Regulon®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE REGULON® (REGULON®)

Composizione:

Principi attivi: desogestrel, etinilestradiolo;

1 compressa rivestita contiene desogestrel 0,15 mg ed etinilestradiolo 0,03 mg;

Eccipienti: alfa-tocoferolo (all-rac-α-tocoferolo), magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro, acido stearico, povidone, amido di patata, lattosio monoidrato;

Composizione del rivestimento: propilenglicole, macrogol 6000, ipromellosa.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse, rivestite, del diametro di circa 6 mm, con la stampa «Р8» su un lato della compressa e «RG» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Contraccettivi ormonali per uso sistemico, progestinici ed estrogeni.

Codice ATC G03A A09.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L’azione contraccettiva dei contraccettivi orali combinati (COC) si basa sull’interazione di diversi fattori, i più importanti dei quali sono l’inibizione dell’ovulazione e i cambiamenti nella secrezione cervicale. Oltre alla prevenzione della gravidanza, i COC presentano alcune proprietà positive, che, come gli effetti negativi (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»), possono essere utili nella scelta del metodo di controllo della fertilità. Favoriscono l’instaurarsi di un ciclo mestruale regolare, le mestruazioni sono meno dolorose e con emorragia di intensità ridotta. Quest’ultima caratteristica può ridurre la frequenza di sviluppo di carenza di ferro.

Inoltre, esistono evidenze che con dosi elevate di COC (0,05 mg di etinilestradiolo) si riduca la frequenza di insorgenza di tumori benigni delle mammelle, cisti ovariche, malattie infiammatorie degli organi pelvici, gravidanza extrauterina, cancro dell’endometrio e cancro ovarico. Tuttavia, non è ancora stato confermato se ciò valga anche per l’uso di COC a basse dosi.

Farmacocinetica

Desogestrel

Assorbimento. Il desogestrel, somministrato per via orale, viene rapidamente e completamente assorbito e trasformato in etonogestrel. Le concentrazioni massime nel siero si raggiungono entro circa 1,5 ore. La biodisponibilità è compresa tra il 62 e l’81%.

Distribuzione. L’etonogestrel si lega all’albumina sierica e alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). Solo il 2-4% della quantità totale del farmaco nel siero è presente come steroide libero, mentre il 40-70% è legato specificamente allo SHBG. L’aumento dello SHBG indotto dall’etinilestradiolo influenza la distribuzione tra le proteine sieriche, aumentando la frazione legata allo SHBG e riducendo quella legata all’albumina. Il volume di distribuzione del desogestrel è di 5 l/kg.

Biotrasformazione. L’etonogestrel si degrada completamente attraverso noti percorsi metabolici degli steroidi. La velocità di eliminazione dei metaboliti dal siero è di circa 2 ml/min/kg. Non sono state osservate interazioni tra etonogestrel ed etinilestradiolo assunti contemporaneamente.

Eliminazione. I livelli di etonogestrel nel siero sanguigno diminuiscono in due fasi. L’ultima fase di eliminazione è caratterizzata da un’emivita di circa 30 ore. Il desogestrel e i suoi metaboliti vengono eliminati attraverso urina e bile in rapporto 6:4.

Stato stazionario. La farmacocinetica dell’etonogestrel è influenzata dal livello di SHBG nel siero, che triplica con l’assunzione di etinilestradiolo. Con l’assunzione giornaliera, lo stato stazionario si raggiunge nella seconda metà del ciclo, quando la concentrazione sierica di etonogestrel aumenta da 2 a 3 volte.

Etinilestradiolo

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, l’etinilestradiolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta in circa 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta del farmaco, a causa della coniugazione presistemica e dell’effetto di primo passaggio, è di circa il 60%.

Distribuzione. L’etinilestradiolo si caratterizza per un forte ma non specifico legame con l’albumina sierica (circa il 98,5%) e induce un aumento della concentrazione sierica di SHBG. Il volume di distribuzione atteso è di 5 l/kg.

Biotrasformazione. L’etinilestradiolo subisce coniugazione presistemica nella mucosa dell’intestino tenue e nel fegato. Il farmaco viene principalmente metabolizzato attraverso idrossilazione aromatica, ma si formano anche numerosi altri metaboliti idrossilati e metilati, presenti sia come metaboliti liberi che come coniugati sotto forma di solfati e glucuronidi. La velocità di clearance metabolico è di circa 5 ml/min/kg.

In vitro, l’etinilestradiolo è un inibitore reversibile di CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2, nonché un inibitore irreversibile di CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2J2.

Eliminazione. Il livello di etinilestradiolo nel siero sanguigno diminuisce in modo bifasico; l’ultima fase di eliminazione è caratterizzata da un’emivita di circa 24 ore. L’etinilestradiolo non viene eliminato in forma invariata; i suoi metaboliti vengono eliminati attraverso urina e bile in rapporto 4:6. L’emivita dei metaboliti è di circa un giorno.

Stato stazionario. Lo stato stazionario si raggiunge dopo 3-4 giorni, quando la concentrazione del farmaco nel siero sanguigno è circa del 30-40% superiore rispetto a quella dopo una singola dose.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Contraccezione orale.

