Retrovir

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO RETROVIR (RETROVIR)

Composizione:

principio attivo: zidovudina;

1 ml di soluzione contiene 10 mg di zidovudina;

eccipienti: acido cloridrico concentrato, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente, incolore o leggermente giallastra, praticamente priva di impurità visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antivirali ad azione diretta. Codice ATC J05A F01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

La zidovudina è un agente antivirale attivo nei confronti dei retrovirus, inclusi il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Una volta entrata nella cellula, il farmaco subisce una serie di trasformazioni successive catalizzate dagli enzimi cellulari. Nell'ultima fase si forma la zidovudina trifosfato, che inibisce la sintesi del DNA virale attraverso un'interazione competitiva con la trascrittasi inversa dell'HIV.

Studi in vitro dimostrano che una combinazione tripla di analoghi nucleosidici o di due analoghi nucleosidici con un inibitore della proteasi risulta più efficace nel sopprimere gli effetti citopatici indotti dall'HIV rispetto a un singolo farmaco o alla combinazione di due farmaci.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione endovenosa, la semivita media è di 1,1 ora, il clearance totale medio è di 27,1 ml/min/kg e il volume di distribuzione è di 1,6 l/kg. Il clearance della zidovudina supera significativamente il clearance della creatinina, indicando che un meccanismo importante di eliminazione è la secrezione tubulare. La zidovudina attraversa la placenta ed è rinvenibile nel liquido amniotico e nel sangue fetale. Il legame con le proteine plasmatiche è relativamente basso (34-38%).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Retrovir per infusione endovenosa è indicato per il trattamento a breve termine di manifestazioni gravi di infezione da HIV in pazienti con AIDS che non possono assumere le formulazioni orali del farmaco. Ove possibile, Retrovir non deve essere utilizzato come monoterapia per questa indicazione.

Retrovir è indicato anche per l'uso in donne in gravidanza sieropositive (gravidanza superiore a 14 settimane) e neonati al fine di prevenire la trasmissione transplacentare del virus HIV e per la profilassi primaria dell'HIV nei neonati.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla zidovudina o ad uno qualsiasi degli altri componenti del farmaco.

Retrovir è controindicato nei pazienti con un numero anomalo di neutrofili (inferiore a 0,75 × 10⁹/l) o con livelli anomali di emoglobina (inferiori a 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l).

Retrovir è controindicato nel trattamento di neonati con iperbilirubinemia che richiedono un trattamento diverso dalla fototerapia, o con livelli di transaminasi aumentati di oltre cinque volte rispetto al normale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

La zidovudina viene eliminata principalmente attraverso coniugazione epatica al suo metabolita inattivo glucuronide. Sostanze attive che vengono anch'esse eliminate attraverso il metabolismo epatico, specialmente tramite glucuronizzazione, possono potenzialmente ritardare il metabolismo della zidovudina. Le interazioni descritte di seguito non sono esaustive, ma rappresentano classi di farmaci per i quali è necessaria cautela nella prescrizione.

Atovaquone. Non sono disponibili informazioni sull'effetto della zidovudina sulla farmacocinetica dell'atovaquone. Tuttavia, secondo dati farmacocinetici, l'atovaquone rallenta il metabolismo della zidovudina al suo metabolita glucuronide (l'AUC della zidovudina aumenta del 33% e la concentrazione plasmatica massima del glucuronide diminuisce del 19%). Con dosaggi di 500 o 600 mg/giorno per 3 settimane di trattamento con atovaquone per pneumocistosi acuta da Pneumocystis carinii, in rari casi potrebbe aumentare la frequenza di effetti indesiderati legati a livelli più elevati di zidovudina nel plasma. Durante un trattamento prolungato con atovaquone, è necessario monitorare attentamente il paziente.

Claritromicina. Le compresse di claritromicina riducono l'assorbimento della zidovudina; pertanto si raccomanda un intervallo di due ore tra l'assunzione di questi due farmaci.

