii przeciwwirusowej, jeśli taka już została przepisana. Jest to szczególnie ważne u pacjentów z wywiadem znaną zydowudyną indukowaną anemią.

Ryfampycyna. Przy ograniczonych danych jednoczesne stosowanie zydowudyny i ryfampycyny zmniejsza AUC zydowudyny o 48% ± 34%, jednak znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampycyny z zydowudyną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stawudyyna. Zydowudyna może hamować fosforylację wewnątrzkomórkową stawudyyny przy jednoczesnym przepisywaniu obu leków. Dlatego nie zaleca się łączenia stawudyyny z zydowudyną.

Inne interakcje. Inne substancje czynne, w tym kwas acetylosalicylowy, kodeina, morfina, metadon, indometacyna, ketoprofen, naproksen, oksazepam, lorazepam, cyklotydyna, klofibrowan, dapson i izoprinozyna (lista nie jest ograniczona tylko do tych leków), mogą wpływać na metabolizm zydowudyny poprzez konkurencyjne hamowanie glukuronidacji lub bezpośrednie hamowanie mikrosomalnego metabolizmu wątrobowego. Dlatego należy uwzględnić możliwość interakcji przy przepisywaniu tych leków, szczególnie w celu leczenia przewlekłego, w połączeniu z Retrowirem.

Jednoczesne stosowanie, głównie w przypadkach ostrych, z potencjalnie nefrotoksycznymi lub mielosupresyjnymi lekami (np. z pentamidyną systemową, dapsonem, pirymetamyną, ko-trimoksazolem, amfoterycyną, flucytozyną, gancyklowirem, interferonem, winchrystyną, winblastyną i doksorubicyną) może również zwiększać ryzyko działań niepożądanych Retrowiru. Gdy jednoczesne stosowanie tych leków jest konieczne, należy starannie kontrolować funkcję nerek i parametry hematologiczne, w razie potrzeby – zmniejszać dawkę jednego lub kilku leków.

Ponieważ u niektórych chorych stosujących Retrowir mogą rozwijać się infekcje oportunistyczne, może być wskazane profilaktyczne przepisywanie leków przeciwbakteryjnych. Taką profilaktykę może obejmować ko-trimoksazol, pentamidyna w postaci aerozolu, pirymetamina i acyklowir. Ograniczone dane badań klinicznych wskazują, że przy jednoczesnym stosowaniu z tymi lekami nie obserwuje się zwiększenia częstości występowania reakcji niepożądanych na Retrowir.

Szczególne środki ostrożności stosowania.

Pacjentów należy poinformować o niemożliwości jednoczesnego samodzielnego stosowania jakichkolwiek innych leków (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjentów należy poinformować, że leczenie nie zapobiega transmisji HIV osobom innym podczas stosunku płciowego lub kontaktu z zakażoną krwią. Dlatego należy stosować odpowiednie środki ostrożności.

Retrowir nie wylecza zakażenia HIV, a pacjent nadal narażony jest na rozwój chorób związanych z osłabieniem odporności, w tym infekcji oportunistycznych i nowotworów. Choć ustalono, że ryzyko rozwoju infekcji oportunistycznych maleje, dane dotyczące rozwoju nowotworów, w tym limfom, są niewystarczające. Według danych dotyczących leczenia pacjentów z zaawansowanym stadium zakażenia HIV, ryzyko rozwoju limfomy jest takie samo jak u pacjentów nieleczonych lekiem. Ryzyko rozwoju limfomy u pacjentów z wczesnym stadium zakażenia HIV poddawanych długotrwałemu leczeniu Retrowirem jest nieznane.

Kobiety w ciąży, które rozważają leczenie Retrowirem w celu zapobiegania transmisji HIV dziecku, powinny wiedzieć, że w pojedynczych przypadkach transmisja HIV może wystąpić pomimo leczenia.

Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny lub stawudydyny z zydowudyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Powikłania hematologiczne

U pacjentów z zaawansowanym stadium zakażenia HIV podczas leczenia Retrowirem można spodziewać się rozwoju anemii (zazwyczaj nie wcześniej niż po 6 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, ale rzadziej wcześniej), neutropenii (zazwyczaj nie wcześniej niż po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, ale czasem wcześniej) oraz leukopenii (wtórnej w stosunku do neutropenii). Zjawiska te występują częściej przy stosowaniu wysokich dawek (1200–1500 mg/dzień) oraz u pacjentów z niskim zapasem szpiku kostnego przed leczeniem, szczególnie przy zaawansowanych stadiach zakażenia HIV.