Prima di prescrivere il medicinale Regulon®, è necessario valutare i fattori di rischio individuali presenti nella donna, in particolare quelli relativi al rischio di tromboembolia venosa (TEV), nonché confrontare il rischio di complicanze tromboemboliche venose durante l'assunzione di Regulon® con il rischio associato all'assunzione di altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Controindicazioni.

I contraccettivi ormonali combinati (COC) non devono essere utilizzati nelle condizioni di seguito riportate. In caso di comparsa di una di queste condizioni durante l'assunzione di COC, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

• Gravidanza accertata o sospetta.
• Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV).
  • Tromboembolia venosa in atto, inclusa la terapia anticoagulante, o anamnesi di tromboembolia venosa (ad esempio trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (EP)).
  • Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia venosa, come resistenza alla proteina C attivata (inclusa la mutazione del fattore V di Leiden), carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S.
  • Intervento chirurgico maggiore con prolungata immobilizzazione (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
  • Alto rischio di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di multipli fattori di rischio (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
• Presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA).
  • Presenza attuale o anamnesi di tromboembolia arteriosa (ad esempio infarto miocardico) o condizione prodromica (ad esempio angina pectoris).
  • Malattie cerebrovascolari – ictus in atto o anamnesi di ictus, o condizione prodromica (ad esempio attacco ischemico transitorio (AIT)).
  • Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia arteriosa, come iperomocisteinemia e presenza di anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anti-cardiolipina, lupus anticoagulant).
  • Anamnesi di emicrania con sintomi neurologici focali.
  • Alto rischio di sviluppo di TEA dovuto alla presenza di multipli fattori di rischio (vedi sezione «Avvertenze speciali») o presenza di uno dei seguenti fattori di rischio gravi:
• diabete mellito con complicanze vascolari;
• ipertensione arteriosa grave;
• dislipoproteinemia grave.
• Presenza attuale o anamnesi di pancreatite associata a grave ipertrigliceridemia.
• Presenza attuale o anamnesi di grave malattia epatica finché i parametri di funzionalità epatica non tornano alla normalità.
• Presenza attuale o anamnesi di tumori epatici (benigni o maligni).
• Neoplasie note o sospette (ad esempio degli organi riproduttivi o delle ghiandole mammarie) dipendenti dagli ormoni sessuali.
• Iperplasia endometriale.
• Emorragia vaginale di etiologia sconosciuta.
• Ipersensibilità alle sostanze attive o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Regulon® è controindicato per l'uso concomitante con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, medicinali contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Avvertenza. Per individuare possibili interazioni farmacologiche, si deve considerare l'informazione contenuta nei fogli illustrativi degli altri medicinali somministrati contemporaneamente.

Interazioni farmacodinamiche.

Durante studi clinici condotti su pazienti trattati per infezioni da epatite C (HCV) con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina, un aumento delle transaminasi (ALT) superiore a 5 volte il limite superiore della norma (LSN) si è verificato con maggiore frequenza nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi ormonali combinati (COC). Aumenti di ALT sono stati osservati anche con l'uso di glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir in donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC (vedi sezione «Controindicazioni»). Pertanto, le pazienti che assumono il medicinale Regulon® devono passare a un metodo contraccettivo alternativo (ad esempio un metodo progestinico solo o metodi non ormonali) prima di iniziare la terapia con questi medicinali combinati. L'uso del medicinale Regulon® può essere ripreso 2 settimane dopo la fine della terapia con questi regimi combinati.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di altri medicinali su Regulon®

È possibile un'interazione con medicinali che inducono enzimi microsomiali, con conseguente aumento del clearance degli ormoni sessuali, che può portare principalmente a sanguinamenti da breakthrough e/o inefficacia del contraccettivo.

Strategia

L'induzione enzimatica può manifestarsi già entro pochi giorni dall'assunzione. L'induzione massima degli enzimi si verifica generalmente entro alcune settimane. Dopo l'interruzione del farmaco, l'induzione enzimatica può persistere fino a 4 settimane.

Trattamento a breve termine

Alle donne che assumono medicinali induttori enzimatici si raccomanda di utilizzare temporaneamente, oltre al COC, un metodo contraccettivo barriera o un altro metodo contraccettivo. Il metodo barriera deve essere utilizzato per tutto il periodo della terapia concomitante e per ulteriori 28 giorni dopo la sua interruzione. Se l'assunzione del medicinale induttore prosegue dopo l'assunzione dell'ultima compressa del COC nel ciclo corrente, si deve iniziare l'assunzione delle compresse di un nuovo blister senza l'intervallo abituale.

Trattamento a lungo termine

Alle donne sottoposte a terapia prolungata con medicinali che inducono il sistema enzimatico epatico si raccomanda di utilizzare un altro metodo contraccettivo non ormonale affidabile.

Nella letteratura sono state descritte le seguenti interazioni.

Sostanze che aumentano il clearance del COC (riduzione dell'efficacia del COC per induzione enzimatica), ad esempio: barbiturici, bosentan, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina e il medicinale anti-HIV ritonavir, nevirapina ed efavirenz, possibilmente anche felbamato, griseofulvina, osscarbazepina, topiramato e medicinali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Sostanze con effetto variabile sul clearance del COC: l'uso concomitante con COC di molte combinazioni di inibitori della proteasi HIV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, inclusi inibitori della proteasi del virus dell'epatite C, può aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. L'effetto di tali variazioni può essere clinicamente rilevante in alcuni casi.