Lamivudina. Un moderato aumento della C_max (28%) della zidovudina si osserva con l'assunzione contemporanea di lamivudina, ma l'esposizione totale (AUC) non cambia significativamente. La zidovudina non influenza la farmacocinetica della lamivudina.

Fenitoina. Sono stati riportati livelli plasmatici bassi di fenitoina in alcuni pazienti trattati con Retrovir, sebbene in un paziente sia stato osservato un livello elevato. Questi dati indicano che, quando entrambi i farmaci vengono utilizzati contemporaneamente, è necessario monitorare attentamente i livelli di fenitoina.

Acido valproico, fluconazolo o metadone. È stato dimostrato che l'uso concomitante di questi farmaci con la zidovudina aumenta l'AUC e riduce il clearanze della zidovudina. Poiché i dati disponibili sono limitati, il significato clinico di questo effetto non è noto. Il paziente deve essere attentamente monitorato per segni di tossicità da zidovudina.

Probenecid. Con dati limitati, il probenecid aumenta il tempo medio di dimezzamento e l'area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC, aumento del 106%, da 100 a 170%) della zidovudina riducendo la sua glucuronizzazione. L'escrezione renale del glucuronide (e della zidovudina stessa) diminuisce in presenza di probenecid. I pazienti che ricevono entrambi i farmaci devono essere attentamente monitorati per la tossicità ematologica.

Ribavirina. È stata osservata un'aggravamento dell'anemia associato all'uso di ribavirina in pazienti che assumevano zidovudina come parte di un regime terapeutico combinato per l'HIV, sebbene il meccanismo esatto rimanga sconosciuto. Pertanto, non è raccomandato l'uso concomitante di ribavirina e zidovudina. Il medico deve sostituire la zidovudina con un altro agente appropriato all'interno della terapia antiretrovirale combinata, se già prescritta. Questo è particolarmente importante nei pazienti con anamnesi di anemia indotta da zidovudina.

Rifampicina. Con dati limitati, l'uso concomitante di zidovudina e rifampicina riduce l'AUC della zidovudina del 48% ± 34%, ma il significato clinico di questo fenomeno non è noto. Si deve evitare l'uso concomitante di rifampicina con zidovudina (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Stavudina. La zidovudina può inibire la fosforilazione intracellulare della stavudina quando entrambi i farmaci vengono somministrati contemporaneamente. Pertanto, la combinazione di stavudina con zidovudina non è raccomandata.

Altre interazioni. Altre sostanze attive, tra cui acido acetilsalicilico, codeina, morfina, metadone, indometacina, ketoprofene, naprossene, oxazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsone e isoprinosina (l'elenco non è limitato a questi farmaci) possono influenzare il metabolismo della zidovudina attraverso inibizione competitiva della glucuronizzazione o inibizione diretta del metabolismo microsomiale epatico. Pertanto, si deve considerare la possibilità di interazioni quando questi farmaci vengono prescritti, specialmente per trattamenti cronici, in combinazione con Retrovir.

L'uso concomitante, soprattutto in situazioni acute, con farmaci potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (ad esempio pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, co-trimossazolo, anfotericina B, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) può aumentare ulteriormente il rischio di effetti indesiderati di Retrovir. Quando l'uso concomitante di questi farmaci è necessario, si deve monitorare attentamente la funzionalità renale e i parametri ematologici, riducendo la dose di uno o più farmaci, se necessario.

Poiché in alcuni pazienti in trattamento con Retrovir possono svilupparsi infezioni opportunistiche, può essere opportuno prescrivere profilatticamente agenti antimicrobici. Tale profilassi può includere co-trimossazolo, pentamidina in forma aerosol, pirimetamina e aciclovir. Dati clinici limitati indicano che l'uso concomitante con questi farmaci non determina un aumento della frequenza di reazioni avverse a Retrovir.

Caratteristiche particolari di impiego.

I pazienti devono essere informati dell’impossibilità di assumere autonomamente altri farmaci (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti devono essere informati che il trattamento non previene la trasmissione dell’HIV ad altre persone tramite rapporti sessuali o contatto con sangue infetto. Pertanto, devono essere adottate adeguate misure di sicurezza.