Należy starannie monitorować parametry hematologiczne. Przy wstrzykiwaniu dożylnym Retrowiru badania krwi należy wykonywać co najmniej raz w tygodniu.

W przypadku spadku stężenia hemoglobiny w zakresie od 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) do 9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczby neutrofili w zakresie od 0,75 × 10⁹/l do 1,0 × 10⁹/l może być konieczne zmniejszenie dawki aż do pojawienia się oznak regeneracji szpiku kostnego; innym sposobem przyspieszenia rekonwalescencji jest krótkie (2–4 tygodnie) przerwanie leczenia Retrowirem. Regeneracja szpiku kostnego następuje zazwyczaj w ciągu 2 tygodni, po czym można wznowić terapię w zmniejszonych dawkach. Dane dotyczące stosowania dożylnego Retrowiru przez ponad 2 tygodnie są ograniczone. W przypadku ciężkiej anemii zmniejszenie dawki Retrowiru nie wyklucza konieczności przetaczania krwi (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Odkwasica mleczanowa

Podczas stosowania zydowudyny zgłaszano przypadki odkwasicy mleczanowej, zazwyczaj powiązanej z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Wczesnymi objawami (hiperlaktemia objawowa) są łagodne objawy gastroenterologiczne (nudności, wymioty i ból brzucha), niemającego charakteru niedowolność, utrata apetytu, utrata masy ciała, objawy oddechowe (szybkie i/lub głębokie oddychanie) lub objawy neurologiczne (w tym osłabienie mięśni).

Odkwasica mleczanowa charakteryzuje się wysokim odsetkiem śmiertelności i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub nerek.

Odkwasica mleczanowa pojawia się zazwyczaj po kilku lub więcej miesiącach leczenia.

W przypadku wystąpienia objawowej hiperlaktemii i kwasicy metabolicznej/odkwasicy mleczanowej, postępującej hepatomegalii lub szybkiego wzrostu stężenia aminotransferaz należy przerwać leczenie zydowudyną.

Z ostrożnością należy przepisywać zydowudynę do leczenia wszelkich pacjentów (szczególnie kobiet z otyłością) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka chorób wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym niektóre leki i alkohol). Szczególne ryzyko stanowią pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni alfa-interferonem oraz rybawiryną.

Pacjentów z podwyższonym ryzykiem należy dalej obserwować.

Uszkodzenia funkcji mitochondriów

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą powodować zaburzenia funkcji mitochondriów różnego stopnia nasilenia, szczególnie wyrażone przy jednoczesnym stosowaniu stawudydyny, didanozyny i zydowudyny. Zgłaszano przypadki dysfunkcji mitochondriów u niemowląt niezakażonych HIV, które były narażone na działanie inhibitorów nukleozydowych w okresie wewnątrzmacicznym i/lub poporodowym, głównie w trybach leczenia obejmujących zydowudynę. Główne zgłaszane działania niepożądane to zaburzenia hematologiczne (anemia, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktemia, hiperlipazemia). Zjawiska te były często przejściowe. Rzadko zgłaszano zaburzenia neurologiczne (hipertonia, drgawki, zaburzenia zachowania), które pojawiały się z opóźnieniem po podaniu leku. Nie wiadomo, czy takie zaburzenia neurologiczne są przejściowe czy trwałe. Należy brać pod uwagę te zaburzenia u każdego dziecka, które było narażone na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów w okresie wewnątrzmacicznym i u którego występują ciężkie zaburzenia kliniczne nieznanej etiologii, szczególnie zaburzenia neurologiczne. Te dane nie wpływają na obecne zalecenia dotyczące stosowania leków przeciwwirusowych u kobiet w ciąży w celu zapobiegania pionowej transmisji HIV.

