Регулон

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА РЕГУЛОН® (REGULON®)

Состав:

действующие вещества: дезогестрел, этинилэстрадиол;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит дезогестрела 0,15 мг и этинилэстрадиола 0,03 мг;

вспомогательные вещества: альфа-токоферол (all-rac-α-токоферол), стеарат магния, диоксид кремния коллоидный безводный, кислота стеариновая, повидон, крахмал картофельный, лактозы моногидрат;

состав оболочки: пропиленгликоль, макрогол 6000, гипромеллоза.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, диаметром около 6 мм, с маркировкой «Р8» с одной стороны таблетки и «RG» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Гормональные контрацептивы для системного применения, прогестогены и эстрогены.

Код АТХ G03A A09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Контрацептивное действие комбинированных оральных контрацептивов (КОК) основано на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции и изменения цервикальной секреции. Помимо предотвращения беременности, КОК обладают определёнными положительными свойствами, которые, как и негативные эффекты (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»), могут быть полезны при выборе метода контроля рождаемости. Они способствуют установлению регулярного менструального цикла, менструации протекают менее болезненно, с меньшей интенсивностью кровотечения. Последнее может снижать частоту развития железодефицита.

Кроме того, имеются доказательства того, что при высоких дозах КОК (0,05 мг этинилэстрадиола) уменьшается частота возникновения доброкачественных опухолей молочных желез, кист яичников, воспалительных заболеваний органов малого таза, внематочной беременности, рака эндометрия и рака яичников. Однако ещё не подтверждено, относится ли это также к применению КОК в низких дозах.

Фармакокинетика.

Дезогестрел

Всасывание. Дезогестрел, применяемый перорально, быстро и полностью всасывается и превращается в этоногестрел. Пиковые концентрации в сыворотке достигаются примерно через 1,5 часа. Биодоступность составляет 62–81 %.

Распределение. Этоногестрел связывается с альбумином сыворотки и глобулином, связывающим половые гормоны (ГССГ). Только 2–4 % от общей концентрации препарата в сыворотке присутствуют в виде свободного стероида, а 40–70 % специфически связаны с ГССГ. Вызванное этинилэстрадиолом увеличение ГССГ влияет на распределение между белками сыворотки крови, увеличивая долю, связанную с ГССГ, и уменьшая долю, связанную с альбумином. Объём распределения дезогестрела — 5 л/кг.

Биотрансформация. Этоногестрел полностью метаболизируется известными путями метаболизма стероидов. Скорость выведения метаболитов из сыворотки крови составляет приблизительно 2 мл/мин/кг. Взаимодействия этоногестрела с этинилэстрадиолом, принимаемым одновременно, не выявлено.

Выведение. Уровни этоногестрела в сыворотке крови снижаются в два этапа. Конечный этап выведения характеризуется периодом полувыведения около 30 часов. Дезогестрел и его метаболиты выводятся с мочой и желчью в соотношении 6:4.

Равновесное состояние. На фармакокинетику этоногестрела влияет содержание ГССГ в сыворотке, которое увеличивается втрое при приёме этинилэстрадиола. При ежедневном приёме равновесное состояние достигается во второй половине цикла, когда концентрация этоногестрела в сыворотке увеличивается в 2–3 раза.

Этинилэстрадиол

Всасывание. После перорального применения этинилэстрадиол быстро и почти полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1–2 часа. Абсолютная биодоступность препарата вследствие пресистемной конъюгации и эффекта первого прохождения составляет около 60 %.

Распределение. Этинилэстрадиол характеризуется сильным, но неспецифическим связыванием с альбумином сыворотки (примерно 98,5 %) и вызывает повышение концентрации ГССГ в сыворотке. Ожидаемый объём распределения составляет 5 л/кг.

Биотрансформация. Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации в слизистой оболочке тонкого кишечника и печени. Основным путём метаболизма этинилэстрадиола является ароматическое гидроксилирование, однако при этом образуются и многие другие гидроксилированные и метилированные метаболиты, которые обнаруживаются как в виде свободных метаболитов, так и в виде конъюгированных сульфатов и глюкуронидов. Скорость метаболического клиренса составляет приблизительно 5 мл/мин/кг.

In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также необратимым ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Выведение. Уровень этинилэстрадиола в сыворотке крови снижается двухфазно, конечный этап выведения характеризуется периодом полувыведения приблизительно 24 часа. Этинилэстрадиол не выводится из организма в неизменённом виде, его метаболиты выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет приблизительно одни сутки.