Retrovir non guarisce l’infezione da HIV e il paziente rimane a rischio di sviluppare malattie associate all’immunosoppressione, inclusi infezioni opportunistiche e neoplasie. Sebbene si sia osservata una riduzione del rischio di infezioni opportunistiche, i dati riguardo allo sviluppo di tumori, comprese le linfomi, sono insufficienti. Nei pazienti con stadio avanzato di infezione da HIV trattati, il rischio di sviluppare linfoma è simile a quello dei pazienti non trattati con il farmaco. Il rischio di sviluppare linfoma nei pazienti con stadio iniziale di infezione da HIV sottoposti a trattamento prolungato con Retrovir è sconosciuto.

Le donne in gravidanza che decidono di trattarsi con Retrovir per prevenire la trasmissione verticale dell’HIV al bambino devono sapere che, in singoli casi, nonostante il trattamento, la trasmissione dell’HIV può comunque verificarsi.

Deve essere evitata la somministrazione concomitante di rifampicina o stavitidina con zidovudina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni avverse ematologiche

Nei pazienti con stadio avanzato di infezione da HIV, durante il trattamento con Retrovir, si possono verificare anemia (di solito non prima di 6 settimane dall’inizio del trattamento, ma raramente prima), neutropenia (di solito non prima di 4 settimane dall’inizio del trattamento, ma talvolta prima) e leucopenia (secondaria alla neutropenia). Tali effetti si verificano più frequentemente con dosi elevate (1200–1500 mg/giorno) e nei pazienti con ridotta riserva midollare prima del trattamento, specialmente in stadi avanzati di infezione da HIV.

È necessario monitorare attentamente i parametri ematologici. Nella somministrazione endovenosa di Retrovir, gli esami del sangue devono essere effettuati almeno una volta alla settimana.

In caso di riduzione dell’emoglobina tra 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) e 9 g/dl (5,59 mmol/l) o del numero di neutrofili tra 0,75 × 10⁹/l e 1,0 × 10⁹/l, può rendersi necessaria una riduzione della dose fino alla comparsa di segni di recupero del midollo osseo; un altro modo per accelerare il recupero è una pausa breve (2–4 settimane) nel trattamento con Retrovir. Il recupero del midollo osseo avviene generalmente entro 2 settimane, dopo di che è possibile riprendere la terapia con dosi ridotte. I dati riguardo all’uso endovenoso di Retrovir per più di 2 settimane sono limitati. In caso di anemia grave, la riduzione della dose di Retrovir non esclude la necessità di trasfusioni ematiche (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Lattacidosi

Con l’uso di zidovudina sono stati riportati casi di lattacidosi, generalmente associati a epatomegalia e steatosi epatica. I sintomi precoci (iperlattacidemia sintomatica) comprendono sintomi gastroenterici benigni (nausea, vomito e dolore addominale), malessere aspecifico, perdita di appetito, calo ponderale, sintomi respiratori (respiro rapido e/o profondo) o sintomi neurologici (inclusa debolezza muscolare).

La lattacidosi ha un’alta mortalità ed è spesso associata a pancreatite, insufficienza epatica o renale.

La lattacidosi si verifica generalmente dopo alcuni mesi o più di trattamento.

In caso di comparsa di iperlattacidemia sintomatica e acidosi metabolica/lattacidosi, epatomegalia progressiva o rapido aumento dei livelli di aminotransferasi, il trattamento con zidovudina deve essere interrotto.

Zidovudina deve essere somministrata con cautela a qualsiasi paziente (in particolare donne in sovrappeso) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per malattie epatiche e steatosi epatica (inclusi alcuni farmaci e alcol). Un rischio particolare è rappresentato dai pazienti co-infettati da epatite C in trattamento con interferone alfa e ribavirina.

I pazienti a rischio elevato devono essere sottoposti a un monitoraggio continuo.