Pertanto, per individuare possibili interazioni farmacologiche e raccomandazioni correlate, si deve considerare l'informazione contenuta nei fogli illustrativi dei medicinali concomitanti prescritti per il trattamento dell'infezione da HIV/epatite C. In caso di dubbi, le donne che assumono inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa devono utilizzare un ulteriore metodo contraccettivo barriera.

Sostanze attive che riducono il clearance del medicinale Regulon® (inibitori enzimatici)

La rilevanza clinica della potenziale interazione con inibitori enzimatici rimane incerta.

L'uso concomitante con inibitori potenti (ad esempio, chetocanazolo, itraconazolo, claritromicina) o moderati (ad esempio, fluconazolo, diltiazem, eritromicina) del CYP3A4 può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di estrogeni o gestageni, incluso l'etonogestrel.

L'etoricoxib alle dosi di 60-120 mg/giorno ha dimostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo di 1,4–1,6 volte rispettivamente, quando somministrato contemporaneamente a un contraccettivo ormonale combinato contenente 0,035 mg di etinilestradiolo.

Effetto del medicinale Regulon® su altri medicinali

I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di altri medicinali. Di conseguenza, le loro concentrazioni nel plasma e nei tessuti possono aumentare (ad esempio, ciclosporina) o diminuire (ad esempio, lamotrigina).

Dati clinici indicano che l'etinilestradiolo inibisce il clearance di substrati del CYP1A2, causando un aumento debole (ad esempio, con teofillina) o moderato (ad esempio, con tizanidina) delle loro concentrazioni plasmatiche.

Altre interazioni

Test di laboratorio

L'uso di contraccettivi steroidei può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, come i parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, surrenale e renale, nonché i livelli di proteine plasmatiche trasportatrici, come il globulina legante i corticosteroidi, frazioni lipidiche/lipoproteiche, parametri del metabolismo dei carboidrati, coagulazione e fibrinolisi. Di norma, le variazioni rientrano nei limiti dei valori normali di laboratorio.

Caratteristiche d'uso.

Avvertenza

In presenza di una qualsiasi delle condizioni o dei fattori di rischio indicati di seguito, è necessario discutere con la donna la giustificazione dell'uso del medicinale Regulon®.

In caso di peggioramento di una condizione esistente o di comparsa di qualsiasi stato patologico o fattore di rischio, si raccomanda alla donna di consultare il proprio medico e di discutere la possibilità di interrompere l'uso di Regulon®.

1. Disturbi del sistema circolatorio

Rischio di tromboembolia venosa (TEV)

L'uso di contraccettivi ormonali combinati (COC) aumenta il rischio di sviluppare tromboembolia venosa (TEV) nelle pazienti che li assumono, rispetto a quelle che non assumono questi medicinali.

L'uso di medicinali contenenti levonorgestrel, norgestimate o noretisterone è associato a un rischio inferiore di TEV. Altri medicinali, come Regulon®, possono raddoppiare il rischio di sviluppare TEV. La decisione di utilizzare un medicinale che non appartiene al gruppo con il rischio minimo di TEV deve essere presa solo dopo un colloquio con la donna. È necessario assicurarsi che la donna comprenda il rischio di TEV associato all'uso di Regulon®, l'impatto dei fattori di rischio individuali sul livello di tale rischio e il fatto che il rischio di TEV è massimo durante il primo anno di assunzione del medicinale. Inoltre, esistono dati che indicano un aumento del rischio con la ripresa dell'assunzione di contraccettivi ormonali combinati dopo un'interruzione di 4 settimane o più.

In un anno, la TEV si sviluppa in circa 2 su 10.000 donne non gravide che non assumono COC. Tuttavia, il rischio individuale della donna può essere molto più elevato, a seconda dei fattori di rischio presenti (vedi sotto).

Secondo una stima*1*, tra 10.000 donne che assumono COC contenenti desogestrel, da 9 a 12 svilupperanno TEV nell'arco di un anno (rispetto a circa 62 casi tra donne che assumono COC contenenti levonorgestrel).

In entrambi i casi, il numero di TEV all'anno risulta inferiore rispetto al numero atteso durante la gravidanza o nel periodo post-partum. La TEV può portare a esito fatale nel 1–2% dei casi.

*1* Questi valori di frequenza sono stati ottenuti analizzando un insieme di dati provenienti da studi epidemiologici, utilizzando i rischi relativi per diversi medicinali rispetto a quelli contenenti levonorgestrel.

*2* La mediana dell'intervallo 5–7 su 10.000 donne-anno si basa sul rischio relativo per COC contenenti levonorgestrel rispetto a chi non li assume ed è di circa 2,3–3,6.

Numero di casi di TEV ogni 10.000 donne all'anno

In rari casi è stato riportato lo sviluppo, in donne che assumevano COC, di trombosi di altri vasi (ad esempio vene ed arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche).