Равновесное состояние. Равновесное состояние достигается через 3–4 дня, когда концентрация препарата в сыворотке крови примерно на 30–40 % выше по сравнению с однократной дозой.

Клинические характеристики.

Показания.

Пероральная контрацепция.

Перед назначением препарата Регулон® следует оценить индивидуальные факторы риска у женщины, особенно те, которые касаются риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также сравнить риск венозных тромбоэмболических осложнений при приеме препарата Регулон® с риском при приеме других комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Противопоказания.

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) не следует применять при состояниях, указанных ниже. При возникновении такого состояния впервые во время приема КГК применение препарата следует немедленно прекратить.

• Установленная беременность или возможная беременность.
• Наличие или риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ).
  • Венозная тромбоэмболия в настоящее время, в том числе вследствие терапии антикоагулянтами, или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА).
  • Известная наследственная или приобретенная склонность к венозной тромбоэмболии, такая как резистентность к активированному протеину С (включая мутацию фактора V Лейдена), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S.
  • Крупное хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»).
  • Высокий риск венозной тромбоэмболии вследствие наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).
• Наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ).
  • Наличие артериальной тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или предшествующее состояние (например, стенокардия).
  • Цереброваскулярные заболевания — инсульт в настоящее время или в анамнезе, или предшествующее состояние (например, транзиторная ишемическая атака (ТИА)).
  • Установленная наследственная или приобретенная склонность к артериальной тромбоэмболии, такая как гипергомоцистеинемия и наличие антифосфолипидных антител (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт).
  • Наличие в анамнезе мигрени с очаговыми неврологическими симптомами.
  • Высокий риск развития АТЭ вследствие наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или наличие одного из следующих серьезных факторов риска:
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• тяжелая дислипопротеинемия.
• Наличие панкреатита в настоящее время или в анамнезе, связанного с тяжелой гипертриглицеридемией.
• Наличие тяжелого заболевания печени в настоящее время или в анамнезе, пока показатели функции печени не вернутся к норме.
• Наличие опухолей печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественных или злокачественных).
• Известные или подозреваемые злокачественные новообразования (например, половых органов или молочных желез), зависящие от половых гормонов.
• Гиперплазия эндометрия.
• Вагинальное кровотечение неустановленной этиологии.
• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Регулон® противопоказан для одновременного применения с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, лекарственными средствами, содержащими глектапревир/пибрентасвир или софосбувир/велтасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Предупреждение. Для выявления возможных лекарственных взаимодействий следует учитывать информацию, содержащуюся в инструкциях по медицинскому применению других препаратов, применяемых одновременно.

Фармакодинамические взаимодействия.

В ходе клинических исследований с участием пациентов, получавших для лечения инфекций вирусного гепатита С (ВГС) лекарственные средства, содержащие омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, с рибавирином или без него, повышение уровня трансаминаз (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) возникало значительно чаще у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Повышение уровня АЛТ также наблюдалось при применении глектапревира/пибрентасвира или софосбувира/велтасвира/воксилапревира у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК (см. раздел «Противопоказания»). Поэтому пациенткам, принимающим лекарственное средство Регулон®, следует перейти на альтернативный метод контрацепции (например, на контрацепцию, содержащую только прогестаген, или негормональные методы) до начала терапии этими комбинированными лекарственными средствами. Применение лекарственного средства Регулон® можно возобновить через 2 недели после завершения терапии по этим комбинированным схемам лечения.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на Регулон®

Возможны взаимодействия с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что может привести, в первую очередь, к возникновению прорывных кровотечений и/или неэффективности контрацептивного средства.

Тактика

Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней приема. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель. После отмены препарата индукция ферментов может сохраняться до 4 недель.

Кратковременное лечение

Женщинам, применяющим препараты-индукторы ферментов, дополнительно к КОК рекомендуется временно использовать барьерный метод контрацепции или другой метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода сопутствующей терапии и еще в течение 28 дней после ее прекращения. Если применение препарата-индуктора продолжается после приема последней таблетки КОК из текущей упаковки, следует начать прием таблеток из новой упаковки без обычного перерыва.

Долгосрочное лечение

Женщинам, получающим длительную терапию препаратами, индуцирующими ферментную систему печени, рекомендуется использовать другой негормональный надежный метод контрацепции.

В литературе описаны следующие взаимодействия.