Disfunzioni mitocondriali

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono causare disfunzioni mitocondriali di grado variabile, particolarmente evidenti quando somministrati concomitantemente a stavitidina, didanosina e zidovudina. Sono stati riportati casi di disfunzioni mitocondriali in neonati HIV-negativi esposti ad inibitori nucleosidici durante il periodo intrauterino e/o postnatale, principalmente in regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattacidemia, iperlipasemia). Tali effetti sono spesso transitori. Raramente sono state riportate alterazioni neurologiche (ipertonia, convulsioni, disturbi del comportamento) che si manifestano in ritardo dopo l’esposizione al farmaco. Non è noto se tali alterazioni neurologiche siano transitorie o permanenti. Tali disfunzioni devono essere considerate in ogni bambino esposto ad analoghi nucleosidici e nucleotidici durante il periodo intrauterino, che presenti gravi manifestazioni cliniche di eziologia sconosciuta, specialmente alterazioni neurologiche. Questi dati non influenzano le attuali raccomandazioni sull’uso di farmaci antiretrovirali in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Lipoatrofia

Il trattamento con zidovudina è associato alla perdita di grasso sottocutaneo, correlata alla tossicità mitocondriale. Frequenza e gravità della lipoatrofia sono correlate all’esposizione cumulativa. Tale perdita di tessuto adiposo, più evidente nel viso, arti e glutei, può essere irreversibile anche dopo il passaggio a un regime terapeutico senza zidovudina. I pazienti devono essere regolarmente valutati per segni di lipoatrofia durante la terapia con zidovudina e con prodotti contenenti zidovudina (Combivir e Trizivir). In caso di sospetto di lipoatrofia, la terapia deve essere modificata con un regime alternativo.

Peso corporeo e parametri metabolici

Peso corporeo, livelli di lipidi sierici e glicemia possono aumentare durante la terapia antiretrovirale. Fattori che influenzano questi parametri possono includere anche il controllo della malattia e il cambiamento dello stile di vita. Per quanto riguarda l’aumento dei livelli di lipidi, in alcuni casi esistono evidenze dell’effetto del trattamento, mentre per l’aumento del peso corporeo tali evidenze non ci sono. Il monitoraggio dei livelli di lipidi sierici e della glicemia deve essere effettuato secondo i protocolli approvati per il trattamento dell’HIV. Il trattamento delle alterazioni lipidiche deve essere effettuato in base alle indicazioni cliniche.

Malattie epatiche

La clearance di zidovudina nei pazienti con insufficienza epatica lieve senza cirrosi (classe 5–6 di Child-Pugh) è simile a quella osservata in volontari sani, pertanto non è necessario modificare la dose di zidovudina. Per i pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (classe 7-5 di Child-Pugh) non è possibile fornire raccomandazioni specifiche sulla dose a causa della grande variabilità dell’esposizione a zidovudina osservata; pertanto, l’uso di zidovudina in questo gruppo di pazienti non è raccomandato.

I pazienti con epatite B o C cronica che assumono terapia antiretrovirale combinata hanno un rischio aumentato di effetti avversi epatici gravi e potenzialmente letali. In caso di somministrazione concomitante con altri farmaci antivirali per il trattamento dell’epatite B e C, si deve fare riferimento al foglio illustrativo di tali farmaci.

I pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, inclusa epatite cronica attiva, hanno un rischio aumentato di alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale combinata e devono essere sottoposti a monitoraggio medico. In caso di segni di peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve considerare la possibilità di interrompere temporaneamente o definitivamente il trattamento (vedere la sezione «Modalità e posologia»).

Sindrome da ricostituzione immunitaria

Nei pazienti HIV-infetti con grave immunodeficienza, all’inizio del trattamento con farmaci antiretrovirali può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue, che può causare un grave stato clinico o un’esacerbazione dei sintomi. Tali reazioni si verificano generalmente nelle prime settimane o mesi di terapia antiretrovirale. Esempi tipici includono retinite da citomegalovirus, infezioni generalizzate o focali da micobatteri o Pneumocystisjiroveci (P. Carinii) pneumonia. Qualsiasi manifestazione infiammatoria deve essere immediatamente indagata e trattata se necessario.