Fattori di rischio per lo sviluppo di tromboembolia venosa (TEV)

Durante l'uso di COC, il rischio di complicanze tromboemboliche venose può aumentare notevolmente nelle donne con ulteriori fattori di rischio, specialmente in presenza di più fattori di rischio (vedere tabella 1).

Il medicinale Regulon® è controindicato nelle donne con la presenza di multipli fattori di rischio che le collochino nel gruppo ad alto rischio di sviluppare trombosi venosa (vedere sezione «Controindicazioni»). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, l'aumento del rischio può essere maggiore della somma dei rischi associati a ciascun singolo fattore; in tal caso, occorre considerare il rischio complessivo di sviluppare TEV. I COC non devono essere prescritti se il rapporto rischio/beneficio è considerato negativo (vedere sezione «Controindicazioni»).

Tabella 1

Fattori di rischio per lo sviluppo di tromboembolia venosa (TEV)

Non esiste un consenso univoco riguardo al possibile impatto della varicosi e della tromboflebite superficiale sullo sviluppo o il progresso del tromboembolismo venoso.

Si deve inoltre considerare che il rischio di complicanze tromboemboliche aumenta durante la gravidanza e nelle prime 6 settimane dopo il parto (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Sintomi di tromboembolia venosa (TEV)

Le donne devono essere informate che, in caso di comparsa di sintomi di TEV, devono rivolgersi immediatamente a un medico e comunicare l’assunzione di un COC.

I sintomi della trombosi venosa profonda (TVP) possono includere:

• gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o di un’area lungo la vena della gamba;
• dolore o maggiore sensibilità alla gamba, che può manifestarsi solo in posizione eretta o durante la deambulazione;
• sensazione di calore nella gamba interessata; arrossamento o variazione del colore della pelle della gamba.

I sintomi dell’embolia polmonare (EP) possono includere:

• improvvisa dispnea inspiegata o respirazione accelerata;
• tosse improvvisa senza causa evidente, eventualmente con emottisi;
• dolore acuto al torace;
• stato pre-sincopale o capogiri;
• battito cardiaco rapido o irregolare.

Alcuni di questi sintomi (ad esempio dispnea, tosse) sono aspecifici e possono essere erroneamente interpretati come condizioni più comuni o meno gravi (ad esempio infezioni delle vie respiratorie).

Altri segni di embolia vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore e lieve cianosi di un arto.

Nel caso di embolia oculare, i sintomi possono variare da una riduzione dell’acutezza visiva (senza dolore), che può progredire fino alla perdita della vista. A volte la perdita completa della vista si sviluppa quasi istantaneamente.

Rischio di tromboembolia arteriosa (ATE)

I risultati degli studi epidemiologici hanno evidenziato un’associazione tra l’uso di COC e un aumento del rischio di complicanze tromboemboliche arteriose (infarto del miocardio) o di alterazioni del flusso sanguigno cerebrale (ad esempio, attacco ischemico transitorio, ictus). Gli episodi di tromboembolia arteriosa possono avere esito fatale.

Fattori di rischio per lo sviluppo di tromboembolia arteriosa (ATE)

Il rischio di sviluppare ATE o alterazioni del flusso sanguigno cerebrale durante l’uso di COC aumenta nelle donne con fattori di rischio (vedere tabella 2). Il medicinale Regulon® è controindicato nelle donne con un singolo fattore di rischio grave o con multipli fattori di rischio per lo sviluppo di ATE, che le collochino in una categoria di alto rischio per tromboembolia arteriosa (vedere la sezione «Controindicazioni»). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, l’aumento del rischio può essere maggiore della somma dei singoli rischi associati a ciascun fattore, pertanto deve essere valutato il rischio complessivo di sviluppare ATE. I COC non devono essere prescritti qualora il rapporto rischio/beneficio sia considerato negativo (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Tabella 2

Fattori di rischio per lo sviluppo di tromboembolia arteriosa (ATE)

Sintomi di tromboembolia arteriosa (ATE)

Le donne devono essere informate che, in caso di comparsa dei seguenti sintomi, devono rivolgersi immediatamente a un medico e comunicare l’assunzione di un contraccettivo ormonale combinato (COC).

I sintomi di un disturbo della circolazione cerebrale possono essere:

• intorpidimento improvviso del viso, debolezza o intorpidimento degli arti, specialmente se unilaterale;
• disturbo improvviso dell’andatura, vertigini, perdita di equilibrio o coordinazione;
• confusione mentale improvvisa, disturbi del linguaggio o della comprensione;
• peggioramento improvviso della vista in uno o entrambi gli occhi;
• cefalea improvvisa, intensa o prolungata, senza causa evidente;
• perdita di coscienza o svenimento, con o senza convulsioni.

La temporaneità dei sintomi può indicare un attacco ischemico transitorio (TIA).

I sintomi di infarto miocardico possono essere:

• dolore, disagio, pressione, pesantezza, sensazione di costrizione o distensione al petto, al braccio o dietro lo sterno;
• disagio con irradiazione alla schiena, alla mandibola inferiore, alla gola, al braccio, allo stomaco;
• sensazione di pienezza gastrica, disturbi digestivi o dispnea;
• sudorazione intensa, nausea, vomito o vertigini;
• debolezza intensa, agitazione o affanno;
• battito cardiaco rapido o aritmico.