Вещества, приводящие к увеличению клиренса КОК (снижение эффективности КОК за счет индукции ферментов), например: барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин и препарат для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) ритонавир, невирапин и эфавиренз, возможно, также фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Вещества, имеющие вариабельный эффект на клиренс КОК: при одновременном применении с КОК многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в том числе комбинации с ингибиторами протеазы вируса гепатита С, могут увеличивать или уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. Эффект этих изменений может быть в некоторых случаях клинически значимым.

Поэтому для выявления возможных лекарственных взаимодействий и связанных с этим рекомендаций следует учитывать информацию, содержащуюся в инструкциях по медицинскому применению сопутствующих препаратов, назначенных для лечения ВИЧ-инфекции/гепатита С. В случае любых сомнений женщинам, получающим ингибиторы протеазы или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, следует использовать дополнительный барьерный метод контрацепции.

Действующие вещества, снижающие клиренс препарата Регулон® (ингибиторы ферментов)

Клиническая значимость потенциального взаимодействия с ингибиторами ферментов остается неясной.

Одновременное применение с мощными (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин) или умеренными (например, флуконазол, дилтиазем, эритромицин) ингибиторами CYP3A4 может привести к повышению сывороточных концентраций эстрогенов или гестагенов, включая этоногестрел.

Эторикоксиб в дозах от 60 до 120 мг/сут продемонстрировал повышение плазменных концентраций этинилэстрадиола в 1,4–1,6 раза соответственно при одновременном применении с комбинированным гормональным контрацептивом, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола.

Влияние препарата Регулон® на другие лекарственные средства

Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других лекарственных средств. Соответственно, в плазме и тканях их концентрации могут как повышаться (например, циклоспорин), так и снижаться (например, ламотриджин).

Клинические данные свидетельствуют о том, что этинилэстрадиол угнетает клиренс субстратов CYP1A2, что, в свою очередь, вызывает слабое (например, при применении теофиллина) или умеренное (например, при применении тизанидина) повышение их плазменных концентраций.

Другие взаимодействия

Лабораторные анализы

Применение стероидных контрацептивов может влиять на результаты отдельных лабораторных анализов, таких как биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также уровни транспортных белков плазмы, таких как кортикостероидсвязывающий глобулин и фракции липидов/липопротеинов, показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Обычно изменения находятся в пределах нормальных значений лабораторных показателей.

Особенности применения.

Предупреждение

При наличии любого из указанных ниже состояний или факторов риска у женщины следует обсудить целесообразность применения препарата Регулон®.

В случае обострения течения или появления любых состояний или факторов риска женщинам рекомендуется обратиться к своему врачу и обсудить возможность прекращения применения препарата Регулон®.

1. Нарушения со стороны системы кровообращения

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

Применение комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) увеличивает риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациенток, принимающих эти препараты, по сравнению с теми, кто их не принимает.

Применение препаратов, содержащих левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, связано с более низким риском развития ВТЭ. Другие препараты, такие как Регулон®, могут удваивать риск развития ВТЭ. Решение о применении препарата, не относящегося к средствам с наименьшим риском развития ВТЭ, следует принимать только после беседы с женщиной. Необходимо убедиться, что она осознаёт риск развития ВТЭ, связанный с применением препарата Регулон®, степень влияния имеющихся у неё факторов риска на уровень указанного выше риска и тот факт, что риск развития ВТЭ является наибольшим в течение первого года применения препарата. Кроме того, существуют данные, что риск повышается при возобновлении приёма комбинированных гормональных контрацептивов после перерыва продолжительностью 4 недели и более.

В течение года ВТЭ развивается примерно у 2 из 10 000 небеременных женщин, не принимающих КГК. Однако индивидуальный риск женщины может быть значительно выше с учётом имеющихся у неё факторов риска (см. ниже).

По оценке¹, у 9–12 из 10 000 женщин, применяющих КГК, содержащие дезогестрел, в течение года развивается ВТЭ (по сравнению с примерно 62 случаями у женщин, применяющих КГК, содержащие левоноргестрел).

В обоих случаях количество случаев ВТЭ в год оказывается меньшим, чем количество, ожидаемое в период беременности или в послеродовом периоде. ВТЭ может привести к летальному исходу в 1–2 % случаев.

¹ Такие значения частоты получены путём анализа совокупности данных эпидемиологических исследований с использованием относительных рисков для различных препаратов по сравнению с КГК, содержащими левоноргестрел.