Durante la ricostituzione immunitaria sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come morbo di Graves, polimiosite e sindrome di Guillain-Barré), sebbene l’insorgenza sia più variabile e possa verificarsi dopo molti mesi dall’inizio del trattamento e talvolta presentarsi con quadri atipici.

Necrosi ossea

Sebbene l’eziologia della necrosi ossea sia multifattoriale (incluso l’uso di corticosteroidi, abuso di alcol, grave immunosoppressione, alto indice di massa corporea), i casi sono stati riportati principalmente in pazienti con malattia avanzata e/o con trattamento antiretrovirale combinato a lungo termine. I pazienti devono essere informati della necessità di cercare assistenza medica in caso di dolore, rigidità articolare o alterazioni della mobilità.

Pazienti co-infettati dal virus dell’epatite C

È stato osservato un peggioramento dell’anemia legato all’uso di ribavirina nei pazienti in cui zidovudina faceva parte del trattamento combinato per l’HIV, sebbene il meccanismo esatto non sia chiaro. Pertanto, l’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato e si deve considerare la sostituzione di zidovudina nel regime combinato antiretrovirale, se già prescritto. Questo è particolarmente importante nei pazienti con anamnesi di anemia indotta da zidovudina.

Allergia al lattice. Il tappo di gomma del flacone contiene lattice naturale essiccato, che può causare reazioni allergiche in soggetti sensibili al lattice.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza.

Generalmente, nella decisione di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, si considerano i dati ottenuti da studi sugli animali e l’esperienza clinica nell’uso in gravidanza.

In questo caso, l’uso di zidovudina in donne in gravidanza seguito dal trattamento del neonato riduce la frequenza della trasmissione dell’HIV dalla madre al feto.
Un gran numero di dati su donne in gravidanza (oltre 3000 risultati nel primo trimestre e oltre 3000 nel secondo e terzo trimestre) indica l’assenza di tossicità malformativa. Retrovir può essere usato durante la gravidanza se clinicamente giustificato. Il rischio di malformazioni congenite per gli esseri umani è improbabile, sulla base dei dati sopra citati.

Gli studi sugli animali con zidovudina indicano tossicità riproduttiva. I componenti attivi di Retrovir possono inibire la replicazione del DNA cellulare e zidovudina ha mostrato proprietà cancerogene transplacentari in uno studio sugli animali. L’importanza clinica di questi risultati è sconosciuta. È stato dimostrato il passaggio transplacentare di zidovudina nell’organismo umano.

Disfunzioni mitocondriali: gli analoghi nucleotidici e nucleosidici in vitro e in vivo possono danneggiare i mitocondri. Sono stati riportati casi di disfunzioni mitocondriali in neonati HIV-negativi le cui madri hanno assunto analoghi nucleosidici durante la gravidanza e/o nel periodo postnatale (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Fertilità

Zidovudina non ha ridotto la fertilità maschile o femminile in ratti trattati con dosi fino a 450 mg/kg/die. Non ci sono dati sull’effetto di Retrovir sulla fertilità femminile. In uomini, Retrovir non influenza il numero, la morfologia o la motilità degli spermatozoi.

Allattamento

Dopo una dose singola di 200 mg di zidovudina somministrata a donne infette da HIV, la concentrazione media di zidovudina nel latte materno è risultata simile a quella nel siero ematico. Alle donne infette da HIV è raccomandato di astenersi in ogni caso dall’allattamento al seno per evitare la trasmissione dell’infezione da HIV ai bambini.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull’effetto di Retrovir sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. I dati farmacologici del principio attivo non indicano una possibile influenza negativa sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari. Tuttavia, in ogni caso, si deve sempre considerare lo stato generale del paziente e il profilo degli effetti indesiderati del farmaco nella decisione riguardo alla possibilità di svolgere tali attività.

Modalità e dosi di somministrazione.

La terapia con Retrovir deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Retrovir per infusione endovenosa deve essere utilizzato solo fino a quando è possibile passare a Retrovir per somministrazione orale (compresse o soluzione orale).

Retrovir per infusione endovenosa deve essere somministrato mediante infusione endovenosa lenta della soluzione diluita per un periodo non inferiore a 1 ora.