1. Tumori

È noto che l’uso prolungato di contraccettivi orali rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo del carcinoma della cervice uterina in donne infettate dal virus del papilloma umano (HPV). Tuttavia, questa affermazione rimane controversa, poiché non è ancora chiaro in che misura i risultati degli studi tengano conto dell’influenza di fattori di rischio concomitanti (ad esempio, differenze nel numero di partner sessuali o nell’uso di metodi contraccettivi a barriera).

Una meta-analisi di 54 studi internazionali indica un lieve aumento del rischio relativo (RR = 1,24) di sviluppare un carcinoma mammario nelle donne che assumono COC. Questo rischio aumentato diminuisce gradualmente entro 10 anni dall’interruzione dell’assunzione di COC. Poiché il carcinoma mammario è raro nelle donne al di sotto dei 40 anni, l’aumento del numero di casi diagnosticati nelle donne che attualmente assumono o hanno recentemente assunto COC è trascurabile rispetto al rischio generale di carcinoma mammario. I risultati di questi studi non forniscono prove di un rapporto di causa-effetto. L’aumento del rischio potrebbe essere dovuto a una diagnosi più precoce del carcinoma mammario nelle donne che assumono COC, a un effetto biologico dei COC, o a una combinazione di entrambi i fattori. Si è osservata una tendenza secondo cui i tumori maligni della mammella riscontrati in donne che hanno assunto COC in passato sono generalmente clinicamente meno aggressivi rispetto a quelli riscontrati in donne che non hanno mai assunto COC.

In casi isolati, in donne che assumono COC sono stati osservati tumori benigni e, ancor più raramente, tumori maligni del fegato. In alcuni casi, questi tumori hanno causato emorragia intraperitoneale pericolosa per la vita. In caso di comparsa di forti dolori nell’area epigastrica, ingrandimento del fegato o segni di emorragia intraperitoneale, nella diagnosi differenziale si dovrà considerare la possibilità di un tumore epatico in donne che assumono COC.

1. Altre condizioni.

Depressione dell’umore e depressione sono reazioni avverse comuni nell’uso di contraccettivi ormonali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La depressione può essere grave ed è un fattore di rischio noto per comportamenti suicidari e suicidio. Le donne devono essere informate della necessità di consultare un medico in caso di alterazioni dell’umore o sintomi depressivi, anche se questi si manifestano poco dopo l’inizio del trattamento.

Gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema ereditario o acquisito.

In donne con ipertrigliceridemia o anamnesi familiare di ipertrigliceridemia, durante l’assunzione di COC si dovrà considerare un possibile aumento del rischio di pancreatite.

Sebbene in molte donne che assumono COC sia stato osservato un lieve aumento della pressione arteriosa, un aumento clinicamente significativo è raro. Non è stata dimostrata una correlazione tra l’assunzione di COC e ipertensione arteriosa clinicamente significativa. Tuttavia, in caso di ipertensione arteriosa clinicamente significativa che persiste durante l’assunzione di COC, è opportuno interrompere l’assunzione di COC e iniziare un trattamento antipertensivo. Se necessario, l’assunzione di COC può essere ripresa qualora, grazie alla terapia antipertensiva, si siano raggiunti valori normali della pressione arteriosa.

È stato riportato il verificarsi o l’aggravamento delle seguenti condizioni durante la gravidanza e con l’assunzione di COC, ma il loro legame con l’assunzione di COC non è definitivamente dimostrato: ittero e/o prurito associati a colestasi; formazione di calcoli nella colecisti; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea di Sydenham; herpes gestationis; perdita dell’udito associata a otosclerosi.

Disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono richiedere l’interruzione del COC fino al ritorno alla normalità dei parametri epatici. La ricomparsa di ittero colestatico, insorto per la prima volta durante la gravidanza o con un precedente uso di ormoni steroidei sessuali, richiede l’interruzione dell’assunzione di COC.

Nonostante i COC possano influenzare la resistenza insulinica periferica e la tolleranza al glucosio, non ci sono dati che indichino la necessità di modificare il regime terapeutico in donne diabetiche che assumono COC. Tuttavia, le donne diabetiche che assumono COC devono essere sottoposte a un rigoroso monitoraggio medico.

Con l’uso di COC è stata associata un’aumentata probabilità di sviluppare colite ulcerosa non specifica e malattia di Crohn.

Talvolta può svilupparsi cloasma (soprattutto in donne con anamnesi di cloasma durante la gravidanza). Le donne con tendenza al cloasma dovrebbero evitare l’esposizione ai raggi solari o alle radiazioni ultraviolette durante l’assunzione di COC.

Nella scelta del metodo (o dei metodi) contraccettivo(i) si dovrà tenere conto di tutte le informazioni sopra riportate.