² Медиана диапазона 5–7 на 10 000 женщин-лет основана на относительном риске для КГК, содержащих левоноргестрел, по сравнению с теми, кто их не применяет, и составляет приблизительно 2,3–3,6.

Количество случаев ВТЭ на 10 000 женщин в год

В отдельных случаях сообщалось о развитии у женщин, принимающих КОК, тромбоза других сосудов (например, печеночных, мезентериальных, почечных или ретинальных вен и артерий).

Факторы риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

На фоне применения КОК риск развития венозных тромбоэмболических осложнений может значительно увеличиваться у женщин с дополнительными факторами риска, особенно при наличии множественных факторов риска (см. таблицу 1).

Препарат Регулон® противопоказан женщинам с наличием множественных факторов риска, на основании которых их можно отнести к группе высокого риска развития венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если у женщины имеется более одного фактора риска, увеличение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором; в таком случае следует учитывать общий риск развития ВТЭ. КОК не следует назначать, если соотношение польза/риск оценивается как негативное (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 1

Факторы риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

Нет единого мнения относительно возможного влияния варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита на развитие или прогрессирование венозного тромбоза.

Следует также учитывать, что риск тромбоэмболических осложнений возрастает в период беременности и в первые 6 недель после родов (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Симптомы венозной тромбоэмболии (ВТЕ)

Женщины должны быть проинформированы о том, что при появлении симптомов ВТЕ им необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью и сообщить медицинскому работнику о применении КОК.

Симптомами тромбоза глубоких вен (ТГВ) могут быть:

• односторонний отек ноги и/или стопы или участка вдоль вены на ноге;
• боль или повышенная чувствительность в ноге, которая может ощущаться только при стоянии или

ходьбе;

• ощущение жара в пораженной ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомами легочной эмболии (ЛЕА) могут быть:

• внезапная одышка неизвестной причины или учащенное дыхание;
• внезапный кашель без очевидной причины, возможно с кровью;
• острая боль в груди;
• предобморочное состояние или головокружение;
• частое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифичными и могут быть ошибочно приняты за более распространенные или менее тяжелые заболевания (например, инфекции дыхательных путей).

Другие признаки эмболии сосудов могут включать: внезапную боль, отек и незначительное посинение конечности.

При эмболии сосудов глаза симптомы могут варьировать от нечеткости зрения (без болевых ощущений), которая может прогрессировать до потери зрения. Иногда полная потеря зрения развивается почти мгновенно.

Риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЕ)

Результаты эпидемиологических исследований позволили установить ассоциацию между применением КОК и повышенным риском развития артериальных тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда) или нарушений мозгового кровообращения (например, транзиторное нарушение мозгового кровообращения, инсульт). Случаи артериальной тромбоэмболии могут приводить к летальным исходам.

Факторы риска развития артериальной тромбоэмболии (АТЕ)

Риск развития АТЕ или нарушений мозгового кровообращения при применении КОК возрастает у женщин с факторами риска (см. таблицу 2). Препарат Регулон® противопоказан женщинам с одним серьезным фактором риска или множественными факторами риска развития АТЕ, на основании которых их можно отнести к группе высокого риска развития артериальной тромбоэмболии (см. раздел «Протипоказания»). Если у женщины имеется более одного фактора риска, увеличение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск развития АТЕ. КОК не следует назначать, если соотношение польза/риск оценивается как неблагоприятное (см. раздел «Протипоказания»).

Таблица 2

Факторы риска развития артериальной тромбоэмболии (АТЕ)

Симптомы артериальной тромбоэмболии (АТЕ)

Женщины должны быть проинформированы о том, что при возникновении нижеперечисленных симптомов им следует незамедлительно обратиться за неотложной медицинской помощью и сообщить медицинскому работнику о применении КОК.

Симптомы нарушения мозгового кровообращения могут включать:

• внезапное онемение лица, слабость или онемение конечностей, особенно одностороннее;
• внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации;
• внезапное помутнение сознания, нарушение речи или понимания;
• внезапное ухудшение зрения на один или оба глаза;
• внезапную сильную или продолжительную головную боль без установленной причины;
• потерю сознания или обморок с судорогами или без них.

Временный характер симптомов может свидетельствовать о транзиторной ишемической атаке (ТИА).