Łipoatropia

Leczenie zydowudyną wiąże się z utratą tłuszczu podskórnej tkanki, co jest związane z toksycznością mitochondrialną. Częstość i nasilenie łipoatropii są związane z wpływem kumulatywnym. Utrata tkanki tłuszczowej, szczególnie wyraźna na twarzy, kończynach i pośladkach, może być nieodwracalna po przejściu na schemat leczenia bez zydowudyny. Pacjentom należy regularnie oceniać objawy łipoatropii podczas terapii zydowudyną i produktami zawierającymi zydowudynę (Kombivir i Trizivir). W przypadku podejrzenia rozwoju łipoatropii terapię należy zmienić na alternatywny tryb leczenia.

Masa ciała i parametry metabolizmu

Masa ciała, stężenia lipidów surowicy krwi i glukozy we krwi mogą wzrastać podczas terapii przeciwwirusowej. Czynniki wpływające na te poziomy mogą obejmować również kontrolę choroby i zmianę stylu życia. W odniesieniu do wzrostu stężenia lipidów w niektórych przypadkach istnieją potwierdzenia wpływu leczenia, podczas gdy wzrost masy ciała nie ma takiego potwierdzenia. Monitorowanie stężenia lipidów surowicy krwi i glukozy we krwi przeprowadza się zgodnie z zatwierdzonymi protokołami leczenia HIV. Leczenie zaburzeń lipidów należy prowadzić zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Choroby wątroby

Klirens zydowudyny u pacjentów z łagodnym stopniem niewydolności wątroby bez marskości (5–6 wg skali Childa-Pugh) jest podobny do obserwowanego u zdrowych ochotników, dlatego nie trzeba zmieniać dawki zydowudyny. Dla pacjentów z niewydolnością wątroby od umiarkowanego do ciężkiego stopnia (7–5 wg skali Childa-Pugh) nie można sformułować specyficznych zaleceń dawkowania ze względu na szeroką różnorodność ekspozycji na zydowudynę, dlatego stosowanie zydowudyny u tej grupy chorych nie jest zalecane.

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy przyjmują skojarzoną terapię przeciwwirusową, mają zwiększone ryzyko rozwoju ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego stosowania z innymi lekami przeciwwirusowymi do leczenia zapalenia wątroby typu B i C należy zapoznać się z odpowiednią instrukcją medycznego stosowania tych leków.

Pacjenci z istniejącymi zaburzeniami funkcji wątroby, w tym przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, mają zwiększone ryzyko zaburzeń funkcji wątroby podczas skojarzonej terapii przeciwwirusowej i powinni być poddawani nadzorowi medycznemu. W przypadku wystąpienia objawów pogorszenia choroby wątroby u tych pacjentów należy rozważyć możliwość przerwania lub przerwania leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zespół odbudowy odporności

U chorych zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku leczenia lekami przeciwwirusowymi może wystąpić reakcja zapalna na infekcję oportunistyczną bezobjawową lub resztkową, co może prowadzić do ciężkiego stanu klinicznego lub nasilenia objawów. Zazwyczaj takie reakcje pojawiają się w pierwszych tygodniach lub miesiącach leczenia lekami przeciwwirusowymi. Odpowiednimi przykładami są zapalenie siatkówki spowodowane wirusem cytomegalii, ogólnoustrojowe lub ogniskowe infekcje spowodowane przez mikobakterie lub Pneumocystisjiroveci (P. Carinii) pneumonia. Wszelkie objawy zapalne należy natychmiast zbadać i rozpocząć ich leczenie w razie potrzeby.

Podczas odbudowy odporności zgłaszano również występowanie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa, polimiozyt i zespół Guillaina-Barré), choć ich początek jest bardziej zmienny i może wystąpić po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia i czasem mieć nietypowy przebieg.

Osteonekroza

Choć etiologia osteonekrozy uważa się za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, nadużywanie alkoholu, ciężkie podożnienie odporności, wysoki wskaźnik masy ciała), przypadki osteonekrozy zgłaszano głównie u pacjentów z zaawansowaną chorobą i/lub przy długotrwałym stosowaniu skojarzonej terapii przeciwwirusowej. Pacjentów należy poinformować o konieczności poszukania pomocy medycznej w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub zaburzeń ruchowych.