Visita medica/consulenza

Prima di iniziare o riprendere l’assunzione del medicinale Regulon®, si dovrà effettuare un’accurata raccolta dell’anamnesi (inclusa l’anamnesi familiare) ed escludere una gravidanza. Si dovrà misurare la pressione arteriosa e effettuare un esame fisico, basandosi sulle informazioni relative a controindicazioni (vedi sezione «Controindicazioni») e avvertenze speciali e precauzioni (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

È importante informare le donne sui rischi di trombosi venosa e arteriosa, compreso il rischio associato all’uso di Regulon® rispetto ad altri COC, sui sintomi di TVT e ATE, sui fattori di rischio noti e sulle azioni da intraprendere in caso di sospetto sviluppo di trombosi. La donna dovrà leggere attentamente il foglio illustrativo e seguire le raccomandazioni in esso contenute. La frequenza e la natura dei controlli dovranno basarsi sulle norme vigenti della pratica medica, tenendo conto delle caratteristiche individuali di ogni donna.

Si dovrà informare la donna che i contraccettivi ormonali non proteggono dall’infezione da HIV (AIDS) né da altre malattie sessualmente trasmissibili.

Diminuzione dell’efficacia contraccettiva

L’efficacia dei COC può ridursi in caso di omissione dell’assunzione delle compresse, disturbi gastrointestinali (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione») o assunzione concomitante di altri medicinali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

A causa del rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di Regulon® e di una diminuzione degli effetti clinici, si dovrà evitare l’uso concomitante con prodotti a base di erbe contenenti iperico (Hypericum perforatum) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Controllo del ciclo mestruale

Durante l’assunzione di qualsiasi COC possono verificarsi emorragie irregolari (spotting o emorragia da rottura), specialmente nei primi mesi di assunzione. Pertanto, la valutazione di qualsiasi emorragia irregolare è significativa solo dopo un periodo di adattamento di circa 3 cicli.

Se le emorragie irregolari si ripetono o insorgono dopo cicli regolari precedenti, si dovrà considerare la possibilità di cause non ormonali di tali condizioni e si dovranno escludere neoplasie maligne o una gravidanza. Può essere effettuato un curettage diagnostico.

In alcune donne può non verificarsi l’emorragia mestruale durante l’interruzione dell’assunzione dei contraccettivi orali. Se la donna ha assunto i COC secondo le istruzioni descritte nella sezione «Posologia e modo di somministrazione», è improbabile che sia incinta. Tuttavia, se l’assunzione di COC è stata irregolare e non si verifica la prima emorragia di sospensione, o se manca l’emorragia mestruale per due cicli consecutivi, prima di riprendere l’assunzione di COC si dovrà escludere una gravidanza.

Regulon® contiene lattosio. Le donne con rare malattie ereditarie come intolleranza al galattosio, carenza totale di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Il medicinale Regulon® non deve essere usato durante la gravidanza. Prima di iniziare l’assunzione di Regulon® si dovrà escludere la presenza di gravidanza. Se la gravidanza si verifica durante l’assunzione di Regulon®, l’assunzione dovrà essere immediatamente interrotta.

Secondo i risultati degli studi epidemiologici, la frequenza di anomalie congenite nei neonati di madri che hanno assunto contraccettivi orali prima della gravidanza non supera quella normale; inoltre, non è stato osservato alcun effetto teratogeno con l’assunzione di contraccettivi orali nei primi stadi della gravidanza.

Nel riprendere l’assunzione di Regulon® si dovrà considerare l’aumentato rischio di TVT nel periodo post-partum (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Periodo di allattamento.

L’assunzione di contraccettivi orali può ridurre la quantità di latte materno e alterarne la composizione; inoltre, questo gruppo di medicinali passa nel latte materno (tuttavia non ci sono prove di effetti indesiderati sulla salute del bambino); pertanto, l’uso di Regulon® non è raccomandato nelle donne che allattano al seno.

Piccole quantità di ormoni steroidei e/o dei loro metaboliti possono passare nel latte materno, ma non ci sono prove di effetti indesiderati sulla salute del bambino.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Non è stato osservato alcun effetto dei COC sulla capacità di guidare autoveicoli o usare macchinari.

Posologia e modalità di somministrazione.

Dosi

Assumere la compressa a partire dal primo giorno del ciclo mestruale, continuando con 1 compressa al giorno per 21 giorni consecutivi, preferibilmente alla stessa ora. Successivamente, è necessario effettuare una pausa di 7 giorni, durante la quale si verifica un’emorragia da sospensione. Il giorno successivo alla pausa di 7 giorni (cioè 4 settimane dopo l’assunzione della prima compressa, nello stesso giorno della settimana) si riprende l’assunzione del medicinale con una nuova confezione blister contenente 21 compresse, anche se l’emorragia non si è ancora interrotta. Tale schema deve essere seguito finché persiste la necessità di contraccezione. Se si seguono le indicazioni del medico, l’effetto contraccettivo rimane garantito anche durante la pausa di 7 giorni.

Le compresse devono essere assunte per via orale, seguendo rigorosamente l’ordine indicato sulla confezione blister.

Prima assunzione di Regulon®

Se non sono stati utilizzati precedentemente contraccettivi ormonali (nell’ultimo mese).

L’assunzione della prima compressa di Regulon® deve iniziare il primo giorno del ciclo mestruale; in questo caso non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi.

L’assunzione delle compresse può iniziare anche dal 2° al 5° giorno del ciclo mestruale; tuttavia, in questo caso, nel primo ciclo di utilizzo del medicinale si devono utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi (barriera) nei primi 7 giorni di assunzione delle compresse.