Retrovir per infusione endovenosa non deve essere somministrato per via intramuscolare.

Diluizione: la soluzione deve essere diluita immediatamente prima dell'uso.

Poiché il medicinale non contiene conservanti antimicrobici, la diluizione deve essere effettuata in condizioni asettiche rigorose, preferibilmente immediatamente prima della somministrazione, e qualsiasi parte non utilizzata del medicinale nel flacone deve essere eliminata.
La dose richiesta deve essere aggiunta e mescolata con soluzione glucosata endovenosa al 5% per ottenere una concentrazione finale di zidovudina di 2 mg/ml o 4 mg/ml. Queste soluzioni diluite sono chimicamente e fisicamente stabili per 48 ore a temperature comprese tra 5 °C e 25 °C. In caso di comparsa di torbidità prima o dopo la diluizione o durante l'infusione, il medicinale deve essere eliminato.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni

Dose raccomandata: 1-2 mg di zidovudina/kg di peso corporeo ogni 4 ore. L'efficacia di dosi inferiori nel trattamento e nella prevenzione dei disturbi neurologici associati all'infezione da HIV non è nota.

Bambini di età compresa tra 3 mesi e 12 anni

I dati sull'uso di Retrovir per somministrazione endovenosa nei bambini sono limitati. Sono state utilizzate dosi comprese tra 80 e 160 mg/m² di superficie corporea ogni 6 ore (320–640 mg/m² al giorno).

Bambini di età inferiore a 3 mesi

La limitatezza dei dati disponibili non consente di raccomandare una posologia specifica per questa fascia d'età (vedere più avanti «Prevenzione della trasmissione materno-fetale»).

Prevenzione della trasmissione materno-fetale

La dose raccomandata per le donne in gravidanza (gravidanza superiore a 14 settimane) è di 500 mg/die per via orale (100 mg 5 volte al giorno) fino all'inizio del travaglio. Durante il travaglio, Retrovir deve essere somministrato per via endovenosa alla dose di 2 mg/kg di peso corporeo in un'ora, seguita da infusione endovenosa continua di 1 mg/kg/ora fino al momento del taglio del cordone ombelicale.

Nei neonati, Retrovir deve essere somministrato alla dose di 2 mg/kg di peso corporeo sotto forma di soluzione orale ogni 6 ore, a partire dalle prime 12 ore di vita e fino al raggiungimento dell'età di 6 settimane (ad esempio, nei neonati con peso di 3 kg, devono essere somministrati 0,6 ml di soluzione orale ogni 6 ore). Nei neonati ai quali non è possibile somministrare il medicinale per via orale, Retrovir deve essere somministrato per infusione endovenosa alla dose di 1,5 mg/kg di peso corporeo per 30 minuti ogni 6 ore.

In caso di taglio cesareo programmato, l'infusione endovenosa deve essere iniziata 4 ore prima dell'intervento. In caso di travaglio falso, l'infusione endovenosa deve essere interrotta e deve essere ripresa la somministrazione orale.

Insufficienza renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale, la dose raccomandata è di 1 mg/kg per via endovenosa 3-4 volte al giorno (equivalente alla dose orale giornaliera raccomandata per questa categoria di pazienti, 300–400 mg). Un ulteriore aggiustamento della dose potrebbe essere necessario in base agli esiti ematologici o alla risposta clinica al trattamento.

L'emodialisi e la dialisi peritoneale non influenzano in modo significativo l'eliminazione della zidovudina, ma aumentano l'eliminazione del suo metabolita glucuronide. Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti ad emodialisi o dialisi peritoneale, la dose raccomandata è di 100 mg ogni 6 o 8 ore.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con cirrosi epatica si osserva un'accumulo di zidovudina a causa della ridotta glucuronizzazione. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose, ma a causa della scarsità di dati non è possibile fornire raccomandazioni precise. In assenza di monitoraggio dei livelli plasmatici di zidovudina, si raccomanda di osservare attentamente i segni di tossicità e di modificare la dose o aumentare l'intervallo tra le somministrazioni.