Pacjenci współzakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C

Zaostrzenie anemii związane z rybawiryną obserwowano u chorych, gdy zydowudyna była częścią skojarzonego leczenia HIV, choć dokładny mechanizm tego zjawiska pozostaje niejasny. Dlatego jednoczesne stosowanie rybawiryny i zydowudyny nie jest zalecane i należy podjąć decyzję o zastąpieniu zydowudyny w składzie skojarzonej terapii przeciwwirusowej, jeśli taka została już przepisana. Jest to szczególnie ważne dla pacjentów z znanym ryzykiem anemii indukowanej zydowudyną w wywiadzie.

Alergia na lateks. Gumowa przekładka na fiolce zawiera wysuszony naturalny kauczuk lateksowy, który może powodować reakcje alergiczne u osób wrażliwych na lateks.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Ogólnie przy podejmowaniu decyzji o stosowaniu leków przeciwwirusowych do leczenia zakażenia HIV u kobiet w ciąży i do zmniejszenia ryzyka pionowej transmisji HIV noworodkowi bierze się pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz doświadczenie kliniczne stosowania u kobiet w ciąży.

W tym przypadku stosowanie przez kobietę w ciąży zydowudyny, a następnie leczenie noworodków, zmniejsza częstość transmisji HIV od matki do płodu.
Duża liczba danych dotyczących kobiet w ciąży (ponad 3000 wyników z pierwszego trymestru i ponad 3000 wyników z drugiego i trzeciego trymestru) wskazuje na brak toksyczności malformacyjnej. Retrowir może być stosowany w czasie ciąży, jeśli jest to klinicznie uzasadnione. Ryzyko wad wrodzonych u ludzi jest mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę wspomnianą dużą liczbę danych.

Dane badań zydowudyny na zwierzętach wskazują na toksyczność rozrodczą. Aktywne składniki Retrowiru mogą hamować replikację DNA komórek, a zydowudyna wykazała właściwości rakotwórcze przenoszone przez łożysko w jednym badaniu na zwierzętach. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane. Ustalono przenikanie zydowudyny przez łożysko u ludzi.

Dysfunkcje mitochondriów: analogi nukleotydów i nukleozydów in vitro i in vivo powodują uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano zaburzenia funkcji mitochondriów u niemowląt niezakażonych HIV, których matki stosowały analogi nukleozydów w czasie ciąży i/lub w okresie poporodowym (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Płodność

Zydowudyna nie obniżała płodności u mężczyzn ani kobiet u szczurów, którym podawano dawkę do 450 mg/kg na dobę. Nie ma danych dotyczących wpływu Retrowiru na płodność kobiet. U mężczyzn Retrowir nie wpływa na liczbę, morfologię ani ruchliwość plemników.

Karmienie piersią

Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg zydowudyny kobietom zakażonym HIV średnie stężenie zydowudyny było podobne w mleku matki i surowicy krwi. Kobietom zakażonym HIV zaleca się całkowite zaniechanie karmienia piersią w celu uniknięcia transmisji zakażenia HIV dzieciom.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ Retrowiru na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami. Dane farmakologiczne substancji czynnej nie wskazują na możliwość szkodliwego wpływu na zdolność prowadzenia samochodu i innych maszyn. Jednak mimo tego należy zawsze brać pod uwagę ogólny stan pacjenta i profil działań niepożądanych leku przy podejmowaniu decyzji o możliwości wykonywania tych czynności.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie Retrowirem powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Retrowir do wlewów dożylnych należy stosować tylko do czasu, gdy możliwe jest stosowanie Retrowiru do użytku doustnego (tabletki lub roztwór do użytku doustnego).

Retrowir do wlewów dożylnych należy podawać w postaci powolnego wlewu dożylnego rozcieńczonego roztworu przez nie krócej niż 1 godzinę.

Retrowiru do wlewów dożylnych nie wolno podawać w sposób wewnątrzmięśniowy.

Rozcieńczanie: roztwór należy rozcieńczać bezpośrednio przed zastosowaniem.