Симптомы инфаркта миокарда могут включать:

• боль, дискомфорт, давление, тяжесть, ощущение сжатия или распирания в груди, руке или за грудиной;
• дискомфорт с иррадиацией в спину, нижнюю челюсть, горло, руку, желудок;
• ощущение переполнения желудка, нарушение пищеварения или изжогу;
• усиленное потоотделение, тошноту, рвоту или головокружение;
• сильную слабость, беспокойство или одышку;
• учащённое или нерегулярное сердцебиение.

1. Опухоли

Известно, что длительное применение пероральных контрацептивов является фактором риска развития рака шейки матки у женщин, инфицированных вирусом папилломы человека (ВПЧ). Однако это утверждение остаётся спорным, поскольку до конца не выяснено, в какой степени результаты исследований учитывают влияние сопутствующих факторов риска (например, различия в количестве половых партнёров или использование барьерных методов контрацепции).

Мета-анализ 54 международных исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КОК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин моложе 40 лет встречается редко, увеличение числа случаев диагностики рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время или недавно применяли КОК, незначительно по сравнению с общим уровнем риска рака молочной железы. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств причинно-следственной связи. Повышенный риск может быть обусловлен как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих КОК, так и биологическим действием КОК или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция к тому, что злокачественные опухоли молочной железы, выявленные у женщин, ранее принимавших КОК, обычно клинически менее выражены, чем у женщин, никогда не принимавших КОК.

В единичных случаях у женщин, применяющих КОК, наблюдались доброкачественные, а ещё реже — злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли вызывали угрожающее жизни внутрибрюшное кровотечение. При появлении жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени у женщин, принимающих КОК.

1. Другие состояния.

Депрессивное настроение и депрессия являются частыми побочными реакциями при применении гормональных контрацептивов (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть тяжёлой и является известным фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщин следует информировать о необходимости обращения к врачу при перепадах настроения и симптомах депрессии, даже если они возникают вскоре после начала лечения.

Экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы наследственного и приобретённого ангионевротического отёка.

У женщин с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом гипертриглицеридемии при применении КОК следует учитывать возможное повышенное риск развития панкреатита.

Хотя у многих женщин, применяющих КОК, отмечалось незначительное повышение артериального давления, клинически значимое повышение наблюдается редко. Взаимосвязь между применением КОК и клинически значимой артериальной гипертензией не установлена. Однако при клинически значимой артериальной гипертензии, сохраняющейся на фоне применения КОК, целесообразно прекратить применение КОК и начать лечение артериальной гипертензии. При необходимости приём КОК может быть возобновлён, если с помощью гипотензивной терапии удалось достичь нормальных значений артериального давления.

Сообщалось о возникновении или обострении следующих ниже заболеваний в период беременности и при применении КОК, однако их связь с применением КОК окончательно не доказана: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

Острые или хронические нарушения функции печени могут требовать отмены КОК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к норме. Рецидив холестатической желтухи, впервые возникшей в период беременности или при предыдущем применении половых стероидных гормонов, требует прекращения применения КОК.

Несмотря на то, что КОК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных о необходимости изменения терапевтического режима у женщин с диабетом, принимающих КОК. Однако женщины с диабетом, принимающие КОК, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

С применением КОК была связана повышенная вероятность развития неспецифического язвенного колита и болезни Крона.

Иногда может развиваться хлоазма (особенно у женщин с хлоазмой во время беременности в анамнезе). Женщинам с предрасположенностью к хлоазме следует избегать воздействия солнечных лучей или ультрафиолетового излучения во время применения КОК.

При выборе метода (методов) контрацепции следует учитывать всю приведённую выше информацию.

Медицинское обследование/консультация

Перед началом применения или повторным назначением препарата Регулон® следует тщательно собрать анамнез (включая семейный анамнез) и исключить беременность. Необходимо измерить артериальное давление, провести физикальное обследование, руководствуясь информацией о противопоказаниях (см. раздел «Противопоказания») и особенностях применения и предостережениях (см. раздел «Особенности применения»).

Важно обратить внимание женщин на риск развития венозного и артериального тромбоза, включая риск применения препарата Регулон® по сравнению с другими КОК, на симптомы ВТЭ и АТЕ, а также на установленные факторы риска и необходимые действия при подозрении на развитие тромбоза. Женщина должна внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению и соблюдать указанные в ней рекомендации. Частота и характер осмотров должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учётом индивидуальных особенностей каждой женщины.