Se sono trascorsi più di 5 giorni dall’inizio della mestruazione, si deve rimandare l’inizio dell’assunzione di Regulon® al ciclo mestruale successivo.

Passaggio da un contraccettivo ormonale combinato (contraccettivo orale combinato, COPC, anello vaginale o cerotto transdermico)

Si raccomanda che la donna inizi l’assunzione delle compresse di Regulon® il giorno successivo all’assunzione dell’ultima compressa attiva del precedente COPC; in tali casi, l’assunzione di Regulon® non deve iniziare più tardi del giorno successivo alla pausa abituale o all’assunzione delle compresse inattive del precedente COPC. Nel passaggio da anello vaginale o cerotto transdermico, l’assunzione di Regulon® dovrebbe iniziare il giorno della rimozione del dispositivo precedente; in tali casi, l’assunzione di Regulon® non deve iniziare oltre la data prevista per la sostituzione.

Se il precedente metodo contraccettivo è stato utilizzato correttamente e si esclude la gravidanza, il passaggio a Regulon® può avvenire in qualsiasi giorno del ciclo. Non si deve superare la durata della pausa raccomandata per il prodotto precedentemente utilizzato.

Passaggio da altri prodotti contenenti solo progestinici («minipillola», iniezioni, impianti) o da un sistema intrauterino contenente progestinico

Una donna che assume una «minipillola» (preparati contenenti solo progestinici) può iniziare Regulon® in qualsiasi giorno; nel caso di impianto o sistema intrauterino, il giorno della rimozione; nel caso di iniezioni, al posto della successiva iniezione. Tuttavia, in tutti questi casi, si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo durante i primi 7 giorni di assunzione delle compresse.

Dopo aborto nel I trimestre di gravidanza. L’assunzione di Regulon® deve iniziare immediatamente nello stesso giorno dell’intervento o del ricovero. In questo caso non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi.

Dopo parto o aborto nel II trimestre di gravidanza

L’assunzione di contraccettivi orali in donne che non allattano al seno deve iniziare tra il 21° e il 28° giorno dopo il parto o l’aborto nel II trimestre. In questo caso non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi.

Se l’assunzione di Regulon® inizia più tardi, si devono utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi nei primi 7 giorni di assunzione.

Se dopo il parto è già avvenuto un rapporto sessuale, l’assunzione delle compresse deve essere rimandata fino alla prima mestruazione.

Nota: le donne che allattano al seno non devono assumere COPC, poiché ciò può causare una riduzione della quantità di latte materno (vedere sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Gestione delle compresse dimenticate

Se dopo la dimenticanza del dosaggio sono trascorse meno di 12 ore, l’effetto contraccettivo del medicinale non è ridotto. Si deve assumere la compressa dimenticata il più presto possibile e continuare l’assunzione regolare all’ora abituale.

Se dopo la dimenticanza sono trascorse più di 12 ore, l’effetto contraccettivo può essere ridotto. In caso di dimenticanza, si devono osservare due regole fondamentali:

1. Non interrompere l’assunzione delle compresse per più di 7 giorni.
2. Per ottenere un’inibizione adeguata del sistema ipotalamo-ipofisi-ovaio, sono necessari 7 giorni di assunzione continua del medicinale.

In base a ciò, si devono seguire le seguenti raccomandazioni:

Settimana 1

Assumere la compressa dimenticata il più presto possibile, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Quindi continuare l’assunzione regolare all’ora abituale. Nei successivi 7 giorni si deve utilizzare un metodo contraccettivo barriera aggiuntivo (ad es. preservativo). Se nei 7 giorni precedenti è avvenuto un rapporto sessuale, si deve considerare la possibilità di una gravidanza. Maggiore è il numero di compresse dimenticate e più vicino alla pausa è il dimenticato, maggiore è il rischio di gravidanza.

Settimana 2

Assumere la compressa dimenticata il più presto possibile, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Quindi continuare l’assunzione regolare all’ora abituale. Se le compresse sono state assunte correttamente negli ultimi 7 giorni prima del dimenticato, non è necessario alcun metodo contraccettivo aggiuntivo; in caso contrario, o se sono state dimenticate più di una compressa, si deve utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo per 7 giorni.

Settimana 3

Il rischio di riduzione dell’effetto contraccettivo è inevitabile a causa della vicinanza alla pausa. Tuttavia, ciò può essere evitato modificando il regime di assunzione. Se le compresse sono state assunte correttamente negli ultimi 7 giorni prima del dimenticato, non è necessario alcun metodo aggiuntivo, purché si applichi una delle due opzioni seguenti. In caso contrario, si raccomanda di seguire la prima opzione e di utilizzare contemporaneamente un metodo contraccettivo aggiuntivo per 7 giorni.

1. Assumere la compressa dimenticata il più presto possibile, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Quindi continuare l’assunzione regolare all’ora abituale. Si deve iniziare immediatamente l’assunzione delle compresse da una nuova confezione blister subito dopo l’ultima compressa della confezione attuale, cioè senza fare alcuna pausa. È improbabile che si verifichi un’emorragia mestruale prima del termine della seconda confezione, ma durante l’assunzione delle compresse possono comparire spotting o emorragie di rottura.
2. Alla donna può essere consigliato di interrompere l’assunzione delle compresse della confezione blister corrente. In questo caso, si deve osservare una pausa di 7 giorni, inclusi i giorni in cui la compressa è stata dimenticata, e quindi iniziare l’assunzione da una nuova confezione blister.