Ponieważ lek nie zawiera środków konserwujących o działaniu przeciwdrobnoustrojowym, rozcieńczanie należy przeprowadzać w warunkach pełnej aseptyki, najlepiej bezpośrednio przed podaniem, a każdą niewykorzystaną część leku w fiolce należy zniszczyć.
Należy dodać wymaganą dawkę leku do 5% roztworu glukozy do wlewów dożylnych i wymieszać, aby uzyskać końcową stężenie zydowudyny 2 mg/ml lub 4 mg/ml. Takie rozcieńczenia są chemicznie i fizycznie stabilne przez 48 godzin w temperaturze 5 °C i 25 °C. W przypadku stwierdzenia zmętnienia roztworu przed lub po rozcieńczeniu lub podczas wlewu, lek należy zniszczyć.

Dorośli i dzieci w wieku od 12 lat

Stosuje się dawkę 1–2 mg zydowudyny/kg masy ciała co 4 godziny. Skuteczność niższych dawek w leczeniu i zapobieganiu zaburzeniom neurologicznym związanym z zakażeniem HIV jest nieznana.

Dzieci w wieku od 3 miesięcy do 12 lat

Dane dotyczące stosowania Retrowiru do wstrzykiwań dożylnych u dzieci są ograniczone. Stosowano dawki w zakresie od 80 do 160 mg/m² powierzchni ciała co 6 godzin (320–640 mg/m² na dobę).

Dzieci do 3 miesięcy życia

Ograniczoność dostępnych danych nie pozwala na zalecenie specjalnej dawki dla pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz niżej „Ostrzeżenie dotyczące przeniesienia wirusa od matki do płodu”).

Ostrzeżenie dotyczące przeniesienia wirusa od matki do płodu

Zalecaną dawką leku dla kobiet w ciąży (ciąża powyżej 14. tygodnia) jest 500 mg/ dobę doustnie (100 mg 5 razy dziennie) aż do rozpoczęcia porodu. Podczas porodu Retrowir należy podawać dożylnie w dawce 2 mg/kg masy ciała przez 1 godzinę, a następnie kontynuować wlew dożylny w dawce 1 mg/kg/godz do momentu przekroczenia pępowiny.

Noworodkom Retrowir podaje się w dawce 2 mg/kg masy ciała w formie roztworu doustnego co 6 godzin, począwszy od pierwszych 12 godzin po urodzeniu i do osiągnięcia wieku 6 tygodni (np. niemowlętom o masie ciała 3 kg należy podawać 0,6 ml roztworu doustnego co 6 godzin). Niemowlętom, którym nie można podawać leku doustnie, stosuje się Retrowir w postaci wlewu dożylnego w dawce 1,5 mg/kg masy ciała przez 30 minut co 6 godzin.

W przypadku zaplanowanego cięcia cesarskiego, wlew dożylny należy rozpocząć 4 godziny przed rozpoczęciem operacji. W przypadku fałszywych skurczów porodowych, wlew dożylny należy przerwać i wznowić stosowanie doustne.

Niewydolność nerek

Dla chorych z ciężką niewydolnością nerek zalecana dawka to 1 mg/kg dożylnie 3–4 razy dziennie (równoważna dawce doustnej dla tej kategorii pacjentów, 300–400 mg). Następna korekta dawki może być konieczna na podstawie wyników badań hematologicznych lub klinicznej odpowiedzi na leczenie.

Hemodializa i dializa otrzewnowa nie wpływają istotnie na wydalanie zydowudyny, ale zwiększają wydalanie glukuronidu zydowudyny. Dla chorych z nerek w stadium końcowym, poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej, zalecaną dawką jest 100 mg co 6 lub 8 godzin.

Niewydolność wątroby

U chorych z marskością wątroby obserwuje się kumulację zydowudyny, ponieważ zmniejsza się stopień glukuronidacji. Może być konieczna korekta dawki, ale ze względu na niedostateczność danych nie można sformułować jednoznacznych zaleceń. W przypadku braku kontroli stężenia zydowudyny we krwi należy monitorować objawy nietolerancji i korygować dawkę lub wydłużać odstępy między podawaniem leku.

Korekta dawki u pacjentów z hematologicznymi efektami niepożądanymi

Pacjentom, u których poziom hemoglobiny spada w zakresie od 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) do 9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba neutrofili spada w zakresie od 0,75 × 10⁹/l do 1,0 × 10⁹/l, może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwa w leczeniu Retrowirem.