Следует предупредить женщину, что гормональные контрацептивы не защищают от ВИЧ-инфекции (СПИДа) и других заболеваний, передающихся половым путём.

Снижение эффективности контрацепции

Эффективность КОК может снижаться при пропуске приёма таблеток, расстройствах желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Способ применения и дозы») или при одновременном применении других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В связи с риском снижения концентрации препарата Регулон® в плазме крови, а также снижения клинических эффектов, следует избегать его одновременного применения с растительными препаратами, содержащими в своём составе зверобой (Hypericum perforatum) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Контроль менструального цикла

На фоне применения любых КОК могут наблюдаться нерегулярные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в первые месяцы применения. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений имеет значение только после периода адаптации, составляющего приблизительно 3 цикла.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предыдущих регулярных циклов, следует обратить внимание на негормональные причины этих состояний и исключить злокачественные новообразования или беременность. Может быть проведён диагностический выскабливание.

У некоторых женщин может не наступить менструальное кровотечение во время перерыва в приёме пероральных контрацептивов. Если женщина применяла КОК в соответствии с указаниями, описанными в разделе «Способ применения и дозы», маловероятно, что у неё наступит беременность. Однако если применение КОК было нерегулярным до отсутствия первой менструации отмены или если менструальное кровотечение отсутствует в течение двух циклов, перед продолжением применения КОК необходимо исключить беременность.

Регулон® содержит лактозу. Женщинам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, полная лактазная недостаточность или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать этот лекарственный препарат.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Препарат Регулон® не применяется в период беременности. Перед началом применения препарата Регулон® следует исключить наличие беременности. Если беременность наступила на фоне применения препарата Регулон®, его применение следует немедленно прекратить.

Согласно результатам эпидемиологических исследований, частота развития врождённых аномалий у новорождённых, матери которых принимали пероральные контрацептивы до беременности, не превышает нормального уровня; кроме того, при применении пероральных контрацептивов на ранних сроках беременности тератогенного эффекта не наблюдалось.

При повторном назначении препарата Регулон® следует учитывать повышенный риск развития ВТЭ в послеродовом периоде (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Период лактации.

Приём пероральных контрацептивов может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав; кроме того, эта группа препаратов проникает в грудное молоко (однако нет доказательств неблагоприятного влияния на здоровье ребёнка), в связи с этим применение препарата Регулон® женщинам, кормящим грудью, не рекомендуется.

Небольшие количества стероидных гормонов и/или их метаболитов могут проникать в грудное молоко, однако доказательств неблагоприятного влияния на здоровье ребёнка нет.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Влияния КОК на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами не выявлено.

Способ применения и дозы.

Дозы

Прием таблеток начинать с первого дня менструального цикла и принимать по 1 таблетке в сутки в течение 21 дня без перерыва, по возможности — в одно и то же время суток. Затем следует сделать 7-дневный перерыв, во время которого происходит менструальная кровотеча. На следующий день после 7-дневного перерыва (через 4 недели после приема первой таблетки, в тот же день недели) возобновляют прием препарата из следующей блистерной упаковки, содержащей также 21 таблетку, даже если кровотечение не прекратилось. Такой схемы приема следует придерживаться, пока существует необходимость в контрацепции. При соблюдении указаний врача контрацептивный эффект сохраняется и в течение 7-дневного перерыва в приеме таблеток.

Таблетки необходимо принимать внутрь в порядке, указанном на блистерной упаковке.

Первый прием препарата Регулон®

Если ранее гормональные контрацептивы не применялись (в последний месяц).

Прием первой таблетки Регулон® следует начинать с первого дня менструального цикла; в этом случае не требуется применение дополнительных методов контрацепции.

Прием таблеток можно начинать и со 2 по 5 день менструации, однако в этом случае в первом цикле применения препарата следует использовать дополнительные (барьерные) методы контрацепции в первые 7 суток приема таблеток.

Если прошло более 5 дней с начала менструации, необходимо отложить начало приема препарата Регулон® до следующей менструации.

Переход с комбинированного гормонального контрацептива (комбинированного перорального контрацептива (КПК), вагинального кольца или трансдермального пластыря)

Желательно, чтобы женщина начала прием таблеток Регулон® на следующий день после приема последней активной таблетки предыдущего КПК; в таких случаях прием таблеток Регулон® не следует начинать позже следующего дня после обычного перерыва в приеме таблеток или приема неактивных таблеток предыдущего КПК. При переходе с вагинального кольца или трансдермального пластыря прием таблеток Регулон® желательно начинать в день удаления предыдущего средства; в таких случаях прием таблеток Регулон® следует начать не позднее запланированной процедуры замены.