Aggiustamento della dose nei pazienti con reazioni avverse ematologiche

Nei pazienti in cui il livello di emoglobina diminuisce tra 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) e 9 g/dl (5,59 mmol/l) o il conteggio dei neutrofili scende tra 0,75 × 10⁹/l e 1,0 × 10⁹/l, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose o una sospensione temporanea del trattamento con Retrovir.

Pazienti anziani

La farmacocinetica della zidovudina nei pazienti di età superiore a 65 anni non è stata studiata, pertanto non esistono dati specifici. Tuttavia, questa categoria di pazienti richiede particolare attenzione poiché con l'età peggiora la funzionalità renale e si modificano i parametri ematologici. Si raccomanda un controllo adeguato prima e durante il trattamento con Retrovir.

Bambini. Il medicinale per somministrazione endovenosa non è raccomandato per bambini di età inferiore a 3 mesi, ma in caso di necessità di prevenire la trasmissione virale da madre a feto e se il neonato non può assumere il medicinale per via orale, si deve ricorrere all'infusione endovenosa.

Sovradosaggio.

È stato riportato l'uso di dosi elevate di Retrovir endovenoso (7,5 mg/kg ogni 4 ore) per 4 settimane in 5 pazienti. In un paziente si è manifestata sensazione di ansia, negli altri 4 non sono stati osservati effetti indesiderati.

Non sono stati riportati sintomi o segni specifici di sovradosaggio acuto di zidovudina oltre a quelli descritti nella sezione sugli effetti indesiderati (affaticamento, cefalea, vomito, rari casi di alterazioni ematologiche). È stato riportato che, dopo l'ingestione di una quantità sconosciuta di zidovudina da parte di un paziente, i livelli ematici di zidovudina erano superiori di oltre 16 volte rispetto ai livelli terapeutici normali, senza tuttavia conseguenze cliniche, biochimiche o ematologiche a breve termine.

In caso di sovradosaggio, è necessario eseguire un accurato esame del paziente per individuare segni di intossicazione e iniziare un'adeguata terapia di supporto.

L'emodialisi e la dialisi peritoneale hanno un effetto limitato sull'eliminazione della zidovudina, ma accelerano l'eliminazione del suo metabolita glucuronide.

Effetti indesiderati.

Il profilo degli effetti indesiderati nei bambini e negli adulti è simile.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata secondo il seguente schema: molto comune ≥1/10, comune ≥1/100 e <1/10, non comune ≥1/1000 e <1/100, raro ≥1/10000 e <1/1000, molto raro <1/10000.

Apparato emolinfopoietico.

Comune: anemia (che può richiedere trasfusioni ematiche), neutropenia e leucopenia.

Questi effetti si verificano più frequentemente con dosi elevate (1200–1500 mg al giorno) e nei pazienti con stadi avanzati di HIV (soprattutto con scarsa riserva del midollo osseo prima dell’inizio del trattamento), prevalentemente nei pazienti con numero di cellule CD4+ inferiore a 100/mm³. A causa di questi effetti indesiderati, può rendersi necessaria una riduzione della dose o l’interruzione della terapia. La frequenza della neutropenia aumenta anche nei pazienti che all’inizio del trattamento con zidovudina presentano livelli ridotti di neutrofili, emoglobina e vitamina B12 nel siero.

Non comune: trombocitopenia e pancitopenia con ipoplasia del midollo osseo.

Raro: aplasia eritroide vera.

Molto raro: anemia aplastica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Comune: iperlattacidemia.

Raro: acidosi lattica (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), anoressia.

Ridistribuzione/accumulo di tessuto adiposo corporeo (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). La frequenza di questo evento dipende da molti fattori, inclusa la specifica combinazione di farmaci antiretrovirali utilizzata.

Disturbi psichiatrici.

Raro: ansia e depressione.

Reazioni neurologiche.

Molto comune: cefalea.

Comune: capogiri.

Raro: insonnia, parestesia, sonnolenza, riduzione delle capacità cognitive, convulsioni.