Chorzy w podeszłym wieku

Farmakokinetyka zydowudyny u chorych w wieku powyżej 65 lat nie była badana, dlatego brak jest specjalnych danych. Jednak ta grupa pacjentów wymaga szczególnej uwagi, ponieważ z wiekiem pogarsza się funkcja nerek i zmieniają się parametry hematologiczne. Zaleca się odpowiednią kontrolę przed i podczas stosowania Retrowiru.

Dzieci. Lek do wstrzykiwań dożylnych nie jest zalecany do stosowania u dzieci do 3 miesięcy życia, jednak w razie konieczności zapobiegania przeniesieniu wirusa od matki do płodu i gdy niemowlę nie może przyjmować leku doustnie, należy stosować wstrzykiwania dożylne.

Przedawkowanie.

Istnieje doświadczenie z podawania wysokich dawek 7,5 mg/kg masy ciała Retrowiru dożylnie co 4 godziny przez 4 tygodnie u 5 pacjentów. U jednego pacjenta wystąpiło uczucie niepokoju, u 4 innych – żadnych niepożądanych zjawisk.

Nie ma specyficznych objawów lub oznak ostrego przedawkowania zydowudyny poza tymi wymienionymi w sekcji efektów niepożądanych (zmęczenie, ból głowy, wymioty, pojedyncze przypadki zmian hematologicznych). Donoszono o przypadkach, w których po przyjęciu nieznanej ilości zydowudyny stężenie zydowudyny we krwi było ponad 16 razy wyższe niż normalne stężenia terapeutyczne, jednak nie obserwowano krótkoterminowych skutków klinicznych, biochemicznych ani hematologicznych.

W przypadku przedawkowania należy dokładnie przebadać pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia i zastosować odpowiednią terapię wspierającą.

Hemodializa i dializa otrzewnowa mają ograniczony wpływ na wydalanie zydowudyny, ale przyspieszają wydalanie jej metabolitu glukuronidowego.

Efekty uboczne.

Charakter działania niepożądanego u dzieci i dorosłych jest podobny.

Częstość reakcji niepożądanych sklasyfikowano według następującego schematu: bardzo często ≥1/10, często ≥1/100 i <1/10, rzadko ≥1/1000 i <1/100, bardzo rzadko ≥1/10000 i <1/1000, bardzo rzadko <1/10000.

Ze strony krwi i układu limfatycznego.

Często: anemia (może wymagać transfuzji krwi), neutropenia i leukopenia.

Zjawiska te występują częściej przy stosowaniu wysokich dawek (1200–1500 mg na dobę) oraz u pacjentów z zaawansowanymi stadium HIV (szczególnie przy złym rezerwie szpiku kostnego przed rozpoczęciem leczenia), głównie u chorych z liczbą komórek CD4+ mniejszą niż 100/mm3. W związku z tymi skutkami niepożądanymi może być konieczne zmniejszenie dawki lub odstawienie terapii. Częstość występowania neutropenii zwiększa się również u pacjentów, u których na początku leczenia zydowudyną stwierdzono obniżoną liczbę neutrofili, poziom hemoglobiny oraz witaminy B12 w surowicy krwi.

Rzadko: trombocytopenia i pancytopenia z hipoplazją szpiku kostnego.

Bardzo rzadko: prawdziwa aplazja czerwonych krwinek.

Bardzo rzadko: anemia aplastyczna.

Metabolizm i zaburzenia trawienia.

Często: hiperlaktatemie.

Bardzo rzadko: kwasica mleczna (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”), anoreksja.

Przemieszczenie/akumulacja tkanki tłuszczowej w organizmie (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Częstość występowania tego zjawiska zależy od wielu czynników, w tym konkretnej kombinacji leków przeciwwirusowych.

Ze strony psychiki.

Bardzo rzadko: lęk i depresja.

Reakcje neurologiczne.

Bardzo często: ból głowy.

Często: zawroty głowy.

Bardzo rzadko: bezsenność, parestezje, senność, spadek aktywności umysłowej, drgawki.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Bardzo rzadko: kardiomiopatia.

Ze strony układu oddechowego.

Rzadko: duszność.