При правильном применении предыдущего метода контрацепции, а также при подтверждении отсутствия беременности, смена метода контрацепции может быть проведена в любой день цикла. Не следует превышать продолжительность рекомендованного перерыва в приеме ранее использовавшегося для контрацепции препарата.

Переход с других препаратов, содержащих только прогестаген («мини-пили», инъекции, импланты) или внутриматочной системы с прогестагеном

Женщина, принимающая «мини-пили» (препараты, содержащие только прогестерон), может начать прием препарата Регулон® в любой день; при импланте или внутриматочной системе — в день их удаления; при применении инъекций — вместо следующей инъекции, однако во всех этих случаях в первые 7 дней приема таблеток рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции.

После аборта в I триместре беременности. Применение препарата Регулон® следует начать немедленно в тот же день после операции или выкидыша. В этом случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.

После родов или аборта во II триместре беременности

Прием пероральных контрацептивов женщинам, которые не кормят грудью, следует начинать на 21–28-й день после родов или аборта во II триместре. В этом случае применение дополнительных методов контрацепции не требуется.

Если применение препарата Регулон® было начато позже, в первые 7 дней приема следует использовать дополнительные методы контрацепции.

Если после родов уже был половой контакт, прием таблеток следует отложить до первой менструации.

Примечание: женщинам, которые кормят грудью, не следует принимать КПК, поскольку это может привести к уменьшению количества грудного молока (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Прием пропущенных таблеток

Если после пропуска приема таблетки прошло не более 12 часов, противозачаточное действие препарата не ослабляется. Необходимо как можно скорее принять пропущенную таблетку, а затем продолжить прием препарата в обычное время.

Если после пропуска таблетки прошло более 12 часов, противозачаточное действие препарата может ослабнуть. При пропуске необходимо учитывать два основных правила:

1. Не прекращать прием таблеток более чем на 7 дней.
2. Для достижения достаточного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы необходимо 7 дней непрерывного применения препарата.

Соответственно, при приеме таблеток следует руководствоваться следующими рекомендациями.

Неделя 1

Необходимо как можно скорее принять пропущенную таблетку, даже если это означает одновременный прием двух таблеток. Затем следует продолжить регулярный прием в обычное время суток. В течение последующих 7 дней необходимо использовать дополнительный барьерный метод контрацепции (например, презерватив). Если в предыдущие 7 дней был половой контакт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше пропущено таблеток и чем ближе к перерыву были пропуски, тем выше риск наступления беременности.

Неделя 2

Необходимо как можно скорее принять пропущенную таблетку, даже если это означает одновременный прием двух таблеток. Затем следует продолжить регулярный прием в обычное время суток. При условии правильного применения в течение 7 дней до пропуска таблетки необходимость в дополнительных мерах контрацепции отсутствует, однако в противном случае или если пропущено более 1 таблетки, следует применять дополнительный метод контрацепции в течение 7 дней.

Неделя 3

Риск ослабления противозачаточного действия неизбежен в связи с близостью перерыва в приеме таблеток. Однако этого можно избежать коррекцией режима приема таблеток. При условии правильного приема всех таблеток в течение 7 дней до пропуска таблетки необходимость в дополнительных мерах контрацепции отсутствует, если используется один из двух приведенных ниже вариантов. В противном случае женщине рекомендуется руководствоваться первым вариантом и одновременно применять дополнительный метод контрацепции в течение 7 дней.

1. Как можно скорее принять пропущенную таблетку, даже если это означает одновременный прием двух таблеток. Затем следует продолжить регулярный прием в обычное время суток. Необходимо начать применение таблеток из новой блистерной упаковки сразу после приема последней таблетки из текущей блистерной упаковки, то есть не делать перерыв после приема таблеток из предыдущей блистерной упаковки. Наступление менструальной кровотечи до окончания приема второй упаковки таблеток маловероятно, однако во время приема таблеток могут появляться мажущие выделения или прорывные кровотечения.
2. Женщине также можно порекомендовать прекратить прием таблеток из текущей блистерной упаковки. В этом случае следует выдержать 7-дневный перерыв, включая те дни, когда она забыла принять таблетки, а затем начать прием таблеток из новой блистерной упаковки.