Apparato cardiocircolatorio.

Raro: cardiomiopatia.

Apparato respiratorio.

Non comune: dispnea.

Raro: tosse.

Apparato gastrointestinale.

Molto comune: nausea.

Comune: vomito, dolore addominale e diarrea.

Non comune: meteorismo.

Raro: pigmentazione della mucosa orale, alterazioni del gusto e dispepsia, pancreatite.

Apparato epatobiliare.

Comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici e della bilirubina.

Raro: disfunzioni epatiche, come epatomegalia grave con steatosi.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo.

Non comune: eruzioni cutanee e prurito.

Raro: pigmentazione delle unghie e della pelle, orticaria, sudorazione eccessiva.

Apparato muscoloscheletrico.

Comune: mialgie.

Non comune: miopatie.

Apparato urinario.

Raro: minzione frequente.

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie.

Raro: ginecomastia.

Reazioni generali e reazioni nel sito di somministrazione.

Comune: malessere.

Non comune: febbre, dolore generalizzato e astenia.

Raro: brividi, dolore toracico, sindrome simil-influenzale.

I dati sull’uso endovenoso di Retrovir per periodi superiori a 2 settimane sono limitati, anche se alcuni pazienti sono stati trattati per 12 settimane. Gli effetti indesiderati più comuni sono stati anemia, neutropenia e leucopenia. Le reazioni locali si sono verificate raramente.

Nei trial clinici, la frequenza di nausea e di altri effetti indesiderati comuni diminuisce progressivamente nel tempo dopo le prime settimane di trattamento con Retrovir.

Effetti indesiderati nella prevenzione della trasmissione materno-embriofetale.

In uno studio controllato con placebo, Retrovir alle dosi raccomandate è stato ben tollerato dalle donne in gravidanza. La frequenza degli effetti indesiderati è stata simile a quella del gruppo placebo.

Secondo i dati dello stesso studio, i livelli di emoglobina nei neonati trattati con Retrovir sono risultati leggermente inferiori rispetto al gruppo placebo, ma non è stata necessaria alcuna trasfusione ematica. L’anemia si è risolta entro 6 settimane dal termine del trattamento con Retrovir. Altri effetti indesiderati e alterazioni dei parametri di laboratorio sono stati simili tra il gruppo placebo e il gruppo trattato con Retrovir. Gli effetti a lungo termine del farmaco sul feto e sul neonato non sono noti.

Sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatale, associata a grave epatomegalia e steatosi epatica con l’uso di zidovudina (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Il trattamento con zidovudina è stato associato alla perdita di grasso sottocutaneo, particolarmente evidente nel viso, arti e glutei. I pazienti in trattamento con Retrovir devono essere sottoposti a controlli regolari per rilevare segni di lipodistrofia. Se si osserva tale evoluzione, il trattamento con Retrovir non deve essere continuato (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Il peso corporeo, i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare durante la terapia antiretrovirale (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

In pazienti con HIV e grave immunodeficienza all’inizio della terapia antiretrovirale combinata, possono manifestarsi reazioni infiammatorie a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sono stati riportati casi di osteonecrosi, principalmente in pazienti con fattori di rischio noti, malattia da HIV avanzata o terapia antiretrovirale prolungata. La frequenza di questo effetto indesiderato è sconosciuta (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Durata della conservazione.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura inferiore a 30 °C, in luogo protetto dalla luce. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Non sono stati effettuati studi di compatibilità; pertanto, non si deve mescolare questo medicinale con altri prodotti farmaceutici.

Confezione.

Flaconi di vetro scuro da 20 ml con tappo di gomma, rivestimento in alluminio e capsula di plastica. Ogni confezione contiene 5 flaconi in una scatola di cartone.

Categoria farmaceutica. Soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Glaxo Operations UK Limited, Regno Unito.

Glaxo Operations UK Limited, United Kingdom.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Glaxo Operations UK Limited, Harmire Road, Barnard Castle, DL12 8DT, United Kingdom / Glaxo Operations UK Limited, Harmire Road, Barnard Castle, DL12 8DT, Regno Unito.