Bardzo rzadko: kaszel.

Ze strony układu pokarmowego.

Bardzo często: nudności.

Często: wymioty, ból brzucha i biegunka.

Rzadko: wzdęcia.

Bardzo rzadko: pigmentacja błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia smaku i dyspepsja, zapalenie trzustki.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Często: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i bilirubiny.

Bardzo rzadko: zaburzenia funkcji wątroby, takie jak ciężka hepatomegalia ze steatozą.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Rzadko: wysypka i świąd.

Bardzo rzadko: pigmentacja paznokci i skóry, pokrzywka, zwiększona potliwość.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego.

Często: bóle mięśni.

Rzadko: miopatie.

Ze strony układu moczowego.

Bardzo rzadko: częste oddawanie moczu.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych.

Bardzo rzadko: ginekomastia.

Ogólne reakcje i reakcje w miejscu podania leku.

Często: niedobrze.

Rzadko: gorączka, ogólny ból i osłabienie.

Bardzo rzadko: dreszcze, ból w klatce piersiowej, zespół grypopodobny.

Dane dotyczące stosowania Retrowiru do wstrzykiwań dożylnych przez ponad 2 tygodnie są ograniczone, jednak niektórzy pacjenci otrzymywali leczenie przez 12 tygodni. Najczęstsze skutki niepożądane to anemia, neutropenia i leukopenia. Reakcje miejscowe występowały rzadko.

Według danych z badań klinicznych częstość występowania nudności i innych często spotykanych efektów niepożądanych systematycznie zmniejsza się z czasem po pierwszych tygodniach leczenia Retrowirem.

Efekty niepożądane podczas zapobiegania transmisji matka–płód.

W badaniu z udziałem placebo Retrowir w zalecanych dawkach dobrze tolerowany był przez ciężarne kobiety. Częstość efektów niepożądanych była taka sama jak w grupie otrzymującej placebo.

Według wyników tego samego badania poziom hemoglobiny u noworodków leczonych Retrowirem był nieco niższy niż w grupie placebo, jednak transfuzji nie wymagano. Anemia ustępowała po 6 tygodniach od zakończenia leczenia Retrowirem. Inne efekty niepożądane i zmiany wyników badań laboratoryjnych były podobne w grupie placebo i grupie leczonej Retrowirem. Długoterminowe skutki działania leku na płód i noworodka są nieznane.

Podczas stosowania zydowudyny zgłaszano przypadki kwasicy mlekowej, czasem zakończonej śmiercią, związanej z ciężką hepatomegalią i steatozą wątroby (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Leczenie zydowudyną wiązano z utratą tłuszczu podskórnego, szczególnie wyraźnie widoczną na twarzy, kończynach i pośladkach. Pacjenci otrzymujący Retrowir powinni być regularnie badani pod kątem objawów lipodystrofii. Gdy takie zmiany zostaną stwierdzone, nie należy kontynuować leczenia Retrowirem (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Masa ciała, poziomy lipidów w surowicy i glukozy we krwi mogą wzrastać podczas terapii przeciwwirusowej (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku skojarzonej terapii przeciwwirusowej mogą występować reakcje zapalne na bezobjawowe i resztkowe infekcje oportunistyczne (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zgłaszano przypadki martwicy kości (osteonekrozy), głównie u pacjentów z potwierdzonymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą HIV lub długotrwałym leczeniem przeciwwirusowym. Częstość występowania tego efektu niepożądanego jest nieznana (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C, w miejscu chronionym przed światłem. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Badania oceniające niezgodność nie były prowadzone, dlatego nie należy mieszać tego leku z innymi środkami leczniczymi.

Opakowanie.

Falkony ze szkła barwionego z korkiem gumowym, pokryciem aluminiowym i korkiem plastikowym o pojemności 20 ml. Po 5 falkonów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Glaxo Operations UK Limited, Wielka Brytania.

Glaxo Operations UK Limited, United Kingdom.

Miejsce produkcji i adres działalności.

Glaxo Operations UK Limited, Harmire Road, Barnard Castle, DL12 8DT, United Kingdom / Glaxo Operations UK Limited, Harmire Road, Barnard Castle, DL12 8DT, Wielka Brytania.