Se la donna ha dimenticato di assumere compresse e non si verifica l’emorragia mestruale durante la prima pausa, si deve considerare la possibilità di una gravidanza.

Raccomandazioni in caso di disturbi gastrointestinali

In caso di gravi disturbi gastrointestinali, l’assorbimento del medicinale può essere incompleto; in questo caso si devono utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi.

In caso di vomito entro 3-4 ore dall’assunzione delle compresse, si devono seguire le raccomandazioni relative alle compresse dimenticate riportate nel paragrafo «Compresse dimenticate» (vedi sopra). Se la donna non desidera modificare il suo regime abituale di assunzione, deve assumere una compressa aggiuntiva (o più compresse) da un’altra confezione blister.

Come spostare o rimandare il ciclo mestruale

Il rinvio del ciclo mestruale non è un’indicazione per l’uso di questo medicinale. Tuttavia, in casi eccezionali in cui si desideri rimandare il ciclo mestruale, la donna deve continuare l’assunzione delle compresse da una nuova confezione blister di Regulon® senza effettuare la pausa prevista. Il rinvio può protrarsi per il tempo desiderato dalla donna, fino all’esaurimento delle compresse della seconda confezione blister. Durante il rinvio, possono verificarsi spotting o emorragie di rottura. Successivamente, dopo una pausa programmata di 7 giorni, si può riprendere regolarmente l’assunzione di Regulon®.

Per spostare il giorno di insorgenza della mestruazione in un altro giorno della settimana, si raccomanda di accorciare la durata della pausa del numero di giorni desiderato. Più breve sarà la pausa, maggiore sarà il rischio che non si verifichi l’emorragia da sospensione e che si verifichino spotting e sanguinamenti di rottura durante l’assunzione della successiva confezione (periodo di mestruazione posticipata).

Popolazione pediatrica. Sicurezza ed efficacia di desogestrel in adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati effetti collaterali gravi in seguito a sovradosaggio di contraccettivi orali. I sintomi possibili in tal caso possono essere: nausea, vomito e leggeri sanguinamenti vaginali in giovani ragazze. Pertanto, il sovradosaggio del medicinale non richiede trattamento specifico. Tuttavia, se il sovradosaggio viene rilevato entro 2-3 ore o se è stata assunta una grande quantità di compresse, può essere effettuata una lavanda gastrica. Non esiste un antidoto specifico; si deve effettuare una terapia sintomatica.

Effetti indesiderati.

Descrizione di alcune reazioni avverse specifiche

È stato osservato un aumento del rischio di complicanze trombotiche ed emboliche arteriose e venose, inclusi infarto del miocardio, ictus, attacchi ischemici transitori, trombosi venosa e embolia polmonare, nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati. Ulteriori informazioni sono riportate nella sezione «Caratteristiche d’impiego».

Inoltre, nell’uso di COC sono stati osservati altri effetti indesiderati come ipertensione arteriosa, tumori dipendenti dagli ormoni (ad esempio tumori del fegato, del seno), cloasma, come descritto dettagliatamente nella sezione «Caratteristiche d’impiego».

Come con l’uso di qualsiasi COC, può verificarsi un cambiamento nel carattere del sanguinamento mestruale, specialmente nel primo mese di trattamento. Possono verificarsi variazioni nella frequenza del sanguinamento (scomparsa completa, riduzione o aumento della frequenza), nell’intensità (riduzione o aumento) o nella durata.

Le reazioni avverse possibili, riportate nelle donne che hanno assunto COC contenenti 0,15 mg di desogestrel e 0,03 mg di etinilestradiolo (come nel medicinale Regulon®), nonché gli effetti indesiderati in generale associati ai COC, sono riportati nella tabella seguente³. Tutte le reazioni avverse sono classificate per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 - < 1/10), non frequenti (≥ 1/1 000 - < 1/100), rari (≥ 1/10 000 - < 1/1 000) e frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

3Per la descrizione delle reazioni avverse specifiche è stato utilizzato il termine MedDRA più appropriato. I sinonimi o le condizioni correlate alle reazioni avverse non sono indicati, ma devono essere presi in considerazione.

Interazioni

Emorragie di rottura e/o inefficacia del metodo contraccettivo possono essere il risultato di interazioni tra contraccettivi orali e altri medicinali che inducono enzimi microsomiali (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione all'immissione in commercio è importante, in quanto permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si prega pertanto il personale sanitario di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. 21 (21×1) compresse in un blister; 1 (21×1) o 3 (21×3) blister in un imballaggio di cartone. All'interno dell'imballaggio di cartone è incluso un contenitore piatto di cartone per la conservazione del blister.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società per azioni «Gedeon Richter».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

N−1103, Budapest, via Demréi, 19−21, Ungheria.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Società per azioni «Gedeon Richter».

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

N−1103, Budapest, via Demréi, 19−21, Ungheria.