Если женщина забыла принять таблетки, а затем менструальная кровотеча во время первого перерыва в приеме таблеток не наступила, следует учитывать возможность наступления беременности.

Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах

При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах всасывание препарата может быть неполным; в этом случае следует применять дополнительные методы контрацепции.

При возникновении рвоты в течение 3–4 часов после приема таблеток следует руководствоваться рекомендациями по пропуску приема таблеток, указанными в пункте «Пропущенные таблетки» (см. выше). Если женщина не хочет изменять привычный прием препарата, ей следует принять дополнительную таблетку(-и) из другой блистерной упаковки.

Как сдвинуть или отсрочить менструальный цикл

Отсрочка менструального цикла не является показанием для применения данного препарата. Однако, если в исключительных случаях необходимо отсрочить менструальный цикл, женщина должна продолжить прием таблеток из новой блистерной упаковки препарата Регулон® без предусмотренного перерыва в приеме. Отсрочка может продолжаться столько, сколько пожелает женщина, пока не закончатся таблетки из второй блистерной упаковки. На фоне отсрочки менструации у женщины могут возникать мажущие выделения или прорывные кровотечения. Далее, после планового 7-дневного перерыва, регулярный прием препарата Регулон® может быть продолжен.

Чтобы сдвинуть время наступления менструации на другой день недели, рекомендуется сократить продолжительность перерыва на желаемое количество дней. Чем короче будет перерыв, тем выше риск того, что кровотечение отмены не разовьется, а на фоне приема следующей упаковки будут возникать мажущие выделения и прорывные кровотечия (в период отложенной менструации).

Дети. Безопасность и эффективность дезогестрела у подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Данных нет.

Передозировка.

О серьезных побочных реакциях, развивающихся при передозировке пероральных контрацептивов, сообщений не поступало. Возможными симптомами в данном случае могут быть: тошнота, рвота, а также незначительное вагинальное кровотечение у молодых девушек. Таким образом, передозировка препарата лечения не требует. Однако при выявлении передозировки в течение 2–3 часов или при приеме большого количества таблеток может быть проведено промывание желудка. Специфического антидота не существует, следует проводить симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

Описание отдельных побочных реакций

Увеличение риска развития артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические атаки, венозный тромбоз и тромбоэмболию лёгочной артерии, отмечалось у женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы. Более подробная информация изложена в разделе «Особенности применения».

Кроме того, при применении КПК наблюдались и другие нежелательные явления, такие как артериальная гипертензия, гормонозависимые опухоли (например, опухоли печени, молочной железы), хлоазма, о чём подробно описано в разделе «Особенности применения».

Как и при применении любых КПК, может наблюдаться изменение характера менструального кровотечения, особенно в первый месяц применения. Возможны изменения частоты кровотечений (полное исчезновение, уменьшение или увеличение частоты), интенсивности (уменьшение или увеличение) или продолжительности.

Возможные побочные реакции, описанные у женщин, принимавших КПК, содержащие 0,15 мг дезогестрела и 0,03 мг этинилэстрадиола (как в препарате Регулон®), а также общие для КПК побочные реакции приведены в таблице ниже³. Все побочные реакции классифицированы по системам органов и по частоте возникновения: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 − < 1/10), нечастые (≥ 1/1 000 − < 1/100), редкие (≥ 1/10 000 − < 1/1 000) и частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

3Для описа конкретных побочных реакций приведен наиболее соответствующий термин MedDRA. Синонимы или связанные с побочной реакцией состояния не указаны, однако их следует учитывать.

Взаимодействия

Прорывные кровотечения и/или неэффективность контрацептивного средства могут быть результатом взаимодействия пероральных контрацептивов с другими лекарственными средствами, которые индуцируют микросомальные ферменты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщать о подозреваемых лекарственных побочных реакциях необходимо даже после получения регистрационного удостоверения. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск для данного лекарственного средства. Работников сферы здравоохранения просят сообщать о всех подозреваемых побочных реакциях, используя национальную систему информирования.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °C .

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 21 (21×1) таблетке в блистере; по 1 (21×1) или по 3 (21×3) блистера в картонной упаковке. В картонную упаковку вложена плоская картонная коробка для хранения блистера.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АО «Гедеон Рихтер».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Н−1103, Будапешт, ул. Демреи, 19−21, Венгрия.

Заявитель.

АО «Гедеон Рихтер».

Местонахождение заявителя.

Н−1103, Будапешт, ул. Демреи, 19−21, Венгрия.